Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-иммунологические особенности, микробный биоценоз бронхов и кишечника при затяжной и осложненной внебольничной пневмонии

На правах рукописи

Осипов Максим Юрьевич

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, МИКРОБНЫЙ БИОЦЕНОЗ БРОНХОВ И КИШЕЧНИКА ПРИ ЗАТЯЖНОЙ И ОСЛОЖНЁННОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

14.00.43 - Пульмонология 14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

11111111111«11Н111

Самара 2007

ООЗ158371

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Косарев Владислав Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Жестков Александр Викторович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Кочетков Сергей Георгиевич

доктор медицинских наук Степанищева Лариса Александровна

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт пульмонологии Росздрава (г Москва)

Защита диссертации состоится « » 2007 г в /У часов

на заседании диссертационного совета Д 208 085 03 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079, г Самара, пр К Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443001, г Самара, ул Арцы-бушевская, 171)

Автореферат разослан «

» 2007 г

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Внебольничная пневмония является самой большой группой пневмоний, с которой ежедневно приходится иметь дело практикующему врачу в амбулаторной практике, а при тяжелом течении болезни - и в каждом терапевтическом стационаре

Заболеваемость пневмонией в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год В России ежегодно заболевают пневмонией около 1,5 млн человек. Этот показатель значительно выше у лиц пожилого и старческого возраста Смертность от внебольничной пневмонии составляет 5%, а у пациентов, требующих госпитализации, она доходит до 21% (Чуча-лин А Г, 1997,2004; Дворецкий Л И , 2002, Ноников В Е , 2003, ВагИей I с соавт, 2002, МапёеИ Ь А с соавг, 2002)

Во второй половине прошедшего и начале текущего столетия в диагностике и лечении внебольничной пневмонии были достигнуты существенные успехи, а также накоплены новые знания, имеющие непосредственное практическое значение Все чаще рассматривается вопрос о нарушениях в составе микробиотопов тела человека при различных внутренних болезнях, что связано с широким применением антибиотиков, гормонов, общим снижением иммунного статуса населения, неблагоприятными изменениями в экологической обстановке (Бухарин О В , 1997, Хаитов Р М , 2000, Шендеров Б А , 2001, Козлов РС с соавт, 2002, 2006)

Вместе с тем, остается множество нерешенных вопросов, касающихся расшифровки этиологии болезни, верификации возбудителей, тактики противовоспалительного лечения

Ежегодно происходит увеличение числа пациентов с осложненным, затяжным и тяжелым течением пневмонии, растет антибиотикорезистен-тность, принося обществу значительный экономический и социальный ущерб (Страчунский Л С с соавт, 2000, 2004, Антонов В Н с соавт, 2005, Сильвестров В П , 2005)

Наблюдения последних лет подтверждают нередкое сочетание болезней органов дыхания и пищеварительной системы, возможность повышенной микробной колонизации респираторного и кишечного трактов, что создает дополнительные трудности при разработке и обосновании комплексной терапии (Билев А Е с соавт, 2001, 2005, Яковлев С В , 2001, Арискина М А с соавт, 2002)

Проблема пневмонии сегодня не менее актуальна, чем много лет назад Сложившееся представление о внебольничной пневмонии нельзя рассматривать как законченную, логически завершенную теорию В наши дни остаются сложные вопросы этиологической диагностики пневмоний, их ведения при осложненном и затяжном течении, влияния длительного применения антибиотиков на иммунологические параметры крови, микробный биоценоз бронхов и кишечника Это и послужило поводом для избрания настоящей темы

Цель исследования. Улучшение диагностики и оптимизация медицинской помощи пациентам с затяжной и осложненной внебольничной пневмонией на основе анализа взаимосвязи иммунологических показателей, микробиотопов легких и кишечника

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Изучить особенности клинического течения затяжной и осложненной внебольничной пневмонии

2 Оценить значение элиминационных механизмов, гуморальных и клеточных факторов иммунитета в патогенезе затяжной и осложненной внебольничной пневмонии

3. Уточнить роль микроорганизмов, выделенных из мокроты пациентов, в реализации механизмов развития болезни

4 Определить чувствительность микробной флоры мокроты к наиболее часто применяемым антимикробным химиопрепаратам

5 Оценить влияние дисбиоза толстой кишки на течение внебольничной пневмонии

6. Проанализировать эффективность применения «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» у пациентов с внебольничной пневмонией на фоне нарушений микробной экологии кишечника

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ:

- впервые проведено комплексное микробиологическое исследование содержимого бронхов и кишечника при затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии,

- показана роль вторичного иммунодефицитного состояния в развитии затяжной и осложненной внебольничной пневмонии,

- дана оценка цитокин-опосредованных механизмов в патогенезе вне-больничной пневмонии,

- впервые научно обоснована важная роль дисбиоза кишечника в патогенезе затяжной и осложненной внебольничной пневмонии,

- проведена оценка влияния пробиотиков («Жидкий концентрат бифи-добактерий» и «Биоспорин») на клинические проявления и микроэкологию кишечника при внебольничной пневмонии на фоне дисбактериоза

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Выявление клинических и иммунологических особенностей течения затяжной и осложненной внебольничной пневмонии позволяет оптимизировать диагностику, определение степени тяжести и прогноза заболевания

Раннее распознавание и правильная оценка сопутствующего пневмонии дисбактериоза кишечника позволяет судить о роли существующей микрофлоры в реализации механизмов развития болезни Разработанные схемы сопряженности патологических процессов нацеливают на комплексный подход к профилактике и терапии внебольничных пневмоний на фоне дисбиоза

Для практических целей предложены схемы дифференцированного назначения «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» пациентам с внебольничной пневмонией с признаками нарушенной микроэкологии толстой кишки, что способствует купированию клинических симптомов пневмонии и дисбактериоза, и нормализации кишечной флоры

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 Основным возбудителем внебольничной пневмонии среди жителей г Са-

мары является пневмококк. При затяжной и осложнённой пневмонии в микробиотопе легких преобладают ассоциации микробной флоры.

2 При внебольничной пневмонии затяжного и осложнённого течения развиваются вторичные иммунологические нарушения, проявляющиеся снижением активности клеточных факторов иммунитета, увеличением активности гуморальных факторов иммунитета, изменением состояния цитокинового статуса

3. У большинства пациентов с затяжной и осложненной внебольничной пневмонией выявляются значительные нарушения микробной экологии толстой кишки, причём они в 20,8% случаев носят скрытый характер

С увеличением тяжести основного заболевания степень выраженности дисбактериоза имеет тенденцию к углублению 4 «Жидкий концентрат бифидобактерий» и «Биоспорин» способствуют купированию клинических симптомов дисбактериоза и восстановлению микроэкологических нарушений в кишечнике Исследованные препараты следует включать в комплексную терапию затяжных и осложненных форм внебольничной пневмонии

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ:

Разработанный комплекс клинико-иммунологических исследований при затяжной и осложненной внебольничной пневмонии используется в работе отделения аллергологии и пульмонологии клиник ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Результаты исследований использованы при составлении «Инструкции по приготовлению бактерийных препаратов и методических указаний по их применению для коррекции дисбактериозов кишечника» (Самара, 2006)

Материалы наблюдений включены в программу практических занятий и лекционных курсов на кафедрах общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, факультетской терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава», а также кафедр общей и военной эпидемиологии, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института МО РФ

В практику терапевтических отделений ММУ городской клинической больницы № 3, ММУ ГКП № 15 г Самары внедрены разработанные нами принципы обследования и лечения пациентов с внебольничной пневмонией, схемы назначения «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспо-рина» больным с дисбактериозом кишечника

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме проведенных исследований опубликовано 14 работ, перечень которых приводится в заключительной части автореферата

Первичная апробация работы проведена на совместном заседании кафедр профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, факультетской терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава», кафедры военно-полевой терапии,

общей и военной эпидемиологии Самарского военно-медицинского института МО РФ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2006), научно-практической конференции, посвященной 10-летию Самарского городского «Астма-Центра» (Самара, 2006), 39-й и 40-й итоговых научно-практических конференциях научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ (Самара, 2006, 2007), Поволжском форуме по восстановительной медицине, курортологии и физиотерапии (Самара, 2006), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной актовому дню ММУ ГКП № 15 г Самары (Самара, 2007)

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов введения, «Внедрения результатов исследования в практику», обзора литературы, методов исследования, собственных наблюдений (4 главы), обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 23 таблицами и 4 рисунками Библиография включает 306 источников отечественной и зарубежной литературы

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование выполнено на базе кафедры профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» и на кафедре общей и военной эпидемиологии Самарского военно-медицинского института МО РФ Для проведения исследований использованы клинические базы ММУ городской клинической больницы № 3, ММУ городской клинической поликлиники № 15 г. Самары, отделение аллергологии и пульмонологии клиник и ЦНИЛ ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Проведено обследование и динамическое наблюдение 160 человек, среди которых было 130 пациентов с внебольничной пневмонией (86 мужчин

и 44 женщины) в возрасте от 18 до 70 лет, из них с затяжной пневмонией было 36 человек и с осложнившейся ВП - 62 человека Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц. Группой сравнения служили 32 человека с остротекущей неосложненной внебольничной пневмонией

Все пациенты подвергались комплексному клинико-лабораторному, функциональному, иммунологическому и бактериологическому обследованию.

Диагноз заболевания каждому обследованному устанавливался по классификации пневмоний, представленной в «Стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких», утверждённых приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 300 от 09 10 1998 года и в соответствии с клиническими рекомендациями по пульмонологии, разработанными и рекомендованными Российским респираторным обществом и Ассоциацией медицинских обществ по качеству (Чучалин А Г, 2005)

Тяжесть течения пневмонии оценивалась согласно рекомендациям комиссии по антибиотической политике при Министерстве здравоохранения РФ и РАМН (Навашин С М с соавт, 1998), с учетом которых и на основании клинической картины, данных рентгенологического исследования и лабораторных показателей была определена.

• нетяжелая пневмония (легкое течение) - 12 человек,

• среднетяжелое течение - 46 пациентов,

• тяжелая внебольничная пневмония - 72 больных

Из осложнений внебольничной пневмонии чаще всего отмечались, дыхательная недостаточность 1-П степени (46,8%), метапневмонический экссудативный плеврит (11,3%), инфекционно-токсический шок (9,7%), абсцесс легкого (8,1%), почечная недостаточность (8,1%), ДВС-синдром (4,8%), миокардит (3,2%), причем сочетание двух и более осложнений отмечено у 15 (24,2%) пациентов.

Функцию внешнего дыхания и показатели бронхиальной проходимости в поликлинических условиях определяли в момент амбулаторного приема, а у госпитализированных лиц - на 2-3-й день после поступления больных в стационар, на 20-21-й день лечения (а при затяжном течении - через 4 недели от начала заболевания) с помощью аппарата «Зрптей» и пикфлоуметра Бронхоскопия назначалась при отсутствии эффекта от лечения, при подозрении на рак легкого, инородное тело, аспирацию

Бактериологическое исследование мокроты проводили до назначения антибиотика в динамике - 2-3 раза и более Этиологический диагноз считался установленным в случае выделения возбудителя из мокроты в титре 1,0 106 КОЕ/мл и выше и (или) положительной гемокультуры Выделенные микроорганизмы оценивали на чувствительность к антибиотикам.

Иммунологические методы исследования включали определение суб-популяционного состава лимфоцитов периферической крови с помощью моноклональных антител серии ЛТ (институт иммунологии МЗ РФ) Вычисляли процент общей популяции Т-лимфоцитов (СБЗ+ клетки), Т-хелперов (СБ4+ клетки), цитотоксических лимфоцитов (СВ8+ клетки), В-лимфоци-тов (СБ22+ клетки) по методике В Г Пинчука и соавт (1990) Содержание иммуноглобулинов классов А, М, С в сыворотке крови определяли методом простой радиальной иммунодиффузии по МапсЬгш (1965)

Концентрацию общего 1^Е в сыворотке пациентов определяли с помощью диагностических наборов ДИА плюс (Швейцария) и НПФ Хема-Ме-дика (Россия) Подсчет результатов оптической плотности производился с помощью многоканального спектрофотометра «Бн^есЬ МБ. 5000» (США) при длине волны 450 нанометров

Уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-1|3, ИЛ-8) определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа и диагностических наборов ООО «Протеиновый контур» (С -Петербург, Россия)

Исследование фагоцитарной функции нейтрофилов проводили с латексом (производство института биологического приборостроения, Москва, Россия) по способу А Н Маянского с соавт (1983) Активность комплемента определяли методом титрования по 50% гемолизу эритроцитов барана в условных единицах (СН50) Циркулирующие иммунные комплексы определяли путем осаждения их полиэтиленгликолем 60001 (Г Фримель, 1987)

Количественный и качественный состав микрофлоры кишечника изучали согласно методическим рекомендациям МЗ России (1987), используя отечественные питательные среды и реактивы Идентификацию выделенных культур бактерий выполняли в соответствии с требованиями руководящих документов (приказ МЗ РФ № 535 - 1985 г) Аутовакцины из бактерий кишечного биотопа готовили в соответствии с методикой Адриановой Н В с соавт (1969)

Лабораторные анализы выполнялись в учебной лаборатории кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии и

ЦНИЛ ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава», в учебной бактериологической лаборатории кафедры общей и военной эпидемиологии Самарского военно-медицинского института МО РФ, клинических лабораториях ММУ ГКП № 15, ММУ городской клинической больницы № 3 г Самары.

Для коррекции состава кишечной микрофлоры использовали отечественные пробиотики «Жидкий концентрат бифидобактерий» (производства ДГУ ЭПП «Вектор-БиАльгам» ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» МЗ и СР РФ, г Новосибирск, ТУ 9224-005-497291103-2000 Рег № 001674 Р 643 08 2000) и «Биоспорин» (производства Центра военно-технических проблем биологической защиты НИИ микробиологии МО РФ, ФС 44-347698 МЗ и СР РФ)

Статистическую обработку данных проводили на компьютере Репйит4 3 ОНг с использованием прикладной программы «81а1^арЬлс8» Достоверность полученных результатов определена по ^критерию Стьюдента для параметрических данных и точному критерию Фишера для непараметрических данных

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое обследование выявило у основной массы обследованных патогномоничные для внебольничной пневмонии симптомы, при этом характер жалоб, объективных признаков в большинстве случаев соответствовали классическим представлениям о течении данного заболевания

Наиболее важным диагностическим исследованием являлась рентгенография органов грудной клетки, с помощью которой удавалось не только выявлять очагово-инфильтративные изменения в легких (у 96,9% обследованных лиц), но и оценивать динамику патологического процесса и полноту выздоровления.

В правом лёгком воспаление диагностировалось в 1,5 раза чаще, чем в левом, преимущественно в сегментах нижних отделов легких Двусго-роннее воспаление отмечено у 29 из 126 больных (23,0%) У 4-х пациентов затенения носили неясный характер и лишь в динамике определялась их инфильтративная природа

Изучение состава периферической крови при затянувшемся воспалении показало, что лейкоцитоз был выражен очень умеренно (в пределах 9.500-10 000 в 1 мкл) у 7,8% обследованных Часто (67,2% больных) коли-10

чество лейкоцитов не превышало нормы, а иногда (9 пациентов) наблюдалась лейкопения СОЭ была увеличена у 22 из 36 больных, в основном в пределах 20-25 мм/час

При внеболышчной пневмонии, осложнившейся абсцедированием • и экссудативным плевритом, лейкоцитоз до 15-20 тысяч в 1 мкл отмечен у всех 15 пациентов (11,5%). В то же время в особенно тяжелых случаях (после предшествующего гриппа) число лейкоцитов в периферической крови оказывалось нормальным (6 человек), а у 3-х пациентов даже сниженным при резких изменениях лейкоцитарной формулы.

Лейкоцитоз более 10-12 109/л указывал на высокую вероятность бактериальной инфекции, а лейкопения ниже 3 109/л или лейкоцитоз выше 25 109/л являлись неблагоприятными прогностическими признаками

Вентиляционные показатели у лиц с затяжной пневмонией изменялись незначительно, что свидетельствовало о перестройке структуры легких функционального характера При осложненной внебольничной пневмонии наблюдались как обструктивные формы дыхательной недостаточности (у курильщиков и при ХОБЛ), смешанные, так и рестриктивные (при абсце-дировании и экссудативном плеврите)

При исследовании микробной флоры мокроты у больных затяжной пневмонией, как правило (26 из 32 человек), высевались различные ассоциации пневмококков, стафилококков и стрептококков, редко (2 пациента) определялись их чистые культуры, еще у 4-х больных не удалось достоверно верифицировать возбудителя.

При тяжелом, осложненном течении внебольничной пневмонии этиологический диагноз установлен у 28,0% больных S pneumoniae в диагностически значимом титре обнаружен в 52,2% случаев, Н. influenzae - в 16,7%, М pneumoniae - в 9,3%, St aureus - 8,8%, Legionella pneumophila - в 6,5% Более редко высевались Ps aeruginosa (3,3%), Klebsiella pneumoniae (3,0%), энтеробактерии (2,5%)

Следует подчеркнуть, что моноинфекция при ВП выявлялась редко (в 1,5% случаев), а преобладало сочетание различной микрофлоры Структура микробных ассоциаций по количеству видов бактерий (выделяемых повторно в концентрации не менее 5 104 в 1 мл мокроты) у пациентов с внебольничной пневмонией представлена на рисунке 1.

Остротекущая ВП

6 4 Э,Ь 1,31,5

Затяжная ВП

Осложненная ВП

Рисунок I. Структура обсемененностн бронхиального дерева у пациентов с внебольничной пневмонией по количеству выделяемых из мокроты условно-патогенных бактерий (в %).

Суммарные доли микробных ассоциаций, включавших 2-3 вида бактерий. при внебольничной пневмонии в остром периоде заболевания достоверно превышали таковые при затянувшемся разрешении ВП почти в 2 раза (соответственно 64.9 и 48,4% при р<0,05). В то же время суммарная доля лиц, у которых из мокроты высевались 4-5 видов условно-патогенных бактерий. при осложненной пневмоний достоверно превышала таковую при

неосложненной ВП в 2-3 раза, что свидетельствовало о большей тяжести дисбиоза. Шесть видов условно-патогенных бактерий встречались только при внебольничной пневмонии, осложнённой абсцедированием

Согласно полученным данным, наиболее значительной является доля ассоциаций, включающих пневмококк и гемофильную палочку (57,1%) Несколько реже встречаются пневмококки с условно-патогенными бактериями (47,6%), сочетания стафилококков и стрептококков зафиксированы у 25,7% больных

К эпидемиологическим маркерам патогенных и условно-патогенных микробов, наиболее значимых для диагностики и лечения внебольничной пневмонии, относится антибиотикограмма В связи с этим нами была оценена чувствительность ряда бактерий, выделенных из мокроты жителей г Самары с ВП, к ряду антибиотиков Результаты исследований показали, что значительная часть этих микробов обладала множественной лекарственной устойчивостью. Природные пенициллины оказались неактивны в отношении многих вероятных возбудителей внебольничной пневмонии (стафилококки, гемофильная палочка, микоплазма, хламидии), но сохраняют достаточную активность по отношению к пневмококку Амоксицил-лин оказался неактивным к атипичным микроорганизмам, а гентамицин - к большинству возбудителей

В затяжном течении пневмонии среди прочих факторов немаловажное значение имеет изменение характера возбудителя, появление антиби-отикоустойчивых штаммов микробов По нашим данным, у 70,8% обследованных больных затяжной пневмонией микробная флора мокроты была нечувствительна или слабо чувствительна к наиболее часто применяемым антибиотикам

При абсцедирующей пневмонии микробная флора была резистентна к большинству применяемых антибиотиков - тетрациклину, эритромицину, гентамицину, амоксициллину, бензипенициллину, но оставалась чувствительной у азитромицину и левофлоксацину.

Таким образом, определение чувствительности к антибиотикам микрофлоры, выделенной из мокроты, являлось хорошим подспорьем, особенно в случаях, когда исходная терапия оказывалась неэффективной (27,7% обследованных) Вместе с тем, следует отметить, что у 14 из 74 больных бактериологические исследования были проведены после предшествующей антибактериальной терапии, что могло исказить результаты

Комплексное иммунологическое исследование крови пациентов с затяжной и осложнившейся внебольничной пневмонией выявило комбинированное нарушение функции иммунной системы изменения гуморальных, клеточных звеньев иммунитета, элиминационных механизмов, цитокино-вого профиля в процессе иммунного ответа.

В таблице 1 представлены показатели элиминационных механизмов и гуморальных факторов иммунитета у больных с затяжной и осложненной внебольничной пневмонией

Таблица 1

Показатели элиминационных механизмов и гуморальных факторов иммунитета у пациентов с затяжной и осложненной внебольничной

пневмонией (М±т)

Легкое и Тяжелое и осложненное

Показатели Здоровые лица среднетяже-лое течение Затяжное течение ВП

(п=30) ВП (п=38) течение ВП (п=42) (п=36)

ФАЛ, % 64,74±1,41 73,21+1,52* 52,83+1,58 78,09±2,12*

Комплемент,

ед СН50 1§А, г/л 67,80+3,60 65,00±3,48 78,07+3,36** 74,52±3,10*

2,12±0,19 2,85+0,19* 2,50±0,22** 2,28+0,24

г/л 1,66±0,18 1,58+0,21 1,34+0,16** 1,49+0,20*

г/л 12,02±0,64 12,21+0,74* 12,18+0,56 11,36+0,83*

Общий 1§Е,

МЕ/мл 57,00±17,00 58,12+16,22 60,16±15,10 57,34+18,06

СО 22+, % 9,1+0,76 10,6+0,68* 12,5+0,82** 8,2+0,74*

СБ 22+,

абс ,109/ 0,25±0,01 0,33+0,02* 0,39+0,02* 0,23+0,01

ЦИК,уеЛ 34,16±1,32 36,18+1,45* 48,22+2,19** 42Д5±1,50*

Примечание * - (р<0,05) - достоверность показателей

по отношению к контролю (здоровым лицам) ** - (р<0,01) - достоверность показателей группы тяжелого и осложненного течения к лицам с легким и среднетяжелым течением ВП

Установлено, что фагоцитарная активность лейкоцитов (ФАЛ) у 65,2% больных с тяжелым, осложненным течением внебольничной пневмонии резко угнетена и только у 12,4% - повышена (р<0,01) При затянувшемся разрешении воспалительного процесса в легких (на 25-30-й день с момента заболевания) наблюдался максимальный подъем уровня лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе (93,6% обследованных лиц) К концу лечения ФАЛ нормализовалась у 76,8% больных

Следовательно, роль фагоцитирующих клеток в элиминации бактерий при тяжелой, осложненной внебольничной пневмонии оказывается не всегда состоятельной, несмотря на напряженность в системе фагоцитоза Выраженный подъём числа лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе в период формирования затяжной пневмонии, по-видимому, является своеобразной компенсаторной реакцией, направленной на восполнение низкого качества фагоцитоза большим количеством клеток, участвующих в фагоцитозе Неполноценность фагоцитарной реакции в период формирования затяжной пневмонии, очевидно, может быть одним из звеньев патогенеза перехода острого процесса в затяжной

Комплементарная активность сыворотки крови в остром периоде внебольничной пневмонии возрастала, особенно значительно у лиц с более тяжелым, осложненным течением заболевания При затяжной пневмонии уровень активности комплемента у 69,4% обследованных находился в пределах нормы, а у остальных - оставался повышенным Увеличение активности комплемента сыворотки крови мы рассматриваем как целенаправленную приспособительную реакцию организма по поддержанию его бактерицидного гомеостаза

Со стороны гуморального иммунитета у больных с тяжелым, осложненным течением внебольничной пневмонии было выявлено значительное уменьшение в крови 1§М (1,34±0,16 г/л при норме 1,66±0,18 г/л, р<0,01) и достоверное (р<0,01) увеличение ^А Содержание в сыворотке крови 1§0 изменилось мало Концентрация в крови общего ^Е имела тенденцию к увеличению (р<0,05) Уровень СВ22+ был повышен при всех вариантах течения внебольничной пневмонии, но особенно высокое его содержание в крови отмечалось при тяжёлой, осложнившейся форме ВП

В группе лиц с затяжным разрешением внебольничной пневмонии кроме снижения в сыворотке крови ^М выявлялось уменьшение абсолют-

ного количества СВ22+ лимфоцитов (р<0,01), (р<0,001), а у некоторых больных (8 из 36 человек) отмечено снижение сывороточных ]£А.

Корреляционный анализ выявил обратную связь между количеством СБЗ+ и СВ22+ лимфоцитов (г = -0,3) у пациентов с ВП, что указывает на большую значимость гуморального ответа, связанного с В-лимфоцитами.

Содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) заметно возрастало при тяжелом, осложненном течении внебольничной пневмонии (до 48,22±2,19 уе. при норме 34,16±1,32 уе., р<0,05) При аре-активном, затяжном характере воспаления в легких концентрация ЦИК в сыворотке крови оставалась повышенной, хотя и проявляла тенденцию к нормализации Высокий уровень ЦИК в сыворотке крови при осложненном и затяжном течении внебольничной пневмонии можно связать с аутоиммунным компонентом

О состоянии клеточных факторов иммунитета и уровне провоспали-тельных цитокинов позволили судить данные определения в крови абсолютного количества лейкоцитов, относительного и абсолютного количества лимфоцитов, результатов иммунофенотипирования лимфоцитов с моно-клональными антителами с подсчетом относительного и абсолютного количества клеток, несущих СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ 16+ и С022+ маркеры, НЬА- БЯ+ лимфоцитов, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-1р, ИЛ-8 (таблица 2).

У пациентов с тяжелым, осложненным течением внебольничной пневмонии выявлено значительное повышение (в 1,6 раза по сравнению с контролем) количества лейкоцитов в сыворотке крови, а также снижение (в 1,2 раза) числа лимфоцитов (р<0,01) Кроме того, определялось достоверное (р<0,05) снижение по сравнению с группой контроля относительного содержания СБЗ+ лимфоцитов (в 1,2 раза), С04 (в 1,15 раза) и С08+ клеток (в 1,18 раза). Полученные результаты свидетельствовали об истощении клеточных факторов иммунитета при внебольничной пневмонии

При затянувшемся течении ВП (25-30-й день от начала заболевания), несмотря на имеющуюся положительную тенденцию к нормализации изучаемых показателей, у 72,8% обследованных продолжали выявляться изменения клеточных факторов иммунитета Отмечалось достоверное (р<0,05) повышение в 1,2 раза общего количества лейкоцитов крови, снижение (в 1,15 раза) абсолютного содержания лимфоцитов, уровня общей популяции СБЗ+ клеток и их субпопуляций С04+, СБ8+ и СБ16+ клеток Указанные

изменения иммунного статуса были сопоставимы с клиническими проявлениями наличием признаков «остаточного воспаления» как по симптоматике, так и по лабораторным показателям

Таблица 2

Показатели клеточных факторов иммунитета и уровень провоспалительных цитокинов крови у пациентов затяжной и осложненной внебольничной пневмонией (М±т)

Показатели Здоровые лица (п=30) Легкое и среднетяже- лое течение ВП (п—38) Тяжелое и осложненное течение ВП (п=42) Затяжное течение ВП (п=36)

Лейкоциты, 109/[ 7,80±6,82 10,13+5,09* 12,09+6,01* 9,65+3,16*

Нейтрофилы, % 57,71±2,90 54,28+1,84* 50,19+2,70* 55,60+2,14

Лимфоциты, % 32,52+1,84 29,36+1,90 27,24+1,75* 30,19+1,65

Лимфоциты, 109/л 2,53+0,13 2,97+0,18 3,28+0,20* 2,91+0,18*

Моноциты, % 6,60+0,58 7,44+0,63* 7,59+0,74* 6,41+0,61

Эозинофилы, % 2,60+0,40 2,64+0,38 2,58+0,41 2,68+0,42

CD3+,% 67,9+1,7 62,5+1,1 58,6+1,4* 59,5+2,0*

CD3+, абс, 107 ' 3 Л 1,72+0,16 1,86+0,12 1,93+0,10* 2,74+0,12*

CD4+,% 42,1+1,5 40,3+1,6 36,5+1,9* 40,6+1,8

CD4+, абс, 109/ 3 7 Л 1,06+0,04 1,19+0,04 1,18+0,03* 1,19+0,03

CD8+,% 24,5+2,0 23,9+1,9 20,7+1,3* 22,3+1,5*

CD8+, абс, 109/ ' ' л 0,61+0,03 0,71+0,01 0,69+0,05* 0,64+0,06*

CD 16+, % 22,6+1,2 25,8+1,6* 16,3+1,4* 20,6+1,9

CD 16+, абс, 109/ ' Л 0,60+0,04 0,73+0,03 0,52+0,02* 0,63+0,03

CD22+, % 9,1+0,76 10,6+0,68* 12,5+0,82* 8,2+0,74*

CD22+, абс, 10V 7 7 Л 0,25+0,01 0,33+0,02* 0,39+0,02* 0,23+0,01

HLA-DR+, % 33,58+4,19 36,71+3,92* 40,32+3,70* 37,60+4,01*

HLA-DR, абс, 107 0,54+0,01 0,69+0,02* 0,76+0,03* 0,70+0,02*

ФНО-а, пг/мл 45,97+2,26 60,27+2,70 89,14+2,75* 48,60+2,42*

ИФН-у, пт/мл 188,17+17,36 696,18+17,09 164,19+15,10* 172,20+16,18*

ИЛ-lß, пг/мл 39,70+6,20 52,51+3,16 99,25+4,40* 46,62+3,35

ИЛ-8, пг/мл 58,10+8,90 359,35+7,25 754,30+9,22* 238,25+6,09*

Примечание * - различия достоверны по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05)

Уровень С022+ лимфоцитов в сыворотке крови оказался повышенным при всех вариантах течения ВП (кроме затяжного), но особенно значительное повышение (в 1,4 раза по сравнению с контролем, р<0,01) отмечено при тяжелой, осложнившейся форме внебольничной пневмонии Отмечалось существенное повышение НЬА-1Ж-клеток как по относительным, так и по абсолютным величинам

Содержание в крови провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-1(3 и ИЛ-8) в острой фазе пневмонии превышало контрольные величины соответственно в 1,6,3,8,1,7 и 1,9 раза (во всех случаях р<0,05), однако более детальный анализ выявил индивидуальные колебания указанных параметров в зависимости от периода болезни и степени тяжести Так, при тяжелом и осложненном течении внебольничной пневмонии особенно сильно возрастал уровень ИЛ-8 (в 13,0 раз по сравнению со здоровыми людьми), а концентрация ИФН-у, наоборот, снизилась в 1,15 раз Аналогичная тенденция прослеживалась и при затяжной ВП если содержание в крови ИЛ-8 увеличилось в 4,1 раза по сравнению с контрольной группой (р<0,05), то уровень ИФН-у несколько снизился

Суммируя полученные результаты, следует отметить, что при внебольничной пневмонии у пациентов развиваются вторичные иммунологические нарушения, характеризующиеся снижением в крови СОЗ+ лимфоцитов, изменением функциональной активности лейкоцитов, повышением уровня С022+ лимфоцитов, а также напряжением цитокинового каскада Выраженность иммунологических нарушений зависит от тяжести пневмонии При затяжном, тяжелом, осложненном течении ВП наблюдаются выраженные и стойкие изменения иммунной системы по всем изучаемым показателям, что снижает эффективность антимикробной химиотерапии и приводит к замедленному разрешению воспалительного процесса

Поводом для изучения видового состава кишечной микрофлоры у пациентов с внебольничной пневмонией послужили, во-первых, появившиеся публикации о нередком сочетании болезней органов дыхания и пищеварительной системы (Билев А Е с соавт, 1998, 2002,2003, Осипов Ю А с со-авт., 1998, 2002, Арискина М А. с соавт, 1999), а во-вторых, нарастание кишечных дисфункций у достаточно большого числа пациентов (21,5%) при длительном применении антибиотиков

Как показали проведенные исследования, кишечный дисбакгериоз довольно часто сопутствует внебольничной пневмонии Он обнаружен у 42,3% обследованных в остром периоде заболевания, у 86,1% при затяжном течении пневмонии и у 64,5% больных при осложненной ВП (рис 2). Микробиологические изменения касались как облигатной, так и факультативной флоры

%

Рис 2. Частота встречаемости лабораторно подтвержденного

дисбактериоза кишечника при внебольничной пневмонии

Анализ состава кишечной микрофлоры при затяжной ВП обнаружил ряд неспецифических изменений, отражающих формирование дисбактериоза У 44,4% больных на фоне отсутствия клинических симптомов выявлялись незначительные изменения количества кишечной палочки или снижение бифидо- и лактофлоры на 1-2 порядка, что нами было расценено как дисбактериоз I степени

У 25,0% больных с неразрепшвшейся в обычные сроки пневмонией отмечены более выраженные нарушения микроэкологического статуса снижение, вплоть до полного исчезновения из состава микрофлоры кишечника лактобак-терий, бифидофлоры, увеличение концентрации условно-патогенных знгеро-бактерий - лактозонегагивных и с гемолитической активностью, грибов рода Candida, стафилококков, протеев, энтерококков Дисбиотические сдвиги классифицированы как дисбактериоз П степени Еще у 16,7% больных установлен дисбакгериоз Ш и IV степени, а у 13,9% обследованных лиц отклонений от нормы в содержании кишечной микрофлоры выявлено не было.

При осложненной внебольничной пневмонии, как правило (78,9%) регистрировалось более глубокое разбалансирование кишечного микробиоценоза Наряду с устойчивой клинической симптоматикой (повторяющиеся поносы, запоры, урчание в животе) в этой группе высевались энтеробак-терии родов клебсиелла, энтеробактерии, цитробактер в концентрациях, превышающих 103 КОЕ/г Одновременно отмечался выраженный дефицит бифидо- и лактобактерий, а также избыточный рост золотистого стафилококка и грибов рода Candida. В соответствии с классификацией, подобная картина оценивалась как дисбактериоз III и IV степени

Таким образом, выявлен параллелизм между длительностью и тяжестью течения внебольничной пневмонии и развитием кишечного дисбак-териоза По-видимому, процесс поступления эндогенных бактерий и их фрагментов с поверхности слизистых оболочек во внутреннюю среду организма не только возможен, но и происходит значительно чаще, чем предполагалось ранее

Затяжное и осложненное течение внебольничной пневмонии является эпидемиологически значимым фактором риска развития дисбактериоза кишечника Длительное применение антибиотиков у этой категории больных приводит к нарушению баланса кишечной микрофлоры и тем самым оказывает влияние на течение и исход основного заболевания Это побуждает проводить анализ обсемененности фекалий у лиц с ВП вне зависимости от наличия заболеваний желудочно-кишечного тракта и использовать полученные данные в качестве диагностических критериев

На заключительном этапе исследований нами обобщены материалы клинического наблюдения за 48 пациентами с внебольничной пневмонией на фоне дисбактериоза кишечника, получавшими «Жидкий концентрат бифидобакте-рий» и «Биоспорин» У 28 человек диагностировано затяжное, а у 20 - осложненное течение заболевания

В первую группу (33 человека) входили больные с дефицитом бифидофло-ры и эшерихий с нормальной ферментативной активностью Д ля их лечения применяли только «Жидкий концентрат бифидобактерий» (1-я схема)

Во вторую группу (15 больных) были включены лица, у которых при анализе на дисбактериоз выявлены условно-патогенные бактерии в концентрациях, указывающих на их роль в патологии. В этом случае использовалась вторая схема лечения, включавшая прием «Биоспорина» на 5-7 дней В дальнейшем назначался «Жидкий концентрат бифидобактерий» согласно первой схеме

В результате лечения пробиотиками по обеим схемам у большинства пациентов с внебольничной пневмонией достигнут положительный эффект по клиническим и микробиологическим показателям либо улучшение. Только у 15,2% наблюдавшихся не отмечено положительных сдвигов по клиническим данным и у 19,3% по составу кишечной микрофлоры

У нас сложилось впечатление о большей эффективности лечения пробиотиками затяжных вариантов внебольничной пневмонии по сравнению с осложнёнными.

Следовательно, традиционное обследование и лечение пациентов с внебольничной пневмонией, предъявляющих жалобы на неустойчивость стула, вздутие живота, изжогу, особенно при длительном и массивном применении антибиотиков, должно дополняться изучением «просветной» микрофлоры с целью выбора одной из апробированных схем коррекции дисби-отичееких нарушений

ВЫВОДЫ

1 Современному течению затяжных внебольничных пневмоний свойственно отсутствие яркой клинической картины легочного воспаления, параллелизма между выраженностью клинико-лабораторных, рентгенологических признаков и ареактивностыо со стороны периферической крови. Превалирующими причинными факторами осложненных, тяжелых пневмоний являются бактериемия, пожилой возраст, наличие соматических сопутствующих заболеваний

2 Основным возбудителем внебольничной пневмонии является пневмококк (48,6% случаев) У больных с затяжной пневмонией в микробиотопе легких чаще встречаются ассоциации пневмококков, стафилококков и стрептококков (81,2%), а у пациентов с осложненной внебольничной пневмонией преобладают пневмококк, гемофильная палочка, микоплазма, стрептококк (70,2%).

3 При затяжном, осложненном течении внебольничной пневмонии развиваются вторичные иммунологические нарушения, характеризующиеся снижением в крови СОЗ+лимфоцитов, ^М, изменением функциональной активности нейтрофилов, повышением уровня СБ22+лимфоцитов, ]£А, напряженным состоянием цитокинового каскада

4 У 70,8% больных с затяжной и у 72,0% - с осложненной внебольничной пневмонией микробная флора мокроты нечувствительна или сла-

бо чувствительна к наиболее часто применяемым антибиотикам, однако изучаемые возбудители демонстрируют хорошую восприимчивость к макролидам, цефалоспоринам и фторхинолонам

5 Затяжные и осложненные внебольничные пневмонии часто сопровождаются дисбактериозом кишечника (86,1% и 64,5% случаев соответственно), который отрицательно сказывается на результатах лечения При возрастании тяжести пневмонии усугубляются и дисбиотические изменения в кишечнике

6 Применение в комплексном лечении пациентов с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне дисбактериоза кишечника, «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» способствует нормализации клинических проявлений острого легочного воспаления, уменьшению осложнений и случаев затяжного течения заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендуется определение факторов клеточного, гуморального иммунитета и показателей элиминационных механизмов в ходе иммунного ответа у пациентов с затяжной и осложненной внебольничной пневмонией для точной оценки динамики и прогноза патологического процесса

2 При выборе начального режима противомикробного лечения внебольничной пневмонии следует учитывать не только степень тяжести заболевания, характеристики наиболее вероятного возбудителя, но и чувствительность микробной флоры к антибактериальным химиопрепаратам

3 Для оценки тенденции течения внебольничной пневмонии на фоне дисбактериоза кишечника одновременно с клинико-лабораторными и функциональными исследованиями рекомендуется более широко применять бактериологические методы

4 В целях нормализации клинико-лабораторных проявлений дисбактериоза кишечника, уменьшения осложнений и снижения случаев затяжного течения внебольничной пневмонии целесообразно применение «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» Метод бакгериотерапии пробиотиками рекомендуется к применению в ситуациях «ожидаемого» дисбактериоза, то есть в случаях необходимости проведения массированной антибиотикотерапии Для пациента это означает значительное снижение риска появления различных побочных эффектов, а также повышение функциональных возможностей организма

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Роль немедикаментозных методов в лечении неспецифических заболеваний легких. // Сборник научных трудов - Самара: ГОУ ВПО «СамГМУ», 2005 -С 136-138 (соавторы: Л С Федосеева, Ю А Осипов)

2 К вопросу о диагностике и лечении внебольничной пневмонии // Современные медицинские технологии практическому здравоохранению Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию Самарского городского «Астма-Центра» -Самара -2006 -С. 107-108 (соавторы Ю А. Осипов, Л С. Федосеева, И М Назарина)

3 Проблемы этиотропной терапии внебольничной пневмонии // Современные медицинские технологии практическому здравоохранению Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию Самарского городского «Астма-Центра» -Самара -2006 -С 115-116

4 Этапная реабилитация больных пневмонией // Восстановительная медицина, курортология и физиотерапия Материалы Поволжского форума по восстановительной медицине, курортологии и физиотерапии - Самара ООО «ЦПР», 2006 - С 52-54 (соавторы А.В Жестков, Ю А Осипов)

5 Функция внешнего дыхания - объективный критерий оценки реадаптации лиц с внебольничной пневмонией Материалы Поволжского форума по восстановительной медицине, курортологии и физиотерапии - Самара ООО «ЦПР», 2006 - С 94-96

6 Восстановительное лечение больных затяжной пневмонией. Материалы Поволжского форума по восстановительной медицине, курортологии и физиотерапии - Самара ООО «ЦПР», 2006. - С 96-98 (соавторы А В Жестков, Ю.А Осипов)

7 Проблемы пациентов с дисбактериозом кишечника // Актуальные вопросы военной медицины Материалы 39-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ - Самара, 2006 - С. 128-129 (соавторы. Ю А Осипов, А Е Билёв).

8 Состояние микроэкологии кишечника у пациентов с внебольничной пневмонией. // Труды 11-го Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека» на тему «Проблемы выживания человека в техногенной среде современных городов» - Самара, 2006 - С 33-34 (соавторы А Е Билев, Ю А Осипов)

9 Влияние кишечного дисбактериоза на течение внебольничной пневмонии. // Труды 11-го Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека» на тему «Проблемы выживания человека в техногенной среде современных городов». - Самара, 2006 - С 189-191 (соавторы А Е Билев, Ю А Осипов)

10 Критерии диагностики тяжелой внебольничной пневмонии // Актуальные вопросы военной медицины Материалы 40-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ - Самара, 2007 - С 165-167 (соавторы В А Миронова, Ю А. Осипов)

11 Трудности в диагностике внебольничных пневмоний // Актуальные вопросы военной медицины Материалы 40-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ - Самара, 2007 -С 176-178

12 Внебольничная пневмония чувствительность возбудителей к антибактериальным препаратам // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной актовому дню ММУ ГПК № 15 г Самары - Самара, 2007 - С 48-49 (соавторы А В Жестков, Л С Федосеева)

13. Возбудители внебольничной пневмонии у жителей г Самары //Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной актовому дню ММУ ГКП № 15 г Самары - Самара, 2007 - С 93-94

14. Уровень провоспалительных цитокинов крови при внебольничной пневмонии // Уральский медицинский журнал. - Екатеринбург, 2007 - №8. - С. 26-35 (соавторы Ю А Осипов, А.В Жестков)

Подписано в печать 30 08 2007 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Объем 1,0 уел печ л.

Тираж 100 экз Отпечатано в типографии ООО «ЦПР» 443013, г Самара, Московское шоссе, 3, оф 209 Тел/факс (846)276-85-92

Внебольничная пневмония является самой большой группой пневмоний, с которой ежедневно приходится иметь дело практическому врачу в амбулаторной практике, а при тяжелом течении болезни - и в каждом терапевтическом стационаре. Заболеваемость пневмонией в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год. В РФ ежегодно заболевают пневмонией около 1,5 млн. человек. Этот показатель значительно выше у лиц пожилого и старческого возраста. Смертность от внебольничной пневмонии составляет 5%, а у пациентов, требующих госпитализации она доходит до 21%. Ошибки в диагностике пневмоний достигают 20%, а диагноз в первые 3 дня болезни устанавливается лишь у 35% заболевших (Чучалин А.Г., 1995, 2004; Казанцев В.А. с соавт., 2002; Баишева Г.М. с соавт., 2005; Новиков Ю.К., 2006; Bartlett J.G.c соавт., 2000; Hoffken G., 2000; Saltman R.B. с соавт., 2003).

Ведение пациентов с внебольничной пневмонией, особенно затяжного и осложненного течения, сопровождается большими экономическими затратами, поэтому своевременная диагностика, адекватная эмпирическая антибактериальная терапия приводят не только к снижению летальности, но и к повышению экономической эффективности лечения (Яковлев С.В., 2001; Синопальников А.И., 2004; Дворецкий Л.И., 2006; Niederman M.S. с соавт., 1998; Barlow G.D. с соавт., 2003).

В последнее десятилетие наметились положительные тенденции в терапии внебольничной пневмонии, а именно: формирование образовательных программ рационального выбора антибиотиков, основанных на принципах доказательной медицины; информирование клиницистов о состоянии резистентности внебольничных возбудителей в России и ее отдельных регионах на основании результатов, полученных в ходе исследования клинических штаммов; формирование формуляра антибиотиков с учетом результатов национальных данных по резистентности с адаптацией к возрасту, полу, степени тяжести заболевания (Ноников В.Е., 2001, 2004; Козлов С.Н. с соавт., 2003; Страчунский Л.С. с соавт., 2000, 2004; Чучалин А.Г., 2004; Синопальников А.И., 2005, 2006; Lave J.R. с соавт., 1999; Carbon С., 2000; Mandell L.A. с соавт., 2003).

Однако, несмотря на очевидные успехи в области диагностики и терапии внебольничной пневмонии, нерешённым остаётся ряд вопросов, в частности, этиологическая диагностика пневмоний, ведение пациентов при осложнённом и затяжном течении, влияние длительного применения антибиотиков на показатели иммунного гомеостаза и микробный биоценоз бронхов и кишечника.

Пневмония представляет собой медицинскую проблему такого масштаба, что успешное решение её выходит за рамки здравоохранения. Сегодня становится ясным, что объяснение причин развития внебольничной пневмонии только свойствами возбудителей не раскрывает сущности данного заболевания. Внимание врачебного сообщества всё больше обращается к состоянию элиминационных механизмов, гуморальных и клеточных факторов воспалительной реакции в лёгочной ткани.

Цель работы - улучшение диагностики и оптимизация медицинской помощи пациентам с затяжной и осложнённой внебольничной пневмонией на основе анализа взаимосвязи иммунологических показателей, микробиотопов лёгких и кишечника.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения затяжной и осложнённой пневмонии.

2. Оценить значение элиминационных механизмов, гуморальных и клеточных факторов иммунитета в патогенезе затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии.

3. Уточнить роль микроорганизмов, выделенных из мокроты в реализации механизмов развития болезни.

4. Определить чувствительность микробной флоры мокроты к наиболее часто применяемым антимикробным химиопрепаратам.

5. Оценить влияние дисбиоза толстой кишки на течение внебольничной пневмонии.

6. Проанализировать эффективность применения «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» у пациентов с внебольничной пневмонией на фоне нарушений микробной экологии кишечника.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ:

- впервые проведено комплексное микробиологическое исследование содержимого бронхов и кишечника при затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии;

- показана роль вторичного иммунодефицитного состояния в развитии затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии;

- дана оценка цитокин-опосредованных механизмов в патогенезе внебольничной пневмонии;

- впервые научно обоснована важная роль дисбиоза кишечника в патогенезе затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии;

- проведена оценка влияния пробиотиков («Жидкий концентрат бифидобактерий» и «Биоспорин») на клинические проявления и микроэкологию кишечника при внебольничной пневмонии на фоне дисбактериоза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Выявление клинических и иммунологических особенностей течения затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии позволяет оптимизировать диагностику, определение степени тяжести и прогноза заболевания.

Раннее распознавание и правильная оценка сопутствующего пневмонии дисбактериоза кишечника позволяет судить о роли существующей микрофлоры в реализации механизмов развития болезни. Разработанные схемы сопряжённости патологических процессов нацеливают на комплексный подход к профилактике и терапии внебольничных пневмоний на фоне дисбиоза.

Для практических целей предложены схемы дифференцированного назначения «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» пациентам с внебольничной пневмонией с признаками нарушенной микроэкологии толстой кишки, что способствует купированию клинических симптомов пневмонии и дисбактериоза и нормализации кишечной флоры.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Первичная апробация работы проведена на совместном заседании кафедр: профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, факультетской терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава», кафедр военно-полевой терапии, общей и военной эпидемиологии Самарского военно-медицинского института МО РФ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005, 2006); научно-практической конференции, посвященной 10-летию Самарского городского «Астма-центра» (Самара, 2006), 39-й и 40-й итоговых научно-практических конференциях научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ (Самара, 2006, 2007), Поволжском форуме по восстановительной медицине, курортологии и физиотерапии (Самара,

2006), межрегиональной научно-практической конференции, посвящённой актовому дню ММУ ГКП № 15 г. Самары (Самара, 2007).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Разработанный комплекс клинико-иммунологических исследований при затяжной и осложнённой внебольничной пневмонии используется в работе отделения аллергологии и пульмонологии клиник ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава».

Результаты исследований использованы при составлении «Инструкции по приготовлению бактерийных препаратов и методических указаний по их применению для коррекции дисбактериозов кишечника» (Самара, 2006).

Материалы наблюдений включены в программу практических занятий и лекционных курсов на кафедрах общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, факультетской терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава», а также кафедр общей и военной эпидемиологии, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института МО РФ.

В практику терапевтических отделений ММУ городской клинической больницы № 3, ММУ ГКП № 15 г. Самары внедрены разработанные нами принципы обследования и лечения пациентов с внебольничной пневмонией, схемы назначения «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» больным с дисбактериозом кишечника.

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Основным возбудителем внебольничной пневмонии среди жителей г. Самары является пневмококк. При затяжной и осложнённой пневмонии в микробиотопе лёгких преобладают ассоциации микробной флоры.

2. При внебольничной пневмонии затяжного и осложнённого течения развиваются вторичные иммунологические нарушения, проявляющиеся снижением активности клеточных факторов иммунитета, увеличением активности гуморальных факторов иммунитета, изменением состояния цитокинового статуса.

3. У большинства пациентов с затяжной и осложнённой внебольничной пневмонией выявляются значительные нарушения микробной экологии толстой кишки, причём в 20,8% случаев они носят скрытый характер. С увеличением тяжести основного заболевания степень выраженности дисбактериоза нарастает.

4. «Жидкий концентрат бифидобактерий» и «Биоспорин» способствуют купированию клинических симптомов дисбактериоза и коррекции микроэкологических нарушений в кишечнике. Исследованные препараты следует включать в комплексную терапию затяжных и осложнённых форм внебольничной пневмонии.

ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, «Внедрения результатов исследования в практику», обзора литературы, методов исследования, собственных наблюдений (4 главы), обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 4 рисунками. Библиография включает 306 источников отечественной и зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Современному течению затяжных внебольничных пневмоний свойственно отсутствие яркой клинической картины легочного воспаления, параллелизма между выраженностью клинико-лабораторных, рентгенологических признаков и ареактивностью со стороны периферической крови. Превалирующими причинными факторами осложненных, тяжелых пневмоний являются бактериемия, пожилой возраст, наличие соматических сопутствующих заболеваний.

2. Основным возбудителем внебольничной пневмонии является пневмококк (48,6% случаев). У больных с затяжной пневмонией в микробиотопе легких чаще встречаются ассоциации пневмококков, стафилококков и стрептококков (81,2%), а у пациентов с осложненной внебольничной пневмонией преобладают пневмококк, гемофильная палочка, мико-плазма, стрептококк (70,2%).

3. При затяжном, осложненном течении внебольничной пневмонии развиваются вторичные иммунологические нарушения, характеризующиеся снижением в крови СБЗ+лимфоцитов, изменением функциональной активности нейтрофилов, при повышением уровня СБ22+лимфоцитов, ^А, напряженным состоянием цитокинового каскада.

4. У 70,8% больных с затяжной и у 72,0% - с осложненной внебольничной пневмонией микробная флора мокроты нечувствительна или слабо чувствительна к наиболее часто применяемым антибиотикам (тетрациклину, гентамицину), однако изучаемые возбудители демонстрируют хорошую восприимчивость к макролидам, цефалоспоринам и фторхинолонам.

5. Затяжные и осложненные внебольничные пневмонии часто сопровождаются дисбактериозом кишечника (86,1% и 64,5% случаев соответственно), который отрицательно сказывается на результатах лечения. При возрастании тяжести пневмонии усугубляются и дисбиотические изменения в кишечнике.

6. Применение в комплексном лечении пациентов с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне дисбактериоза кишечника, «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина» способствует нормализации клинических проявлений острого легочного воспаления, уменьшению осложнений и случаев затяжного течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется определение факторов клеточного, гуморального иммунитета и показателей элиминационных механизмов в ходе иммунного ответа у пациентов с затяжной и осложненной внебольничной пневмонией для точной оценки динамики и прогноза патологического процесса.

2. При выборе начального режима противомикробного лечения внебольничной пневмонии следует учитывать не только степень тяжести заболевания, характеристики наиболее вероятного возбудителя, но и чувствительность микробной флоры к антибактериальным химио-препаратам.

3. Для оценки тенденции течения внебольничной пневмонии на фоне дисбактериоза кишечника одновременно с клинико-лабораторными и функциональными исследованиями рекомендуется более широко применять бактериологические методы.

4. В целях нормализации клинико-лабораторных проявлений дисбактериоза кишечника, уменьшения осложнений и снижения случаев затяжного течения внебольничной пневмонии целесообразно применение «Жидкого концентрата бифидобактерий» и «Биоспорина».

Метод бактериотерапии пробиотиками рекомендуется к применению в ситуациях «ожидаемого» дисбактериоза, то есть в случаях необходимости проведения массированной антибиотикотерапии. Для пациента это означает значительное снижение риска появления различных побочных эффектов, а также повышение функциональных возможностей организма.