Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические особенности коклюша у детей

На правах рукописи

□03068428

Ярв Наталья Эдуардовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОКЛЮША У ДЕТЕЙ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович

доктор медицинских наук профессор Серебряная Наталья Борисовна

Ведущая организация - ГУО ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «/Я »М.аЛ 2007 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, г. Санкт-Петербург, Заневский проспект, д. 1/82).

Автореферат разослан 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

Актуальность. Коклюш является серьезной медицинской проблемой не только в России, но и во всем мире. Последнее десятилетие характеризуется ростом заболеваемости данной инфекцией во многих странах Европы и Америки, несмотря на высокий уровень привитости детей - более 95-97% [Blakely Т., 1999, Guris D., 1999, Rothstein Е„ 2005]. В России в последние годы сохраняется высокий уровень заболеваемости коклюшем, особенно в крупных городах. В Санкт-Петербурге показатели заболеваемости в 2006 году составили 31,59 на 100 тысяч населения, среди детей - 241,9 на 100 тыс. детей. Повышение уровня заболеваемости коклюшем связывают с недостаточной эффективностью цельноклеточной вакцины [Cherry J.D., 1999, Campins-Marti М., 2002, Davis JP., 2005].

В настоящее время высокий удельный вес в структуре общей заболеваемости коклюшем составляют дети первого года жизни, не получившие вовремя вакцинацию АКДС. Кроме того, особенностью эпидемического процесса последних лет является рост заболеваемости среди подростков, у которых коклюш часто протекает в атипичных, легких формах и в большинстве случаев остается не диагностированным [Chapman TM., 2003, Rothstein Е., 2005, Бабаченко И.В., 2006]. Это повышает риск передачи инфекции детям раннего возраста и новорожденным, среди которых выявляют наибольшее число тяжелых форм, угрожающих жизни осложнений (пневмония, апноэ), регистрируются летальные исходы [Smith С., 2000, Schellekens J., 2005].

Диагностика коклюша на ранних сроках, а также в случае микст-инфекции представляет большие сложности вследствие отсутствия доступных высокочувствительных и специфичных тестов в практическом здравоохранении, что обуславливает необходимость совершенствования методов лабораторной диагностики [Ценева Г.Я., 2003].

В современных условиях коклюш часто протекает (24,5 - 60%) в сочетании с острыми респираторными вирусными инфекциями, которые обуславливают негладкое течение заболевания и способствуют формированию резидуальных изменений [Попова О.П., 1999, Торопова И.О., 2003, Versteegh FG, 2006].

У больных коклюшем детей в процессе заболевания развивается вторичный иммунодефицит («коклюшная анергия») [Тимченко В.Н., 2005, Бабаченко И.В., 2006]. В последние годы в литературе появились единичные работы, посвященные изучению параметров иммунного ответа больных коклюшем детей [Hodge G., 2003, Hudnall SD„ 2000]. Однако результаты этих исследований противоречивы, отсутствует комплексный подход оценки иммунного статуса.

Изучение клинико-иммунологических особенностей коклюша у детей в современных условиях необходимо для совершенствования диагностики и оптимизации терапии в зависимости от возраста, периода заболевания, вакцинального статуса больных.

Цель исследования - изучить динамику клинико-лабораторных показателей и особенности иммунного ответа у больных коклюшем детей для совершенствования лечебно-диагностической тактики.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности течения коклюша у детей на современном этапе в зависимости от возраста и вакцинального статуса больных.

2. Исследовать параметры клеточного звена и цитокинового профиля иммунитета, показатели фагоцитоза, функциональной активности лимфоцитов у больных коклюшем детей.

3. Оценить эффективность различных методов лабораторной диагностики коклюша (бактериологического, серологического, молекулярно-биологического).

4. Обосновать целесообразность применения в комплексной терапии детей, больных коклюшем, иммуномодулирующих препаратов с противовирусной активностью.

5. Оценить клинико-иммунологическую эффективность применения виферона и анаферона детского у больных коклюшем детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. В клинической картине коклюша на современном этапе сохраняются классические симптомы. Особенностями современного течения коклюша являются: вовлечение в эпидемический процесс привитых детей, большой удельный вес сочетанной коклюшно-вирусной инфекции.

2. Комплексное дифференцированное обследование детей повышает эффективность лабораторной диагностики и способствует проведению рациональной терапии.

3. Выявленные у больных коклюшем детей нарушения клеточного и цитокинового звеньев иммунитета, предрасполагающие к наслоению ОРВИ, являются обоснованием для назначения иммунокорригирующей терапии.

4. Показана клинико-иммунологическую эффективность применения в комплексной терапии больных коклюшем детей отечественных иммуномодуляторов с противовирусной активностью (виферона и анаферона детского).

Научная новизна. Выявлено, что коклюш в современных условиях, сохраняя классические симптомы, протекает в 47,7% случаев как сочетанная бактериально-вирусная инфекция (коклюш + ОРВИ).

Установлено, что на современном этапе в структуре заболевших высокий удельный вес составляют привитые дети - 50,3% (с полным вакцинальным комплексом - 32,9%, с неполным вакцинальным комплексом - 17,4%), что, вероятно, связано со снижением эффективности цельноклеточной вакцины вследствие изменения антигенного состава В. pertussis.

У госпитализированных больных преобладают среднетяжелые формы болезни, тяжелые формы отмечаются только у детей первых 2 лет жизни, достоверно чаще у непривитых.

Структура осложнений у всех обследованных больных аналогична, однако у непривитых чаще регистрируются тяжелые, в том числе угрожающие жизни осложнения (апноэ, пневмония).

Доказано, что комплексное дифференцированное обследование детей

повышает эффективность диагностики коклюша.

Расширены представления об иммунопатогенезе коклюша у детей, выявлены его особенности в возрастном аспекте. Получены данные, подтверждающие смешанный Thl/Th2 тип иммунного ответа при данной инфекции.

Научно обоснована необходимость включения в комплексную терапию больных коклюшем детей иммуномодуляторов с противовирусной активностью.

Практическая значимость. Показано, что в современных условиях как у привитых, так и непривитых детей коклюш сохраняет классические симптомы. Одновременно у 47,7% детей регистрируются признаки наслоения ОРВИ.

С целью повышения эффективности диагностики необходимо дифференцированное применение лабораторных методов, включая ПЦР.

Установленные иммунные нарушения у больных коклюшем детей требуют назначения иммунокорригирующей терапии.

Введение иммуномодуляторов с противовирусной активностью (виферона, анаферона детского) в комплексную терапию коклюша снижает частоту развития осложнений, риск наслоения ОРВИ и уменьшает выраженность клинических симптомов сочетанной инфекции.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции: "Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения" (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции: «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); Российской научно-практической конференции, посвященной 140-летию кафедры детских болезней BMA и 120-летию со дня рождения Михаила Степановича Маслова «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции: «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию

кафедры инфекционных болезней BMA «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); V конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006).

Внедрение результатов работы. Полученные результаты внедрены в практическую деятельность детской инфекционной больницы №5, применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Личный вклад автора. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 155 детей, больных коклюшем, в динамике заболевания. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием статистических программ. Автором отрабатывалась схема лабораторного обследования и терапевтическая тактика больных, включая научно обоснованный метод иммуномодулирующей терапии. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Основные положения иллюстрированы 27 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 235 библиографических источников, из них 92 на русском и 143 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 155 больных коклюшем детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет, получавших стационарное лечение в специализированном отделении ГДИБ №5 г. Санкт-Петербурга в период с 2003г. по 2006г.

Диагноз «коклюш» устанавливался на основании клинико-эпидемиологических данных и результатов комплексного лабораторного обследования. Для лабораторного подтверждения применялись бактериологический, серологический и молекулярно-биологический методы.

Иммунологическое обследование детей, переносивших коклюш, проводилось в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины (ВЦЭРМ) МЧС России под руководством к.м.н., с.н.с. Давыдовой Н.И.

Фенотипирование лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CD16, CD56, CD16+CD56+, CD95, CD4+CD8+, CD20, CD25, HLAII (Coulter Corporation, USA).

Уровни продукции цитокинов in vivo и in vitro (IFN-a, IL-2, IL-4, IFN-y) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем производства ООО «Цитокин» (СПб) и "Протеиновый контур" (НИИ ОЧБ, СПб).

Определялась фагоцитарная активность нейтрофилов, фагоцитарный индекс и завершенность фагоцитоза (Дуглас С.Д., Куи П.Г., 1983). Для оценки функциональной активности лимфоцитов проводилась постановка реакции бластной трансформации лимфоцитов со специфическим антигеном В. pertussis (инактивированный нагреванием вакцинный штамм В. pertussis в концентрации 50*106 микробных клеток в 1мл). Результаты оценивались методом проточной цитометрии.

Иммунологическое обследование пациентов проводили в динамике заболевания двукратно: на ранних и поздних сроках (1-2 и 3-6 недели ПСК). Полученные данные сравнивали с общепринятыми возрастными нормами, используемыми в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета ВЦЭРМ МЧС РФ.

Все больные коклюшем (п=155) с учетом проводимой терапии были разделены на 3 группы: 1 группу (группа сравнения) составили 90 детей (58%),

которые получали только стандартную терапию (антибактериальную, патогенетическую и симптоматическую), во вторую группу вошли 40 детей (26%), в комплексную терапию которых был включен виферон (ООО «Ферон», Россия), 3 группу составили 25 детей (16%), в комплексную терапию которых включали анаферон детский (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия). Исследование не было рандомизированным. Препараты назначались с лечебно-профилактической целью.

Виферон® назначался по схеме: по 1 свече 2 раза в день в прямую кишку 5 дней подряд, затем на 7-й, 9-й, 12-й, 15-й и 19-й дни от начала терапии. Больным в возрасте до 7 лет препарат назначался в разовой дозе 150 ООО ME, детям в возрасте 7 лет и старше - 500 ООО ME.

Анаферон детский® назначался по схеме: 1-5 дни по 1 таблетке внутрь 3 раза в день, 6-10 дни по 1 таблетке 1 раз в день.

Полученные в ходе исследования данные подвергали стандартной статистической обработке на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003, StatXact-v.4.01, с использованием параметрических и непараметрических методов статистики [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001]. Достоверность различий определялась в случае значительного объема выборки по t-критерию Стьюдента, при анализе выборок малого объема по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р < 0,05. Для иммунологических параметров вместо выборочного среднего рассчитывался более устойчивый и независимый от распределения показатель - медиана Ходжеса-Лемана (M), а также определялся доверительный интервал [Hollander M., Wolfe D.A., 1999]. Для оценки корреляционных связей изучавшихся параметров высчитывали коэффициент корреляции г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенных исследований было установлено, что клиническая картина коклюша у детей в современных условиях, сохраняя классические признаки, имеет ряд особенностей. Среди обследованных нами

пациентов преобладали дети первого года жизни (44%). У большинства госпитализированных больных (87,75%) диагностировались среднетяжелые формы коклюша. Тяжелые формы регистрировались только у детей первых двух лет жизни, достоверно чаще среди пациентов первого полугодия жизни (р<0,001), что согласуется с данными литературы [Тимченко В.Н., 2005, Бабаченко И.В., 2006]. Большинство наблюдаемых детей (79,4%) были госпитализированы в стационар на 1-2 неделе периода судорожного кашля, что связано с трудностями диагностики коклюша в пред судорожном периоде.

Анализ вакцинального статуса наблюдаемых больных показал, что доля привитых детей в структуре заболевших составила 50,3%.

^не привиты

,8%

□ привиты

Ш привиты частично

■ прививочный анамнез не известен

Рис, I. Распределение больных коклюшем детей в зависимости от вакцинального статуса.

Наибольшее количество привитых (60,5%) отмечалось среди больных в возрасте от 1 года до 7 лет, причем одна треть привитых детей заболели в возрасте старше 4 лет, что свидетельствует, вероятно, о снижении у них постпрививочного иммунитета. Следует отметить, что у привитых детей тяжелые формы заболевания встречались достоверно реже (р<0,05), чем у непривитых.

Источник инфекции при тщательном сборе анамнеза удалось установить у 68,4% больных, чаше у детей первого года жизни (83,8%). Выявлено, что источником инфекции для детей раннего возрасга в 78% случаев являлись

3,9%

старшие члены семьи.

Бактериологическое подтверждение диагноза наблюдалось у 18,7% пациентов, причем наибольший процент положительных ответов (29,4%) отмечался у детей первого года жизни, что согласуется с данными литературы [Тимченко В.Н., 2005, Бабаченко И.В., 2006]. В 100% случаев был выделен серовар В. pertussis 1.0.3. Серологическая диагностика (РА) дала положительный результат в 29% случаев. Установлено, что серологическое подтверждение диагноза в группе детей первого года жизни отмечалось достоверно реже (р<0,001), чем в группах детей от 1 до 7 лет и от 7 до 17 лет. У привитых детей (от 1 года до 17 лет) достоверно чаще (р<0,001) регистрировалось диагностическое нарастание титра AT в динамике заболевания, по сравнению с непривитыми детьми (73% против 15,6%). Всего применяемыми в стационаре рутинными лабораторными методами диагноз был подтвержден у 45,8 % пациентов. С целью совершенствования диагностики коклюша у 108 детей применялся современный молекулярно-биологический метод - полимеразная цепная реакция (ПЦР). Положительные результаты ПЦР получены у 48,15% детей. Благодаря этому методу лабораторная подтверждаемость коклюша возросла и составила в целом 64,5%. Наибольшее количество положительных результатов ПЦР наблюдалось среди пациентов, обследованных на 1-2 неделе ПСК (51% - 53%). Подтверждение диагноза методом ПЦР отмечалось чаще в ipynne детей первого года жизни, что, вероятно, связано с более ранней госпитализацией детей этого возраста. У детей старше 1 года, не привитых против коклюша, диагностическая эффективность ПЦР была выше, чем у привитых (50% и 33% соответственно).

Анализ клинических данных показал, что предсудорожный период отмечался у всех обследованных пациентов. Длительность этого периода составила в среднем 9,75 ± 0,47 дней, при этом он был достоверно короче (р<0,05) у больных в возрасте до 1 года, по сравнению с детьми более старшего возраста. Следует подчеркнуть, что дети 1-го года жизни, у которых предсудорожный период был короче, чаще переносили тяжелую форму, чем дети

с длительным предсудорожным периодом заболевания.

Приступообразный судорожный кашель отмечался у всех обследованных больных. Установлены характерные изменения кашля по мере развития заболевания: нарастание по силе, частоте и продолжительности в течение 1-й недели, достигающее наибольшей выраженности на 2-й неделе (особенно у детей до 1 года) и обратная динамика с 3-й недели судорожного периода. Максимальное количество приступов в наших наблюдениях не превышало 31 раз в сутки. Наибольшее количество приступов кашля отмечалось среди детей первого года жизни. Патогномоничные для коклюша репризы наблюдались у 93,9% пациентов. Рвота после кашля отмечалась у 61,7% больных, преимущественно у детей в возрасте старше 7 лет.

о. бронхит fe%

БОС f

геморрагический/

синдром

■11%

пневмония

5,2% j

_ _унарушение ритма дыхания

Рис, 2. Частота специфических и неспсцифических осложнений коклюша у наблюдаемых больных.

Из специфических осложнений нарушения ритма дыхания встречались у 5,2% обследованных детей, только у пациентов в возрасте до 2-х лет (рис. 2). Остановки дыхания отмечались у 3 детей в возрасте: 2 мес., 8 мес. и 1 год 2 мес. Судорожный синдром одновременно с остановкой дыхания наблюдался у 1 (0,65%) пациента в возрасте 1 год 2 мес. на фоне резидуально-органического поражения головного мозга. Геморрагический синдром выявлен у 3,87% больных и проявлялся носовыми кровотечениями и субконъюнктивальными

кровоизлияниями.

Из неспецифических осложнений у 11% пациентов диагностировали пневмонию, у 18% детей - острый бронхит. Бронхообструктивный синдром выявляли у 6,45% больных, причем у 4,5% детей его развитие было обусловлено сопутствующими инфекциями: ОРВИ (4 чел.) и хламидийной инфекцией (3 чел.).

Сочетанная коклюшно-вирусная инфекция наблюдалась у 47,7% больных. При этом наслоение ОРВИ у 21% обследованных детей способствовало развитию неспецифических осложнений. Таким образом, сочетанная коклюшно-вирусная инфекция в половине случаев протекала с осложнениями. Коклюшно-хламидийная микст-инфекция встречалась у 18% пациентов, достоверно чаще у детей 1 года жизни (р<0,05). Коклюшно-микоплазменная инфекция отмечалась у 2,6% больных.

Анализ гемограмм показал, что типичные для коклюша изменения (лейкоцитоз, лимфоцитоз) отмечались у 83,2% обследованных больных, нехарактерные - у 9%. Гематологические показатели у 7,8% больных существенно не отклонялись от возрастной нормы.

Изучение иммунологических показателей детей (п=30), переносивших коклюш, показало, что в ранние сроки заболевания количество лейкоцитов, лимфоцитов, СБЗ+, СБ4+, СЕ)8+ субпопуляции Т-лимфоцитов, а также СБ20+ В-лимфоцитов значительно превышало нормативные колебания. В динамике заболевания отмечалось достоверное снижение (р<0,05) этих показателей, однако у большинства больных они по-прежнему превышали нормативные. Указанные закономерности обусловлены стимулирующим влиянием коклюшного токсина В.реПивБ^в на клетки иммунной системы. Соотношение СП4+/СБ8+ лимфоцитов у обследованных больных соответствовало возрастным нормам. Количество СБ1 б+ИК-клеток сохранялось в пределах нормы в динамике заболевания у 71% обследованных больных, однако в поздние сроки ПСК выросло число детей (до 11%) со сниженным абсолютным количеством этих клеток. Наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение числа

С056+-лимфоцитов в динамике заболевания, хотя колебания этого показателя оставались в пределах нормы у всех детей. Снижение числа СБ56+-лимфоцитов, вероятно, обусловлено "уходом" этих клеток в слизистые для реализации местного иммунного ответа выработки №N-7. На поздних сроках ПСК увеличивалось число больных, у которых выявлялось сниженное количество СВ16+СВ56+ клеток-предшественников 1ЧК (с 15% до 29%). Это, наряду с пониженным содержанием СВ16+-клеток у 11% больных, свидетельствует об истощении резервных возможностей 1ЧК-клеток, участвующих в реализации противовирусного иммунитета, и создает предпосылки для наслоения ОРВИ.

Абсолютное число В-лимфоцитов, повышенное у 57% больных коклюшем на 1-2 неделе ПСК, в поздние сроки заболевания достоверно (р< 0,05) снижалось. Снижение числа В-лимфоцитов до нормы, вероятно, обусловлено дифференцировкой их в плазматические клетки, что совпадает со сроками роста титров антител у больных коклюшем (3-4 неделя ПСК). Установлено, что у больных коклюшем значительная часть В-лимфоцитов характеризовалась сниженной экспрессией НЬА II и являлась функционально неполноценной. Количество пациентов, имеющих повышенное число активированных Т-лимфоцитов, несущих маркер СБ25, незначительно различалось в динамике заболевания (23% и 29% соответственно), что, вероятно, отражает сохраняющуюся у этой части больных активную Т-клеточную пролиферацию под влиянием коклюшного токсина.

У половины пациентов на ранних сроках ПСК отмечалось повышенное количество клеток СБ95+, которые могут отражать как активацию иммунной системы, так и готовность к апоптозу. В динамике заболевания доля пациентов с повышенным содержанием этих клеток уменьшалась незначительно (до 44%), что свидетельствует о сохраняющемся в поздние сроки ПСК активном иммунном ответе.

Изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов, а также клеточной продукции и сывороточного уровня исследованных цитокинов в динамике

заболевания (табл. 1), позволяют сделать вывод о том, что иммунный ответ развивается по смешанному ТЫ/ТЬ2 типу, причем в ранние сроки ПСК (на 1-2 нед.) доминирует клеточный, а в поздние сроки (3-6 нед.) - гуморальный иммунный ответ. Это подтверждается данными корреляционного анализа между основными субпопуляциями лимфоцитов и уровнями цитокинов. Снижение индуцированной продукции исследованных цитокинов на фоне их высокой сывороточной концентрации свидетельствует о функциональной несостоятельности иммуноцитов больных. Особое внимание привлекает снижение индуцированной продукции ШЧу у 100% больных на ранних сроках ПСК и у 92% в поздние сроки, что способствует развитию "коклюшной анергии".

Таблица 1.

Цитокиновый профиль больных коклюшем детей в зависимости от сроков заболевания

(М, пг/мл, 99,9% доверительные интервалы).

Параметр 1-2 нед ПСК (М) п=30 Доверит, интервал 3-6 нед ПСК (М) п=29 Довер. интервал Норма, тт-тах

1 2 3

1FN а спонт. 50 45-53 50 43,5-60,4 30-50

IFN а индуц. 297 148-556 137** 56-241 100-500

Н^ а сыв. 50 27,5-116* 50 40,5-74,5" 0-50

1Ь-2 спонт. 2,7 1,5-5,0 4,6* 1,9-11 0-5

1Ь-2 индуцир 11,5 7,4-31 14,6 6,7-42 10-100

1Ь-4 спонт. 30 25-55 44 34-70 30-50

1Ь-4 индуцир. 180 80-370 150 55-360 100-400

1Ь-4 сыв. 70 25-275 65 30-330 0-50

№N7 спонт. 80 30-340 90* 40-150 30-50

№N7 индуц. 410* 200-640 320* 130-1070 1000-5000

№N7 сыв. 75* 30-220 90* 40-250 0-50

*р<0,01, **р<0,001- достоверная динамика показателя (1-2) *р<0,05 - достоверное отличие от нормы (3) 99% доверительный интервал

Функциональная недостаточность нейтрофилов и лимфоцитов усугублялась в динамике заболевания. На ранних и поздних сроках ПСК средние уровни фагоцитарной активности, фагоцитарного индекса и завершенности фагоцитоза нейтрофилов были достоверно (р<0,001) ниже нормы. Изучение пролиферативной активности лимфоцитов в РБТЛ выявило,

что в поздние сроки ПСК индуцированная пролиферация снижалась, что указывает на формирование функциональной недостаточности специфических Т и В-лимфоцитов и о развитии вторичного иммунодефицитного состояния. Сохранение уровня спонтанной пролиферации в динамике заболевания свидетельствует о продолжающейся активации Т и В-клеток in vivo.

Сравнительная оценка полученных данных в разных возрастных группах позволила установить, что особенностью иммунной реактивности больных коклюшем первого года жизни является несостоятельность адаптивных возможностей клеточного звена иммунитета, что проявляется более частым выявлением низкого относительного числа Т-хелперов (у 22% детей до 1 года против 0% в старшей возрастной группе, р<0,01), специфических Т-киллеров (у 69% против 58%), абсолютного количества NK (у 11% против 0%) и их клеток-предшественников (у 39% против 12%, р<0,05) на фоне более выраженного лимфоцитоза, а также более частым угнетением индуцированной продукции IL-2, IFN-a и IFN-у.Установлено резкое снижение пролиферативной активности лимфоцитов у детей первого года жизни в динамике заболевания, особенно выраженное на специфические антигены возбудителя коклюша (р<0,05).

Анализ полученных результатов исследования (клинического и иммунологического) позволил научно обосновать необходимость включения иммунокорректоров в комплексную терапию коклюша у детей. Установлено, что в первую очередь в иммунотропной терапии нуждаются больные, у которых на 12 неделе ПСК обнаруживаются предикторы будущих наслоений ОРВИ: низкий уровень IFN-y в сыворотке крови и неадекватно высокое число CD95+ клеток.

Проводилось изучение эффективности включения препарата «Виферон» в комплексную терапию больных коклюшем детей (п=40). Группу сравнения составили пациенты (п=90), получавшие только стандартную терапию.

В ходе исследования установлено, что у детей, получавших виферон, наслоение ОРВИ наблюдалось в 3 раза реже (р<0,001), чем в группе сравнения. Применение виферона при сочетанной коклюшно-вирусной инфекции позволило достоверно уменьшить продолжительность катарального синдрома:

с 7,86 ± 0,8 дней в группе сравнения до 4,13 ± 0,5 дня в группе детей, получавших виферон (р<0,001). У детей, больных сочетанной коклюшно-вирусной инфекцией, продолжительность температурной реакции на фоне применения виферона составила в среднем 2,8 ± 0,4 дня, в группе сравнения -3,43 ± 0,4 дня.

Сравнение иммунологических показателей детей, получавших виферон (п=14), и пациентов, получавших только стандартную терапию (п=15), выявило, что применение виферона способствовало нормализации количества лейкоцитов к 3-6 неделе ПСК у 72% детей против 25% в группе сравнения (р<0,01), числа В-лимфоцитов (у 86% против 63%), а также достоверному (р<0,05) в отличие от группы сравнения снижению изначально повышенного содержания СБЗ+ и СБ4+ клеток.

Применение виферона способствовало улучшению экспрессии НЬА И на В-клетках и повышению их функциональной состоятельности. У детей, получавших виферон, наблюдалось сохранение более высокого уровня индуцированной продукции №N-0 на поздних сроках ПСК. Нормализация количества Т- и В-лимфоцитов сопровождалась улучшением функциональной активности АГ-специфических Т- и В-лимфоцитов.

Влияние препарата «Анаферон детский» на клиническое течение коклюша у детей было исследовано у 25 человек. Включение иммуномодулятора «Анаферон детский» в комплексную терапию детей, больных коклюшем, позволило снизить частоту наслоения ОРВИ в 1,5 раза. Температурная реакция у пациентов, переносивших сочетанную коклюшно-вирусную инфекцию, в группе детей, получавших анаферон детский, сохранялась 2,7 ± 0,5 дней, в группе сравнения - 3,43 ± 0,4 дня. Средняя продолжительность катарального синдрома на фоне приема анаферона детского составила 4,8 ± 0,7 дней, против 7,86 ± 0,8 дней в группе сравнения (р<0,01). Влияние препарата на иммунологические показатели пациентов (п=12) выражалось в более быстрой нормализации абсолютного количества лейкоцитов (у 59% детей против 25% в группе сравнения, р<0,05), СР8+ клеток

(у ] 7% против 4%), С016+ лимфоцитов (у 67% против 54%), клеток с маркерами С025+ (у 75% против 54%) и СБ95+ (у 50% против 42%), относительного количества В-лимфоцитов (у 67% против 52%), спонтанной клеточной продукции 1Ь-2 (у 67% против 46%) и 111-4 (у 59% против 35%). На фоне приема анаферона детского наблюдалось достоверное снижение медианы абсолютных значений СЭ8+ лимфоцитов (р<0,01), абсолютного числа С025+ клеток (р<0,0]) и СЭ95+ клеток (р<0,05), тогда как в группе сравнения снижение этих показателей не было достоверным.

В ходе исследования было выявлено значительное положительное влияние анаферона детского на формирование функционально полноценного специфического ответа Т- и В-лимфоцитов у больных коклюшем детей, что нашло отражение в достоверном повышении индуцированной специфическим коклюшным антигеном пролиферации лимфоцитов в группе детей, получавших анаферон, по сравнению с группой детей, получавших виферон (р<0,01) и с группой детей, не получавших иммунотерапии (р<0,01),

спонт.

индуц

1-2 нед

слот- индуц. 3-6 над

I виферон □анаферон 0 группа сравнения]

Рис. 3. Пролиферагивная активность лимфоцитов в ответ на специфический антиген у больных коклюшем детей в зависимости от терапии.

Установлено, что препараты «Анаферон детский» и «Виферон», приводили к развитию адекватного иммунного ответа и снижению наслоений ОРВИ.

Таким образом, проведенный анализ клинико-лабораторных данных пациентов, получавших иммунокорригирующую терапию, показал целесообразность ее применения.

ВЫВОДЫ

1. Коклюш в современных условиях сохраняет классические симптомы как у привитых против данной инфекции, так и непривитых детей. Среди госпитализированных больных у 47,7% диагностирована микст-инфекция (коклюш + ОРВИ), преобладали среднетяжелые формы (88%), тяжелые формы составили 7%, легкие - 5%. Структура осложнений у непривитых и привитых детей аналогична, однако у вакцинированных осложнения встречались реже и протекали легче.

2. У больных коклюшем детей в динамике заболевания развивается смешанный ТЬ1/ТИ2 тип иммунного ответа, при этом в ранние сроки ПСК (на 1-2 неделях) доминирует клеточный, а в поздние сроки (3-6 недели) -гуморальный иммунный ответ. Выявлена возникающая в процессе заболевания функциональная несостоятельность иммуноцитов, наиболее выраженная и продолжительная у пациентов первого года жизни.

3. У 64,5% обследованных детей коклюш подтвержден лабораторными методами (бактериологическим, серологическим, молекулярно-биологическим). При этом у больных первого года жизни наиболее информативными являются молекулярно-биологический (60,4%) и бактериологический (29,4%) методы. У непривитых детей старшего возраста более эффективен метод ПЦР (50%), у привитых - серологический метод (РА) - 73%.

4. Высокий удельный вес сочетанных форм коклюша с ОРВИ (47,7%), характер выявленных иммунных нарушений, свидетельствующих о предрасположенности к наслоению респираторных вирусных инфекций, обусловливает необходимость включения в комплексную этиопатогенетическую терапию иммуномодулирующих препаратов с противовирусной активностью.

5. Применение отечественных иммуномодуляторов с противовирусной активностью (виферона, анаферона детского) показало их высокую лечебно-профилактическую эффективность. У больных моноинфекцией (коклюш) частота наслоения ОРВИ снизилась на фоне применения виферона в 3 раза, анаферона детского - в 1,5 раза. У больных микст-инфекцией (коклюш + ОРВИ) существенно сократилась продолжительность лихорадки и катарального синдрома (в среднем на 2 дня). Клинический эффект сопровождался положительной динамикой показателей иммунного статуса и уменьшением нарушений в клеточном и цитокиновом звеньях иммунитета, а также восстановлением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза «коклюш» следует учитывать, что в современных условиях основным симптомом заболевания в судорожном периоде как у привитых, так и непривитых детей является приступообразный судорожный кашель. Одновременно у 47,7% детей регистрируются признаки наслоения ОРВИ (подъем температуры тела, интоксикация, катаральный синдром).

2. Для повышения эффективности лабораторной диагностики коклюша в комплексном обследовании рекомендуется использовать: у детей первого года жизни - молекулярно-биологический и бактериологический методы; у детей старшего возраста непривитых - ПЦР, привитых - серологический метод (РА).

3. В комплексную терапию больных коклюшем детей целесообразно включать иммуномодуляторы с противовирусной активностью. Виферон рекомендуется применять по схеме: по 1 свече ректально 2 раза в день 5 дней подряд, затем на 7-й, 9-й, 12-й, 15-й и 19-й дни от начала терапии. Анаферон детский применяется по схеме: 1-5 дни по 1 таблетке внутрь 3 раза в день, 6-10 дни по 1 таблетке 1 раз в день.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тимченко В.Н. Клиническая характеристика коклюша у привитых и непривитых против данной инфекции детей в современных условиях / В.Н. Тимченко, И.В. Бабаченко, Т.А. Каплина, Т.М. Чернова, Н.Э. Ярв // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы первого конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С. 186-187.

2. Бабаченко И.В. Клинико-лабораторная характеристика коклюша у детей в зависимости от их вакцинального статуса на современном этапе / И.В. Бабаченко, В.Н. Тимченко, Т.А. Каплина, В.А. Иванькович, Н.Э. Ярв // Новые методы диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационные проблемы педиатрии: Сборник науч. трудов. - СПб., СПбГПМА, 2003. -С. 186-187.

3. Бабаченко И.В. Молекулярно-биологические и клинические параллели коклюшной и паракоклюшной инфекций / И.В. Бабаченко, H.H. Курова, Г.Я. Ценева, В.Н. Тимченко, Т.А. Каплина, С.И. Минченко, Н.Э. Ярв // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Материалы Всероссийской научно-практич. конфер. - СПб., 2004. - С. 17.

4. Бабаченко И.В. Особенности клинического течения коклюшно-хламидийной инфекции / И.В. Бабаченко, Т.А. Каплина, В.Н. Тимченко, Е.К. Ховайко, С.И. Минченко, М.С. Рукойжа, Н.Э. Ярв, В.Г. Мессорош // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: Материалы третьего конгресса педиатров-инфекционистов России. -М., 2004.-С. 29.

5. Бабаченко И. В. Сравнительная эффективность лабораторных методов диагностики коклюшной инфекции у детей / И. В. Бабаченко, Г.Я. Ценева, H.H. Курова, С.И. Минченко, Т.А. Каплина, Н.Э. Ярв и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение): Материалы четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2005. - С. 27-28.

6. Ярв Н.Э. Особенности иммунного статуса больных коклюшем детей / Н.Э. Ярв, Н.М. Калинина, И.В. Бабаченко // Аллергология и иммунология в

педиатрии. - 2005. - Т. 6, прил. 1. - С. 205.

7. Бабаченко И.В. Особенности коклюшной инфекции у детей в период высокого охвата прививками / И.В. Бабаченко, Т.А. Каплина, H.H. Курова, Г.Я. Ценева, С.И. Минченко, Е.К. Ховайко, В.Г. Мессорош, М.Ф. Пясецкая, О.О. Осипова, Н.Э. Ярв // Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков: Сб. трудов ДИБ № 5 им. Н.Ф. Филатова. - 2005. - Вып. 2. - С. 7377.

8. Бабаченко И.В. Особенности клеточного звена и цитокинового профиля иммунного ответа у детей, больных коклюшем / И.В. Бабаченко, Н.Э. Ярв, Н.М. Калинина, Г.Я. Ценева // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 4. -С. 3-9.

9. Бабаченко И.В. Опыт применения Анаферона детского® в терапии детей, больных коклюшем / И.В. Бабаченко, Н.Э. Ярв, Н.М. Калинина, В.Н. Тимченко, Т.А. Каплина // Детские инфекции. - 2006. - Приложение: Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы пятого Российского конгресса детских инфекционистов. — М., 2006. - С. 26.

10. Ярв Н.Э. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови больных коклюшем детей / Н.Э. Ярв, И.В. Бабаченко // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - JVb 3-1 (14). - С. 299301.

ОРВИ ПСК ПЦР РБТЛ IFN IL Th

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

- острые респираторные вирусные инфекции

- период судорожного кашля

- полимеразная цепная реакция

- реакция бласттрансформации лимфоцитов

- интерферон -интерлейкин

- Т-хелперы

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 02.04.2007. Ф-т 60х84'/1в. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 31.

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Актуальность проблемы. Коклюш является серьезной медицинской проблемой не только в России, но и во всем мире. В последние годы отмечается рост заболеваемости коклюшем во многих странах, несмотря на достаточно высокий уровень привитости детей [104, 105, 133, 136, 141, 144, 152, 155, 207]. В России сохраняется высокая заболеваемость коклюшем [33, 76, 78], особенно в крупных городах. В Санкт-Петербурге показатели заболеваемости этой инфекцией колеблются в последние годы (2005-2006 гг.) от 15,2 до 31,6 на 100 000 населения, что превышает в несколько раз среднероссийские показатели.

В настоящее время высокий удельный вес в структуре общей заболеваемости коклюшем составляют дети первого года жизни, что обусловлено отсутствием врожденного иммунитета и поздней выработкой (после трех введений вакцины) поствакцинального иммунитета. Дети раннего возраста по-прежнему остаются группой, угрожаемой по развитию тяжелых осложненных форм заболевания, возможности летального исхода [135, 144]. Частое возникновение бактериальных осложнений и сопутствующих вирусных инфекций, значительно отягощающих течение и прогноз заболевания, по-видимому, связано с особенностями иммунного статуса этой категории детей [54].

Кроме того, особенностью эпидемиологического процесса коклюша последних лет является рост заболеваемости среди детей старших возрастных групп, обусловленный снижением напряженности и продолжительности поствакцинального иммунитета [28, 35, 59, 78, 85, 112, 117, 127, 212]. У подростков и взрослых заболевание часто протекает в атипичной, легкой форме и в большинстве случаев остается не диагностированным. Это повышает риск передачи инфекции детям раннего возраста и новорожденным, у которых заболевание протекает особенно тяжело [29, 73, 135, 216].

Диагностика коклюша на ранних сроках и в случае микст-инфекции представляет большие сложности вследствие отсутствия доступных высокочувствительных и специфичных лабораторных методов в практическом здравоохранении, что обуславливает необходимость совершенствования методов лабораторной диагностики [6].

В современных условиях коклюш в 24,5 - 60% случаев протекает в сочетании с острыми респираторными вирусными инфекциями [61, 62, 78, 81, 88, 231]. Наслоение ОРВИ способствует развитию пневмоний, осложняющих течение коклюша и приводящих к формированию резидуальных изменений [42, 50, 52, 53, 61, 63, 83], а также нередко является причиной летальных исходов у детей младшего возраста [7, 9, 58, 220]. Наслоение вирусных инфекций, а также развитие бактериальных осложнений у больных коклюшем детей обусловлены формированием вторичного иммунодефицитного состояния или «коклюшной анергии» в процессе заболевания [6, 86]. В последние годы в литературе стали появляться единичные работы, посвященные изучению параметров иммунного ответа больных коклюшем детей [156, 163]. Однако часть данных этих исследований противоречивы, отсутствует комплексный подход оценки иммунного статуса. Изучение клинико-иммунологических особенностей коклюша необходимо для оптимизации терапии, которая способствовала бы предотвращению развития осложнений и неблагоприятных исходов.

Цель исследования - изучить динамику клинико-лабораторных показателей и особенности иммунного ответа у больных коклюшем детей для совершенствования лечебно-диагностической тактики.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности течения коклюша у детей на современном этапе в зависимости от возраста и вакцинального статуса больных.

2. Исследовать параметры клеточного звена и цитокинового профиля иммунитета, показатели фагоцитоза, функциональной активности лимфоцитов у больных коклюшем детей.

3. Оценить эффективность различных методов лабораторной диагностики коклюша (бактериологического, серологического, молекулярно-биологического).

4. Обосновать целесообразность применения в комплексной терапии детей, больных коклюшем, иммуномодулирующих препаратов с противовирусной активностью.

5. Оценить клинико-иммунологическую эффективность применения виферона и анаферона детского у больных коклюшем детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. В клинической картине коклюша на современном этапе сохраняются классические симптомы. Особенностями современного течения коклюша являются: вовлечение в эпидемический процесс привитых детей, большой удельный вес сочетанной коклюшно-вирусной инфекции.

2. Комплексное дифференцированное обследование детей повышает эффективность лабораторной диагностики и способствует проведению рациональной терапии.

3. Выявленные у больных коклюшем детей нарушения клеточного и цитокинового звеньев иммунитета, предрасполагающие к наслоению ОРВИ, являются обоснованием для назначения иммунокорригирующей терапии.

4. Показана клинико-иммунологическую эффективность применения в комплексной терапии больных коклюшем детей отечественных иммуномодуляторов с противовирусной активностью (виферона и анаферона детского).

Научная новизна

Выявлено, что коклюш в современных условиях, сохраняя классические симптомы, протекает в 47,7% случаев как сочетанная бактериально-вирусная инфекция (коклюш + ОРВИ).

Установлено, что на современном этапе в структуре заболевших высокий удельный вес составляют привитые дети - 50,3% (с полным вакцинальным комплексом - 32,9%, с неполным вакцинальным комплексом - 17,4%), что, вероятно, связано со снижением эффективности цельноклеточной вакцины вследствие изменения антигенного состава В. pertussis.

У госпитализированных больных преобладают среднетяжелые формы болезни, тяжелые формы отмечаются только у детей первых 2 лет жизни, достоверно чаще у непривитых.

Структура осложнений у всех обследованных больных аналогична, однако у непривитых чаще регистрируются тяжелые, в том числе угрожающие жизни осложнения (апноэ, пневмония).

Доказано, что комплексное дифференцированное обследование детей повышает эффективность диагностики коклюша.

Расширены представления об иммунопатогенезе коклюша у детей, выявлены его особенности в возрастном аспекте. Получены данные, подтверждающие смешанный Thl/Th2 тип иммунного ответа при данной инфекции.

Научно обоснована необходимость включения в комплексную терапию больных коклюшем детей иммуномодуляторов с противовирусной активностью.

Практическая значимость

Показано, что в современных условиях как у привитых, так и непривитых детей коклюш сохраняет классические симптомы. Одновременно у 47,7% детей регистрируются признаки наслоения ОРВИ.

С целью повышения эффективности диагностики необходимо дифференцированное применение лабораторных методов, включая ПЦР.

Установленные иммунные нарушения у больных коклюшем детей требуют назначения иммунокорригирующей терапии.

Введение иммуномодуляторов с противовирусной активностью (виферона, анаферона детского) в комплексную терапию коклюша снижает частоту развития осложнений, риск наслоения ОРВИ и уменьшает выраженность клинических симптомов сочетанной инфекции.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции: "Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения" (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции: «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); Российской научно-практической конференции, посвященной 140-летию кафедры детских болезней ВМА и 120-летию со дня рождения Михаила Степановича Маслова «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции: «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); V конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2006).

Внедрение результатов работы. Полученные результаты внедрены в практическую деятельность детской инфекционной больницы №5, применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Личный вклад автора

Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 155 детей, больных коклюшем, в динамике заболевания. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием статистических программ. Автором отрабатывалась схема лабораторного обследования и терапевтическая тактика больных, включая научно обоснованный метод иммуномодулирующей терапии. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Основные положения иллюстрированы 27 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 235 библиографических источников, из них 92 на русском и 143 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. Коклюш в современных условиях сохраняет классические симптомы как у привитых против данной инфекции, так и непривитых детей. Среди госпитализированных больных у 47,7% диагностирована микст-инфекция (коклюш + ОРВИ), преобладали среднетяжелые формы (88%), тяжелые формы составили 7%, легкие - 5%. Структура осложнений у непривитых и привитых детей аналогична, однако у вакцинированных осложнения встречались реже и протекали легче.

2. У больных коклюшем детей в динамике заболевания развивается смешанный Thl/Th2 тип иммунного ответа, при этом в ранние сроки ПСК (на 1-2 неделях) доминирует клеточный, а в поздние сроки (3-6 недели) — гуморальный иммунный ответ. Выявлена возникающая в процессе инфекции функциональная несостоятельность иммуноцитов, наиболее выраженная и продолжительная у пациентов первого года жизни.

3. У 64,5% обследованных детей коклюш подтвержден лабораторными методами (бактериологическим, серологическим, молекулярно-биологическим). При этом у больных первого года жизни не привитых против коклюша наиболее информативными являются бактериологический (29,4%) и молекулярно-биологический (60,4%) методы. У непривитых детей старшего возраста более эффективен метод ПЦР (50%), у привитых - серологический метод (РА) - 73%.

4. Высокий удельный вес сочетанных форм коклюша с ОРВИ (47,7%), характер выявленных иммунных нарушений, свидетельствующих о предрасположенности к наслоению респираторных вирусных инфекций, обусловливает необходимость включения в комплексную этиопатогенетическую терапию иммуномодулирующих препаратов с противовирусной активностью.

5. Применение отечественных иммуномодуляторов с противовирусной активностью (виферона и анаферона детского) показало их высокую лечебно-профилактическую эффективность. У больных моноинфекцией (коклюш) частота наслоения ОРВИ снизилась на фоне применения виферона в 3 раза, • анаферона детского в 1,5 раза. У больных микст-инфекцией (коклюш + ОРВИ) существенно сократилась продолжительность лихорадки и катарального синдрома (в среднем на 2 дня). Клинический эффект сопровождался положительной динамикой показателей иммунного статуса и уменьшением нарушений в клеточном и цитокиновом звеньях иммунитета, а также восстановлением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза «коклюш» следует учитывать, что в современных условиях основным симптомом заболевания в судорожном периоде как у привитых, так и непривитых детей является приступообразный судорожный кашель. Одновременно у 47,7% детей регистрируются признаки наслоения ОРВИ (подъем температуры, интоксикация, катаральный синдром).

2. Наиболее эффективными лабораторными методами диагностики коклюша являются: для детей первого года жизни не привитых против коклюша - бактериологический (29,4%) и молекулярно-биологический (60,4%); для детей старшего возраста непривитых - ПЦР (50%), привитых -серологический метод (РА) - 73%.

3. В комплексную терапию больных коклюшем целесообразно включать иммуномодуляторы с противовирусной активностью. Виферон рекомендуется применять по схеме: по 1 свече ректально 2 раза в день 5 дней подряд, затем на 7-й, 9-й, 12-й, 15-й и 19-й дни от начала терапии. Анаферон детский применяется по схеме: 1-5 дни по 1 таблетке внутрь 3 раза в день, 6-10 дни по 1 таблетке 1 раз в день.