Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-иммунологические особенности профессиональной бронхиальной астмы

ПЕТРОВСКАЯ ЕВГЕНИЯ ВАСИЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОП1ЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.43 - пульмонология

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертацйи на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ЛЕК 2009

ПЕТРОВСКАЯ ЕВГЕНИЯ ВАСИЛЬЕВНА

КЛИШЖО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.43 - пульмонология

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Косарев Владислав Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Жестков Александр Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Илья Иванович Сиротко доктор медицинских наук, профессор Борис Анатольевич Черняк

Ведущая организация: ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита состоится «¿ffi г. в f^^часов на заседании

диссертационного совета? Д 208.085.03 при ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 1656.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171.

Автореферат разослан » 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. За последние 15-20 лет заболеваемость бронхиальной астмой среди населения Российской Федерации выросла более чем в 3 раза и составила 902,8 на 100 ООО населения (Чучалин А.Г., 2009).

Национальный проект в сфере здравоохранения уделяет особое внимание превентивной диагностике и профилактике профессиональных заболеваний, повышению доступности и качества медицинской помощи, сохранению здоровья работающего населения, снижению инвалидности и смертности.

В настоящее время астма, вызванная условиями труда, является самым распространенным профессиональным легочным заболеванием во всех развитых странах мира. Удельный вес ее среди всех профессиональных болезней различен и неоднороден: в России - 12,2%, в США - 15,0%, в Великобритании - 26,0%, в Колумбии - 52,0% (Чучалин А.Г., 2007, Марр С.Е., Boschetto.P., 2003, G1NA, 2006, N. Le Moual et al., 2009, Ghosh R. et al., 2009). По данным Испанского общества пульмонологов и торакальных хирургов, около 15,0% случаев астмы у взрослых имеют профессиональное происхождение (SEPAR, 2006).

В России, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Росспотребнадзора, среди женщин, страдающих аллергическими заболеваниями профессионального генеза (13,2%), в 2008 году преобладала бронхиальная астма (65,3%). По данным областного центра профпатологии в Самарской области, бронхиальная астма занимает третье место среди профессиональных болезней у медицинских работников и составляет 62,2% среди всех выявленных аллергических заболеваний профессионального генеза у пациентов данной группы (Косарев В.В., Васюкова Г.Ф., Лаврентьева Н.Е., 2008).

Перечень этиологических факторов, способных вызвать профессиональную бронхиальную астму (ПБА), включает более 300 различных веществ и постоянно дополняется, что создает определенные проблемы для диагностики

профессиональной бронхиальной астмы, часть случаев заболевания не всегда регистрируется и диагностируется (GINA, 2006).

От 8,0% до 21,0%% лиц, занятых в различных производствах, имеют риск заболеть астмой, связанной с экспозицией различных сенситизаторов на рабочем месте (Артамонова В.Г., 2005, Чучалин А.Г., 2006, GINA, 2006, BOHRF, 2007, Henneberger Р. et al„ 2009 Dufour М-Н., 2009).

В настоящее время недостаточно изучены вопросы связи иммунопатогенеза астмы с видом производственного сенситизатора, аспекты цитокиновой регуляции; отсутствует четкий алгоритм подтверждения профессионального генеза астмы и стандартизированные наборы тестов с профессиональным аллергенами, что создает определенные проблемы для диагностики заболевания.

Одной из задач пульмонологии является разработка эффективных методов контроля и коррекции клинического состояния больных бронхиальной астмой. Использование современных методов лечения профессиональной бронхиальной астмы ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими ß-2-агонистами позволяет добиться значительного улучшения качества жизни пациентов, течения заболевания и контроля над ним (Любченко П.Н., 2008, Горячкина Л.А., 2009, Огородова Л.М., 2009, Greening А., 2009). Внедрение в практику asthma control test (ACT) позволяет объективно контролировать эффективность проводимой фармакотерапии бронхиальной астмы, своевременно ее корректировать. (Демко И.В. с соавт., 2007 г., Авдеев С.Н., 2009, Княжеская Н.П., 2009, Ricardo J„ Turel М., Lim Т.К., Ignatova Т., 2009).

Исходя из перечисленного, представляется актуальным изучить условия труда работников современного производства и уточнить перечень профессиональных сенситизаторов, провести комплексный анализ клинических, функциональных, иммунологических показателей у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой, оценить эффективность комбинированной фармакотерапии для восстановления работоспособности и улучшения качества жизни больных.

Цель исследования. Повысить эффективность диагностики и лечения профессиональной бронхиальной астмы на основе комплексного анализа клинических, иммунологических особенностей, а также оценки качества жизни пациентов.

Задачи исследования.

1. Определить основные профессиональные агенты, способные вызывать профессиональную бронхиальную астму в Самарской области, и уточнить перечень вредных производственных факторов.

2. Изучить показатели иммунного статуса (гуморальные факторы) у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой.

3. Выявить современные особенности течения профессиональной бронхиальной астмы в Самарской области с использованием клинических, рентгенологических, функциональных, аллергологических методов исследования в зависимости от вида производственного сенситизатора.

4. Оптимизировать критерии диагностики заболевания на основании примененного комплекса исследования.

5. Оценить влияние профессиональной бронхиальной астмы на параметры качества жизни больных.

6. Оценить эффективность фармакотерапии профессиональной бронхиальной астмы комбинированным препаратом, содержащим 320 мкг ингаляционного глюкокортикостероида будесонида и 9 мкг р-2-агониста длительного действия формотерола, а также степень контроля симптомов заболевания.

Научная новизна исследования. Впервые использована зарегистрированная в РФ, готовая к применению тест-система «Аллертест» для подтверждения профессионального генеза бронхиальной астмы.

Проведен анализ показателей гуморальных факторов иммунитета, цитокинов сыворотки крови, подтверждено значение интерлейкина 4 (ИЛ-4) в генезе профессиональной бронхиальной астмы.

Впервые применялся «Asthma control test» (ACT), зарегистрированный в РФ, для оценки степени контроля симптомов при профессиональной бронхиальной астме.

Изучены параметры качества жизни пациентов с профессиональной бронхиальной астмой и эффективность - проводимой фармакотерапии комбинированным препаратом в новой дозе, содержащим 320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола, в режиме SMART.

Практическая значимость работы. Уточненный перечень сенситизаторов, действующих на рабочем месте, позволяет выделить наиболее опасные профессии для развития профессиональной бронхиальной астмы. Обоснована необходимость углубленного осмотра при приеме на работу с участием врача-аллерголога-иммунолога и оценкой показателей гуморальных факторов иммунитета, качества жизни пациентов, результатов ACT и коррекцией лечебной программы, а также рационального трудоустройства в зависимости от наличия или отсутствия сенсибилизации к отдельным производственным факторам.

Даны рекомендации по использованию в пульмонологии, профпатологии, аллергологии и иммунологии стандартизированного набора профессиональных сенситизаторов «Аллертест» и определению коэффициента сенсибилизации СД45+-лимфоцитов к производственным аллергенам при подозрении на профессиональный генез бронхиальной астмы, а также по проведению иммунологических исследований (фибронектин, общий иммуноглобулин Е (IgE), ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке крови) у пациентов с профессиональной астмой.

Применение фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и р-2-агониста длительного действия (320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола) по 1 ингаляции 2 раза в день у пациентов с неконтролируемым течением заболевания позволяет добиться эффективного контроля симптомов профессиональной бронхиальной астмы, оптимизировать фармакотерапию, что является профилактикой инвалидности у лиц трудоспособного возраста.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для профессиональной бронхиальной астмы в Самарской области характерно многообразие сенситизаторов. Среди промышленных факторов выделяют две основные группы: агенты с высокой и низкой молекулярной массой, а также вещества токсического действия, которые играют роль триггеров астмы. Профессиональная бронхиальная астма в 71,7% случаев сочетается с другими профессиональными проявлениями аллергии (со стороны верхних дыхательных путей - в 54,0%, кожи - в 17,7% случаев).

2. Диагностика профессионального генеза бронхиальной астмы должна проводиться с учетом клинико-функциональных особенностей: эффекта элиминации и реэкспозиции, результатов динамической пикфлоуметрии на рабочем месте в присутствии причинно-значимого агента и без него; результатов аллергологических методов обследования с определением коэффициента сенсибилизации СД45+-лимфоцитов к производственным агентам и кожным тестированием со стандартизированными профессиональными аллергенами.

3. Применение фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и р-2-агониста длительного действия (320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола) по 1 ингаляции 2 раза в день у пациентов с неконтролируемым течением профессиональной бронхиальной астмы является эффективным: улучшаются клинические,

функциональные, иммунологические показатели, качество жизни пациентов.

4. Профессиональная бронхиальная астма оказывает негативное влияние на показатели качества жизни пациентов. Применение ACT помогает получить объективные данные, позволяющие адекватно оценить уровень контроля симптомов заболевания, а также эффективность проводимой фармакотерапии.

Внедрение результатов исследования в практику.

Использованный в работе подход к обследованию и лечению пациентов с профессиональной бронхиальной астмой, сформулированные практические рекомендации реализуются в работе Самарского областного центра профпатологии, отделения пульмонологии и аллергологии клиник ГОУ ВПО СамГМУ и в учебном процессе на кафедрах профессиональных болезней и клинической фармакологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии для студентов 5, 6-го курсов лечебного, педиатрического и медико-профилактического факультетов ГОУ ВПО СамГМУ.

Апробация работы.

По теме проведенных исследований опубликовано 12 работ, 2 из них-в изданиях, рекомендованных в перечне Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Результаты работы докладывались и обсуждались на 17-м и 19-м Национальных конгрессах РФ по болезням органов дыхания (Казань, 2007, Москва, 2009), 10-й Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты клинической физиологии в медицине» (Самара, 2008), 10-м Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), а также на областных днях аллерголога-иммунолога.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 196 наименований, представленных 121 отечественными и 75 зарубежными источниками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего было обследовано 147 человек. Обследование 82 пациентов с профессиональной бронхиальной астмой в возрасте от 45 до 55 лет проводилось в Самарском областном центре профпатологии на базе клиник ГОУ ВПО СамГМУ (в том числе 27 человек с неконтролируемым течением заболевания). Диагноз (нозологическая форма, генез заболевания, степень тяжести и контроля, стадия, степень функциональных расстройств системы дыхания) ставился согласно утвержденной ВОЗ классификации бронхиальной астмы (МКБ, 10-й пересмотр, 1998), рекомендациям США (2006), а также на основании общепринятых правил диагностики профессиональной патологии (стационарное обследование в центре профпатологии с анализом санитарно-гигиенических характеристик условий работы, выписок из амбулаторной карты, данных профосмотров, копий трудовых книжек), постановления Правительства РФ № 967 от 15.12.2000 г. и приказа № 90 от 14.04.1996 г. Диагноз каждого пациента утверждался клинико-экспертной комиссией (КЭК) центра профпатологии.

В зависимости от вида производственного сенситизатора все пациенты были разделены на 4 группы:

1-я группа обследованных (43 человека) - по роду своей деятельности имели контакт в высокомолекулярными веществами на рабочем месте. Среди них 38 женщин и 7 мужчин, средний возраст составил 51 год. Это были представители

пищевой промышленности (аппаратчики, операторы, машинисты упаковочных машин, мастера-сыроделы), а также медицинские и фармацевтические работники. 2-ю группу составили 22 человека, имевшие контакт с низкомолекулярными веществами. Среди них 10 мужчин и 12 женщин, средний возраст - 48 лет. Это сотрудники нефтехимического производства, маляры, работники сталелитейных цехов, инженеры-технологи завода бытовой химии, пирометристы. В 3-ю группу включены 17 человек (7 мужчин и 10 женщин) среднего возраста 49 лет, контактировавших с токсическими веществами (работники горнообогатительных предприятий, газоэлектросварщики, формовщики, полировщики). 4-ю группу - контрольную - составили 65 рабочих среднего возраста 51 год, не имевших контакта с профессиональными вредностями. Все они не имели каких-либо хронических заболеваний органов дыхания, других органов и систем, по данным комплексного обследования были признаны здоровыми,

Нами анализировались условия труда пациентов на производстве, все виды аллергенов, с которыми имелся контакт, длительность воздействия вредных производственных факторов, ПДК опасных веществ, время от начала контакта до развития первых симптомов бронхиальной астмы (латентный период).

Клинико-функциональное обследование включало в себя сбор жалоб пациентов, изучение анамнеза заболевания, аллергологического анамнеза, объективного статуса больного, проведение стандартных методов обследования - функции внешнего дыхания, теста с бронхолитиками, рентгенографии органов грудной клетки, фибробронхоскопии, исследования крови с лейкоцитарной формулой, электрокардиографии по показаниям, УЗИ.

Аллергологическое обследование пациентов проводилось в период ремиссии бронхиальной астмы (БА) и начиналось с постановки скарификационных кожных тестов со стандартным набором аллергенов (эпидермальными, пыльцевыми, бытовыми, пищевыми).

С целью выявления гиперчувствительности и дифференциальной диагностики аллергического контактного дерматита проводились кожные пробы с профессиональными агентами. Использовалась готовая к применению тест-система для диагностики аллергического контактного дерматита «Аллертест», зарегистрированная в РФ (регистрационное удостоверение JIC-001855 от 04.08.2006), производитель - «Мекос лабораториес».

Показатели иммунного статуса определяли в лаборатории кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Государственного научного центра - Института иммунологии ФМБА (Хаитов Р.М., 2001; Робсон А., Ройт А., Делвз П., 2006).

Концентрации интерлейкинов - ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-8, фактора некроза опухоли - ФНОа, инггерферона-гамма - ИФНу, общего иммуноглобулина Е (IgE) и фибронекгана в сыворотке крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Подсчет результатов оптической плотности производился с помощью многоканального спектрофотометра «Мультискан» (Финляндия). Уровни иммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови у пациентов с неконтролируемым течением профессиональной бронхиальной астмы определялись дважды: до лечения и спустя 8 недель после лечения.

Для оценки качества жизни использовался стандартизированный вопросник SF-36, для оценки степени контроля над астмой применялся Asthma control test (ACT). В обработке полученных результатов использованы современные методы статистической обработки: дескриптивная статистика (применяли критерии: Стьюдента, Манна - Уитни - Вилкоксона и Крамера -Уэлча).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ На первом этапе исследования нами были изучены особенности условий труда работников современного производства, профессиональный анамнез, особенности течения профессиональной бронхиальной астмы у 82 обследованных больных. Все пациенты были сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям, профессиональному анамнезу.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в современных условиях производства профессиональная бронхиальная астма развивается в условиях воздействия на организм работника целого ряда сенситизаторов: как высокомолекулярных, так и низкомолекулярных и токсических веществ.

Наибольшее число случаев профессиональной бронхиальной астмы отмечается при контакте с веществами с высокой молекулярной массой -52,0%, при контакте с низкомолекулярными сенситизаторами в 27,0%, при контакте с токсическими веществами - в 21,0% случаев (рисунок 1).

Ш ПБА, вызванная высокомолекулярными сенситизаторами ИЛБА, вызванная низкомолекулярными сенситизаторами О ПБА, вызванная веществами токсико-раздр.действия

Рисунок 1. Частота возникновения профессиональной бронхиальной астмы в зависимости от вида аллергена (%).

Профессиональные сенситизаторы встречаются в виде жидких, твердых, раздражающих веществ, паров, пыли. Основными путями проникновения вредных производственных факторов в организм работника являются ингаляционный и контактный.

Анализ условий труда обследованных показал, что доза профессиональных сенситизаторов, длительность контакта с вредным производственным фактором, условия труда являются ведущими факторами

для развития профессиональной бронхиальной астмы. Превышение предельно допустимой концентрации (ПДК) было обнаружено при контакте с низкомолекулярными и раздражающими веществами (превышение в 1,5-2,5 раза наблюдалось на рабочем месте у 18 человек; в 6-8 раз - у 3 работников нефтеперерабатывающих заводов, заводов бытовой химии). При контакте с высокомолекулярными веществами превышения ПДК не зарегистрированы.

Важным показателем для оценки патогенеза профессиональной бронхиальной астмы и доказательства связи заболевания с профессией является длительность латентного периода - времени от начала работы до появления первых симптомов заболевания, стаж работы во вредных условиях труда. Стаж во вредных условиях при контакте с высокомолекулярными сенситизаторами (ВМС) составил 18 лет, при контакте с низкомолекулярными сенситизаторами (НМС) - 23 года, при контакте с токсическими веществами - 21 год. Латентный период составил в среднем 17 лет при контакте с высокомолекулярными соединениями, 18 лет - при контакте с низкомолекулярными соединениями, 15 лег - при контакте с токсическими веществами (таблица 1). Длительный контакт с аллергеном (около 4-5 часов за смену у медицинских сестер и 8 часов у фармацевтов, работников мукомольного и булочно-кондитерского производства на протяжении многих лет (стаж работы в некоторых случаях достигал 30 лет) способствовал развитию заболевания.

Таблица 1. Особенности профессионального анамнеза обследованных пациентов с профессиональной бронхиальной астмой.

Вид сенситизатора/ профессиональный анамнез 1-я группа (контакт с высокомолекулярными сенситизаторами) 2-я группа (контакт с низкомолекулярными сенситизаторами) 3-я группа (контакте токсическими веществами)

Общий стаж работы, лет 24,0 28,4 23,0

Стаж работы в профессии, лет 18,0 20,3 17,0

Латентный период, лет 18,0 18,0 15,0

Анализ данных клинических, функциональных, аллергологических методов исследования показал, что при контакте с высокомолекулярными сенситизаторами профессиональная бронхиальная астма в 57,3% случаев сочетается с аллергическим ринитом профессионального генеза: в 8,3% случаев - с аллергическим фарингитом, в 7,0% - с ринофаринголарингитом и в 16,6% случаев - с аллергическим дерматитом (рисунок 2).

И Аллергический ринит Е2 Аллергический фарингит а Аллергический ринофаринголарингиг □ Апгаргический дермагтит

е ПБА без сочетания с аллергическими заболеваниями

Рисунок 2. Сочетание профессиональной бронхиальной астмы с другими аллергическими заболеваниями при контакте с высокомолекулярными соединениями (%).

При контакте с низкомолекулярными соединениями аллергический ринит выявлен у 31,3%, аллергический ларингит - 31,3%, аллергический дерматит профессионального генеза - у 18,8% пациентов (рисунок 3).

При контакте с токсическими веществами у 28,0% пациентов имелись поражения верхних дыхательных путей в (ринофаринголарингит).

Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи поражения верхних (бронхиальная астма развивалась через 2-4 года после появления первых симптомов аллергического ринита) и нижних дыхательных путей, а также кожи при развитии профессиональной бронхиальной астмы.

31,3%

0 Аллергический ринит ■ Ларингит

□Аллергический дерматит □ ПБА без сочетания с другими заболеваниями

Рисунок 3. Сочетание профессиональной бронхиальной астмы с другими заболеваниями при контакте с низкомолекулярными сенситизаторами (%).

В ходе проведения аллергологического обследования выявлено, что у 31,0% больных, контактирующих с высокомолекулярными соединениями, отмечалась сенсибилизация к пищевым, бытовым, пыльцевым или эпидермальным аллергенам. У 59,0% обследованных профессиональная бронхиальная астма являлась сочетанной - наряду с повышенной чувствительностью к профессиональным факторам, в генезе имело значение инфекционное воспаление дыхательных путей - в анамнезе отмечены частые острые бронхиты (4 раза в год) и обострения хронического необструктивного бронхита на протяжении всего времени работы. При контакте с низкомолекулярными сенситизаторами у 89,0% обследованных имеется сенсибилизация к пищевым, пылевым, бытовым и эпидермальным аллергенам; возникновению профессиональной бронхиальной астмы в 25,0% случаев предшествовал хронический бронхит токсико-химической этиологии. При контакте с токсическими веществами у 40,0% обследованных отмечалась сенсибилизация к бытовым аллергенам (таблица 2).

Таблица 2. Значение непрофессиональных факторов в развитии профессиональной

бронхиальной астмы.

Непрофессиональные факторы 1-я группа (контакт с высокомолекулярными сенситизаторами) 2-я группа (контакт с низкомолекулярными сенситизаторами) 3-я группа (контакт с токсическими веществами)

Сенсибилизация к пищевым, пыльцевым бытовым, эпидермальным аллергенам (%) 31,0% 89,0% 40,0% (только бытовые)

Острые бронхиты и обострения хронического необструктивного бронхита 59,0%

Токсико-химический бронхит _ 25,0% _

Полученные результаты доказывают роль вида производственного сенситизатора, а также значение как профессиональных, так и непрофессиональных факторов в генезе профессиональной бронхиальной астмы.

При проведении динамической пикфлоуметрии на рабочем месте и вне работы в течение 2 недель у 89,0% обследованных, контактирующих с высокомолекулярными сенситизаторами, мы наблюдали эффект элиминации (показатели ОФВ1 имели максимальное значение в субботу и воскресенье и резко снижались (на 50 мл и более) в рабочие дни).

Применение дополнительных алпергологических методов обследования (определение коэффициента сенсибилизации СД45+-лимфоцитов периферической крови к производственным агентам и проведение кожного тестирования с помощью зарегистрированной в РФ тест-системы «Аллертест» со стандартизированными профессиональными аллергенами) позволили подтвердить профессиональный генез бронхиальной астмы у пациентов как при контакте с высокомолекулярными соединениями (у медицинских работников в 62,0% случаев отмечались повышенные значения коэффициента сенсибилизации (КС) к вакцинам, сыворотке противостолбнячной, латексу,

грибам), так и с низкомолекулярными сенситизаторами (в 100% случаев у медицинских работников наблюдался повышенный КС к антибиотикам, нейролептикам, витаминам группы В и хлорсодержащим веществам; у работников ООО «Новокуйбышевского завода катализаторов» определялся повышенный КС (0,5 при норме до 0,2) к платинхлористоводородной кислоте, которая входит в состав алюмоплатиновых катализаторов АП56, АП64). У 19,0% работников промышленного производства при проведении кожного тестирования реакция расценивалась как положительная на такие производственные агенты, как канифоль, эпоксидная смола, никеля сульфат, формальдегид.

На втором этапе исследования нами изучалась динамика клинических симптомов, параметры функции внешнего дыхания, данные иммунологического обследования и качества жизни у 27 человек с неконтролируемой профессиональной бронхиальной астмой среднетяжелого (21 человек) и тяжелого (6 человек) течения, отобранных из общего числа наблюдаемых пациентов с профессиональной бронхиальной астмой.

По результатам теста ACT, все обследованные набрали от 9 до 19 баллов, что свидетельствовало об отсутствии контроля над астмой на фоне приема средних и высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (таблица 3).

Таблица 3. Уровень контроля профессиональной бронхиальной астмы с разной степенью тяжести в соответствии с оценкой по ACT

ACT, баллы Легкое течение профессиональной бронхиальной астмы (чел.) Средиетажелое течение профессиональной бронхиальной астмы (чел.) Тяжелое течение профессиональной бронхиальной астмы (чел.) Всего (чел.)

От5 до9 0 0 3 3

От 10 до 14 0 0 3 3

От 15 до 19 0 21 0 21

Неконтролируемая профессиональная бронхиальная астма 0 21 6 27

Данной группе пациентов был назначен режим фармакотерапии в виде фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида будесонида 320 мкг и р-2-агониста длительного действия формотерола 9 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день на протяжении 8 недель. У всех пациентов с неконтролируемой профессиональной бронхиальной астмой также проводился анализ показателей клеточных и гуморальных факторов иммунитета и цитокинов сыворотки крови до начала лечения и через 8 недель фармакотерапии.

При исследовании сывороточных иммуноглобулинов у обследованных с профессиональной бронхиальной астмой до лечения было выявлено повышение уровня общего 1§Е в 4,3 раза, - в 1,3 раза по сравнению с аналогичными показателями здоровых доноров. Уровень ^А в 1,7 раза превышал, а концентрация ^М была сопоставима по значениям у пациентов и здоровых доноров. Уровень фибронекгина в 1,1 раза, ИЛ-4 в 2,3 раза были достоверно выше (р<0,001) показателей у здоровых доноров. Концентрация ИЛ-8 у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой в 1,1 раза превышала показатели у здоровых доноров и была достоверна по критерию Крамера -Уэлча (р = 0,087) (таблица 4).

Таблица 4. Показатели иммунного статуса у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой до начала лечения.

Показатели иммунного статуса группа

Контроль п=65 ПБА п=27 Р

Меап ш Меап т

Возраст 41,31 0,76 51,03 0,74

Фиброиектин, нг/мл 286,17 4,31 318,54 2,35 <0,0001

¡ёА, г/л 1,82 0,02 3,15 0,08 <0,0001

г/л 1,14 0,02 1,78 0,04 <0,0001

^О, г/л 14,53 0,27 18,17 0,43 <0,0001

1|»Е, г/л 72,18 3,20 307,00 3,73 <0,0001

ИЛ-8, пг/мл 15,78 0,51 16,93 0,47 0,131

ИЛ-1 р, пг/мл 30,72 0,29 19,54 0,40 <0,0001

ФНОа, пг/мл 46,02 0,55 19,39 0,48 <0,0001

ИЛ-4, пг/мл 26,63 0,34 60,82 0,52 <0,0001

Таким образом, обнаруженные изменения иммунологических параметров у пациентов с неконтролируемой профессиональной бронхиальной астмой дополняют представление о том, что в основе профессиональной бронхиальной астмы лежит хроническое аллергическое воспаление, в котором принимают участие цитокины.

Через 2 недели после начала лечения отмечалось снижение потребности в дополнительной дозе будесонида/формотерола 320/9 мкг и значимое (на 5%) сокращение ночных пробуждений. К 8-й неделе терапии отмечено дальнейшее достоверное снижение потребности в дополнительной дозе будесонида/формотерола 320/9 мкг и ночных пробуждений. Ко 2-й неделе лечения наблюдалось повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 9,0%, к 4-й неделе - на 25,0% и к 8-й неделе - на 27,0% по сравнению с исходными показателями. После проведения противовоспалительной терапии нами выявлено снижение сывороточных уровней на 28,0%, общего 1§Е - на 52,0%. Под влиянием 8-недельной фармакотерапии ИЛ-4 снизилась на 45,0%, фибронектина - на 8,0% (рисунок 4).

Рисунок 4. Динамика иммунологических показателей у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой на фоне лечения.

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что отдельные иммунологические параметры у пациентов выделенной группы являются дополнительным чувствительным критерием оценки выраженности аллергического воспаления при профессиональной бронхиальной астме. Их положительная динамика доказывает эффективность противовоспалительной терапии фиксированной комбинацией ингаляционного глюкокортикостероида и ß-2-агониста длительного действия (будесонид/формотерол 320/9 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в день у пациентов с неконтролируемым течением профессиональной бронхиальной астмы.

Через 8 недель терапии препаратом будесонид/формотерол 320/9 мкг нами проводилась повторная оценка степени контроля над профессиональной бронхиальной астмой по ACT. Было выявлено, что 85,0% пациентов достигли уровня «хорошо контролируемой астмы» (от 22 до 24 баллов), что свидетельствует об эффективности проводимого лечения и возможностях применения ACT для контроля течения ПБА и оценки результативности фармакотерапии.

В настоящем исследовании изучение качества жизни пациентов с неконтролируемой профессиональной бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения проводилось с помощью общего вопросника MOS SF36, прошедшего полный цикл культурной адаптации в ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА. По общему вопроснику принимались в расчет 9 критериев по баллам от 1 до 100: ФА - физическая активность, РФ - роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности, Б — боль, 03 - общее здоровье, ЖС -жизнеспособность, CA - социальная активность, РЭ - роль эмоциональных проблем в ограничении жизни, ПЗ - психическое здоровье, СС - сравнение самочувствия. Сравнения проводились со среднепопуляционными значениями, полученными в результате проведения в 2004 г. в РФ широкомасштабного общероссийского проекта «ИКАР» (Исследование Качества жизни в России) (Чучалин А.Г., 2004).

После обработки специализированного вопросника БРЗб нами было выявлено, что до начала лечения для пациентов со среднетяжелым течением профессиональной бронхиальной астмы было характерно достоверное (р<0,05) снижение показателей физической активности (ФА), общего здоровья (ОЗ) и роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФ) по сравнению со среднепопуляционными значениями. Показатель «боль» (Б) также достоверно снижался. Для пациентов с тяжелым течением профессиональной бронхиальной астмы были характерны наиболее низкие значения всех показателей, характеризующих физический статус, а также социальную активность (СА) и психическое здоровье (ПЗ). Полученные данные свидетельствуют о негативном влиянии профессиональной бронхиальной астмы на качество жизни пациентов, что будет отражаться и на производительности труда.

У пациентов со среднетяжелым течением через 4 недели после назначения препарата будесонид/формотерол 320/9 мкг все параметры, кроме общего здоровья (ОЗ), достигли средних популяционных значений, при этом значения параметров боли (Б), роль физических проблем (РФ), социальной активности (СА) даже превысили аналогичные показатели в общей популяции, что свидетельствует о хорошей адаптации пациента к болезни. Через 8 недель показатель общего здоровья (ОЗ) также приблизился к среднепопуляционным значениям (рисунок 5).

90 80 70 60-| 50 ■ | 4030 -20 -10 0

. ¡С;:',

¡¡Р И

1Р? шм

11 11

I I || ¡11 яряк'

I I_И-

фа рф б оз же са рэ пз параметры качества жизни

12нед □4нед С]8нед

Рисунок 5. Динамика показателей качества жизни пациентов со среднетяжелым течением профессиональной бронхиальной астмы до лечения, через 2, 4 и 8 недель фармакотерапии.

У 6 пациентов с тяжелым течением профессиональной бронхиальной астмы медленно изменялись симптомы заболевания, отражающие состояние физического здоровья пациента (ФА, ОЗ) и социальной активности. К 4-й неделе фармакотерапии показатели роли эмоциональных проблем в ограничении жизни (РЭ), психического здоровья (ПЗ), боли (Б) были ниже среднепопуляционных значений, а к 8-й неделе достигли их. Показатель физической активности (ФА) оставался более низким по сравнению со всеми остальными параметрами к концу 8-й недели лечения (рисунок 6).

7060 50 | 40 I 30 20 10 0

фа рф 6 оэ же са рэ пз параметры качества жизни

ЕЗисходно В2нед □4нед □8нед Я сред

Рисунок 6, Динамика показателей качества жизни у пациентов с тяжелым течением профессиональной бронхиальной астмы до лечения, через 2, 4 и 8 недель от начала фармакотерапии.

Таким образом, в процессе изучения влияния проводимой фармакотерапии было установлено, что применение фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и Р-2-агониста длительного действия (будесонид/формотерол 320/9 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в день у пациентов с неконтролируемым течением профессиональной бронхиальной астмы в течение 8 недель позволяет говорить о возможности нормализации параметров качества жизни пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой профессиональной бронхиальной астмой с существенным приближением к среднепопуляционным значениям.

Положительный эффект начинает проявляться при проведении длительной, в течение 8 недель, комбинированной фармакотерапии и приводи! к достоверному улучшению основных параметров качества жизни пациентов и степени контроля симптомов профессиональной бронхиальной астмы.

Таким образом, примененный комплекс клинических, функциональных, иммунологических методов исследования позволил улучшить диагностику профессиональной бронхиальной астмы, оптимизировать лечение больных и хорошо контролировать проводимую фармакотерапию с помощью ACT и оценить качество жизни пациентов.

Применение комбинированного препарата будесонид/формотерол 320/9 мкг хорошо контролирует симптомы профессиональной бронхиальной астмы в 85,0% случаев. Использование ACT, вопросника SF-36, определение иммунологических параметров (уровни общего IgE, ИЛ-4 в сыворотке крови) у пациентов с профессиональной бронхиальной астмой обеспечивает эффективный контроль проводимой фармакотерапии. По результатам проведенных исследований сформулированы практические рекомендации для врачей-пульмонологов, профпатологов, аллергологов-иммунологов.

ВЫВОДЫ

1. Для профессиональной бронхиальной астмы в Самарской области характерно многообразие сенситизаторов: аллергены с высоким молекулярным весом являются причиной заболевания в 52,0% случаев, сенситизаторы с низким молекулярным весом - в 27,0%, а токсические вещества - в 21,0% случаев. Профессиональная бронхиальная астма развивается у высокостажированных работников при действии малых (ниже предельно допустимых) концентраций на рабочем месте высокомолекулярных и токсических веществ и при значительном превышении предельно допустимых концентраций низкомолекулярных агентов. Основные пути проникновения профессиональных сенситизаторов в организм - ингаляционный и контактный.

2. Профессиональная бронхиальная астма, вызванная контактом с высокомолекулярными веществами, в 57,3% случаев сочетается с аллергическим ринитом, в 16,6% случаев - с аллергическим дерматитом. При контакте с низкомолекулярными соединениями аллергический ринит встречается в 31,3%, аллергический дерматит - в 18,8% случаев. При контакте с токсическими веществами в 28,0% случаев диагностированы выявлены поражения верхних дыхательных путей в виде ринофаринголарингита.

3. Выявленное повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов (общего IgE - в 4,2 раза, IgA - в 1,7 раза, IgG - в 1,3 раза), цитокинов (ИЛ-4 - в 2,3 раза и ИЛ-8 - в 1,1 раза) по сравнению с показателями здоровых работников свидетельствует о том, что в основе иммунопатогенеза профессиональной бронхиальной астмы лежит хроническое аллергическое воспаление, в котором принимают участие цитокины.

4. Значение показателей ACT, иммунологических параметров (концентрации общего IgE, IgG, ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке крови) являются важными критериями для оценки степени тяжести и эффективности лечения профессиональной бронхиальной астмы.

5. Применение фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортакостероида и p-2-агониста длительного действия (будесонид/формотерол 320/9 мкг) у пациентов с неконтролируемым течением профессиональной бронхиальной астмы позволяет добиться эффективного контроля симптомов заболевания: к 8-й неделе терапии отмечено достоверное снижение потребности в дополнительной дозе препарагга и ночных пробуждений, наблюдалось повышение ОФВ1 на 27,0%; а также свидетельствует о противовоспалительном эффекте препарата: к 8-й неделе лечения наблюдалось снижение уровней IgG, общего IgE, ИЛ-4, фибронекгина в сыворотке крови по сравнению с исходными показателями.

6. Профессиональная бронхиальная астма оказывает негативное влияние на показатели качества жизни пациентов. Для пациентов с тяжелым течением неконтролируемой профессиональной бронхиальной астмы характерны наиболее низкие значения всех показателей, характеризующих физический статус, а также социальную активность и психическое здоровье. Применение ACT помогает получить объективные данные, позволяющие адекватно оценить степень контроля симптомов профессиональной бронхиальной астмы и эффективность проводимой фармакотерапии.

Практические рекомендации

1. Уточненный перечень сенситизаторов, действующих на рабочем месте, позволяет выделить наиболее опасные профессии для развития профессиональной бронхиальной астмы и обосновать необходимость углубленного осмотра при приеме на работу, а также проводить рациональное трудоустройство в зависимости от наличия или отсутствия сенсибилизации к отдельным производственным факторам.

2. С целью подтверждения профессионального генеза бронхиальной астмы необходимо оценивать эффекты элиминации и реэкспозиции, результаты динамической пиклоуметрии на рабочем месте в присутствии причинно-значимого агента и без него; применять стандартизированный набор профессиональных сенситизаторов «Аллертест»; определять коэффициент сенсибилизации СД45+-лимфоцитов к производственным аллергенам и уровни общего IgE, ИЛ-4, ИЛ-8 в сыворотке крови.

3. Оценку эффективности лечения пациентов с профессиональной бронхиальной астмой целесообразно проводить с использованием динамических изменений показателей клинических симптомов, ОФВ1, ACT, результатов иммунологического исследования и с определением параметров качества жизни.

4. Целесообразно включать в лечебную программу пациентов с неконтролриуемым течением профессиональной бронхиальной астмы фиксированную комбинацию ингаляционного глюкокортикостероида и P-2-агониста длительного действия (будесонид/формотерол 320/9 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день) для достижения контроля над симптомами заболевания, что позволит оптимизировать фармакотерапию и будет являться профилактикой инвалидности у лиц трудоспособного возраста.

5. При проведении предварительных и периодических медицинских осмотров, а также при динамическом наблюдении пациентов с профессиональной бронхиальной астмой целесообразно участие врача-аллерголога-иммунолога с оценкой показателей гуморальных факторов иммунитета и результатов ACT.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности и перспективы реабилитации пациентов в профессиональной пульмонологии/ A.B. Жестков, Н.Е. Лаврентьева, // Труды 9-го Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека». -Самара., 2004. - С. 164-166 (Соавторы: A.B. Жестков, Н.Е. Лаврентьева).

2. Некоторые аспекты развития профессиональной бронхиальной астмы в Самарском регионе // Материалы 25-го межрегионального съезда врачей «Управление качеством через новации». - Самара - Тольятти., 2005 г. -С.361-362.

3. Управление качеством проведения периодических медицинских осмотров // Вопросы управления качеством медицинской помощи. - 2006 - № 1. -С. 17-20. (Соавторы: В.В. Косарев, B.C. Лотков, С.А. Бабанов).

4. Основные профессиональные болезни медицинских работников // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. -2007. - № 2. - С. 25-29. (Соавторы: В.В. Косарев, Г.Ф. Васюкова, С.А. Бабанов).

5. Прогнозирование развития профессионального бронхита на основании иммунологических и функциональных методов исследования : инф. письмо, утв. на заседании коллегии Мин-ва здравоохранения Самарской области (протокол № 3 от 01.06.2006)/ С.А. Бабанов, В.В. Косарев. A.B. Жестков, С.И. Кузнецов, Е.В. Петровская. - Самара, 2007. - 4 с.

6. Тенденции формирования профессиональной патологии среди медицинских работников // Материалы 3-го Всероссийского съезда

врачей-профпатоолгов. - Новосибирск. - 2008. - С. 432-433. (Соавторы: В.В. Косарев, Г.Ф. Васюкова, С.А. Бабанов).

7. Особенности проведения экспертизы временной нетрудоспособности в сельском районе с децентрализованной системой организации медицинской помощи // Вестник общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. -

2008. -№ 3. - С. 122-125 (Соавторы: А.К. Каширин, С.А. Суслин).

8. Особенности профессиональной бронхиальной астмы в Самарской области // Сборник научных трудов к 90-летию ГОУ ВПО Самарского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы профпатологии». - 2009. - С. 91-95.

9. Светя другим, сгораю сам... // Медицина труда. Здоровье работающего населения: достижения и перспективы (Актуальные вопросы профпатологии). - Материалы научной конференции с международным участием. - Спб. - СпбМАПО, 2009. - С. 78-80. (Соавторы: В.В. Косарев, Г.Ф. Васюкова, С.А. Бабанов).

10. Особенности развития профессиональной бронхиальной астмы в Самарской области // Сборник трудов 10-го международного конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - 2009. - С. 430.

11. Иммунологические аспекты, качество жизни и рациональная фармакотерапия профессиональной бронхиальной астмы // Сборник трудов 19-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. -

2009. - С. 198. (Соавтор: A.B. Жестков).

12. Клеточные и гуморальные факторы иммунитета при заболеваниях легких различного генеза // Сборник трудов 19-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - 2009. - С. 199 (Соавторы: A.B. Жестков, В.В. Кулагина, И.Ю. Шанина, С.Ю. Исаева, О.С. Козлова, Т.Н. Маркелова, Р.Я. Сабитова, Е.В. Паравина).

На правах рукописи

Петровская Евгения Васильевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

пульмонология аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано с оригинал-макета в типографии Самарского областного медицинского информационно-аналитического центра 443095 г. Самара, ул. Ташкентская, 159. Формат 60x84/16, Объем усл. печ. л. 1,75 Подписано в печать 19.11.2009 г. Тираж 100 экз. Заказ № 425

14.00.43 -14.00.36-