Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммунологические особенности неврологических проявлений ревматоидного артрита

На правах рукописи

ГРОШЕВ СЕРГЕИ АЛЕКСАНДРОВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.13 - нервные болезни 14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ош - 2009

1 7 ДЕК 2009

003490045

Работа выполнена в Центре последипломного медицинского образования г. Ош

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук Ф.А. Юсупов

доктор медицинских наук, профессор А.Т. Мамасаидов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Л А. Калашникова доктор медицинских наук, профессор Т.М. Решетняк

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский Государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится 29 декабря 2009 г. в 12е2 на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.006.01 при Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИН РАМН Автореферат разослан Ж- ^^ .

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

кандидат медицинских наук М.А. Домашенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) на сегодняшний день по данным разных исследований по распространенности занимает первое место среди заболеваний соединительной ткани, поражая от 1 до 3% населения Земли (В.А. Насонова и др., 2003; E.J1. Насонов, 2004; В.И. Мазуров, 2005). При этом как в мире в целом, так и в странах Центральной Азии в частности, отмечается тенденция к увеличению количества больных (В.А. Насонова, 2003; Р.И. Руденко, И.А. Бакеева, 2007; И.А. Хлызова, О.В. Лобанченко, 2007). Чаще всего РА развивается у лиц женского пола в самом работоспособном возрасте: от 18 до 40 лет (Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина, 2001; N. Goodson, D. Symmons, 2002). Несмотря на все способы и препараты для лечения РА, пока что бблыная часть больных обречена на инвалидизацию и сокращение продолжительности жизни, значительное снижение качества жизни (В.Н. Амирджанова и др., 2002; J.D. Isaacs, L.W. Moreland, 2002; Г.М. Койлубаева, 2005). Эти эпидемиологические данные дополняют актуальность изучения РА с позиции социальных аспектов.

С другой стороны, РА является системной болезнью, и в патологический процесс постепенно вовлекаются практически все органы и системы человека, включая и нервную ткань. Утверждение, что патология нервной системы при РА ведет к усугублению инвалидизации и сокращению длительности жизни, не вызывает сомнений у абсолютного большинства исследователей (Т. Riise et al., 2002; Ш. Эрдес и др., 2003; А.Б. Демина и др., 2005). Однако описания неврологических проявлений РА, их частоты и степени выраженности значительно отличаются в разных работах (Р. Harle et al., 2002; S. Appenzeller et al., 2004; Е.Л. Насонов, 2006; Ю.В. Грачев, 2007). В итоге потребность практической медицины в подробном описании неврологической симптоматики РА, особенно в сопоставлении с клиническими формами болезни, остается неудовлетворенной. Такая ситуация, в частности, связана с тем, что диагностика поражения нервной системы при РА, основанная лишь на клиническом осмотре, зачастую не может быть достоверной из-за совокупности патологических проявлений со стороны суставов, нарушений микроциркуляции и собственно неврологических проявлений. Это одна из причин, по которой требуется тщательное описание неврологической симптоматики при РА, разработка новых методов ее диагностики и тщательное сопоставление уже имеющихся диагностических способов и клинических данных.

При изучении механизмов развития поражения нервной системы у больных РА было показано, что есть два главных компонента патогенеза (Л.А. Калашникова, 2003; G. Cuomo et al., 2004; М.М. Герасимова, Ю.М. Скугарь, 2006). Первый из них заключается в аутоиммунном повреждении нервной ткани как специфическими, так и неспецифичными аутоантителами (так называемая «неишемическая» составляющая патогенеза). С другой стороны неврологические симптомы развиваются вследствие патологии кровоснабжающих структуры нервной системы сосудов в виде васкулита и атеросклеротических изменений. Последние приводят к ишемическим

процессам. Но в развитии болезненных изменений сосудов при РА главную роль играет дисфункция иммунной системы с повреждением эндотелия циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) и аутоантителами (P.JI. Иванова и др., 2007). Т.о., основа сосудистого компонента патогенеза неврологических проявлений РА лежит в сфере аутоиммунных процессов.

Учитывая, что РА является аутоиммунным заболеванием и что в основе неврологических его проявлений лежит аутоиммунно-воспалительный процесс, многие исследования посвящены изучению клеточных и молекулярных составляющих иммунологического конфликта. Такое изучение ложится в основу создания новых способов диагностики и лечения как заболевания в целом, так и его неврологических проявлений в частности. В подобных работах все больший интерес завоевывают В-лимфоциты (S.K. O'Neill et al., 2005). Изучение гуморального иммунитета с диагностической точки зрения не позволяет; провести раннюю верификацию аутоиммунных процессов. Кроме того, было показано, что многие аутоантигела являются лишь «свидетелями» иммуновоспалительного процесса (AJI. Маслянский и др., 2007), т.е. результаты таких тестов можно называть прогностическими только с известной долей условности. Исследование Т-клеток может отражать наиболее ранние стадии дисфункции иммунной системы (J. Shimizu et al., 2002). Но наличие механизмов реализации такой дисфункции, условно говоря, лежащих, по времени между патологической дезинтеграцией Т-клеточного иммунитета и продукцией иммуноглобулинов (Ig), приводит к тому, что Т-лимфощггарные изменения не всегда реализуются в развитии патологического процесса (И.С. Фрейдлин, 2005; A. Skapenko et al., 2005; Е. Toubi et al., 2005). В результате именно В-клетки остаются оптимальной целью для изучения и реализации практических задач лабораторной диагностики неврологических проявлений РА. Методы изучения пролиферативной и Ig-синтезирующей функций периферических лимфоцитов позволили установить, в частности, высокую спонтанную пролиферативную и Ig-синтезирующую активность В-клеток при РА, способность В-лимфоцигов к антиген-специфической продукции внутриклеточных Ig (B.L. Bermas, Р.Н. Schur, 2003; Л.В. Бедулева и др., 2007). Однако не было проведено, серьезных исследований, посвященных определению активности В-лимфоцигов, специфически направленной против нервной ткани.

Исследование антигенспецифической В-клеточной активации у больных РА с поражением нервной системы во взаимосвязи с изучением клинических проявлений неврологической патологии имеет большое значение для клинической практики (P. Emery et al., 2002), так как позволяет провести глубокий анализ степени иммунных сдвигов у этой категории больных, может способствовать разработке дополнительных методов диагностики и дифференциальной диагностики неврологических проявлений РА.

Цель работы. Изучение клинических и иммунологических проявлений поражения нервной системы при РА на основе комплексного изучения и сопоставления клинико-неврологических признаков и показателей спонтанной и антигенспецифической активации В*лимфоцитов.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности неврологических проявлений РА.

2. Определить клиническое, патогенетическое и диагностическое значение спонтанной пролиферативной активности В-лимфоцитов (СПАВЛ) и спонтанной иммуноглоублинсинтезирующей активности В-лимфоцитов (СИАВЛ) при РА с неврологическими проявлениями в сопоставлении с клиническими особенностями заболевания.

3. Исследовать антигенспецифическую активацию В-клеток и ее диагностическую ценность для выявления неврологических проявлений РА с в зависимости от клинических особенностей болезни при условии использования в качестве антигена стандартизованного препарата ткани головного мозга свиньи.

4. Соотнести клинические признаки поражения нервной системы у больных РА и результаты иммунологического исследования (на основе определения активности В-лимфоцитов).

Научная новизна. Выполнено клинико-иммунологическое изучение неврологических проявлений РА, результаты этого обследования соотнесены с клиническими вариантами основного заболевания. Изучены показатели спонтанной активации В-клеток (по уровню пролиферативной и синтезирующей функции краткосрочных культур периферических лимфоцитов) больных РА с неврологическими проявлениями в сопоставлении с клиническими формами болезни. Установлено, что у обследованных с неврологическими проявлениями РА показатели СПАВЛ и СИАВЛ достоверно выше, чем у здоровых доноров, больных РА без поражения нервной системы и пациентов с неврологическими заболеваниями неаутоиммунного генеза. Выявлено, что при неврологических проявлениях РА повышение активности основного заболевания проявлялось ростом уровней спонтанной пролиферативной и ^-синтезирующей активности В-клеток.

Впервые установлено избирательное повышение ^-синтезирующей активности В-лимфоцитов больных РА с поражением нервной системы в присутствии церебролизина. Выявлена нехаракгерность

церебролизинспецифической В-клеточной активации для здоровых лиц, больных с неврологической патологией неаутоиммунного генеза и больных РА без поражения нервной системы. Определено, что церебролизинспецифическая активация В-лимфоцитов (ЦАВЛ) является специфическим признаком вовлечения нервной системы в аутоиммунный процесс при РА.

Высокие уровни ЦАВЛ позволили подтвердить высокую роль сенсибилизации В-лимфоцитов больных РА к нервной ткани в патогенезе неврологических проявлений указанного заболевания.

Практическая значимость. В настоящей работе установлены частота, степень выраженности и клинические особенности неврологических проявлений РА. Признаки поражения нервной системы были соотнесены с клиническими вариантами основного заболевания. Определена информативность показателей спонтанной пролиферативной и синтезирующей активности В-клеток для верификации поражения нервной

з

системы при РА, что имеет большое значение в медицинской практике для назначения своевременной адекватной терапии. Дйи диагностики неврологических проявлений РА целесообразно проводить определение уровня церебролизинспецифической активности B-лимфоцитов. Показатели спонтанной пролиферативной и Ig-синтезирующей активности B-лимфоцитов и антигёнспецифической B-клеточной активации, наряду с общепринятыми клинико-неврологическими и лабораторными методами, могут быть применены для диагностики поражения нервной системы у больных РА. С патогенетической точки зрения обоснована рекомендация использования анти-В-клсточных препаратов в лечении больных РА с поражением нервной системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления поражения нервной системы при РА имеют определенную зависимость от активности и функционального класса основного заболевания.

2. Высокая спонтанная и антигенспецифическая активность В-лимфоцитов при РА является значимым компонентом патогенеза аутоиммунного поражения нервной системы.

3. Определение показателей церебролизинспецифической активности В-лимфоцитов больных РА может быть использовано для выявления субкпйнического поражения нервной системы.

Апробация работы

Работа была апробирована и принята к защите на совместном заседании сотрудников 1, 2, 3, 5 и 6 неврологических отделений, лаборатории гемореологии и гемостаза, лаборатории патофизиологии нервной системы Научного центра неврологии РАМН 19 ноября 2009 г.

Материалы диссертации доложены на конференции инсгщута медицинских проблем ЮО HAH KP (Ош, 2003), X итоговой конференции молодых ученых (Бишкек, 2004), научной конференции молодых ученых-ревматологов (Москва-Звенигород, 2004), научно-практической конференции «Современные представления об организации медицинской помощи и принципах лечения острых нарушений мозгового кровообращения» (Алматы,

2006), I Конгрессе ревматологов Центральной Азии и Казахстана (Алматы,

2007), XV всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2007), II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), I международной конференции молодых ученых Центра последипломного медицинского образования г. Ош и медицинского института Ошского государственного университета (2008), на обществе неврологов Южного Решона Кыргызской Республики (Ош, 2008), FV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008), V международной научной конференции «Индия и Кыргызстан: взаимодействие цивилизаций» (Ош, 2Ö08), I Российском Национальном конгрессе по болезни

Паркинсона и расстройствам движений (Москва, 2008), V-VI Межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008-2009), совместном заседании сотрудников кафедры общетерапевтических дисциплин Кыргызско-Российского Славянского университета, кафедр неврологии и внутренних болезней Центра последипломного медицинского образования г. Ош, кафедр неврологии и внутренних болезней №1 Ошского государственного университета (Ош, 2009), V съезде ревматологов России (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликованы всего 35 научных работ, из них 9 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 15 таблиц и иллюстрирована 8 рисунками, приведено 3 выписки из истории болезней. Работа состоит из введения,, обзора литературы, общей характеристики обследованных лиц и методов исследования, 4 разделов, отражающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и литературного указателя, содержащего 343 источника, в том числе 157 иностранных наименования (дальнее зарубежье).

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Во время набора клинического материала всего было осмотрено 512 больных РА, из них были отобраны 64 больных РА с поражением нервной системы в возрасте 18-40 лет, в том числе 11 мужчин (17,2%) и 53 женщины (82,8%). Необходимо отметить, что доля больных с неврологическими проявлениями среди всех осмотренных больных РА составила 12,5%. Эта относительная величина соответствует данным и других исследователей (Е.Л. Насонов, 2004; R.H. Straub et al., 2005), Диагноз РА выставлялся на основании критериев Американской Коллегии Ревматологов пересмотра 2002 г. Степень активности патологического процесса, характер течения, клинико-анатомическая, рентгенологическая и иммунологическая характеристика больных РА определялись в соответствии с рабочей классификацией, предложенной ассоциацией ревматологов России в 2003 г. Так, большинство наблюдаемых нами пациентов имели высокую (III) и умеренную (И) степени активности (34 и 26 человек соответственно), лишь у 4 больных наблюдалась I степень активности, 0 степень не была определена ни в одном случае. Полиартритический вариант РА отмечался у 59 (92,2%) обследованных, а у 5 (7,8%) пациентов вариант болезни расценен как олигоартритический. I рентгенологическая стадия была выявлена у 3 (4,7%) обследованных, II - у 12 (18,8%), III стадия - у 43 (67,2%) человек и IV - у 6 (9,3%) пациентов. При определении ревматоидного фактора (РФ) у 57 (89,1%) больных выявлен серопозигивный, а у 7 (10,9%) серонегативный РА. Функциональный класс

(ФК) I имел один (1,6%) больной, ФК11 - 3 (4,7%), ФКШ - 52 (81,3%) пациента и ФКIV отмечался у 8 (12,5%) человек.

За исключением патологии нервной системы у подавляющего большинства больных описываемой группы отмечались и другие системные проявления РА, наиболее частыми из которых были поражения мышц, кожи, желудочно-кишечного тракта и анемия.

Для сравнения нами были обследованы 3 группы лиц. Первую (I) из них составили 42 больных РА без неврологических проявлений. Вторую (II) - 30 пациентов с поражением периферической нервной системы (ПНС) неаутоиммунного генеза. Третья (III) группа объединила 30 человек с патологией центральной нервной системы (ЦНС) неаутоиммунного генеза. В качестве контроля были обследованы 30 практически здоровых лиц.

Все больные как основной группы, так и в группах сравнения, изучались до начала активного лечения - в первый день госпитализации.

Детальное комплексное обследование больных включало в себя изучение клинических симптомов, а также использование инструментальных методов диагностики: рентгенологическое исследование суставов и органов грудной клетки, ЭКГ, ФКГ, эхолокация внутренних органов, элекгронейромиография (ЭНМГ), МРТ головного и спинного мозга. Из лабораторных тестов проводились: общий анализ крови и мочи, определение С-реактивного протеина, сиаловых кислот, серомукоидов, фибриногена, общего белка и белковых фракций, РФ, ЦИК, антител к кардисшипину.

У всех обследуемых проводили исследования СПАВЛ, СИАВЛ и антигенспецифической B-клеточной активации (АГВА).

Выделение лимфоцитов из крови проводили путем центрифугирования цельной венозной крови на градиенте плотности верографнн-фиколл. Определение СПАВЛ проводилось на основе изучения активности ядерного хроматина по изменению РНК/ДНК способом количественной цитофлюориметрии (КЦФ) по методу Р. Риглер (1966) в модификации Е.В. Бененсона и соавторов (1987). Исследование СИАВЛ осуществляли путем регистрации Ig-синтезирующей функции B-лимфоцитов периферической крови методом A. Coons (1970) в модификации Е.Г. Цай (1988). Определение АГВА проводили на основе Ig-синтезирующей активности B-лимфоцитов способом КЦФ, разработанным Е.В. Бененсоном и соавт. (1990) в модификации А.Т. Мамасаидова (1997). В качестве антигена использовали церебролизин с определением ЦАВЛ.

РФ определяли с помощью латекс-агглютинации. ЦИК определяли методом преципитации полиэтиленгликолем по V. Haskova в модификации Ю.А. Гриневич и А.Н. Альферова. С-реактивный протеин определяли методом преципитации в капиллярах.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с вычислением средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (5), средней ошибки средней арифметической (т), коэффициента достоверности (Т), показателя вероятности

Ср>-

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У всех больных основной группы была обнаружена патология ПН С, что совпадает с данными других работ (Ю.В. Грачев, 2007) Синдромы поражения этого отдела нервной системы представлены в таблице 1.

Таблица 1

Синдромы поражения ПНС и частота их определения в основной группе больных

Синдромы поражения ПНС Количество больных

Абс. %

Чувствительная полиневропатия 37 57,8

Чувствительно-двигательная полиневропатия 23 35,9

Компрессионная мононевропатия 4 6,3

Однако у большой доли больных РА с поражением нервной системы отмечалось вовлечение и центральных ее отделов. Такие результаты несколько отличаются от данных классических трудов (М.Г. Астапенко, 1979; ЕЛ. Насонов, 2002), но соответствуют данным некоторых современных исследователей (JX>. Isaacs et al., 2002; F.H. Shen et al., 2004) Признаки патологии ЦНС, обнаруженные у пациентов основной группы, отражены в таблице 2.

Такое сочетание поражений как периферического, так и центрального отделов нервной системы у одних и тех же обследованных лиц делает затруднительным выделение и детальное описание каждого из синдромов, приведенных в таблицах. Вместе с тем представляется возможным описание наиболее характерных черт каждой из форм патологии, обнаружение которых и позволяло выделять у пациентов основной группы тот или иной синдром.

Таблица 2

Формы поражения ЦНС и частота их выявления у больных основной

Патология ЦНС Количество больных

Абс. %

Ишемический инсульт 3 4,7

Преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) 7 11,4

Энцефалопатия 27 42,2

Энцефаломиелопатия 4 6,3

Для чувствительной полиневропатии, наиболее часто встречавшейся у больных РА с поражением нервной системы (37 случаев, 57,8%), были характерны чувствительные расстройства как в форме симптомов раздражения, так и симптомов выпадения, что с учетом гипотрофии мышц и вегетативных

нарушений, присущих РА, делали диагноз полиневропатии вполне обоснованным. Хотелось бы отметить, что срок от начала болезни у этих пациентов составлял 2-6 лет..

В число наиболее частых симптомов раздражения у наших, больных вошли парестезии. Они имели место у всех 37 человек (57,8%). Так же были характерны нарушения чувствительности, которые среди больных РА с чувствительной полиневропатией были по дистальному типу (37 пациентов, 57,8%), достоверно чаще в форме гиперестезии (35 случаев, 54,7%, против двух, 3,1%, р<0,01). Реже отмечался дефект суставно-мышечного чувства и вибрационной чувствительности: оба симптома имели место у 16 пациентов (25,0%). Болезненность нервных стволов была обнаружена у 15 обследованных (23,4%). Значительно более редкими явлениями были прозопалгия (8 больных, 12,5%), симптомы натяжения (6 человек, 9,4%) и гияерпатия (трое больных, 4,7%).

При проведении ЭНМГ у больных с чувствительной полиневропатией отмечалось снижение амплитуды, длительности и площади потенциалов действия (ПД) с сенсорных порций срединных и икроножных нервов. В то же время скорость проведения импульсов по двигательным волокнам и амплитуда М-ответа практически соответствовали норме.

Чувствительно-двигательная полиневропатия обнаруживалась среди больных основной группы в 23 случаях (35,9%).

У этих пациентов среди сенсорных расстройств преобладали нарушения чувствительности по дистальному типу (23 пациента - 35,9%), практически одинаково часто как в форме гиперестезии (12 случаев, 18,8%), так и гипестезии (11 человек, 17,2%). Дефекты суставно-мышечного и вибрационного чувств отмечались у 17 больных (26,6%). Несколько реже определялась болезненность при пальпации нервных стволов - 14 наблюдений (21,9%). Нечастыми проявлениями были парестезии (5 пациентов, 7,8%), у такого же числа больных отмечались симптомы натяжения. Наиболее редко регистрировались прозопалгия (4 больных, 6,3%) и расстройства чувствительности на лице (3 человека, 4,7%).

Из ряда двигательных нарушений со стороны черепно-мозговых нервов наиболее часто отмечался периферический парез XII пары (4 наблюдения, 6,3%). В двух случаях (3,1%) был выявлен бульбарный синдром. Лишь у одного обследованного (1,6%) был отмечен парез глазодвигательных мышц.

У всех 23 человек (35,9%) при опросе отмечалась утомляемость конечностей. В 21 наблюдении (32,8%) парезы были обнаружены и при осмотре. У всех больных, 23 человека (35,9%), определялась гипотония мышц. Проприоцептивные рефлексы были угнетены на руках у 11 человек (17,2%), а на ногах - у 22 (34,4%).

При проведении ЭНМГ среди больных с данным вариантом полиневропатии было отмечено снижение амплитуды, длительности и площади ПД с сенсорных порций срединных и икроножных нервов. Так же регистрировалось симметричное снижение амплитуды, длительности и площади М-ответов со срединных, малоберцовых и большеберцовых нервов

при относительной сохранности скорости проведения импульсов. У 16 больных (25,0%) выявлялись высокоамплитудные полифазные моторные потенциалы (признак хронической парциальной денервации и реинйервации). Зарегистрированное удлинение латентного периода F-волны было незначительным. Такие изменения указывали на сочетанное медленно прогрессирующее поражение двигательных и чувствительных нервных волокон, преобладание" аксонального типа поражения периферических нервов.

Характерным! клиническим признаком полиневропатий, как в чувствительном, так и в чувствительно-двигательном, вариантах было нарушение трофики мышц конечностей. В подавляющем большинстве случаев определялись гипотрофии мышц - у 53 больных (82,8%) основной группы.

Как было указано в таблице 1, у 4 пациентов основной группы (6,3%) определялись компрессионные мононевропатин. В 3 случаях (4,7%) отмечалась компрессионная невропатия локтевого нерва. Еще у одного больного (1,6%) была обнаружена компрессионная невропатия малоберцового нерва. У этих пациентов на ЭНМГ выявлялась частичная блокада проведения нервных импульсов в местах компрессии в виде увеличения дистальной латенции, нормальной амплитуды М-ответа при стимуляции участков нервов, расположенных дистальнее мест компрессии, и сниженной амплитуде при стимуляции более проксимальных участков.

Отсутствие признаков острого развития клинической симптоматики невропатий и признаков острого аксонального поражения на ЭНМГ у больных основной группы позволило опровергнуть предположение об остром ишемическом характере поражения нервов вследствие васкулита.

Переходя к описанию клинических форм поражения ЦНС, необходимо отметить, что они обнаруживались у 41 больного (64,1%) основной группы. Признаки поражения ЦНС, определенные при клиническом осмотре подтверждались при проведении МРТ.

У 27 больных основной группы (42,2%) (см. таблицу 2) была диагностирована энцефалопатия. Основными проявлениями этого синдрома были признаки поражения пирамидной системы и кортико-нуклеарных путей и амиостатический синдром. Самой распространенной жалобой была головная боль, стойко отмечавшаяся у 25 человек (39,1%). Головокружение несистемного характера испытывали 7 больных (10,9%).

При осмотре у 16 больных (25,0%) был зарегистрирован центральный парез лицевого нерва. Центральный парез подъязычного нерва был выявлен у 10 больных (15,6%). У одной больной (1,6%) был отмечен псевдобульбарный • парез, . У 5 больных (7,8%) определялся бинокулярный мелкоразмашистый горизонтальный нистагм в сочетании с вертикальным у одного из них. В двух :, случаях (3,1%) тонус мышц конечностей был повышен по спастическому типу.

Еще у 14 пациентов (21,9%) отмечалось повышение тонуса мышц по .■,.;. экстрапирамидному типу с феноменом «зубчатого колеса». За исключением , пластической гипертонии мышц, у этих 14 обследуемых наблюдались и другие « составляющие амиостатического синдрома (гипомимия, снижение модуляции голоса, олиго- и брадикинезия, поза просителя, ходьба мелкими шажками,

ахейрокинез, гиперсаливация, гиперсекреция сальных желез, психоэмоциональные расстройства). , Проприоцептивные рефлексы бьши повышены с обеих сторон у 22 больных (34,4%), из них у 12 обследованных (18,8%) определялась их асимметрия. У:25 человек (39,1%) брюшные рефлексы были угнетены. Кистевые патологические рефлексы определялись у 21 человека (32,8%), тогда как патологические стопные знаки отмечались реже - у 8 пациентов (12,5%). Рефлексы орального автоматизма были выявлены у 22 больных (34,4%). При изучении чувствительной сферы у 6 больных (9,4%) отмечалась пятнисто-мозаичная гипестезия, соответствующая корковому типу поражения анализатора.

При проведении МРТ головного мозга у всех 27 пациентов (42,2%) с энцефалопатией были обнаружены множественные рассеянные очаги изменений белого вещества, локализованные преимущественно перивентрикулярно, причем некоторые из них были гиперинтенсивными, а другая часть - гипоингенсивными в Т2-режиме. Подобные явления были выявлены и в, базальных ганглиях 10 больных (15,6%). Очаги имели преимущественно вытянутую овальную форму, располагаясь перпендикулярно к мозолистому телу. У 12 пациентов (18,8%) были обнаружены незначительные расширения боковых желудочков. В 8 случаях (12,5%) отмечалось расширение субарахноидальных пространств.

Описывая клинические признаки поражения спинного мозга у 4 больных основной группы (6,3%), имеющих явления миелоэнцефалопатии, можно сказать, что в лрёх случаях обнаруживалось поражение' спинного мозга на уровне его поясничных и крестцовых сегментов. В одном случае удалось определить поражение грудного отдела спинного мозга. У всех больных спинномозговое поражение было подтверждено МРТ. Во всех случаях явления нижнего парапареза сочетались с нарушением функций тазовых органов. В то же время явления шейной миелопатии, описанные в литературе (М. Schwarz-Eywill et al., 2Q05; A.K. Zikou et al., 2005), связанные с патологией шейного отдела позвоночника, у больных основной группы выявить не удалось.

Нечастыми, но яркими проявлениями поражения головного мозга у больных основной группы были ОНМК, представленные ПНМК и ишемическими инсультами соответственно у 7 (10,9%) и 3 (4,7%) человек.

ПНМК характеризовались развитием транзиторных ишемических атак (ТИА). При этом из 7 человек у двоих (3,1%) они развивались за время наблюдения дважды. У 5 пациенток (7,8%) ТИА развивались за время наблюдения однократно. Длительность ПНМК составляла от 2 до 6 часов. При проведении МРТ головного мозга у этой подгруппы пациентов были обнаружены явления, характерные для, энцефалопатии.

ОНМК по типу ишемического инсульта, согласно констатации ревматологов, во всех 3 случаях развивались на фоне вторичного АФС. У одного из этих пациентов инсульт развился в бассейне корковых ветвей правой средней мозговой артерии, еще в 2 случаях было определено поражение мозга в бассейне левой средней мозговой артерии. МРТ-обследование больных с

'инсультом определило характерные черты очагового поражения головного мозга в сочетании с малочисленными признаками энцефалопатии.

В случае развития таких ярких проявлений поражения ЦНС как ОНМК, сделать вывод о вовлечении в патологический процесс центральных структур нервной системы довольно просто. Однако зачастую для верификации патологических изменений как ПНС, так и ЦНС необходимо проведение инструментальных способов исследования, в частности, таких как ЭНМГ и МРТ. Важность этих методов диагностики поражения нервной системы у больных РА связана со сложностью выделения во время осмотра пациента неврологической симптоматики из комплексной клинической картины, связанной и с поражением суставов, и с нарушением микроциркуляции.

Описанные выше клинические синдромы поражения нервной-системы были проанализированы в соотнесении их с уровнем активности и ФК РА. Результаты этого сравнения представлены в таблицах 3 и 4.

Из таблицы 3 видно, что чувствительная полиневрйпатия была более характерна для больных РА умеренной активности. В то же самое время удельный вес лиц с чувствительно-двигательной полиневропатиёй При РА достоверно рос прямо пропорционально степени активности основного заболевания. Мононевропатия была наиболее характерна для пациентов с минимальной активностью ревматоидного процесса.

Анализ данных о явлениях поражения головного мозга у больных основной группы показывает, что ишемический инсульт наблюдался достоверно чаще при I степени активности РА, чем при III, но в сравнении с пациентами с умеренной активностью основного заболевания значимой разницы в удельном весе лиц с инсультом обнаружено не было.

ПНМК были более характерны для больных со II степенью активности, чем для пациентов с минимальной активностью РА. Наиболее распространенным состоянием в основной группе обследованных была энцефалопатия, при этом достоверной зависимости частоты ее обнаружения от активности РА не наблюдалось. В то же самое время энцефаломиелопатия была более характерна для III, чем для I степени активности РА.

Из данных таблицы 4 видно, что чувствительная полиневропатия, чаще всего отмечалась именно у пациентов с I-II ФК РА. Чувствительно-двигательный вариант полиневропатии был более характерен для лиц с III и IV ФК основного заболевания. Преобладание мононевропатии среди больных с III ФК на первый взгляд кажется не вполне понятным, но в наших случаях это были пациенты с ОНМК. Наличие относительно доброкачественной формы поражения ПНС у них в значительной мере коррегировалось в худшую сторону признаками инсультов как проявления вторичного АФС. Инфаркты мозга чаще наблюдались у больных с III и IV ФК, но это преобладание не было достоверным, что, вероятно, связано с малым числом наблюдений инсультов в основной группе обследованных. В то же самое время ПНМК достоверно больше регистрировались среди пациентов с III ФК РА.

Ii

Таблица 3

Зависимость проявлений поражения нервной системы у больных РА от степени активности основного заболевания •_

Форма поражения нервной Степени N Частота оп ределения Т.Р

системы активности Абс. %

РА

Чувствительная полиневропатия I 4 1 25,0 Т1=2,43

II 26 21 80,8 Р1<0,05

III 34 15 44,1 Т2=3,19

Чувствительно-двигательная 4 0 0,0 р2<0,001

полиневропатия II 26 4 15,4 Т3=2,2

III 34 19 55,9 рз<0,05

Мононевропатия I 4 3 75,0 Т4=6,56

II 26 1 3,8 р4<0,001

Ш 34 0 0,0 Т5=3,68

Ишемический инсульт I 4 1 25,0 рз<0,001

26 2 7,7 Т6=3^4

III 34 0 0,0 р6<0,001

ПНМК - I 4 0 0,0 Т7=3,46

26 5 19,2 рт<0,001

34 2 5,9 Т*=2,0

Энцефалопатия 4. 1 25,0 р8<0,05

26 И 42,3 Т9=3,09

III 34 15 44,1 р9<0,001

Энцефаломиелопатия I 4 0 0,0 Тю=2,42

II 26 1 3,8 Рю<0,05

III 34 3 8,8

Т1 и р! - разница между частотой встречаемости чувствительной полиневропатии при I и II

степенях активности РА; Т2 и рг - разница между частотой встречаемости чувствительной полиневропатии при II и III

степенях активности РА; Тз и рз - разница между частотой встречаемости чувствительно-двигательной

полйневропатии при I и II степенях активности РА; Т4 и р4 - разница между частотой встречаемости чувствительно-двигательной

полиневропатии при I и III степенях активности РА; Т5 и р5 - разница между частотой встречаемости чувствительно-двигательной

полиневропатии при II и III степенях активности РА; Тб и ре - разница между частотой встречаемости мононевропатии при I и II степенях активности РА;

Т? и р7 - разница между частотой встречаемости мононевропатии при I и П1 степенях активности РА;

Т8 и Р8 - разница между частотой встречаемости ишемического инсульта при I и П1 степенях активности РА;

Т9 и рэ - разница между частотой встречаемости ПНМК при I и П степенях активности РА; Тщи рш - разница между частотой встречаемости энцефаломиелопатии при I и III степенях активности РА.

Относительно небольшая относительная величина энцефалопатий среди больных с ФК1У объясняется более частым наличием у них более диффузного и тяжелого поражения ЦНС в виде энцефаломиелопатии. Последняя достоверно чаще встречалась именно у пациентов этого ФК РА.

Таблица 4

Зависимость проявлений поражения нервной системы у больных РА от ФК основного заболевания

Форма поражения нервной ФКРА N Частота определения у Т,Р

системы больных

Абс. %

Чувствительная полиневропатия I 1 1 100,0 Тг-5,46

II 3 3 100,0 Р1<0,001

III 52 33 63,5 Т2=9,51

IV 8 0 0,0 р2<0,001

Чувствительно-двигательная I 1 0 0,0 Тз=4,59

полиневропатия II 3 0 0,0 рз<0,001

III 52 15 28,8 Т4=11,34

IV 8 8 100,0 р4<0,001

Мононевропатия I 1 0 0,0 Т5=2,08

II 3 0 0,0 Р5<0,05

III 52 4 7,7 Т6=3,07

IV 8 0 0,0 Рб<0,001

Ишемический инсульт I I 0 0,0 Тт=2,45

II 3 0 0,0 рт<0,05

III 52 2 3,8 Т8=51,9

IV 8 1 12,5 р8<0,001

ПНМК 1 0 0,0 Т9=4,74

II 3 0 0,0 р9<0,001

III 52 5 ... 9,6 Тш=3,65

IV 8 2 25,0 рю<0,001

Энцефалопатия I 1 0 0,0 Тц=3,52

II 3 1 66,7 р»<0,001

III 52 24 46,2

IV 8 2 25,0

Энцефаломиелопатия I I 0 0,0

П 3 0 0,0

III 52 1 1,9

IV 8 3 37,5

Т[ и р1 - разница между частотой встречаемости чувствительной полиневропатии при ФК1-Н и III;

Тг и рг - разница между частотой встречаемости чувствительной полиневропатии при ФК1П и IV;

Тз и рз - разница между частотой встречаемости чувствительно-двигательной полиневропатии при ФК1-П и III;

Т4 и р4 - разница между частотой встречаемости чувствительно-двигательной полиневропатии при ФКШ и IV;

Т5 и р5 - разница между частотой встречаемости мононгвропатии при ФК1-Н,1У и III;

Тб и рб - разница между частотой встречаемости ПНМК при ФК1-И и III;

Т7 и р7 - разница между частотой встречаемости энцефалопатии при ФК1 и И;

Те и ре - разница между частотой встречаемости энцефалопатии при ФК1 и III;

Т9 и р9 - разница между частотой встречаемости энцефалопатии при ФКШ и IV;

Тю и рю - разница между частотой встречаемости энцефаломиелопатии при ФК1-П и IV;

Тц и рн - разница между частотой встречаемости энцефаломиелопатии при ФКШ и ГУ.

Такие результаты можно считать вполне закономерными, учитывая, что степень активности РА коррелирует с агрессивностью его аутоиммунных процессов, а, следовательно, - с выраженностью поражения структур нервной системы. Исключением из этого правила являлись лишь пациенты с вторичным АФС, у которых отмечалось развитие ОНМК на фоне относительно «доброкачественного» течения аутоиммунных проявлений РА, т.е. при умеренной степени активности болезни без ярких признаков поражения других внутренних органов.

Спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов у больных РА с неврологическими проявлениями

Уровни СПАВЛ в обследованных группах представлены в таблице 5. Из нее видно, что показатель СПАВЛ у здоровых лиц был значимо (р<0,001) ниже, чем у больных РА с поражением нервной системы. Так же нужно отметить и то, что патологически высокие цифры данного показателя были обнаружены только у 4 здоровых лиц (13,3%), тогда как у больных основной группы частота определения положительного результата описываемого теста составила 93,8%.

При сравнении значений СПАВЛ у больных РА с поражением нервной системы и без такового была выявлена достоверная их разница (Т=2,05,

р<0,05).

Таблица 5

_______ Уровни СПАВЛ в обследованных группах__

Обследованные N М±т, усл. ед. Положительные Т,р ,

группы результаты

абс. %

Контрольная группа 30 82,9±5,63 4 13,3 Т)=2,05

Основная группа 64 138,7±5,89* 60 93,8 Pi<0,05

I группа сравнения 42 120,8±6,45* 34 80,9 Т2=4,48

II группа сравнения 30 94,6±7,89 7 23,3 Р2<0,001

III группа сравнения 30 96,9±8,13 8 26,7 Т3=4,16 Рз<0,001

* - достоверно по сравнению с контролем (р<0,001);

Т] и pi - разница между показателями основной группы и I группы сравнения; Тг и р2 - разница между показателями основной группы и II группы сравнения; Тз и рз - разница между показателями основной группы и III группы сравнения.

Достоверные отличия были обнаружены и при сравнительном анализе показателей СПАВЛ у пациентов в составе основной группы и лиц с заболеваниями как ЦНС, так и ПНС неаутоиммунного генеза (соответственно Т=4,48; р<0,001 и Т=4,16; р<0,001).

Значимые различия были отмечены в количествах больных, имевших положительные результаты СПАВЛ и входивших в состав основной группы и II-III групп сравнения, с преобладанием основной (р<0,001). При сравнении числа пациентов с патологически высокими показателями СПАВЛ,

находившихся в составе опытной и I группы сравнения, достоверной разницы выявлено не было.

Однако необходимо отметить и то, что показатели СПАВЛ у больных РА без поражения нервной системы так же достоверно превышали уровни результатов этого теста как у здоровых лиц (р<0,001), так и больных с неврологической патологией неаутоиммунного генеза (р<0,05). Так же можно отметить, что среди пациентов с РА без неврологических проявлений лиц с положительными результатами описываемого иммунологического теста было достоверно (р<0,001) больше, чем в других группах сравнения и в контроле.

Показатели СПАВЛ у больных с неврологическими проявлениями РА зависели от активности основного заболевания (чем она выше, тем больше значения СПАВЛ), варианта болезни (при полиартрите выше, чем при олигоартриге), от присутствия РФ в сыворотке крови (при серопозитивном варианте выше, чем при серонегативном). Вместе с тем четкой связи уровней СПАВЛ с рентгенологической стадией РА отметить не удалось. Наиболее выраженная зависимость показателей СПАВЛ выявлена от наличия РФ в крови больных с неврологическими проявлениями РА. Так, при серопозитивном варианте болезни не только уровни СПАВЛ были выше, чем при серонегативном, но и число больных с положительными результатами теста было достоверно выше при первом из указанных вариантов РА.

Спонтанная иммуноглобулинсинтезирующая активность В-лимфоцитов у больных РА с неврологическими проявлениями

Уровни СИАВЛ у пациентов обследованных групп представлены в таблице 6, из которой явствует, что показатели СИАВЛ у здоровых лиц были достоверно ниже (р<0,001), чем у больных РА с поражением нервной системы.

Таблица 6

Уровни СИАВЛ в обследованных группах _

Группы пациентов N М±т, усл. ед. Положит. результ. Т,р

абс. % Ti=2,06

Контрольная группа 30 128,3±6,85 5 16,6 Pi<0,05

Основная группа 64 179,7±7,13* 62 96,9 Т2=4,53

I группа сравнения 42 158,5±7,41* 35 83,3 р2<0,001

II группа сравнения 30. 130,2±8,29 8 26,7 Т3=4,30

III группа сравнения 30 131,1±8,74 9 30,0 Рз<0,001

* - достоверно по сравнению со здоровыми (р<0,001);

Ti и pi - разница между показателями основной группы и I группы сравнения; Т2 и р2 - разница между показателями основной группы и II группы сравнения; Т3 и рз - разница между показателями основной группы и III группы сравнения.

Еще одно отличие отмечалось в частоте этого показателя, превышающего верхнюю границу нормы, в разных группах пациентов. Патологически высокие уровни СИАВЛ были определены лишь у 5 здоровых доноров (16,6%), тогда

как при РА с поражением нервной системы 96,9% больных характеризовались • повышенными данными изучаемого показателя.

Из приведенных данных в таблице 6 видно, что. уровни СИАВЛ в группе больных РА с поражением нервной системы достоверно превышали аналогичные показатели больных РА без поражения нервной системы (Т=2,06, р<0,05). Анализ показателей СИАВЛ у больных РА с поражением нервной системы и больных П и III групп сравнения так же выявил статистически достоверную разницу (Т=4,53 и 4,30 соответственно, р<0,001). ,... .

Кроме того, положительный результат описываемого лабораторного теста достоверно чаще обнаруживался в основной группе больных и среди пациентов I группы сравнения.

Нужно отметить, что уровни СИАВЛ у больных РА без поражения нервной системы существенно превышали показатели других групп сравнения (р<0,05) и контроля (р<0,001). Разница между этими же группами в удельном весе больных с положительными результатами теста тоже была достоверной (р<0,001).

Необходимо указать на то, что обнаружение максимального уровня СИАВЛ (как и СПАВ Л) у больных РА (как с поражением нервной системы, так и без него) свидетельствует о высокой степени активности иммунного ответа при этой болезни. -

Показатели СИАВЛ у больных РА с поражением нервной системы зависели от активности основного заболевания (чем она выше, тем выше значение СИАВЛ), варианта болезни (при полиартригическом выше, чем при олигоартригическом) и наличия РФ в сыворотке крови (при серопозитивном варианте выше, чем при серонегативном). Однако разница между удельным весом больных с положительными результатами СИАВЛ не имела достоверной зависимости от клинической формы РА. 1" ' '

Церебролизинспецифическая активность В-лимфоиитов у больных РА с поражением нервной системы

Уровни ЦАВЛ в обследованных группах представлены в таблице 7. Как видно из таблицы, у больных РА с поражением нервной системы показатель ЦАВЛ превышал границы нормальных значений (р<0,001). Уровень ЦАВЛ у больных основной группы был достоверно выше, чем'у больных РА без поражения нервной системы (Т=7,6б, р<0,001) и пациентов с неврологической патологией неаугоиммунного генеза (Т=8,32 и 7,60, р<0,001). Вместе с тем между показателями описываемого лабораторного теста у здоровых лиц и в группах сравнения не было достоверной разницы (р>0,05).:'

Наибольшая частота положительных результатов ЦАВЛ отмечена у больных основной группы (90,6%). У здоровых лиц и в группах сравнения удельный вес пациентов с положительными результатами теста был значительно более низким (р<0,001). Частота положительных данных ЦАВЛ между группами сравнения достоверно не различалась (р>0,05).

Таблица 7

Показатели ЦАВЛ в обследованных группах _

Группы пациентов N М±ш, усл. ед. Положит, результ. Т,р

абс. % Т]=7,66

Контрольная группа 30 159,4±0,87 0 0 Pi<0,001

Основная группа 64 1б8,4±0,58* 58 90.6 Т2=8,32

I группа сравнения 42 161,2±0,74 5 11,9 р2<0,001

II группа сравнения 30 160,0±0,82 1 3,3 Т3=7,60

III группа сравнения 30 161,1±0,77 2 6,7 р3<0,001

* - достоверно по сравнению со здоровыми (р<0,001);

Ti и pi - разница между показателями основной группы и I группы сравнения; Тг и р2 - разница между показателями основной группы и II группы сравнения; Тз и рз - разница между показателями основной группы и III группы сравнения.

Все больные с неврологическими проявлениями РА были разбиты на две подгруппы в зависимости от того, какой из отделов нервной системы был вовлечен в патологический процесс. Так, у 23 пациентов было отмечено изолированное поражение ПНС, а у 41 человека - сочетанное вовлечение как ЦНС, так и ПНС. Было проведено сравнение показателей ЦАВЛ в этих двух группах и у больных с поражением нервной системы неаутоиммунного генеза. Результаты этого сопоставления представлены в таблице 8.

Таблица 8

Показатели ЦАВЛ у больных РА с поражением разных отделов нервной системы и у пациентов с неврологической патологией неаутоиммунного генеза

Группы больных N М±ш, усл. ед. Число положительных результатов Т,Р

Абс. %

РА с поражением ПНС 23 167,2±1,24* 20 87,0 Ti=l,39 pi>0,05 Т2=4,83 р2<0,001 Т3=8,33 Рз<0,001

РА с поражением ЦНС и ПНС 41 1б9,1±0,58* 38 92,7

II группа сравнения 30 160,0±0,82 1 3,33

III группа сравнения 30 161,1±0,77 2 6,67

* - достоверно по сравнению со здоровыми лицами (р<0,001);

Tj и pi - разница между показателями больных РА с поражением ПНС и при сочетанном поражении ЦНС и ПНС;

Тз и р2 - разница между показателями больных РА с поражением ПНС и II группы сравнения;

Тз и рз - разница между показателями больных РА с поражением ЦНС и ПНС и III группы сравнения.

Из таблицы видно, что между показателями ЦАВЛ больных РА с поражением только ПНС и с сочетанным поражением ЦНС и ПНС достоверной

разницы не было. В обеих подгруппах уровни ЦАВЛ были достоверно выше, чем в контроле.

С другой стороны, видно, что в подгруппе больных РА с поражением ПНС показатели ЦАВЛ значительно выше, чем во II группе сравнения. Такая же достоверная разница была и между результатами лабораторного теста у пациентов П1 группы сравнения и больных РА с сочетанным поражением центрального и периферического отделов нервной системы.

По удельному весу больных с положительными данными ЦАВЛ достоверной разницы в подгруппах пациентов с РА и поражением нервной системы не было. А в группах сравнения обследованных лиц с положительными результатами теста было достоверно меньше, чем в обеих подгруппах больных РА с неврологическими проявлениями (р<0,001).

Т.о., показатели ЦАВЛ оставались достоверно высокими вне зависимости от отдела нервной системы, вовлеченного в патологический процесс при РА.

Среди больных РА с поражением нервной системы результаты ЦАВЛ пропорционально росли с повышением активности болезни и увеличением количества пораженных суставов (при полиартрите данные были выше, чем при олигоартрите). Наиболее значимая разница была обнаружена между подгруппами с наличием РФ в крови и без такового: отмечались достоверные отличия как между уровнями ЦАВЛ, так и между удельным весом больных с положительными результатами теста.

Обобщая результаты иммунологических исследований активности В-лимфоцитов, можно отметить следующее. Уровни всех трех изученных показателей (СПАВЛ, СИАВЛ и ЦАВЛ) у больных РА с поражением нервной системы достоверно увеличивались при росте активности болезни, были значимо выше при полиартрите, чем при олигоартрите и при серопозитивном варианте РА, чем при серонегативном (см. рис. 1-3).

СПАВЛ

СИАВЛ

ЦАВЛ

Рисунок 1. Изменения показателей СПАВЛ, СИАВЛ и ЦАВЛ зависимости от степени активности РА с поражением нервной системы

ВЗ Полиартрит □ Олигоартрит

СПАВЛ СИАВЛ ЦАБЛ

Рисунок 2. Изменения показателей СПАВЛ, СИАВЛ и ЦАВЛ в зависимости от наличия поли- или олигоартритического варианта РА с поражением нервной системы

СПАВЛ СИАВЛ ЦАВЛ

Рисунок 3. Показатели СПАВЛ, СИАВЛ и ЦАВЛ при серопозитивном и серонегатиэном вариантах РА с поражением нервной системы

Такая взаимосвязь между клинической формой РА и показателями спонтанной активности В-лимфоцитов объясняется следующим. По сути, степень активности, количество пораженных суставов и присутствие РФ в крови при РА являются отражением интенсивности функционирования иммунной системы, направленного против собственных тканей больного. В-лимфоциты, синтезируя аутоантитела, как раз и являются тем клеточным базисом, на котором строится клиническая картина описываемого заболевания. Т.е., чем больше этих клеток (пролиферативная активность) и чем интенсивнее синтез ими иммуноглобулинов (иммуноглобулинсинтетическая активность), тем тяжелее будут проявления аутоиммунного процесса.

С другой стороны при высокой аутоиммунной агрессии, направленной, в частности, против нервной системы, эффекторные иммунные клетки все чаще имеют возможность вступать в контакт с «обнажающимися» элементами нервной ткани, являющимися аутоантителами. Это ведет к сенсибилизации В-лимфоцитов. Именно эта высокая чувствительность В-клеток к элементам

нервной ткани нашла отражение в показателях ЦАВЛ. Исходя из этого, легко объяснить, что чем выше активность основного процесса, тем больше В-клеток являются сенсибилизированными к нервной ткани, тем активнее они синтезируют аутоантитела к таковой, что отражается в росте показателей ЦАВЛ.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления поражения нервной системы определяются у 12,5% больных ревматоидным артритом. В структуре неврологических проявлений ревматоидного артрита основная доля приходится на чувствительную (57,8% случаев) и чувствительно-двигательную (35,9%) полиневропатию, мононевропатии отмечаются значительно реже (6,3%) и носят компрессионный генез. Поражения центральной нервной системы проявляются в виде энцефалопатий (42,2% случаев), энцефаломиелопатий (6,3%) и острых нарушений мозгового кровообращения (15,6%).

2. Клиническая верификация поражения нервной системы в целом и топическая диагностика, в частности, при ревматоидном артрите затруднена из-за наличия суставной патологии, нарушения микроциркуляции, влияния хронического патологического процесса на сферу высшей нервной деятельности и, часто, сочетанного поражения центрального и периферического двигательных нейронов с более яркой симптоматикой со стороны последнего. В связи с этим в диагностике неврологических проявлений ревматоидным артритом необходимо использование инструментальных (электронейромиография, магнитно-резонансная томография) и лабораторных (определение церебролизин-специфической активации B-лимфоцитов) методов диагностики.

3. Показатели спонтанной пролиферативной и спонтанной иммуноглобулин-синтезирующей активности B-лимфоцитов (138,7±5,89 усл. ед. и 179,7±7,13 усл. ед. соответственно) достоверно выше при ревматоидном артрите с поражением нервной системы, чем при ревматоидном артрите без неврологических проявлений (120,8±6,45 усл. ед. и 158,5±7,41 усл. ед.). При этом уровни спонтанной пролиферативной и спонтанной иммуноглобулинсинтезирующей активности B-лимфоцитов при ревматоидном артрите с поражением нервной системы зависят от активности основного заболевания: при II и III степенях активности данные показатели достоверно выше, чем при I.

4. Показатель церебролизинспецифической активации В-лимфоцитов (168,4±0,58 усл. ед.) достоверно выше при ревматоидном артрите с поражением нервной системы, чем у здоровых лиц (159,4±0,87 усл. ед.), больных ревматоидным артритом без поражения нервной системы (161,2±0,74 усл. ед.) и пациентов с заболеваниями периферической и центральной нервной системы неаутоиммунного генеза (160,0±0,82 и 161,1±0,77 усл. ед. соответственно). Частота положительных результатов определения церебролизинспецифической активации B-лимфоцитов так же

достоверно выше среди больных ревматоидным артритом с поражением нервной системы.

5. Высокие показатели церебролизинспецифической активации В-лимфоцитов отмечаются при ревматоидном артрите как с изолированным поражением периферической нервной системы, так и при сочетанном вовлечении в патологический процесс центральной и периферической нервной системы.

6. Высокая активность В-лимфоцитов, направленная против нервной ткани и определенная у больных ревматоидным артритом с неврологическими проявлениями, указывает на важную роль этих клеток в патогенезе аутоиммунного поражения нервной системы при указанном заболевании.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе клинического неврологического обследования больных ревматоидным артритом необходимо учитывать маскировку признаков поражения центрального двигательного нейрона со стороны периферического.

2. В связи с трудностями клинической диагностики неврологических проявлений ревматоидного артрита, связанными с наличием суставной патологии, нарушениями микроциркуляции и влиянием хронического патологического процесса на психическую сферу больных, необходимо проведение дополнительных инструментальных (электронейромио-графия, магнитно-резонансная томография) и лабораторных (определение показателей церебролизинспецифической активации В-лимфоцитов) методов верификации поражения нервной системы.

3. Для диагностики минимальной активности основного заболевания при ревматоидном артрите с поражением нервной системы следует определять уровни спонтанной пролиферативной и спонтанной иммуноглобулинсинтетической активности В-лимфоцитов. При I степени активности первый из показателей у больных с неврологическими проявлениями РА наблюдается в пределах 108,4-121,6 усл. ед., а показатель спонтанной иммуноглобулинсинтетической активности В-лимфоцитов находится в границах 154,0-165,8 усл. ед.

4. В качестве дополнительного метода диагностики субклинического аутоиммунного поражения как центрального, так и периферического отделов нервной системы при ревматоидном артрите рекомендуется определять показатель церебролизинспецифической активации В-лимфоцитов (более 168,9 усл. ед.).

5. В связи с высокой активностью В-лимфоцитов при ревматоидном артрите с поражением нервной системы в схему лечения этой категории пациентов следует включать цитостатики или анти-В-клеточные препараты для подавления аутоиммунного компонента поражения нервной системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Грошев С.А.. Юсупов ФА Клинические проявления неврологических осложнений ревматоидного артрита. // Вестник Ошского государственного университета. - 2002. - С. 94-95.

2. Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Клинические аспекты поражения центральных отделов нервной системы при ревматоидном артрите, // Вестник Ошского государственного университета. -2003 - №6. - С. 138-140.

3. Грошев С.А.. Юсупов Ф.А. Румалонзависимая В-клеточная активация у больных ревматоидным артритом с периферической нейропатией. И Центрально-Азиатский медицинский журнал. -2004. - том X -№1. - приложение 2. - С. 133-136.

4. Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Неврологические проявления ангифосфолипвдного синдрома. И Научно-практическая ревматология. - 2004,-№2, - С. 142.

5. Мамасаидов А.Т., Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Показатели В-клегочной активации при ревматоидном артрите с поражением нервной системы на фоне антифосфолипидного синдрома // Вестник Санкт-петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - №3. - С. 148-151.

6. Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Поражение центральной нервной системы при ревматоидном артрите с вторичным антифосфолипвдньм синдромом. И Вестник Санкт-петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - №4. - С. 176-177.

7. Юсупов ФА, Нурматов ЩЖ, Матисаков А.У., Грошев С.А.. Режапова Н.А., Абдукадыров А.Т. Спонтанная и антигензависимая В-клеточная активность у больных ревматоидным артритом с периферической полинейропатией. II Вестник Ошского государственного университета. - 2005. - №2. - С. 108-112.

8. Грошей С.А Клинические проявления поражения нервной системы при ревматоидном артрите с антифосфолияидным синдромом. // Здравоохранение Кыргызстана. - 2006. - №2. -С. 123-126.

9. Мурзалиев А.М., Мамасаидов А.Т., Юсупов Ф.А, Грошев С.А Ранняя диагностика поражений нервной системы у больных ревматоидным артритом с антифосфолипидным синдромом; применение показателей активности В-лимфоцигоз. // Неврологический журнал. -2006,-№4.-С. 24-26.

10. Мамасаидов А.Т., Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Показатели кардиолипинзависимой В-клеточной активации в диагностике поражения нервной системы у больных с антифосфолипидным синдромом. II Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета. - 2006. -№3. - С. 38-42.

11. Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Нурматов Ш.Ж., Абдукадыров AT., Райимжанов З.Р. Генетическая предрасположенность к поражению нервной системы при ревматоидном артрите: Клини-

' ческий пример. // Вестник Ошского государственного университета. - 2006. - №5. - С. 81-84.

12. Юсупов Ф.А., Тургунбаев Ж.Ж., Грошев С.А. Бусарова О.В. Прогрессирующий инсульт у больной с антифосфолипидным синдромом. // Медицина и экология. - 2006. - №4. - С. 140142.

13. Мурзалиев А.М., Мамасаидов AT., Токгомушев Ч.Т., Юсупов Ф.А, Грошев С.А. Острые нарушения мозгового кровообращения у больных ревматоидным артритом с антифосфолипидным синдромом. II Неврологический журнал. - 2007. -№1. - С. 22-24.

14. Грошев С.А.. Мамасаидов А.Т., Юсупов Ф.А. Антигензависимая активация В-лимфоцигов у больных с неврологическими проявлениями ревматоидного артрита с антифосфолипидным синдромом. // Материалы I конгресса ревматологов Центральной Азии и Казахстана «Атуальные вопросы ревматологии». - Алматы. - 2007. - С. 15-16.

\5. Гсошев С.А.. Юсупов Ф.А., Мамасаидов AT. Спонтанная иммуноглобулиясинтезирующая активность В-лимфоцигов как показатель поражения нервной системы при ревматоидном артрите. Н Медицинские кадры XXI века. - 2007. - №2. - С. 188-191.

16. Мурзалиев АМ, Мамасаидов AT., Токгомушев Ч.Т., Юсупов Ф.А, Грошев С.А.. Бусарова О.В. Опыт использования Кардиомагнила в лечении неврологических проявлений вторичного антифосфолипидного синдрома // Неврологический журнал. - 2007. - №4. - С. 40-42.

17. Юсупов Ф.А-, Грошев С.А.. Бусарова О.В. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у больных ревматоидным артритом (РА) с антифосфолипидным синдромом (АФС). // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - Спецвыпуск приложения «Инсульт». - С. 344.

18. Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Изучение показателей активности B-лимфоцитов для ранней диагностики неврологических проявлений ревматоидного артрита с антифосфолипидным синдромом. //Нейроиммунология. -2007. -№2. -С. 140-141.

19. Юсупов Ф.А., Грошев С.А. Абдукадыров AT., Бусарова О.В. Использование антигензависи-мой В-клеточной активации в диагностике поражения нервной системы при ревматоидном артрите с антифосфолипидным синдромом. II Вестник ОшГУ. - 2007. - №2. - С. 95-98. ■

20. Грошев С.А.. Мурзалиев AM, Мамасаидов AT., Юсупов Ф.А Церебродизинзависимая активация В-лимфоцигов при ревматоидном аргрите с поражением нервной системы. II Центрально-Азиатский медицинский журнал. - 2008. - т. XTV. - приложение 1. - С. 72-74.

21. Реджапова H.A., Мамасаидов AT., Юсупов Ф.А, Сабиров И.С., Грошев С.А Уровни гомо-цистеина при поражении центральной нервной системы у больных ревматоидным артритом. // Центрально-Азиатский медицинский журнал. -2008. - т. XIV. - приложение 1. - С. 77-79.

22. Юсупов Ф.А, Сабиров И.С., Грошев С.А.. Реджапова H.A.. Нурматов Щ.Ж. Лабораторная диагностика аутоиммунного и ишемического поражения нервной системы при ревматоидном артрите. // Вестник ОшГУ. - 2008. - №3. - С. 13-17.

23. Юсупов Ф.А, Грошев С.А.. Реджапова H.A. Диагностика поражения нервной системы при ревматоидном артрите с использованием показателей церебролизинзависимой В-клеточной активации. // Медицина и экология. - 2008. - №1. - С. 64-67.

24. Юсупов Ф.А, Сабиров И.С., Грошев С.А.. Реджапова Н.А Корреляция показателей аутоиммунного и сосудистого поражения нервной системы у больных ревматоидным артритом. И Медицина и экология. - 2008. - N22. - С.92-96.

25. Юсупов Ф.А, Реджапова RA, Грошев С.А Клинические проявления экстрапирамидных расстройств у больных ревматоидным артритом. // В кн. «Болезнь Паркинсона и расстройства движений» - М. - 2008. - С. 298.

26. Юсупов Ф.А, Грошев С.А. Реджапова Н.А К вопросу о роли аутоиммунных и ишемических процессов в развитии амиостатического синдрома у больных ревматоидным артритом. // В кн. «Болезнь Паркинсона и расстройства движений» - М - 2008. - С. 299.

27. Мурзалиев AM., Мамасаидов AT., Токтомушев Ч.Т., Юсупов Ф.А, Сабиров И.С., Грошев С.А. Реджапова Н.А К возможности диагностики поражения нервной системы у больных ревматоидным артритом. И Неврологический журнал. - 2008. - №5. - С. 15-19.

28. Yusupov F.A, Groshev S.A.. Redjapova N.A. The nervous system lesions during rheumatoid arthritis: diagnostic based on the indexes of the Cerebrolysin-dependent B-cells activatioa // Вестник ОшГУ (спец. выпуск). - Материалы V международной научной конференции «Индия и Кыргызстан: взаимодействие цивилизаций». - 2008. - часть II. - С. 174-176.

29. Yusupov F.A., Groshev S.A.. Redjapova N.A, Sabirov I.S. Usage of the homoeystein levels for diagnostic of the nervous system vascular pathology in patients with rheumatoid arthritis. // Вестник ОшГУ (спец. выпуск). - Материалы V международной научной конференции «Индия и Кыргызстан: взаимодействие цивилизаций». - 2008. - часть П. - С. 193-195.

30. Юсупов Ф.А, Грошев С.А.. Каримов У.А Показатели аутоиммунного поражения нервной системы при легких черепно-мозговых травмах, полученных больными ревматоидным артритом. // Бюллетень Сибирской медицины. - 2008. - №5. - С. 490-493.

31. Мамасаидов AT., Юсупов Ф.А, Грошев С.А. Показатель церебролизинзависимой В-клеточной активизации как прогностический критерий развития неврологических проявлений у больных ревматоидным артритом. II Вестник ОшГУ. - 2009. -№1. -С. 42-45.

32. Мамасаидов AT., Юсупов Ф.А, Грошев С.А. Реджапова H.A., Абдыкалыхова Н.С. К вопросу о способах диагностики неврологических проявлений ревматоидного артрита. // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - Москва. - 2009. - С. 69.

33. Мамасаидов А.Т., Юсупов Ф.А, Грошев O.A.. Реджапова Н.А Сравнительный анализ показателей сосудистого и аутоиммунного поражения нервной системы при ревматоидном артрите. // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - Москва. - 2009. - С. 69.

34. Юсупов Ф.А, Грошев С.А.. Реджапова Н.А Использование показателей церебролизинзависимой В-клеточной активации для прогнозирования развития неврологических проявлений ревматоидного артрита. // Актуальные вопросы неврологии. Статьи и тезисы VI Межрегиональной научно-практической конференции. - Новосибирск. - 2009. - С. 124.

35. Мурзалиев AM., Мамасаидов AT., Токтомушев Ч.Т., Юсупов Ф.А, Грошев С.А Показатели спонтанной пролиферации B-лимфоцитов в диагностике неврологических проявлений ревматоидного артрита.//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова-2009.- №9.-С.63-6б.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

^ Иммуноглобулин

АГВА антитенспецифическая В-клеточная активация

КЦФ количественная цитофлюориметрия

ПД потенциал действия

ПНС периферическая нервная система

РА ревматоидный артрит

РФ ревматоидный фактор

СПАВЛ спонтанная пролиферативная активность В-лимфоцитов

СИАВЛ спонтанная иммуноглобулинсинтезирующая активность В

лимфоцитов

ФК функциональный класс

ЦАВЛ церебролизинспецифическая активация В-лимфоцитов

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС центральная нервная система

ЭНМГ элекгронейромиография

Автореферат напечатан в типографии ПЦ «Алгоритм» г. Ош, ул.К-Датки, 272, тел.: 2 56 30 Тираж 100 экз. подписано в печать 26.11.2009 г.