Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-иммунологические особенности метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа

На правах рукописи

Геннадиник Анна Гаррисовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14.00.03 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2007

003070204

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Росздрава

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Нелаева Алсу Асатовна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

Галкин Рудольф Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Трусов Виктор Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия постдипломного образования Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию

диссертационного совета К 208 085 02 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г Самара, ул К Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « 23 » мая 2007 г

Защита состоится « 30 » мая 2007 г в

часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Захарова Н О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последнее время сахарный диабет приобретает характер «пандемии» По данным ВОЗ, во всех странах мира число больных диабетом превышает 175 миллионов По экспертной оценке распространенности этого заболевания, к 2010 году число таких больных достигнет 230 миллионов, из которых 80-90 % составят больные сахарным диабетом 2 типа (СД2) (Amos A et al, 1997)

В условиях старения населения количество больных СД2 неуклонно возрастает Распространенность диабета в России составляет 3 % (Дедов И И, 1998) Социальная значимость изучения СД2 состоит в том, что это заболевание приводит к ранней инвалидизации, а так же высокой смертности, обусловленной сосудистыми осложнениями Более, чем у 90 % больных, страдающих СД2, на момент манифестации заболевания имеется метаболический синдром (МС) (Балаболкин М И , Клебанова ЕМ и др , 2001)

Патогенез МС и СД2 постоянно изучается В связи с возросшим научным интересом к механизмам передачи генетической информации, актуальными стали исследования, касающиеся передачи сигналов между клетками и внутри каждой клетки В этом аспекте изучение иммунных медиаторов межклеточного взаимодействия у больных с МС и СД2 раскрывает особенности взаимодействия иммунной и эндокринной систем Особенный интерес вызывает изучение иммунных медиаторов в механизмах развития инсулинорезистентности Благодаря исследованию эндокринной функции жировой ткани стало известно о многообразных эффектах действия TNF-a, который способен индуцировать иммунное воспаление, ингибировать действие инсулина, способствовать атеросклеротическим и тромботическим сосудистым осложнениям (De Fronzo R А

1992, Mercurio F, Manning AM, 1999, Чекнев СБ, 1999) Патологическое воздействие TNF-a определяется не только активацией неокислительного пути метаболизма СЖК (с образованием керамидов) и неферментативного окисления глюкозы, он так же индуцирует экспрессию ингибитора активатора фибриногена-1, снижает экспрессию адипонектина, активирует протеинкиназу С Вследствие иммунного воспаления уменьшается продукция эндотелиального NO, нарушаются функции расслабления гладко-мышечных клеток (растет ОПС), усиливаются пролиферация и миграция гладко-мышечных клеток (эффект ремоделирования сосудов), индуцируется адгезия и миграция моноцитов (атерогенный и провоспалительный эффект), потенцируется активация адгезии и агрегации тромбоцитов (агрегационный эффект) (Hotamisligil G, Shargill N, Spiegelman В ,

1993, Rúan Н , Hacohen N , Golub T R et al, 2002)

С другой стороны метаболические и сосудистые нарушения могут приводить к метаболической иммунодепрессии Нарушения в системе иммунитета могут создавать предпосылки к активации провоспалительных цитокинов, усиливающих инсулинорезистентность, эндотелиальную дисфункцию, агрегационную активность тромбоцитов и нарушения циркуляции (Greenberg A S McDaniel М L , 2002)

Учитывая взаимообусловленность иммунологических и метаболических нарушений, изучение уровня цитокинов, характеризующих функциональные особенности клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунитета у больных с МС, СД2, а так же изучение влияния состояния иммунной системы на метаболизм и тромбоцитарное звено гемостаза является актуальной научной проблемой

Цель исследования изучить характер влияния цитокинов ТЫР-а, №N-7, 1Ь-4 и антител к кардиолипину на метаболизм и тромбоцитарный гемостаз у больных с МС и СД2 различной длительности в зависимости от клиники вторичного иммунодефицита (ВИД) Задачи исследования.

1 Изучить уровни ТОТ-а, №N-7,1Ь-4, ^КЬ и их влияние на липидный, углеводный обмены, агрегационную активность тромбоцитов у больных с МС и диабетом 2 типа различной длительности

2 Выявить иммунологические особенности и сопоставить их с метаболическими нарушениями и изменением функциональной активности тромбоцитов у больных с МС и диабетом 2 типа различной длительности в зависимости от состояния вторичного иммунодефицита (ВИД)

3 Оценить является ли ЮТ-а маркером тяжести метаболических и агрегационных нарушений

4 Выявить зависимость между уровнем антител к КЬ, клиникой ВИД и степенью обменных нарушений у больных с МС и СД 2 типа различной длительности Установить характер влияния антител к кардиолипину на агрегационную активность тромбоцитов у иммунокомпрометированных больных с МС и СД2 различной длительности

Научная новизна.

Впервые проведен анализ частоты встречаемости в группах больных с МС и СД2 различной длительности пациентов с вторичным иммунодефицитом Новым в проведенном исследовании является изучение роли вторичного иммунодефицита в развитии обменных и сосудистых нарушений

Впервые проводилось сравнение метаболических и агрегационных показателей в группах с МС и СД2 различной длительности при наличии/или отсутствии признаков вторичного иммунодефицита

Впервые проанализировано влияние иммунодефицитного состояния на образование антител к кардиолипину, являющихся маркером аутоиммунных процессов, у больных с МС и СД2 различной длительности

Впервые изучалось влияние антител к кардиолипину на метаболические нарушения, функциональную активность тромбоцитов и риск тромботических осложнений у больных с МС и СД2 различной длительности Практическая значимость

Доказана целесообразность исследования ТОТ-а, наряду с выявлением иммунокомпрометированных больных среди пациентов с МС и СД2 различной длительности для более точной оценки риска манифестации диабета у больных с

МС, а так же прогнозирования вторичной резистентности к сахароснижающим препаратам у длительно болеющих диабетом

Обоснована необходимость исследования уровня антител к кардиолипину у больных с ВИД в качестве дополнительного критерия степени тяжести метаболических нарушений и риска тромбогенного поражения сосудов с целью выбора оптимальной тактики лечения и профилактики тромботических осложнений

Апробация результатов исследования

Результаты исследования представлены и обсуждены в рамках научно-

практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Тюмень,

2005), на заседании Тюменской ассоциации эндокринологов (Тюмень, 2005), на

секции международного симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции

функции клетки» (Тюмень, 2005)

Защищаемые положения

На защиту выносятся следующие положения

1 Высокий уровень экспрессии ТОТ-а сопровождается снижением уровня инсулина, что может объясняться проапоптотическим действием ТОТ-а на ннсулярный аппарат тогта как повышение ТЫР-с/ менее чем в 10 раз по сравнению с контрольной группой может оказывать прошфсративное действие на Р-клетки за счет активации ростовых факторов и способствовать развитию гипсрпнсулннсмни в ответ на инсулинорезистентность

2 Па ранних эгапач заболевания СД 2 пни увеличение уровня ТОТ-сс менее чем в 10 раз по сравнению с контрольными значениями сопровождается гиперннсулинизмом Наибольший уровень инсулина наблюдается в группе больных СД2<5 лет с клиникой ВИД В группах с МС и большим стажем СД 2 при увеличении уровня 1 МГ-и в 10 раз и более по сравнению с контролем регистрируется снижение уровня инсулина Наиболее четко эта тенденция выражена у больных с клиникой ВИД

3 Во всех группах нацистов с МС и СД2 часюза вторичного иммунодефицита выше, чем в среднем в популяции Соиоянпе вюрпчного иммунодефицита отягощает метаболические нарушения и можег быть решающим фактором манифестации диабета у больных с МС, и вторичной резистентности к сахароснижающим препаратам у больных с большим стажем СД2

4 Достоверное повышение содержания ТЫР-а и титра антител к кардиолипину пропорционально стажу диабета у больных с ВИД указывает на высокий риск тромбозов и сосудистых нарушений, поскольку сопровождается более интенсивной индукцией агрегации и в итоге - истощением агрегационных способностей тромбоцитов

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ММЛПУ «Эндокринологический диспансер» г Тюмени, ЛДЦ «Альтернатива+», используются в учебном процессе с клиническими ординаторами кафедры терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения и четырех глав, изложенных на 154 страницах печатного текста, содержит 36 таблиц и 2 рисунка Указатель литературы включает 226 источников, из них 90 отечественных и 136 - зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование включены 120 женщин с МС, средний возраст которых составлял 61± 3,7 лет Критериями МС (ВОЗ, 1999) считалось наличие любого из нарушений углеводного обмена наряду с двумя или более дополнительными критериями (центральное ожирение, АГ, дислипидемия) Все обследованные разделены на 3 группы I группа - 45 человек с инсулинорезистентностью и нормогликемией, II группа - 40 больных СД 2 с длительностью анамнеза до 5 лет, III группа - 35 больных СД 2 с длительностью анамнеза более 5 лет В качестве группы сравнения обследовались 30 здоровых женщин без ожирения и отягощенной наследственности по диабету, средний возраст - 59,5± 4,5 лет

После сбора иммунологического анамнеза (в соответствии с алгоритмом, предлагаемым Л П Сизякиной, И И Андреевой, 2005) больные всех групп разделены на две подгруппы с клиникой инфекционного синдрома вторичного иммунодефицита, без клиники вторичного иммунодефицита (ВИД) При этом в I группе был выявлен 31% больных с вторичной иммунопатией, во II группе - 32,5 %, а в III группе - 34,3% Критерием инфекционного синдрома ВИД считаются частые (более 3-4 раз в год) и затяжные вирусные заболевания, частые герпетические высыпания различной локализации, частые обострения хронических заболеваний, рецидивирующие гнойно-воспалительные и грибковые заболевания, беспричинный субфебрилитет, длительное заживление ран, с осложнениями и образованием келоидных рубцов

Критериями исключения считалось наличие других эндокринных заболеваний, органоспецифических и системных аутоиммунных заболеваний, онкологических заболеваний, тяжелых заболеваний печени, почек и сердечнососудистой системы, обострение очагов хронической инфекции, лечение антикоагулянтами или фибринолитиками, кортикостероидами, цитостатиками

Клинические наблюдения проводились на базе ОКБ № 2, ЛДЦ «Альтернатива+», специальные методы исследования - в лаборатории ММЛПУ «Эндокринологический диспансер», НИИ клинической иммунологии СОРАМН г Тюмени

Для оценки степени ожирения определяли индекс массы тела по формуле вес (кг)/рост(м2) Индекс талия-бедро оценивался в соответствии с критериями ВОЗ (1997), как показатель висцерального ожирения > 80 см у женщин

Оценку артериальной гипертонии (АГ) осуществляли в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (ВОЗ/МОАГ, 1999)

Определение инсулинорезистентности проводилось с помощью математической модели взаимодействия базальных показателей глюкозы и инсулина плазмы (индекс Саго) (Критерии инсулинорезистентности по исследованию ЭНЦ РАМН, Москва 1999-2002 индекс Саго SO,33, гипринсулинемия более 12,8 мкЕд/мл)

Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом на глюкометре "Эксан-Г" Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определяли методом боратного аффинного анализа тест-системами фирмы «Drew» Иммунореактивный инсулин в плазме крови оценивался иммуноферментным методом с помощью набора реагентов фирмы «DSL»

Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы "Randox", ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) - тем же методом после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) фосфоровольфраматом магния ХС ЛНП вычисляли по формуле Friedwald ХС ЛНП (ммоль/л) = ХС - (ТГ 2,2 + ХС ЛВП)

Определение TNF-a, IFN-y, IL-4, IgKL проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментных наборов фирмы «Orgentec»

Исследование спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов проводилось на анализаторе «230-LA» (НПФ «Биола») методами Борна-О'Браена и Габбасова с использованием 105 мкмоль АДФ в качестве индуктора

Результаты обработаны с помощью пакета статистических программ "Statistica 6 0" и «Microsoft Excel» Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего квадратичного отклонения (М±т) Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента или U-критерию Манна-Уитни За достоверные принимали различия средних показателей при 95 % доверительном интервале Корреляционный анализ показателей проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмана Уровень значимости р<0,05 считали достоверным

Результаты исследований и их обсуждение

1 Особенности метаболизма, агрегационной активности тромбоцитов, иммунологических показателей в группе больных с МС

Антропометрические параметры у пациентов с МС достоверно отличались от контрольной группы ИМТ соответствовал II степени ожирения (р<0,0001), средние значения окружности талии и индекса талия/бедро - абдоминальному типу ожирения (р<0,0001) Средние показатели систолического и диастолического артериального давления в группе больных с МС соответствовали критериям артериальной гипертонии (р<0,0001)

При изучении иммунологических показателей в группе больных с МС установлено, что IFN-y достоверно не отличался от контрольных значений Это может свидетельствовать о нормальной функциональной активности Т-клеточной системы иммунитета у пациентов с МС В то же время у больных МС

зарегистрировано увеличение продукции ТОТ-а в 13 раз по сравнению с контрольной группой Высокий уровень ЮТ-ос может быть обусловлен гормональной активностью жировой ткани, а так же метаболическими нарушениями, вызывающими оксидативный стресс и активацию макрофагов 1Ь-4, обладающий противовоспалительными эффектами и представляющий гуморальный иммунитет, у больных с МС достоверно снижен

Супрессированный по гуморальному звену тип иммунного ответа может так же создавать предпосылки для активации цитокинов, продуцируемых ТЫ, стимуляции макрофагов и существования длительного воспалительного процесса, предиктором которого служит ТОТ-а

Уровень антител к кардиолипину достоверно не отличался от контрольной группы (табл 1)

Таблица 1

Иммунологические показатели в группе больных с МС

Показатели Контроль(п=30) МС(п=45) Р

TNF-a, пг/мл 10±0,9 136,55±35,6 <0,01

IL-4, пг/мл 7,4±0,7 4,3±0,15 <0,01

IFN-y, пг/мл 31,4±2,8 37,2±8,4 >0,05

Ig к кардиолипину, МЕ/мл 3,5±0,34 5,6±1,4 >0,05

Известно, что адипоцитокины (в частности ТОТ-а) у больных с абдоминальным ожирением снижают активность липопротеидовой липазы, обеспечивают высокую мобилизацию СЖК из висцеральных жировых депо в портальную систему, способствуют развитию инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии

При анализе метаболических показателей установлено, что уровень инсулина у больных с МС был выше, чем в группе контроля, тогда как индекс Саго достоверно снижался, что свидетельствует об инсулинорезистентности НЬА1с был достоверно выше, чем в группе контроля, тогда как уровень гликемии достоверно не отличался от контрольной группы (табл 2)

Изучение корреляций между параметрами углеводного обмена и иммунологическими показателями показало, что в группе больных с МС обнаружены корреляции между индексом Саго и провоспалительными цитокинами ТОТ-сс (г=0,48, р<0,05), №N-7 (г=0,77, р<0,05) Поскольку индекс Саго отражает отношение глюкозы плазмы к уровню инсулина, то его увеличение может свидетельствовать о латентном снижении секреторной функции Р-клеток при увеличении уровня воспалительных цитокинов

Таблица 2

Показатели углеводного обмена в группе больных с МС

Показатели Контроль(п=30) МС (п=45) Р

Глюкоза, ммоль/л 4,10±0,0,3 3,9±0,1 >0,05

HbAlc, % 4,70±0,04 5,7±0,11 <0,0001

Инсулин, мкЕд/мл 9,10±0,22 19,6±2,2 <0,001

Индекс Саго 0,55±0,01 0,33±0,04 <0,001

В результате настоящего исследования достоверных различии показателей липидного обмена у больных с МС и группой контроля не обнаружено. Возможно, состояние компенсации липидного обмена поддерживается оптимальной продукцией ЛПВ11 и адекватной фагоцитарной функцией макрофагов.

Высокая концентрация ЛПНП может способствовать снижению функции мононуклеарнофагоцитариой (МФС) и Т-клеточнрй систем иммунитета, тогда как ЛПВП обладают противоположным эффектом (Дильман В.М, 1987). Это подтверждается выявленной в группе пациентов с МС обратной корреляцией ЛПНП с [РЫ-у, ТИР-а (г==-0,73; г~-0,79; р<0,05) и прямой зависимостью ТЫР-а от уровня ЛПВП (г—0.53; р<0,0б), В группе больных с МС адекватная фагоцитарная функция макрофагов и Т-клеточной иммунной системы поддерживает нормальный липидный баланс. Справляясь с инфекционными антигенами, организм прекращает мобилизацию провоспалительными цитокинами атерогенных липопротеидов, участвующих в нейтрализации возбудителя.

Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с МС - достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Индуцированная агрегация тромбоцитов (ФС11-метод), характеризуется достоверным увеличением максимального размера агрегата (р<0,01); максимальной скорости образования агрегата (р<0,ООО!) (рис. I).

Рис Л

Показатели агрегатограммы у больных с МС. 11римечание: к-макснмальный размер агрегата; а(г)-

максимальная скорость

агрегации (метод Габбасова).

Увеличение уровня ироноспалительных цитокинов может вызывать повреждение клеточных мембран эндотелия, индуцировать агрегационную активность тромбоцитов, увеличивая риск сосудистого тромбоза. Это подтверждается прямыми корреляциями между ТМР-а и показателем

спонтанной агрегации тромбоцитов (г=0,42; г-0,43; р<0,05), а так же между уровнем 1Р1М-у и скоростью индуцированной агрегации тромбоцитов (г-0,56; р<0,05).

/. I. Особенности метаболизма, агрегацирнна$ активности, иммунологических показателей в группах больных МС с клиникой вторичного шшуиодефицита.

У больных с МС и ВИД уровень '¡"N¡"'-0 превышал контрольные показатели почти в 17 раз, тогда как у больных без ВИД в 14 раз. Однако статистически достоверных различий между подгруппами не найдено. 1РМ-у у больных с МС и ВИД бы и выше, чем у больных без ВИД на 21Л % (р<0,05) и на 46 % по сравнению

Ю -| 8 ■ е -

4 ■

2 -

О Контроль

(п=30) □ МС(п=45)

р<0,0001

р<0,0001

р-10,01

Спонтанная агрегация, %

К. у е

1д э(г). ед./мин

с группой контроля У пациентов с МС и вторичной иммунопатией титр антител к кардиолипину увеличился в три раза по сравнению с группой без ВИД Учитывая выраженную экспрессию ТОТ-а и №N-7 в группе пациентов с МС и вторичной иммунопатией, образование антител к кардиолипину можно считать процессом, индуцированным персистирующими инфекционными патогенами с внутриклеточным типом паразитирования, а так же иммуновоспалительными и свободнорадикальными реакциями повреждения клеточных мембран, которым способствуют инсулинорезистентность, увеличение продукции СЖК, повышение уровня холестерина

1Ь-4 в группе пациентов с МС без ВИД практически не определялся, а в группе с ВИД - увеличивался в 8 раз, не превышая контрольных значений, что является адекватной адаптивной реакцией иммунной системы в ответ на увеличение провоспалительных цитокинов и свидетельствует об обратимости функциональных нарушений

Таким образом, у пациентов с МС и ВИД преобладают провоспалительные факторы активации неспецифического и клеточного звена иммунитета (табл 3)

Таблица 3

Иммунологические показатели в группе больных с МС в зависимости от ВИД

Показатели Контроль(п=30) Без ВИД (п=14) С ВИД (п=14) Р

IL-4, пг/мл 10±0,9 0,8±0,06 6,7±1,2 <0,0001

IFN-g, пг/мл 7,4±0,7 37,9±2,2 45,9±3,8 <0,05

TNF-a, пг/мл 31,4±2,8 136±29,8 167,3±37,5 >0,05

Ig KL, МЕ/мл 3,5±0,34 2,5±0,4 7,8±2,1 <0,05

Изменения иммунологических показателей на фоне вторичного иммунодефицита позволяет по-новому интерпретировать механизмы нарушения углеводного обмена

В подгруппе больных с МС без ВИД уровень инсулина - высокий, тогда как индекс Саго свидетельствует об инсулинорезистентности В группе больных с МС и клиникой ВИД уровень инсулина уменьшился в 2,5 раза (табл 4) Возможно, синергичное действие больших концентраций провоспалительных цитокинов Т№-а и 1Ш-у способствует снижению функции (3-клеток у больных с МС и клиникой иммунодефицита Таким образом, ВИД может являться значительным фактором риска, провоцирующим манифестацию СД 2 типа

Таблица 4

Параметры углеводного обмена в группе больных с МС в зависимости от ВИД

Показатели Контроль(п=30) Без ВИД (п=14) С ВИД (п= 14) Р

Глюкоза, ммоль/л 4,1±0,03 3,95±0,3 4,53±0,25 >0,05

HbAlc, % 4,7±0,04 5,97±0,17 6,2±0,2 >0,05

Инсулин, мкЕд/мл 9,1 ±0,22 28±3,5 11 ± 1,4 <0,05

Индекс Саго 0,55±0,01 0,32±0,07 0,47±0,1 >0,05

Изучение корреляций параметров углеводного обмена с иммунологическими показателями в подгруппе больных с МС без ВИД выявил зависимость уровня инсулина от 1Ь-4 (г=0,76, р<0,01) Это свидетельствует о важной роли

противовоспалительных цитокинов в сохранении углеводного го мео стаза, В подгруппе больных с МС и клиникой ВИД выявлена статистически достоверная взаимосвязь индекса Саго с TNF-a (г 0,81; р<0,05), IFN-y (г=0,93; р<0,05) с титром антител к кардиолипнну (г "0,56; р<0,05). Поскольку индекс Саго находится в обратной зависимости от уровня инсулина, найденная корреляция может отражать закономерное снижение продукции инсулина при увеличении уровня цитотоксических факторов у больных с вторичной иммунопатией.

Изучение липидных показателей у больных с МС показало, что в у больных с ВИД повышен уровень холестерина на 19,6 % по сравнению с больными без ВИД и группой контроля (р<0,05). Поскольку больные с МС и ослабленным иммунитетом подвержены частым инфекциям, экспрессия провоспалительных цитокинов у них повышена. Увеличение уровня холестерина в данном случае может быть обусловлено Повышенной потребностью в пластическом материале для репарации клеточных мембран, поврежденных инфекционными антигенами и медиаторами иммунного воспаления.

400 350 300 250 200 150 100 50 0

□ Контроль (11=30)

□ Без ВИД (n=14j¡ О С ВИД (п=14)

р<0,05

¡><0,05

р- 0,005

р<0,01

R, у.e/10 Т(г), сек T (да (г), сек !_%

tg а (I),

%/сек

Platelet'10 /л

Рис. 2. Показатели агрегаиип тромбоцитов у больных МС в зависимости от ВИД.

Примечание: здесь и далее: ................. размер агрегата; Т(г)-|3ремя достижения максимального

размера агрегата; Г а(г)-время достижения максимальной опрости агрегации (ФСП-метод Габбзсова), [.-степень aipcian.nn; I» о(1)-макс1 шальная Скорость агрегации (фотометрическиИ метод Борыа); р1.ис1е1 - тромбоциты.

Изучение показателей агрегации в группах больных МС с ВИД и без ВИД выявило у пациентов с ВИД нарушение тромбоцитарнЩ функции. Это выражается в уменьшении количества тромбоцитов (в 1,6 раз), уменьшении размера агрегата (в 1,2 раз) и степени агрегации (в 2 раза), увеличении времени, необходимого для образования агрегата Максимального радиуса (в 1,6 раз). Время достижения максимальной скорости агрегации у пациентов с ВИД больше в 1,2 раза, чем в группе без ВИД (рис. 2). Предположительно, некоторая торпидность процесса агрегации у больных с ВИД является следствием уменьшения количества тромбоцитов и интенсивности энергоза вис ям ых процессов агрегации; увеличение скорости образования максимального агрегата свидетельствует о более напряженной индукции агрегаций воспалительными цитокипами.

В группе больных с МС п клиникой ВИД обнаружена прямая зависимость спонтанной агрегации и скорости индуцированной агрегаиип тромбоцитов от тигра lg К1 (г 0,67; г=0.64; р<0.05). Обратная корреляций найдена между титром

^ КЬ, ТОТ-а, ГРЫ-у и временем достижения максимальной степени агрегации (г=-0,57, г=-0,63, г=-0,74, р<0,05), а так же между титром ^ КЬ, ТЫР-а, ШЫ-у и уровнем тромбоцитов (г=-0,72, г=-0,58, г=-0,54, р<0,05) Это подтверждает предположение о том, что вторичный иммунодефицит у больных с МС связан с воспалительными процессами, активирующими систему тромбоцитарного гемостаза и вызывающими структурные и функциональные дефекты тромбоцитов

2 Особенности метаболизма, агрегационной активности тромбоцитов, иммунологических показателей в группе больных СД2<5 лет

Антропометрические показатели и артериальное давление у больных СД2 с малым стажем заболевания и в группе пациентов с МС достоверно не отличались

При сравнении метаболических показателей в группах с МС и СД2<5 лет у больных диабетом обнаружено достоверное увеличение гликемии на 64 %, НЬА1с на 29,8 %, инсулина на 45,9 % Снижение индекса Саго ниже 0,33 свидетельствует о прогрессирующей инсулинорезистентности у больных СД2<5 лет

Кроме нарушения углеводного обмена в группе пациентов с малым стажем СД2 обнаружено достоверное снижение в плазме ЛПВП на 10,7 % и увеличение атерогенных фракций холестерина ЛПНП на 23 % (таб 5)

Таблица 5

Сравнительная характеристика метаболических показателей

Показатели Контроль (п=30) СД2<5 (п=40) МС (п=45) СД2<5 (п=40)

Глюкоза, ммоль/л 4,1±0,03 6,4+0,36**** 3,9±0,1 6,4+0,36****

НЬА1с,% 4,7±0,04 7,4±0,2**** 5,7±0,11 7,4±0,2****

Инсулин, мкЕд/мл 9,1±0,22 28,6±3,2**** 19,6±2,2 28,6±3,2*

Индекс Саго 0,55±0,01 0,26±0,02**** 0,33±0,04 0,26±0,02

ЛПНП, ммоль/л 2,4±0,03 3±0,18** 2,44±0,15 3±0,18*

ЛПВП, ммоль/л 1,6±0,004 1,34±0,05 1,5±0,07 1,34±0,05**

**** р <0,0001, *** р <0,001, ** р <0,01, * р <0,05

Повышенное содержание в плазме ЛПНП связано с риском развития коронарного и периферического атеросклероза Окисленные ЛПНП становятся активными хемоатрактантами для моноцитов Активированные моноциты, превращаясь в макрофаги, фагоцитируют модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества факторы роста, провоспалительные цитокины, молекулы адгезии В результате усиливаются процессы проницаемости эндотелия, роста атеросклеротической бляшки, образования внутрисосудистого тромба Кроме того, ЛПОНП могут быть своеобразным переносчиком в сосудистую стенку избыточного количества инсулина, антител и иммунных комплексов

В последние годы установлено, что ЛПВП защищают ЛПНП от окисления Антиоксидантное действие ЛПВП проявляется в снижении реакции воспаления в

эндотелиальных клетках Учитывая способность липидов низкой и высокой плотности влиять на состояние иммунной системы, возникла целесообразность исследования у больных СД2 уровня цитокинов, представляющих неспецифическую и адаптивную системы иммунитета Выяснилось, что у больных СД2<5 лет значительно снижается функциональная активность МФС и Т-клеточного звена иммунитета Так, уровень ЮТ-ос в данной группе снизился в 2,5 раза, соответственно 1РЪГ-у - в 2,1 раза по сравнению с показателями группы с МС (таб 6)

Таблица 6

Сравнительная характеристика иммунологических показателей

Показатели Контроль (п=30) СД2<5 (п=40) МС (п=45) СД2<5 (п=40)

ТОТ-а, пг/мл 10±0,9 55,4±10,6**** 136,55±35,6 55,4±10,6*

1Ь-4, пг/мл 7,4±0,7 4,61±0,36*** 4,3±0,15 4,61±0,36

И-Ы-у, пг/мл 31,4±2,8 17,69±2**** 37,2±8,4 17,69±2*

1ц КЬ, МЕ/мл 3,5±0,34 5,31±1,2 5,6±1,4 5,31±1,2

****р <0,0001, *** р <0,001, ** р <0,01, * р <0,05

Можно предположить, что более тяжелые метаболические нарушения у больных диабетом снижают активность неспецифического и Т-клеточного иммунного ответа Не исключается так же, что в качестве защиты от агрессивного воздействия воспалительных цитокинов, сохранный механизм иммунной саморегуляции увеличивает ингибирование ТОТ-а цитокинами с антивоспалительным действием Уменьшение продукции провоспалительных цитокинов является так же приспособительным механизмом регуляции углеводного обмена Так, снижение цитотоксического действия ТЫБ-а, ИТ^-у на (3-клетки способствует усилению секреции инсулина в условиях возрастающей инсулинорезистентности

Гипергликемия и накопление конечных продуктов гликозилирования (КПГ) ведут к повышению концентрации диацилглицерина, активированию протеинкиназы С и фосфолипазы А2, в результате чего увеличивается образование арахидоната и простагландина Е2, участвующих в проницаемости сосудистой стенки и тромбообразовании (Коуа О , Ки^ в Ь, 1998, Х\уъАе\\ Р N е1 а1, 1995) Перечисленные механизмы тромбоцитарной дисфункции характерны для СД2, в связи с чем в настоящей работе был проведен анализ особенностей агрегации тромбоцитов и сопоставлен с иммунологическими факторами

Изучение индуцированной агрегации тромбоцитов ФСП-методом показало, что время образования максимального агрегата у больных СД2 меньше в 1,2 раза, чем у больных с МС Скорость агрегации у больных диабетом в 1,5 раза выше Фотометрическим методом обнаружено, что у больных СД2<5 лет степень агрегации и скорость - выше, чем у больных с МС (рис 3)

Таким образом, агрегационная активность тромбоцитов у больных диабетом увеличивается Эффективность процесса агрегации тромбоцитов находится в прямой зависимости от уровня тромбоцитов

250 200 150 100 50 0

О Контроль (п=30) О МС(п=45) □ СД2<5 (п=40)

(КО .05

ЁИ>,05

р<0,001

р-=0,05

Рис.3. Сравнение показателей агрегатограммы у больных с МС и СД2<5 лет.

Т(г), сек

1д а (г). ед./(10*мин)

1_ %

»9 а(1),

%/мин

Обращает внимание тенденция к увеличению количества тромбоцитов у больных диабетом по сравнению с больными МС, что кажется логичным в связи с уменьшением содержания в крови провоспалительных цитокинов. Прямые корреляции ТШ:-а со степенью и скоростью агрегации (г=0,64; р<0,05), а так же с уровнем гликемии (г=0,7; р<0.05) и НЬА1с (г=0,8; р<О,05) отражают взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и активацией громбоцитарного гемостаза, общим патогенетическим звеном которых является индукция медиаторов иммунного воспаления.

2.1. Особенности метаболизма, агрегационной активности, иммунологических показателей в группе больных СД2<5 лет с клиникой вторичного иммунодефицита.

Определив, что у больных СД2<5 лет снижается функциональная активность иммунной системы, следующим этапом работы стало исследование цитокинов и метаболизма у больных СД2<5 с клиникой ВИД,

Как видно из таблицы № 7, у больных с клиникой ВИД наблюдалось увеличение провоспалительных цитокинов по сравнению с пациентами без иммунопатии: ТИК-а - в 2,9 раз; !Р1Ч-у - в 5,4 раз, возможно, в результате стимуляции перспстирующими патогенами систем уничтожения патогенов с внутриклеточным паразитироваиием. При этом ТЫР-а превышал показатель контроля менее чем в 10 раз, а !Ж-у отличался не достоверно.

Таблица 7

Показатели Контроль(п=30) Без ВИД (п=13) С ВИД (п-13) Р

ТЫР-а, пг/мл 10±0,9 28,1 ± 11,7 80,6±22,6 <0,05

1Ь-4, пг/мл 7,4±0,7 4,1 ±0,09 5,3± 1,1 >0,05

пг/мл 3 1,4±2,8 6±0,9 32,3±6,8 <0,001

КЬ, МЕ/мл 3,5±0,34 2±0,8 9,5±1,7 <0,001

Титр ^ КЬ у больных СД<5 лет и ВИД был в 4,8 раз выше, чем у больных без ВИД и в 2,7 раз выше, чем в группе контроля (р<0,05). Аутоантитела образуются в ответ на повреждение тканей продуктами нарушенного метаболизма в результате неадекватной элиминации патогенов и длительной стимуляции иммунной системы инфекционными антигенами. Хотя образование КЬ у больных СД2<5 лет и ВИД является процессом неспецифическим, тем не менее, они являются маркером

иммунного воспаления, которое способствует увеличению эндокринных и метаболических нарушений, о чем свидетельствует корреляция ^ КЬ с уровнем гликемии и НЬА1с (г=0,75,1=0,77, р<0,05)

Таблица 8

Характеристика углеводного обмена у больных СД<5 лет с ВИД и без ВИД

Показатели Контроль(п=30) Без ВИД (п=13) СВИД(п=13) Р

Глюкоза, ммоль/л 4,1±0,03 5,9±0,24 7±0,47 <0,05

HbAlc, % 4,7±0,04 7,3±0,2 7,9±0,22 <0,05

Инсулин, мкЕд/мл 9,1±0,22 10,1±0,8 25,3±5,3 <0,01

Индекс Саго 0,55±0,01 0,6±0,06 0,33±0,04 <0,001

Более выраженная экспрессия провоспалительных цитокинов у больных СД2<5 лет и ВИД способствует ухудшению гликемического контроля Оказалось, что в данной подгруппе уровень гликемии - выше на 18,6 %, чем у больных без ВИД, при этом уровень инсулина у больных с ВИД - выше в 2,5 раза, тогда как индекс Саго уменьшился в 1,8 раз Из этого следует, что состояние вторичного иммунодефицита у больных СД2<5 сопровождается более выраженной инсулинорезистентностью и ухудшением углеводного обмена (табл 8)

Таким образом, не исключается, что гиперинсулинизм у больных СД2<5 лет с ВИД может индуцироваться ЮТ-ос, если его уровень повышается, но не превышает контрольные показатели более чем в 10 раз В этом случае провоспалительные цитокины, по-видимому, способны оказывать пролиферативное действие на (3-клетки, посредством умеренной активации ОТ-кВ, являющегося потенциальным митогеном, и экспресси факторов роста Активированный ОТ-кВ так же регулирует экспрессию ТОТ-а, молекул адгезии (УСАМ-1, ЕСАМ-1, ЕЬАМ), прокоагулянтного тканевого фактора, эндотелина-1, 1МОБ, что увеличивает инсулинорезистентность и риск тромбообразования

В этой связи проведено изучение агрегационных свойств тромбоцитов у больных СД2<5 лет с ВИД (табл 9) Оказалось, что у больных с вторичной иммунопатией по сравнению с показателями пациентов без ВИД наблюдается ухудшение функциональной способности тромбоцитов, выявленное ФСП-методом уменьшение радиуса агрегата в 1,3 раза, время образования максимального агрегата увеличивалось в 1,2 раза, время достижения максимальной скорости увеличивалось в 1,2 раза

Таблица 9

Показатели агрегатограммы у больных СД<5 лет с ВИД и без ВИД

Контроль(п=30) Без ВИД (п=13) С ВИД (п=13) Р

R,ye 4,9±0,05 7,8±0,4 6±0,2 <0,0001

Т(г), сек 73,75+2,2 55,8±3,2 66,6+3,8 <0,05

tg а(г), ед /мин 4,2±0,01 13,7+2,2 10,2+2,4 >0,05

Т tg а(г), сек 37,8±0,5 | 35±2 42,1±2,3 <0,05

Несмотря на относительное уменьшение агрегационной способности тромбоцитов у больных с иммунопатией, показатели индуцированной агрегации у пациентов СД2<5 лет оставались высокими (так, радиус агрегации превышал

показатели группы контроля на 22 % (р<0,0001), а скорость агрегации - в 2,4 раза (р<0,01) На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что вторичные иммунодефициты представляют угрозу развития состояний, при которых высокая степень активации системы гемостаза, в том числе тромбоцитарного звена, вызывает ее истощение Снижение тромбоцитарной активности в группе больных СД2<5 лет с ВИД регистрируется на фоне умеренного увеличения уровня ТОТ-а и достоверного увеличения титра 1§ КЬ, что может вызывать не только апоптоз эндотелиоцитов, но и поражение митохондриальных мембран, деградацию тромбоцитарных пластинок, истощая резерв агрегационных возможностей

Известно, что цитокины могут усиливать синтез печеночного холестерина, а так же снижать ЛПВП Эти изменения в метаболизме липидов и липопротеинов могут выполнять приспособительную роль, так как липопротеины конкурируют с вирусами за клеточные рецепторы, связывают токсины, лизируют паразитов Однако, у больных СД2<5 лет с ВИД и без ВИД достоверных различий в содержании липопротеидов не выявлено Следовательно, умеренно повышенный уровень воспалительных цитокинов не вызывает нарушений в составе липидов

3 Особенности метаболизма, агрегационной активности, иммунологических показателей в группе больных СД2>5 лет

Сравнение антропометрических показателей в исследуемых группах показало, что индекс талия-бедро был выше в группе длительно болеющих СД2 (р<0,05)

В группе больных СД2>5 лет зарегистрировано уменьшение уровня 1Ь-4 на 17,4 %, уровня №N-7 - в 2,4 раза, увеличения уровня ТОТ-а в 1,8 раз по сравнению с пациентами СД2<5 лет (табл 10) Отсюда можно сделать вывод, что у длительно болеющих СД2 пациентов достоверно снижается функция гуморального и клеточного звеньев иммунитета, при этом компенсаторно усиливается функция неспецифической защиты макрофагов, что свидетельствует о глубоких нарушениях в системе иммунной саморегуляции

Таблица 10

Показатели Контроль (п=30) СД2>5 (п=35) Р СД2<5 (п=40) СД2>5 (п=35) Р

ТИБ-а, пг/мл 10±0,9 99±36,5 * 55,4±10,6 99±36,5 *

1Ь-4, пг/мл 7,4±0,7 3,8±0,08 ** 4,6±0,36 3,8±0,08 *

№N-7, пг/мл 31,4±2,8 7,3±1,7 *** 17,69±2 7,3±1,7 ***

^ к КЬ, МЕ/мл 3,5±0,34 5,1±1,13 5,31±1,2 5,1±1,13

***р <0,001, *р <0,05

По результатам исследования у больных СД2>5 лет уровень инсулина снизился в два раза по сравнению с больными СД2<5 лет (р<0,0001), оставаясь выше, чем в группе контроля (р <0,01) (рис 4) Снижение уровня инсулина на фоне увеличения содержания ТОТ-а почти в 10 раз по сравнению с контролем может объясняться проапоптотическим воздействием последнего на инсулярный аппарат,

секреторные возможности ко орого снижаются пропорционально длительности Заболевания.

Контроль (п=30)

СД2=5 (п=Щ

СД2>5 (л=35)

1—> Инсулин, мкЕд/мл -•— Индекс Саго

* n-'O.ül |)<0.(ю ] »«* jxO.ODß)

6 5 4

3 2 1 О

□ Контроль (11=30)

□ СД 2 <5 {(1=40) ПСД2>5 (г=35}

p<ö,0S

ХС, ммоль/л ЛПВП, «моль/л больных диабетом с

Рис. 4. Сравнение метаболических показателей ¡длительностью заболевания до 5 лет и более 5 лет.

Индекс Саго компенсаторно увеличился, что позволяет механизмам адаптации регулировать углеводный обмен (уровень гликемии и HbAlc у больных с разной длительностью заболевания достоверно не отличается, хотя у больных с большим стажем - наблюдается тенденция к росту).

Иод действием провоспалительных цитокинов активность лецитин-холе с тер и н - а цет и л тр а не фе раз ы снижается; пропорционально висцеральному ожирению повышается активность печеночной липазы, ускоряющей гидролиз ЛПВП (Morton R.E., 1999), соответственно у больных СД2>5 лет обнаружено прогрессирующее снижение уровня ЛПВП (р<0,05). Достоверное снижение уровня холестерина в группе с большим стажем диабета можно объяснить тем, что при высоком уровне провоспалительных цитокинов имеет место повреждение клеточных мембран, в связи с чем может увеличиваться потребление холестерина, как материала, необходимого для репарации клеточных мембран, что так же может иметь негативные последствия, снижая сопротивляемость организма инфекциям (Weverlmg-Rijnsburger A.W.E., ¡997),

Индуцированная агрегация тромбоцитов у больных СД2>5 лет характеризуется увеличением максимального радиуса агрегата (р<0,01) и тенденцией к сокращению времени агрегации. Время, достижения максимальной скорости агрегации, в этой группе достоверно короче (р<0.05) (рис. 5).

1'ис. 5. Сравнительная особенность агрегатограмм у больных СД2 с разным стажем заболевания.

Можно предполагать, что у больных с большим стажем заболевания, медиаторы эндотелиальной дисфункции, а так же продукты иммунного воспаления, в частности ТОТ-а, инициируют более быстрое начало и конец агрегации, быстрый набор максимальной скорости Изучение корреляций между агрегационными и иммунологическими факторами показало, что повышение уровня ЮТ-а у больных СД2> 5лет может быть связано с увеличением титра ^ КЬ, что может свидетельствовать о повреждение клеточных мембран эндотелиоцитов, тромбоцитов и вовлечении последних в агрегацию Подтверждением этого служит положительная корреляция ТОТ-а (г=0,52, р<0,05) и 1§ КЬ (г=0,65, р<0,05) со степенью тромбоцитарной агрегации 3 1 Особенности метаболизма, агрегационной активности, иммунологических показателей в группе больных СД2>5 лет с клиникой вторичного иммунодефицита

В группе больных с большим стажем диабета без ВИД 43 % пациентов были кандидатами на инсулинотерапию, средняя продолжительность диабета среди них 13 лет, тогда как из пациентов с ВИД - 66% больных были кандидатами на инсулинотерапию, средняя продолжительность диабета среди них - 8 лет Очевидно, что вторичный иммунодефицит определяет тяжесть заболевания и способствует формированию инсулинопотребности среди большего числа больных за более короткое время болезни Действительно, в группе больных СД2 с ВИД наблюдалось снижение уровня инсулина, увеличение гликемии и гликированного гемоглобина (табл 11)

Таблица 11

Параметры углеводного обмена в группе больных СД2>5 с ВИД и без ВИД

Показатели Контроль Без ВИД (п=12) С ВИД (п=12) Р

Глюкоза, ммоль/л 4,1±0,03 7,4±0,48 8,8±0,5 <0,05

НЬА1с,% 4,7±0,04 7,8±0,3 9±0,35 <0,01

Инсулин, мкЕд/мл 9,1±0,25 13,7±1,3 9,5±0,77 <0,01

Индекс Саго 0,55±0,01 0,67±0,07 0,7±0,09 >0,05

Данные, полученные в группе пациентов с ВИД, более наглядно подтверждают тенденцию, выявленную в общей группе больных СД2>5 лет высокий уровень ТОТ-а оказывает проапоптотическое действие на (3-клетки, в результате чего функциональные возможности инсулярного аппарата снижаются Данная зависимость подтверждается обратной корреляцией между ТОТ-а (г=-0,76, р<0,05), ЬК(г=-0,9, р<0,05) и уровнем инсулина

Таблица 12

Иммунологические показатели в группе больных СД2>5 с ВИД и без ВИД

Показатели Контроль Без ВИД (п=12) С ВИД (п=12) Р

ТОТ-а, пг/мл 10±0,9 70,2±16,9 161±36,6 <0,05

1Ь-4, пг/мл 7,4±0,7 4,4±0,09 3,1±0,08 <0,0001

ШИ-у, пг/мл 31,4±2,8 7,54±1,4 7,02±0,9 >0,05

^ ЬК, МЕ/мл 3,5±0,34 1,37±0,3 9,8±1,5 <0,0001

Как видно из таблицы № 12, у больных СД2, имеющих клинику ВИД, титр ^ К увеличивается в 7,1 раз по сравнению с группой больных без ВИД Это видетельствует о том, что, во-первых, под действием дисметаболических и ммуновоспалительных факторов увеличивается количество аутоантигенов, во-торых, снижается толерантность к аутоантигенам, страдают механизмы лиминации антител Выявление 1§КЬ может иметь прогностическое значение, казывая на возможность развития антифосфолипидного синдрома (АФС) Насонов Е.Л , 1989, КапётЬ Б А , КпИэ Б А ,1996) Вероятность развития АФС у ациентов с ВИД, длительно болеющих СД2, увеличивается, поскольку в данной уппе сочетаются инфекционные факторы и дисметаболические факторы, ызывающие повреждение клеточных мембран и изменения в структуре олиновых фосфолипидов и аминофосфолипидов Учитывая значительное овышение антител к кардиолипину у больных СД2 с ВИД и влияние нтифосфолипидных антител на синтез и секрецию вазоактивных соединений и ктивацию факторов свертывания, в данной группе встала задача изучить ункциональную способность тромбоцитов (табл 13)

В группах больных с вторичной иммунопатией наблюдается достоверное меныпение размера агрегата, увеличение времени его образования и времени азвития максимальной скорости агрегации (ФСП-метод) Изменение баланса итокинов в сторону преобладания воспалительных медиаторов у больных с ВИД пособствует повреждению клеточных мембран, образованию аутоантител, ассированному потреблению тромбоцитов и плазменных коагулянтов, вследствие его увеличивается риск образования тромбов в микроциркуляции, некроза тканей кровоизлияний в органы

Таблица 13

оказатели агрегатограммы в группе больных СД2>5 с ВИД и без ВИД_

Показатели

Контроль

Без ВИД(п=12)

С ВИД (п=12)

Я,уе

4,9±0,05

8,1 ±0,6

5±0,48

<0,0001

Т(г), сек

73,75±1,9

52±3,9

65,6+2,9

<0,05

Т tg а(г), сек

37,8±0,54

30,3+4,7

44+3,3

<0,05

Тромбоциты* 10 /л

343,4±5,3 276±29,7

183,6±16,8

<0,01

В группе больных СД2 с ВИД корреляции отражают уменьшение количества омбоцитов (а значит и их функциональной активности) при увеличении уровней ЧР-а и ^КЬ Тромбоцитопения - симптом, характерный как для <антикардиолипинового» синдрома, так и для ДВС синдрома Он свидетельствует патологической активности тромбоцитов в сочетании с гиперкоагуляцией в плазменном звене Патологическая активность тромбоцитов, по мнению многих исследователей (Вашурина Т В , Сергеева Т В , 2002, Уокоуаша И , Такаес1а М е1 а1, 1997) коррелирует с высоким сывороточным уровнем ТОТ-а

Результат исследования липидов у больных СД2>5 лет и ВИД соответствует представлениям о способности ТОТ-а стимулировать синтез холестерина и терогенных липидов Последние, поступая в кровоток, нейтрализуют бактериальные липополисахариды, ингибируют продукцию ЮТ-а Таким

образом, нормальный иммунный ответ на инфекцию является самолимитирующимся процессом При иммунных нарушениях высокий уровень липопротеинов не ингибирует продукцию ЮТ-сс В группе больных СД2>5 лет с ВИД обнаружено увеличение содержания холестерина в крови на 20,7 % (р<0,01), а так же увеличение уровня триглицеридов на 33,3 % (р<0,05) по сравнению с больными СД2>5 лет без ВИД

Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 объясняется не только наличием таких факторов высокого риска как дислипидемия и гипертензия, инсулиновая резистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия, но и таким не менее важным фактором риска, как нарушения в системе иммунитета Следствием приобретенного иммунодефицита является персистирование инфекционных патогенов и иммуно-воспалптельные реакции, нарушающие метаболизм, приводящие к атерогенной и тромбогенной трансформации сосудов

ВЫВОДЫ

1 У больных с метаболическим синдромом (МС) установлено увеличение уровня инсулина и снижение индекса Саго, соответствующих критериям инсупннорезистентности при одновременном увеличении ТОТ-с и снижении ТЬ-4, что молсст свидетельствовать о связи иммунных воспалитетьпых реакции с метаболическими нарушениями

2 В группе пациентов, ботеющих диабетом менее 5 лет, на фоне возрастающих метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии) наблюдалось снижение уровня ТИ^-у в 2 раза, уровня ТОТ-а в 2,5 раз по сравнению с показателями больных с МС Уменьшение уровня медиаторов иммунного воспаления мо/ксг способе! повать увеличению секреции ппс\ типа гс :с 1сгвие чего у бопьных данной группы зарегистрирован максимальный уровень инсулинемин

3 В ;руппе пациентов, болеющих диабеюм более 5 лет, увеличение ТМГ-сх в 2 раза по сравнению с показателем больных диабетом менее 5 лет сопровождалось уменьшением уровня инсучина в 2 раза, что может объясняться цитотоксическим воздействием на Р-клечкп медиаторов иммунного воспаления, в частноеш, ТЫГ-а

4 У больных с МС функциональная активность тромбоцитов повышена (радиус агрегата увеличивается, время агрегации и время набора максимальной скорости агрегации уменьшаются) Степень выраженности данных изменений прогрессирует у больных СД2 пропорционально длительности заболевания и выраженности метаболических нарушений

5 У иммунокомпроментированных больных с МС и диабетом большой длительности установлен высокий уровень ТОТ-а При этом у больных с ВИД по сравнению с пациентами без ВИД обнаружено уменьшение уровня инсулина, увеличение уровня холестерина, а так же - увеличение НЬА1 и триглицеридов у больных с большим стажем диабета Таким образом, ВИД может способствовать атерогенезу, а так же манифестации диабета у больных с МС и декомпенсации

аболевания у больных с большим стажем диабета вследствие увеличения уровня и повреждения Р-клеток ВИД во всех группах сопровождался увеличением титра антител к кардиолипину ^КЬ) У больных СД2 титр ^КЬ возрастал пропорционально стажу заболевания, тепени декомпенсации углеводного обмена и нарушениям агрегационной ктивности тромбоцитов

Увеличение титра ^КЬ у больных с ВИД сочеталось с уменьшением радиуса грегата, увеличением времени, необходимого для развития максимальной корости агрегации, что может быть предиктором патологических процессов в истеме гемостаза, связанных с тромбоцитопатией и коагулопатией потребления

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки тяжести метаболических нарушений и выбора оптимальной тактики ечения у всех пациентов с МС и СД2 рекомендуется выявлять ммунокомпроментированных пациентов, а так же исследовать у них содержание в азме ТОТ-а

Высокий уровень ТОТ-а у больных с МС и ВИД можно считать предиктором ысокого риска манифестации сахарного диабета 2 типа

У больных СД2 с ВИД на ранних сроках заболевания Т№-а служит критерием яжести метаболических нарушений, связанных с инсулинорезистентностью и иперинсулинемией

У больных с большим стажем СД 2 и вторичной иммунопатией высокий уровень ~1Р-а может быть предиктором деструкции Р-клеток и сигналом к переводу ациента на инсулинотерапию

У всех пациентов с МС и СД2 при наличии клиники ВИД рекомендовано сследование уровня антител к кардиолипину с целью выбора оптимальной актики лечения и профилактики тромботических осложнений

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Геннадиник А Г, Нелаева А А Предварительные результаты исследования актора некроза опухоли при синдроме инсулинорезистентности // Материалы торой сибирской конференции эндокринологов «Эндокринология Сибири» расноярск - 2003 - С 40-42

Геннадиник А Г, Нелаева А А Предварительные результаты исследования актора некроза опухоли у больных сахарным диабетом 2 типа //Третий сероссийский диабетологический конгресс Москва - 2004 - С 124

Мельник О А , Нелаева А А , Сизиков В И , Нелаева Ю В , Геннадиник А Г езультаты скрининга сахарного диабета 2 типа в городе Тюмени // Медицинская аука и образование Урала -2004 -№3 (33-34) - С 85-86

4 Геннадиник А Г, Нелаева А А Влияние ФНО-а на характер осложнений у больных СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания // Медицинская наука и образование Урала - 2004 - №3-4 - С 70-71

5 Геннадиник А Г, Нелаева А А Клинико-иммунологические особенности метаболического синдрома у пациентов с различной степенью инсулинорезистентности //Медицинская наука и образование Урала - 2005 - №3 -С 77-78

6 Геннадиник А Г, Нелаева А А Влияние аспирина на тромбоцитарное звено гемостаза у пациентов с метаболическим синдромом //Сахарный диабет - 2005 -№ 4 - С 32-34

7 Геннадиник А Г, Нелаева А А Вторичный иммунодефицитный синдром и характер влияния цитокинов на особенности течения сахарного диабета 2 типа //1 съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока -Новосибирск -2005 -С 175-176

8 Геннадиник А Г Изучение связи фактора некроза опухоли с компонентами метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа//Медицинские науки -2005 -№3(9) С 36-38

9 Геннадиник А Г, Нелаева А А Роль цитокинов в развитии метаболических нарушений у больных с синдромом инсулинорезистентности //Ожирение и Метаболизм -2006 -№4 - С 47-49

10 Нелаева А А, Геннадиник А Г Изучение особенностей иммунного ответа и функциональной активности тромбоцитов у пациентов с метаболическим синдромом// Приложение к журналу «Бюллетень СОРАН» 13 Международный конгресс по приполярной медицине - Новосибирск - 2006 -С 137

11 Геннадиник А Г, Нелаева А А Клинико-иммунологические аспекты метаболического синдрома // Приложение к журналу «Бюллетень СОРАН» Материалы 13 Международного конгресса по приполярной медицине Новосибирск - 2006 - С 60-61

12 Геннадиник А Г, Нелаева А А Иммунологические особенности у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) с вторичной иммунопатией // Материалы пятого всероссийского конгресса эндокринологов - Москва - 2006 - С 27

13 Нелаева А А , Геннадиник А Г Функциональная активность тромбоцитов у больных сахарным диабетом 2 типа с вторичной иммунопатией // Материалы пятого всероссийского конгресса эндокринологов - Москва -2006-С 37

14 Геннадиник А Г, Нелаева А А Функциональная активность тромбоцитов у больных диабетом 2 типа с иммунодефицитом // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии - Тюмень - 2006 - С 31

ГЕННАДИНИК АННА ГАРРИСОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14 00 03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22 04 2007 Уч-изд л 1,0 Тираж 100