Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности и стратификация риска у больных злокачественными лимфомами

На правах рукописи

НОВИЦКИЙ Андрей Викторович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология 14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 ДЕК 2011

Санкт-Петербург- 2011

005005992

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук профессор Иванов Андрей Михайлович Доктор медицинских наук профессор Тыренко Вадим Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Москалев Александр Витальевич доктор медицинских наук профессор Долгих Татьяна Ивановна доктор медицинских наук профессор Трофимов Василий Иванович

Ведущая организация: Г'ОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 28 декабря 2011 года в « часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.08 ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия» имени С.М. Кирова МО РФ (194044, Санкт- Петербург, ул. Лебедева, Д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Автореферат разослан "_ оября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Митин Юрий Алексеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Злокачественные лимфомы (ЗЛ) - разнородная по морфологии, клиническому течению, прогнозу и исходам группа лимфоидных нсоплазий, встречающихся у людей всех возрастных групп. В течение последних 10 лет наблюдается устойчивое увеличение заболеваемости 3J1 на % в год, что вызывает повышенное внимание специалистов к проблеме совершенствования диагностических подходов и модификации лечебной тактики при данном типе онкогематологических заболеваний (Поддубная И.В., 2005; Абдулкадыров K.M., 2007; Ильин Н.В., 2010; Alexander D., 2007).

До настоящего времени нет достоверных данных о причинах возникновения ЗЛ, а также характере иммунного ответа на формирование малигнизированных клеток. Поэтому остается актуальным вопрос о патогенезе заболевания, его динамике, общих закономерностях и особенностях иммунопатологического процесса при различных морфологических вариантах ЗЛ, что является необходимым условием для разработки новых методов терапии (Avery А., 2009; Bindea G., 2010). При этом до сих пор не установлены наиболее информативные абсолютные и относительные количественные показатели, характеризующие изменения адаптивного и врожденного иммунитета у пациентов с ЗЛ, что не позволяет однозначно определить патогенетическое значение нарушений иммунной системы в развитии заболевания и его эволюции. В этой связи проблема комплексного исследования иммунной системы у больных ЗЛ является чрезвычайно актуальной.

Значительная клинико-морфологическая разнородность вариантов ЗЛ, а также многообразие предлагаемых схем лечения, существенно различающихся по токсичности и степени иммуносупрессии, делают проблему выбора оптимальной терапии весьма сложной и ответственной. Прерывание, и, в некоторых случаях, полная отмена программной химиотерапии (XT) из-за развития осложнений, в том числе вследствие сопутствующего иммунодефицита, ухудшает отдаленные результаты лечения и сокращает продолжительность жизни больных ЗЛ (Хансон К.П., 2004; Новик A.A., 2009; Султанова Л.Ж., 2009; Ильин Н.В., 2010). В связи с этим важной проблемой онкогематологии остается разработка надежных и доступных прогностических индексов и моделей, предназначенных для индивидуализации подходов к планированию, проведению лечения и мониторинга состояния больных ЗЛ как в период XT, так и после ее завершения (Bowels К., 2007; Johnston А., 2008; Cao X., 2009; Federico М., 2009; Chatzitolios А., 2010).

Разработанные зарубежными экспертами и предложенные сегодня для больных ЗЛ модели, позволяющие получить максимальную эффективность при минимальном риске осложнений, в нашей стране не являются в достаточной степени эффективными прогностическими инструментами вследствие отличий структуры заболеваемости ЗЛ, диагностических подходов и тактики лечения этой категории больных (Кулева С.А., 2009; Гиршович

М.М., 2010; Даценко П.В., 2010). Поэтому чрезвычайно важным является поиск новых надежных и доступных прогностических факторов и критериев эффективности лечения больных 3JI с целью комплексной оценки как субъективного состояния больного, степени функциональных нарушений в его организме под воздействием заболевания и проводимой противоопухолевой терапии, так и прогноза исхода лимфопролиферативного заболевания.

Таким высокоэффективным инструментом, наряду с рутинными клинико-лабораторными методами, позволяющими интегрально оценивать состояние больного 3JI при планировании противоопухолевой терапии, ее проведении и после ее завершения, является исследование качества жизни (КЖ), а интегральным методом, характеризующим состояния гомеостаза, является исследование иммунной системы (Новик A.A., 2002; Ambrosino Е., 2008; Barrett A.J., 2009; Arden-Close Е., 2010).

Однако в отечественной онкогематологии надежные и специфичные прогностические модели на основе показателей качества жизни и параметров иммунологического гомеостаза практически отсутствуют (Мельниченко В.Я., 2003, Ионова Т.И., 2009).

В данной ситуации перспективным научным направлением является создание новых или включение в число уже известных прогностических моделей для больных ЗЛ ряда дополнительных высокочувствительных и высокоспецифичных показателей иммунологического гомеостаза и КЖ.

Использование показателей КЖ и иммунной системы в разработке и создании моделей для анализа клинических рисков и прогноза вероятного исхода заболевания у больных 3JI расширит возможности клиницистов в индивидуализации стратегии планируемой противоопухолевой терапии, ее оптимизации и повышении эффективности лечения.

Цель исследования

На основании исследования клинико-иммунологических особенностей и качества жизни больных злокачественными лимфомами определить прогностические факторы для стратификации клинических рисков и оптимизации противоопухолевой терапии.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности больных злокачественными лимфомами с различными вариантами клинического течения.

2. Выявить характерные нарушения иммунной системы у больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами.

3. Исследовать качество жизни больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами до лечения.

4. Проанализировать влияние противоопухолевой терапии на состояние иммунной системы у больных злокачественными лимфомами.

5. Проанализировать влияние противоопухолевой терапии на динамику показателей качества жизни больных злокачественными лимфомами.

6. Выявить прогностические факторы на основе исследованных показателей качества жизни и иммунной системы для стратификации клинических рисков и оптимизации противоопухолевой терапии у больных злокачественными лимфомами.

Научная новизна исследования

Получены данные о структуре иммунодефицитных состояний у больных индолентными и агрессивными ЗЛ. Выявлены особенности нарушения клеточного звена адаптивного иммунитета в варианте Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа у больных индолентными ЗЛ и комбинированного Т-клеточного иммунодефицита у больных агрессивными ЗЛ. Выявлено комплексное значение интерферонов и провоспалительных цитокинов как биологических маркеров опухолевого роста. Определено отрицательное прогностическое значение сложных вариантов Т-клеточного иммунодефицита при оценке отдаленных результатов лечения больных ЗЛ.

На основании проведенного анализа качества жизни больных ЗЛ при помощи опросника 01-С>-С30 выявлено самостоятельное прогностическое значение шкалы общего здоровья ()Ь и предложен новый принцип стратификации больных на группы клинического риска в соответствии со значениями этой шкалы. Впервые показатель и показатели Т-клеточного звена иммунной системы использованы при разработке прогностической модели для планирования противоопухолевой терапии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют использовать исследование КЖ и иммунной системы в качестве дополнительных высокоэффективных диагностических методов оценки состояния больного ЗЛ.

На основании результатов исследования КЖ и иммунной системы больных ЗЛ разработаны критерии для оптимизации и индивидуализации планируемой противоопухолевой терапии, в частности для выбора необходимой ее интенсивности.

Показано, что группы больных ЗЛ с неблагоприятным прогнозом по шкале С>Ь и при наличии сложного Т-клеточного иммунодефицита, независимо от типа клинического течения заболевания и программы противоопухолевой терапии, характеризуются худшими результатами лечения, более высокой частотой осложнений и более высокой вероятностью рецидива.

Выявленная самостоятельная прогностическая значимость шкалы ОЬ опросника С>ЫЗ-С30 позволяет использовать дискретные значения данной шкалы в качестве интегральной оценки психофизического состояния больных ЗЛ, упрощает методику исследования КЖ и обработку полученных результатов

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-иммунологическая неоднородность больных

злокачественными лимфомами подтверждается различной степенью ухудшения качества жизни и выраженностью дезорганизации иммунной

системы. Иммунная система у больных злокачественными лимфомами характеризуется полиморфизмом вариантов нарушений адаптивного и врожденного иммунитета. При этом отмечаются как идентичные для больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами признаки вторичных иммунодефицитных состояний, так и характерные варианты иммунодефицита в каждой отдельной группе.

2. Проведение противоопухолевой ХТ у больных индолентными и агрессивными ЗЛ оказывает негативное влияние на состояние иммунной системы. Степень влияния на динамику показателей КЖ и иммуносупрессивного воздействия ХТ зависит от программы химиотерапии и исходного клинико-иммунологического статуса больного.

3. Выраженность и характер изменений показателей иммунной системы и показателей качества жизни позволяют прогнозировать клиническое течение и исход заболевания больных злокачественными лимфомами.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на XIV научной конференции молодых ученых и специалистов Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 1998), международных конференциях «Диагностика и лечение злокачественных лимфом» (Санкт-Петербург, 1997, 1998), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), на научных конференциях «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 1999, 2000, 2003, 2007, 2010), научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000, 2009, 2010), международных Российско-Голландских конференциях «Диагностика и лечение лимфом» (Санкт-Петербург, 2001, 2002, 2003), VII и VIII Российских конференциях с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2010, 2011), международных симпозиумах «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011), Юбилейной конференции с международным участием «Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2011), 14-м международном конгрессе «Radiation Research» (Киев, 2011).

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 37 научных статьях и тезисах докладов, из них 15 - в источниках, соответствующих перечню ВАК. Получено 2 патента РФ на полезную модель и 1 патент РФ на изобретение.

Реализация результатов работы

Основные результаты работы реализованы при оформлении трех патентов на изобретение:

1. Перевязочное устройство. Патент на изобретение № 2288743.

2. Гигиеническое средство. Патент на полезную модель № 50409.

3. Медицинский бинт. Патент на полезную модель № 50824.

На основании полученных результатов подготовлены методические рекомендации «Прогностическая значимость цитогенетических показателей при различных видах лимфом». Результаты исследования используются в научной и клинической деятельности кафедры и клиники факультетской терапии и научно-исследовательского отдела нанобиотехнологий Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, гематологических отделениях ГВКГ имени H.H. Бурденко, в лекционных курсах по гематологии и факультетской терапии для факультетов подготовки врачей, клинических ординаторов и для слушателей факультета повышения квалификации Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, а также в ходе практических занятий по диагностике и лечению заболеваний системы крови.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 289 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 539 источников, в том числе 52 отечественных и 487 зарубежных. Текст иллюстрирован 67 таблицами, 40 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

В исследование были включены 286 первичных больных 3JI, наблюдавшихся в клинике факультетской терапии Военно-медицинской академии, гематологических отделениях Ленинградской Областной клинической больницы, Железнодорожной больницы г. Санкт-Петербурга, ГВКГ имени H.H. Бурденко (г. Москва), НИИ гематологии и трансфузиологии г. Санкт-Петербурга, НИИ онкологии им. H.H. Петрова г. Санкт-Петербурга в период с 1996 по 2009 гг. От всех больных было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Контрольную группу составили 67 практически здоровых лиц. Формулировка патоморфологических диагнозов проводилась в соответствии с классификацией лимфоидных неоплазий ВОЗ 2001 г. (таблица 1). Стадия заболевания определялась по критериям клинической классификации, принятой в Ann-Arbor (1971) и в соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald (1989) [DeVita V.T. et al., 2001; Mauch P. et al., 1999].

Больные, включенные в исследование, проходили обследование согласно алгоритму, разработанному на кафедре факультетской терапии (Новик A.A., 1996, Мельниченко В.Я., 2003) до лечения, после 4 курсов XT и через 1 месяц после завершения лечения. Обследование больных 3JI состояло из исследования качества жизни, последовательного применения физикальных, лабораторных, инструментальных методов исследований с обязательным проведением компьютерной (KT) и позитронно-эмиссионной (ПЭТ-КТ) томографии грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, определением системных опухолевых маркеров, иммунологических показателей, отражающих состояние врожденного и адаптивног о иммунитета.

В соответствии с Клинической классификацией лимфом (Hoffman R., Benz E.J., Sanford J. et al., 2000) общая популяция больных была разделена на 2 группы: 1) больные с индолентными 3J1; 2) больные с агрессивными 3JL

Таблица 1

Характеристика морфологических типов заболевания у первичных больных ЗЛ

Морфологический вариант лимфомы п %

B-клеточные опухоли

Из предшественников В-клеток

В-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников 5 1,7

Из периферических (зрелых) В-клеток

В- клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов 124 43,0

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 5 1,3

Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема 9 3,1

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны 5 1,7

Лимфома Беркитта/лейкемия из клеток Беркитта 3 1,2

Селезеночная В-клеточная лимфома маргинальной зоны 2 0,8

Диффузная В-крупноклеточная лимфома 67 23,2

Медиастинальная В-крупноклеточная лимфома 8 3,0

Фолликулярная лимфома 29 10,1

Лимфома из клеток мантийной зоны 13 5,2

Т- и NK-клеточпые опухоли

Из предшественников Т-клеток

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников 3 0,4

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 4 1,2

Анапластическая крупноклеточная лимфома 5 1,3

Периферическая Т-клеточная лимфома 4 0,8

Всего 286 100

У больных агрессивными ЗЛ основными методами терапии были полихимиотерапия и полихимиотерапия в комбинации с ритуксимабом (схема СПОР, 1*-СНОР и СНОР-подобные режимы).

Больным индолентными 3JI применяли монохимиотерапию (хлорбутин, флюдарабин) и монотерапию ритуксимабом.

Полихимиотерапию больным индолентными 3JI проводили комбинацией цитостатиков (схема СОР и CVP), а также использовали режимы с добавлением ритуксимаба и флударабина (R-COP, FCR). Высоколозную химиотерапию проводили больным агрессивными ЗЛ с применением режима кондиционирования BEAM.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ выделяли следующие критерии эффективности лечения: полная ремиссия (ПР), частичная ремиссия (4P), менее, чем частичная ремиссия (МЧЧР), стабилизация заболевания (СЗ), прогрессирование заболевания (ПЗ).

Изучение количественного состава субпопуляций лимфоцитов в периферической крови выполнено на проточном цитометре Facscan фирмы «Beckman Coulter» (США) с использованием двойных и тройных комбинаций прямых моноклональных антител (CD4/CD8/CD3, CD3/CD19, CD16/CD56/CD3, CD25/HLA-DR/CD3, CD25/HLA-DR) и изотипических контролей, произведенных той же фирмой.

Систему интерферона (ИФН) оценивали биологическим методом (содержание общей фракции ИФН в сыворотке периферической крови; уровень стимулированной продукции ИФН-а лейкоцитами периферической крови в ответ на обработку их вирусными индукторами; уровень митоген-стимулированной продукции ИФН-у лимфоцитами периферической крови) и с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).

Определение в сыворотке крови интерлейкина-lß (IL-lß), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (JL-6), а-фактора некроза опухолей (TNF-a), интерферона-a (IFN-a) проводили методом ИФА. Для этого использовали коммерческие тест-системы «Boehringer Mannheim» (Австрия), НПО «Протеиновый контур».

Функциональное состояние Т-лимфоцитов определяли по реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с Т-клеточными митогенами: фитогемагглютинином (ФГА) и конканавалином А (Кон А) по методике Дж. Бендиксен и соавт. (1980) в модификации В.Г. Морозова и В.Х. Хавинсона (1980).

Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом, предложенным Ю.А. Гриневичем и А.Н. Алферовым (1981).

Функциональную активность фагоцитов оценивали в тесте с нитросиним тетразолием (HCT), лизосомально-катионном (ЛКТ) тесте и по степени фагоцитоза.

Идентификацию хромосомных изменений у больных ЗЛ проводили как в клетках периферической крови, так и клетках костного мозга классическим методом идентификации цитогенетических аномалий "G-Banding".

Компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства проводили на компьютерных томографах Somatom Emotion Duo и Somatom Volume Zoom фирмы «Siemens».

Для ПЭТ-исследований использовали радиофармпрепарат 2(18 Fj-фтор-2-дезокси-Э-глюкоза (ISF-ФДГ, ФДГ), период полураспада которого составляет 110 минут; объемная активность - 300-700 МБк на 1 мл.

Исследование КЖ больных проводили при помощи русской версии опросника Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) QLQ-C30 (v.2).

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 2007) и STATISTICA 8.0 for Windows методами общей описательной статистики, корреляционного анализа, многофакторного анализа, оценки достоверности различия показателей между группами по t-критерию Стыодепта и U-критерию Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты собственных исследований

Распределение больных индолентными и агрессивными 3J1 по полу в обеих группах соответствовало литературным данным: в каждой из групп преобладал мужской пол. В группе больных индолентных ЗЛ преобладали лица пожилого возраста, в то время как в группе больных агрессивными ЗЛ -молодого и среднего. Средняя длительность заболевания до момента постановки диагноза в группе больных индолентными ЗЛ составила 13,1+2,3 месяца, в группе больных агрессивными ЗЛ - 5,9+1,6 месяца.

Генерализованная стадия (III—IV) заболевания выявлена у подавляющего большинства больных как в группе больных с индолентными ЗЛ (84,1%), так и в группе больных с агрессивными ЗЛ (88,2%). Симптомы опухолевой интоксикации (В-симптомы) достоверно чаще (р < 0,05) выявлялись у больных с агрессивным течением заболевания (52,7%), чем у больных индолентными ЗЛ (13,2%).

Отмечено достоверное ухудшение показателей общесоматического статуса ВОЗ до 2-4 баллов у больных агрессивными ЗЛ (72,2%), в то время как у 86,9% больных индолентными ЗЛ он составил 0-1 балл (р < 0,05).

Оценена встречаемость локальных опухолевых образований («Bulky disease») более 5 см. В группе больных индолентными ЗЛ этот признак встречался достоверно реже (19,3%), чем в группе больных агрессивными формами заболевания (21,1%) (р <0,05).

Гистологическое исследование трепанобиоптатов выявило достоверно более частое поражение костного мозга у больных индолентными ЗЛ (80,4%, р<0,05), при этом преобладал диффузный тип поражения (77,7%), тогда как при агрессивных ЗЛ преобладал очаговый тип поражения костного мозга. При исследовании частоты поражения других экстранодальных органов достоверных различий между обеими группами больных выявлено не было, хотя вовлечение нелимфоидных органов чаще встречалось в группе больных индолентными ЗЛ.

При оценке распространенности заболевания и количества пораженных лимфатических областей у больных ЗЛ по данным КТ и ПЭТ-КТ обнаружено, что пораженные лимфатические узлы в большинстве случаев локализованы в

брюшной полости и забрюшинном пространстве. При этом комбинированное ПЭТ-КТ исследование выявило большее количество пораженных лимфатических узлов в разных областях по сравненю с результатами КТ без проведения ПЭТ.

Анализ таблиц сопряжённости результатов оценки локализации поражённых лимфатических узлов у больных ЗЛ методами КТ и ПЭТ-КТ показал, что ПЭТ-КТ обладает значительно более высокой эффективностью выявления патологических изменений в поражённых областях: из 427 выявленных при ПЭТ-КТ поражённых областей данные КТ позволили определить 343, что составило 81 % (р<0,005).

Анализ таблиц сопряжённости результатов оценки размеров поражённых лимфатических узлов у больных ЗЛ методами КТ и ПЭТ-КТ показал, что ПЭТ-КТ особенно эффективна з выявлении патологических изменений в лимфатических узлах размерами менее 10 мм: из 82 выявленных при ПЭТ-КТ поражённых областей этих размеров данные К'Г позволили определить только 20, что составило 24% (р<0,001).

При исследовании хромосомных аберраций неклональные нарушения обнаружены у 61,4% больных индолентными ЗЛ и у 48,4% пациентов агрессивными ЗЛ, при этом достоверных различий между двумя группами выявлено не было. Клональные нарушения достоверно чаще встречались в группе больных агрессивными ЗЛ, чем у больных индолентными ЗЛ (в 62,4% и 48,5% случаев соответственно, р<0,05).

Сложные нарушения кариотипа в виде двух и более опухолевых клонов встречались достоверно чаще у пациентов с агрессивными ЗЛ, чем у пациентов с индолентными ЗЛ (29,1% и 6,4% соответственно, р<0,05).

Наиболее характерной для опухолевых клеток индолентных лимфом хромосомной аберрацией являлась трисомия по 12-й хромосоме, которая составляла 1/3 всех выявленных при индолентных ЗЛ аберраций. Другим наиболее частым изменением кариотипа в группе индолентных ЗЛ оказалась трисомия по 3-й хромосоме (11,5% среди всех хромосомных изменений в группе). Делеции выявлялись в 19% случаев, а фрагильные участки - в 15,5% случаев. Частым цитогенетическим повреждением являлось появление маркера с участием 14 хромосомы (14я+), которое имеет место в 17% всех изученных индолентных лимфом. В группе агрессивных ЗЛ наиболее часто в клональные изменения вовлекались 1, 2, 3, и 14 хромосомы.

Одним из самостоятельных методов клинической оценки состояния больных является скрининг КЖ пациентов с различным клиническим течением заболевания. Анализ полученной информации позволил установить значимые различия между пациентами с агрессивными и индолентными ЗЛ до начала лечения, что свидетельствует о наличии характерных особенностей изменения внутреннего состояния больного в зависимости от нозологической формы. У больных агрессивными лимфомами выявлено достоверно более выраженное нарушение показателей КЖ по 8 шкалам из 15 (рисунок 1).

Наиболее значимые различия отмечены по показателю общего здоровья С>Ь (33,1 при агрессивных ЗЛ и 73,5 при индолентных ЗЛ; р<0,01), Что

свидетельствует о возможности отражения в шкале общего здоровья дь всего комплекса характеристик самочувствия больного.

При исследовании влияния традиционной ХТ и ХТ в комбинации с ритуксимабом на динамику показателей КЖ у больных агрессивными и индолентными ЗЛ выявлено, что применение ритуксимаба у больных индолентными ЗЛ сопровождалось достоверным ухудшением значений показателей КЖ по 9 шкалам из 15 опросника С^Ьр-СЗО по сравнению с группой больных, получавших стандартную химиотерапию. Достоверно отличались показатели по шкалам физического (ТФ - 58,8 и 83,4; р<0 05) ролевого (ЯР - 54,6 и 93,2; р<0,01), эмоционального (ЕР - 62,6 и 94,4" р<0 05)' когнитивного (СР - 74,9 и 95,3; р<0,01) и социального ^ - 71,5 и 94,0; р<0,05) функционирования. Кроме того, у больных индолентными ЗЛ при использовании ритуксимаба достоверно ниже были значения показателей по шкале общего здоровья (С>Ь - 33,5 и 68,1; р<0,01), и более выражены показатели слабости (РА - 47,1 и 14,4; р<0,01), потери аппетита (АР - 22,4 и 1,0; р<0 05) и финансовых трудностей (Р1 - 68,3 и 23,9; р<0,01), чем у больных индолентными ЗЛ, которым проводилась традиционная ХТ.

100

80

60

40

20

ЕЗ Индолентные ЗЛ и Агрессивные ЗЛ

РР* ЯР ЕР СР'* 8Р*дЬ** РА ЫУ* РА* ЭУ БЬ АР* СО* 01

Р1

Рисунок 1. Показатели качества жизни у больных индолентными и агрессивными ЗЛ до лечения (* - р<0,05; ** - р<0,01).

У пациентов с агрессивными ЗЛ при использовании ритуксимаба выявлены достоверно более высокие значения показателей ролевого ЯР (84,8 и 74,0; р<0,05), эмоционального ЕР (84,0 и 72,6; р<0,05) и социального

функционирования 8Р (84,2 и 67,9; р<0,01), а также отмечено достоверное улучшение по шкале С>Ь (рисунок 2).

Таким образом, у больных индолентными ЗЛ стандартная химиотерапия улучшала показатели КЖ, в то время как применение ритуксимаба приводило к их достоверному ухудшению, особенно по шкале (^Ь. Напротив, у больных агрессивными ЗЛ при применении ритуксимаба отмечалось достоверное улучшение показателей КЖ по шкалам функционирования и шкале (^Ь.

I

I- До лечения & II- XT □ 111- "ХТ+ ритуксимаб

(^Ь у больных индолентными ЗЛ С>Ь у больных агрессивными ЗЛ

Рисунок 2. Влияние ХТ на динамику показателя (¿¡^ у больных индолентными и агрессивными ЗЛ (опросник <}Ь(}-С30) (* - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с данными до лечения).

Исследование состояния иммунной системы у больных ЗЛ позволило выявить достоверное снижение количества лимфоцитов, экспрессирующих пан-Т-клеточный антиген (СЭЗ), и их субпопуляций на фоне снижения функциональной активности Т-клеток (таблица 2).

Кроме того, у больных ЗЛ отмечалось достоверное увеличение общего абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов в периферической крови по сравнению с лицами контрольной группы (КГ).

Таблица 2

Состояние клеточного звена иммунной системы у больных ЗЛ до лечения,

М±ш

Субпопуляции лимфоцитов КГ (п=67) ЗЛ (п=286)

СЭЗ+, % 66,0+1,6 53,8±2,3*

СОЗ\ х109/л 1,3+0,1 1,19±0,1*

СОЗ+СЭ4\ % 36,9+1,3 31,5±2,6*

СОЗ+СБ4\ хю9/л 0,75±0,35 0,62±0,14*

С03+С08\ % 26,2±1,1 19,6±1,9*

СОЗ+СБ8+, хЮ9/л 0,57+0,02 0,52±0,16*

С03+С04/С03"СЭ8 1,44±0,08 1,25±0,01 *

С019+, % 10,3±0,1 24,3±4,5*

С019+, *Ю9/л 0,19+0,03 0,29±0,05*

со2о; % 9,52+0,41 23,71+3,05*

СЭ20+, х107л 0,21±0,04 0,37+0,06

С025+, % 8,9+0,4 24,2+3,3**

НЬА-[Ж\ % 12,31 ±0,6 26,5+3,4**

РТМЛ с КонЛ, % 75,4±2,1 81,9±7,2*

РТМЛ с ФГА, % 83,79+2,1 95,3±2,7*

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с КГ; ** - достоверные различия (р<0,01) по сравнению с КГ.

Исследование состояния гуморального звена адаптивного иммунитета у больных ЗЛ выявило достоверное увеличение количества субпопуляций В-лифоцитов, несущих рецепторы к ^А, 1§М, ^С по сравнению с КГ, тогда как концентрация иммуноглобулинов всех классов была достоверно снижена (таблица 3).

При исследовании факторов врожденного иммунитета наблюдалось достоверно более высокое относительное число естественных киллеров СЭ16 С056 у больных ЗЛ по сравнению с КГ (р<0,05) (таблица 4).

Исследование функциональной активности нейтрофилов выявило достоверное повышение значений показателей НСТ-теста в группе больных ЗЛ, что свидетельствовало о сохранности резервных возможностей кислород/зависимых бактерицидных систем фагоцитов.

Напротив, активность кислороднезависимых антимикробных систем фагоцитов у первичных больных ЗЛ была достоверно ниже по сравнению с КГ (р<0,05). Также у больных ЗЛ отмечалось достоверное снижение фракции комплемента СЗ (р<0,05).

Таблица 3

Факторы гуморального звена адаптивного иммунитета у больных ЗЛ до лечения, М±т

Показатели КГ (п=67) ЗЛ (п=286)

В-1ёА+, х 10% 0,38+0,05 0,49+0,002*

в-^м+, хю7л 0,13+0,002 0,72±0,12*

В-180\ *ю17л 0,13+0,001 0,59±0,1*

'иА, г/л 1,98+0,03 1,8±0,06*

г/л 1,2б±0,01 1,17±0,07*

1£С, г/л 12,05±0,18 9,85±0,34*

ГбЕ (г/Л) (ИФА) 64,2+12,1 74,9±6,4

ЦИК выс. (отн.ед.) 20,5+1,5 20,4±1,9

ЦИК сред, (отн.ед.) 74,6±4,7 74,1 ±3,9

ЦИК низ. (отн.ед.) 157,2+6,5 153,2+7,4

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с КГ.

Таким образом, в результате иммунологического исследования, проведенного перед началом противоопухолевой терапии, у больных ЗЛ, был обнаружен комбинированный иммунодефицит с недостаточностью как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

Таблица 4

Факторы врожденного иммунитета у больных ЗЛ до лечения, М+гп

Показатели КГ (п=67) ЗЛ (п=286)

СЭ16+С056+, % С016+СБ56+, х109/л 15,9+1,6 21,5+1,9*

0,35±0,02 0,41 ±0,04

ПЗФ, % 29,6±1,4 27,0±3,2

ФП, % 84,3+1,2 90,5±1,6*

ЬФЧ, у.е. 14,88±0,6 18,4±1,5*

НСТ-тест (базальный), у.е. 0,97±0,002 0,179±0,004*

НСТ-тест (стимулированный), у.е. 0,182+0,001 0,24±0,02*

ЛКТ, у.е. 1,92±0,02 1,48±0,03*

Фракция комплемента СЗ, г/л 0,91+0,01 0,75+0,02*

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с КГ.

В соответствии с вариантами выявленных количественных нарушений клеточного звена иммунной системы со стороны СОЗ+СВ4+-Т-хелперов, С03+С08+-Т-Цитотоксических (Т-ЦТЛ) и СО Iе/-, С0201- В-лимфоцитов|

представилось возможным распределить всех первичных больных ЗЛ на шесть иммунологических групп (рисунок 3).

Как представлено на рисунке, различные варианты иммунодефицитных состояний обнаруживались у 90% больных ЗЛ. Причем у подавляющего числа пациентов с ЗЛ (77%) имелись достоверные признаки различных вариантов нарушений Т-клеточного звена иммунной системы.

□ I Дисбаланс популяций лимфоцитов

■ II Т- клеточный иммунодефицит хелперного типа

и III Т- клеточный иммунодефицит цитотоксического типа

ИIV Комбинированный Т-клеточный иммунодефицит

■ V В-клегочный иммунодефицит в VI Т- и В-клеточный иммунодефицит

24%

Рисунок 3. Распределение больных по иммунологическим группам до лечения (п=286).

Группа i характеризовалась отсутствием выраженных изменений основных субпопуляций лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. Отмечено нормальное или незначительное снижение процентного содержания Т-ЦТЛ CD3+CD8+, незрелых Т-лимфоцитов CD4+CD8 и повышение активированных лимфоцитов CD25+.

В группу II были включены больные с признаками Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа. В этой группе наблюдалось наиболее глубокое снижение содержания СЭЗ+С04+-Т-хелперов/индукторов (р<0,05). Отмечено нормальное или незначительно повышенное содержание Т-ЦТЛ CD3+CD8+, а также выраженное снижение иммунорегуляторного индекса (р<0,05). Экспрессия активационного маркера CD25 была достоверно повышена (р<0,05).

В группу III были включены больные ЗЛ с признаками Т-клеточного иммунодефицита цитотоксического типа. Содержание Т-хелперов/индукторов CD3+CD4+ было нормальным или незначительно повышенным. Отмечено выраженное уменьшение относительного содержания Т-ЦТЛ CD3 CD81 (р<0,05). У данных больных отмечено наибольшее достоверное значение иммунорегуляторного индекса, преимущественно вследствие снижения процентного содержания Т-ЦТЛ.

Больные IV группы с комбинированным иммунодефицитом хелперного и цитотокеического типа характеризовались достоверно более низким содержанием как СОЗ+С04+-Т-хелперов/индукторов, так и CD3 CD8 -Т-ЦТЛ.

Больные ЗЛ, включенные в группу V, имели признаки В-клеточного иммунодефицита. У больных данной группы отмечено выраженное снижение содержания CD19+- и С020+-В-лимфоцитов, НЬ\-[Ж"-активированных лимфоцитов и NK-клеток (р<0,05). Иммунорегуляторный индекс у больных группы V находился в пределах нормы.

И, наконец, у пациентов немногочисленной VI группы выявлен комбинированный Т- и B-клеточный иммунодефицит. Для них характерно снижение содержания СОЗ'С044-Т-хелперов/инду кторов или CD3+CD8+-T-ЦТЛ, CD19+-, CD20+- B-лимфоцитов, а также Н1.Л-ГЖ+-ак'пшировапных лимфоцитов (таблица 5).

Таблица 5

Показатели клеточного звена иммунной системы в иммунологических группах больных ЗЛ до лечения, М±ш

Показатели % I II III IV V VI

CD3+ 62.0+2.2 52.7±2.8 54 4+2 9 51.3+1.7 64.5+3.1 56.43+3.3

Pl-2;|.3:M<0,001 р2-5,з.5,4.5<0,01 Pi-6<0,05

CD3+CD4+ 37.3+1.4 26.1 + 1,9 38J+2Ä_ 29.3+2.1 36.3±2.3 33.6±2.6

p,.2;<0,001 pi-4;2-5;3-4<0,01 Pi.6;4.3<0,05

CD3TD8+ 27,2±1,4 26,8±1,3 17,7+1,1 18,9+1,2 26,4±1,3 21,1±1,1

P!.3,,-4<0,001 P2-3,2-4;3-5;4-5<0,0I Риад^З-б^-б«^

CD3CD4V l,46±0,09 0,8+0,07 2,61+0,1 1,34±0,09 1,42±0,07 1,39±0,12

CD3+CD8+ p2.3<0,001 pi-zi.jii^i^w^wi-iO.Ol

CD19+ 10,58+1,13 12,3+L4i 11,1+1,3 11,03+1.11 6,57+0,69 7,03il,l

Pl-5;2-5;3-5,4-5<0,001 Рг-б^-б.з-б^-б^О.О!

CD2CT 8,1 ±0,5 7,6+0,6 8,4+0,8 9,0+1,32 2,57+0,27 4,46+1,02

Pl-5,2 -5;3-5;4-5<0,001 Р.-бД-б.З-М-б^О 1 Pl-6,2-M-6,4-6<0,01

HLA-DR+ 12,3+0,76 28,4+2,7 23,53±1,5 31,91+3,1 9,40±0,3 8,91+0,8

Pl-2.1- 3:,.4;4-5<0,001 P 2-5;2-6,3-4;3-S;3-6;4-6<0,01 Pl-5;l-6;2-3<0,05

CD25+ 12, I±l,l 16,18+0,9 14,89±1,7 15,3±1,8 1 12,50+1,9 5,27+0,8

Pl-2, [ -4; 1 -6;3-6;4-6<0,01 p2-5.2-6;3.5,5-6<0,05

Для оценки взаимосвязи психического состояния больных и параметров иммунологического гомеостаза нами проанализированы значения показателя <ЗЬ при различных иммунодефицитных состояниях в общей группе больных ЗЛ. Наиболее низкие значения показателя С>Ь отмечены в группах больных с признаками иммунодефицитного состояния по цитотоксическому и комбинированному типам (46,7 и 35,1 балла соответственно, р<0,05) при сравнении с группой больных ЗЛ, для которых был характерен только дисбаланс популяций лимфоцитов (рисунок 4).

80 Г 60 j-40 f 20 0

ä I Дисбаланс популяций лимфоцитов

Ш Т-клет. иммунодефицит хелперного типа

3 III Т-клет. иммунодефицит цитотоксического типа

IIV Комбинированный Т-клет. иммунодефицит

Рисунок 4. Значения показателя 01. при различных вариантах иммунодефицитных состояний у больных ЗЛ до лечения (* - р<0,05 по сравнению с I группой).

После завершения противоопухолевой терапии выявлено изменение характера распределения больных по иммунологическим группам за счет достоверного увеличения доли пациентов с комбинированным Т-клеточным иммунодефицитом и иммунодефицитом В-клеточного типа (рисунок 5).

I. Дисбаланс популяций лимфоцитов

II. Т- клеточный иммунодефицит хелперного типа

III. Т- клеточный иммунодефицит цитотоксического типа

IV. Комбинированный Т-клеточный иммунодефицит

V. B-клеточный иммунодефицит

VI. Т- и В-клеточный иммунодефицит

*- р<0,05; ** - р<0,01

После ХТ До ХТ

15

30

45

Рисунок 5. Распределение больных ЗЛ по группам иммунодефицитных состояний после завершения противоопухолевой терапии.

Таким образом, получены данные, свидетельствующие не только об изменениях в процентном содержании основных субпопуляций лимфоцитов, характеризующих состояние клеточного звена иммунной системы, но и о наличии неоднородности по критерию иммунологической недостаточности популяции больных 3JI в целом.

При исследовании цитокинового звена иммунной системы обнаружено, что сывороточная концентрация IFN-a, уровень спонтанной продукции IFN-a и уровень индуцированной продукции IFN-a и IFN-y у больных 3JI были значительно ниже, чем в группе контроля. Концентрация TNF-a в сыворотке крови, а также способность МНПК к спонтанной продукции IL-lß и TNF-a была достоверно выше у больных ЗЛ до начала лечения (таблица 6).

Таблица 6

Уровень цитокинов у больных ЗЛ до лечения, М±т

Показатель Единицы измерения КГ (п=43) Больные ЗЛ (п=188) Р

IFN-a сыв. пг/мл 43,9±3,9 16,4±2,8 <0,001

IFN-a споит. пг/мл 101±18 45,9±6,5 <0,01

IFN-a инд. МЕ/мл 430,4±23,3 99,3±9,4 < 0,001

IFN-y инд. МЕ/мл 210±16 61,7±4,82 < 0,001

IL-lß спонт. пг/мл 55,1+6,3 91,3±7,2 <0,01

TNF-a сыв. пг/мл 47,2±4,6 143+12,1 <0,01

TNF-a спонт. пг/мл 56,0+11,5 167,8+11,2 <0,01

Влияние системы интерферона на пролиферацию лимфоидных клеток подтверждается наличием положительной корреляции между уровнем индуцированной продукции №N-1 и количеством лимфоцитов периферической крови (г = 0,543; р < 0,05). А показатели индуцированной продукции ГРЫ-а и №N-7 положительно коррелируют с общим количеством клеток лимфоидного ряда (г = 0,345; р <0,05 и г = 0,506; р < 0,05 соответственно).

Достоверная положительная корреляция также обнаружена между абсолютным количеством лимфоцитов и концентрацией ТОТ-а в сыворотке крови у больных ЗЛ (г = 0,513; р < 0,05), а показатели индуцированной продукции 1Ь-1Р отрицательно коррелируют с относительным количеством лимфоцитов костного мозга (г = - 0,721; р < 0,05).

Сравнительный анализ состояния иммунной системы у первичных больных индолентными и агрессивными ЗЛ выявил достоверно меньшее абсолютное количество Т-лимфоцитов С034 и СШ/С04* и относительное количество Т-лимфоцитов Сбз+С08+ у больных агрессивными ЗЛ по сравнению с группой больных индолентными ЗЛ (рисунок 6).

Вместе с тем, в группе больных агрессивными ЗЛ на фоне более глубокого снижения численности популяции Т-лимфоцитов хелперов/ индукторов с маркерами СБЗ+/С04+ отмечено достоверное повышение иммунорегуляторного индекса С03Т047С03+С08+.

1,5

о V

я* к

I.

3),5 2

§ о

«о <

СОЗ+ СЭЗ+С04+ СБ 19+ С02(Н

Рисунок 6. Клеточное звено адаптивного иммунитета у больных индолентными и агрессивными ЗЛ до лечения (* - р<0,05).

Достоверные различия были выявлены и при сравнении количественных параметров популяции В-лимфоцитов. У больных индолентными ЗЛ выявлены достоверно более высокие значения показателей относительного и абсолютного количества СО!9+ и СЭ20+ В-лимфоцитов (р<0,05) и В-лимфоцитов, несущих на свой поверхности рецепторы иммуноглобулинов Тёй, а также высоко- и низкомолекулярных ЦИК (р<0,05) (таблица

Таблица 7

Гуморальное звено адаптивного иммунитета у больных индолентными и агрессивными ЗЛ до лечения, М+гп

Показатели Больные индолентными ЗЛ (п=125) Больные агрессивными ЗЛ (п=161)

В-1ёА+, хЮ7л 0,490± 0,090 •0,47+ 0,002*

В-1ёМ1, хю9/л 1,070± 0,290 0,52+0,11*

В-ДО4, х10У/л 1,001+0,200 0,49± 0,1 *

ЦИК выс. (отн.ед.) 52,0+12,5 34,6+4,9*

ЦИК сред, (отн.ед.) 84,0+20,0 87,8+18,0

ЦИК низ. (отн.ед.) 163,0+21,5 130,3+8,1*

* - достоверные различия (р<0,05).

■ Индолентные ЗЛ

Агрессивные ЗЛ

Показатели врожденного иммунитета в двух группах также заметно различались. У больных индолентными ЗЛ обнаружено более низкое содержание естественных киллеров (СЭ16+С056+), более низкое значение показателей базального ФЧ, НСТ-теста (баз.) и фракции комплемента СЗ, чем у больных агрессивными ЗЛ, что свидетельствует о более выраженным нарушении фагоцитоза и снижении эффективности кислородонезависимой бактерицидной системы макрофагов у больных индолентными ЗЛ (таблица 8).

Таблица 8

Факторы врожденного иммунитета у больных агрессивными и индолентными

ЗЛ до лечения, М±т

Показатели Больные индолентными ЗЛ (п=161) Больные агрессивными ЗЛ (п=125)

CD16+CD56", % 18,3±3,5 22,4±1,9*

ФЧ, у.е. 14,9+1,4 18,7±1,4*

НСТ-тест (баз.), у.е. 0,11+0,01 0,15±0,02*

Фракция комплемента СЗ, г/л 0,68±0,02 0,76±0,02*

* - достоверные различия (р<0,05).

С целью оценки функциональной способности иммунокомпетентных клеток к продукции иммунорегуляторных цитокинов у больных индолентными и агрессивными ЗЛ проведено сравнительное исследование их Концентраций. У больных индолентными ЗЛ концентрация [РК'-а в сыворотке крови была достоверно ниже, чем у больных агрессивными ЗЛ. При этом показатели индуцированной продукции №N-0 и 1Р>1-у были достоверно выше, чем в группе сравнения (таблица 9).

Таблица 9

Уровень цитокинов у больных агрессивными и индолентными ЗЛ до лечения, М±ш

Показатели Единицы измерения Больные индолентными ЗЛ (п=109) Больные агрессивными ЗЛ (п=79) Р

IFN-oc сыв. пг/мл 13,3+2,5 19,0+1,7* <0,05

IFN-a инд. МЕ/мл 109,6+10,3 89,5± 7,4* <0,05

IFN-y инд. МЕ/мл 72,7+8,1 54,3±5,6 <0,05

IL-lß сыв. пг/мл 70,9+4,8 57,3±7,2 <0,05

TNF-a инд. пг/мл 170,1+19,2 449,1±45,3 <0,01

При сравнении показателей продукции 1Ь-1р и ТЫЯ-а достоверность различий подтверждена только для показателя индуцированной продукции "П\Р-а, который был существенно ниже в группе больных с индолентным течением заболевания (р < 0,01).

При исследовании состояния иммунной системы у больных

индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии наблюдалось нарастание выраженности Т-клеточного иммунодефицита по комбинированному типу, что проявлялось достоверно более низким относительным и абсолютным количеством СОЗ'-лимфоцитов за счет снижения количества Т-ЦТЛ и Т-хелперов/индукторов, а также снижением иммунорегуляторного индекса С04/0ж При этом достоверных различий между группами пациентов, получавших разные программы противоопухолевой терапии, по относительному и абсолютному количеству Т-лимфоцитов обнаружено не было (таблица 10).

Таблица 10

Клеточное звено иммунной системы у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М+т

Показатели До лечения (n—161) После стандартной ХТ (п=107) После «ХТ+ ритуксимаб» (п=54)

CD3+, % 53,34±3,9 46,1+3,0* 44,7+4,1*

CD3+, хю7л 1,21+0,1 0,64±0,09** 0,71±0,11*

CD3+CD4\ % 30,0±3,5 24,3±1,2* 22,1±2,7*

CD3+CD4^, х109/л 0,7±0,12 0,34±0,05* 0,41 ±0,04*

CD3" CD8+, % 26,5±3,5 10,1+1,3* 11,7+1,4*

CD3+CD8+, хЮ7л 0,65±0,01 0,49+0,02* 0,51±0,01*

CD3*CD4+/CD3+CD8+ 1,29+0,2 1,23+0,01* 1,25+0,04*

CD19+, % 19,9±3,5 11,1±1,1* 4,3±1,1**

CD 19+, x 1 о7л 0,22±0,04 0,18+0,05* 0,07±0,01 **

CD20+, % 27,4±3,7 6,3+1,7* 3,2±0,9**

CD20+, хЮ7л 0,47±0,06 0,17+0,02 0,11+0,01

CD25+, % Í 5,9+1,6 13,5±3,2 10,7±2,2*

HLA-DR+, % 29,8+2,5 27,9+5,1 22,6+2,1*

РТМЛ с ФГА, % 93,4±4,5 99,1 ±6,2* 103,1±5,9***

: - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с данными до ХТ; ** - достоверные различия (р<0,01) по сравнению с данными до ХТ; *** - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с результатами до ХТ и после стандартной ХТ. '

Средние значения показателей функциональной активности Т-лимфоцитов свидетельствуют о неадекватной реакции Т-клеток на КонА и ФГА, особенно после химиотерапии с ритуксимабом.

Выявлено негативное влияние противоопухолевой терапии на численность В-лимфоцитов: у 96% больных отмечено достоверное снижение численности этой популяции. При обследовании больных индолентными ЗЛ после завершения терапии наблюдалось снижение как абсолютного, так и относительного числа клеток с активационными маркерами СП>25 и НЬА-ГЖ, однако достоверные изменения наблюдались только в группе больных,

получавших в составе противоопухолевой терапии ритуксимаб (р<0,05).

При исследовании влияния противоопухолевой терапии на состояние гуморального звена иммунной системы у всех больных ЗЛ выявлены достоверно более низкие значения концентраций ]§М и ДО по сравнению с их значениями до лечения, несмотря на отутствие достоверных изменений в количестве В-лимфоцитов, несущих рецепторы иммуноглобулинов, за исключением В-лимфоцитов, несущих рецепторы к ^М (В-^\Г), количество которых было существенно ниже (р<0,05) у больных после завершения химиотерапии в комбинации с рнтуксимабом (таблица 11).

Таблица 11

Гуморальное звено иммунной системы у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±т

Показатели До лечения После После

(п=161) стандартной ХТ (п=Т07) «ХТ + ритуксимаб» (п=54)

х109/л 1,070±0,029 .1,051 ±0,016 1,01+0,012*

^М, г/л 1,61+0,12 1,21±0,13* 1,0±0,02***

ДО, г/л 15,1+0,8 11,1±0,8* 10,3±0,4**

ЦИК выс., отн.ед. 34,6+4,9 25,3+4,1* 19,2±3,2*

ЦИК сред., отн.ед. 87,8+18,1 65,8±8,32 44,8+4,1***

ЦИК низ., отн.ед. 130,3+8,1 119,3+12,3 105,3±8,9**

-достоверные различия (р<0,05) по сравнению с больными до лечения; ** - достоверные различия (р<0,01) по сравнению с больными до лечения; *** - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с больными до лечения и после завершения стандартной ХТ.

В обеих группах больных после проведения стандартной химиотерапии и иммунохимиотерапии с ритуксимабом отмечалось снижение концентраций ЦИК всех трех типов. Однако, если в группе больных ЗЛ после стандартной химиотерапии достоверность различий подтверждена только для значения показателя ЦИК с высокой молекулярной массой (р<0,05), то включение в программы химиотерапии ритуксимаба приводило к достоверному снижению концентраций всех трех типов ЦИК.

Использование режимов химиотерапии в комбинации с ритуксимабом у больных индолентными ЗЛ приводило к развитию глубокого В-клеточного иммунодефицита с достоверным снижением абсолютного и относительного количества СТ)19+, С020+-В-лимфоцитов, сопровождавшимся вторичным нарушением продукции иммуноглобулинов классов 1§М и ДО, что возможно, влекло за собой снижение образования ЦИК.

Оценка динамики показателей врожденного иммунитета после завершения терапии у больных индолентными ЗЛ выявила закономерное увеличение количества естественных киллеров, принадлежащих к популяции СО 16тС056\™мфошп ов как при использовании стандартной ХТ, так и при применении Х'Г с ритуксимабом. При этом достоверные различия были

обнаружены только в группе больных ЗЛ, для лечения которых использовалась ХТ с ритуксимабом (р<0,05) (таблица 12).

У больных индолентными ЗЛ после завершения программ стандартной химиотерапии выявлена активизация процесса фагоцитоза, о чем свидетельствует достоверное повышение ФП (р<0,05). При этом ХТ с ритуксимабом у больных индолентными ЗЛ достоверно не влияла на функциональную активность нейтрофилов при сравнении с аналогичными показателями, полученными до начала лечения.

Таблица 12

Факторы врожденного иммунитета у больных индолентными ЗЛ после

завершения противоопухолевой терапии, М±ш

Показатели До лечения (п=161) После стандартной ХТ (п=107) После «ХТ + ритуксимаб» (п=54)

С016'С056 , % С016+С05б+, х109/л 18,3+3,5 20,2±1,9 27,0+1,9*

0,43±0,17 0,41±0,12 0,44+0,17*

ПЗФ, % 31,6+7,4 32,4±2,3 26,7±4,3

ФП, % 87,8+4,1 98,6±4,8* 87,7+8,2

ФЧ, у.ед. 14,9±1,4 16,3+2,7 15,7+1,0

НСТ спонт., у.ед. 0,11±0,01 0,123+0,01 0,1+0,02

НСТ инд., у.ед. 1,08±0,01 1,075+0,09 1,065+0,08

ЛКТ, у.ед. 1,66+0,08 1,57±0,07 1,61+0,03

Фракция комплемента СЗ, г/л 0,68±0,02 0,65±0,01 0,62±0,05

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с данными до ХТ.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что, в отличие от супрессивного воздействия на показатели адаптивного иммунитета, ХТ и ХТ с ритуксимабом у больных индолентными ЗЛ существенно не влияли на параметры врожденного иммунитета.

При исследовании динамики показателей цитокинов до и после лечения выявлено, что у больных индолентными ЗЛ стандартная ХТ приводила к достоверному снижению сывороточной концентрации №N-01, уровня спонтанной продукции 1РМ-а, а также индуцированной продукции №N-0 и 1ПМ-у. ХТ в комбинации с ритуксимабом практически не влияла на динамику показателей системы 1Р1\Т за исключением индуцированной продукции 1РК'-у, которая оказалась достоверно ниже, чем у больных, получавших стандартную ХТ (р<0,001) (таблица 13).

Концентрация 1Ь-1р достоверно снижалась после завершения терапии в обеих анализируемых группах больных индолентными ЗЛ, приближаясь по своему значению к показателям КГ. Концентрация ТЫР-а в сыворотке у больных индолентными ЗЛ, получавших лечение по программе «ХТ + ритуксимаб», была достоверно ниже, чем до лечения и при сравнении с

аналогичными показателями больных, получавших стандартную ХТ (р< 0,001). При этом выявлено достоверное повышение спонтанной и индуцированной продукции 1Ыр (р<0,01) и Т№а (р<0,001). Напротив, показатели спонтанной и индуцированной продукции Т№-а у больных индолентными ЗЛ в группе стандартной ХТ были достоверно выше, чем до лечения (р< 0,05 и р< 0,01 соответственно).

Таблица 13

Уровень цитокинов у больных индолентными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М+т

Показатели До лечения (п=109) После стандартной ХТ (п=36) После «ХТ+ритуксимаб» (п=25) Р (1-2) Р (1-3)

1 2 3

1Р1М-а сыв. 13,3±2,5 5,7+1,2 23,0+8,7 <0,01

1Р1М-а спонт. 42,3±7,5 8,4+1,9 35,0+23,0 <0,001

1РМ-а инд. 109,6115,5 78,9+7,0 176,0145,7 <0,05

1Р?\1-у инд. 72,7±8,1 53,4+5,7 38,715,6 <0,05 <0,001

1Ь-1Р сыв. 70,9±4,8 48,3+4,4 51,1+5,9 <0,01 <0,01

1Ь-1Р спонт. 74,3±13,9 88,3±13,2 127,2+11,3 <0,01

1Ь-1р инд. 139,0+17,5 153,0114,1 283,4113,8 <0,001

ТЫР-а сыв. 123,5±7,6 176,219,0 57,817,2 <0,05' <0,001

ТЫР-а спонт. 107,3±7,1 162,8+18,2 41,9+5,3 <0,05

ТТч1Р-а инд. 170,1±19,2 293,2+21,3 143,9116,1 <0,01 <0,001

Кроме того, как показал анализ корреляционных плеяд, для больных индолентными ЗЛ характерен процесс разобщения межклеточных взаимодействий в виде достоверного уменьшения количества как положительных, так и отрицательных корреляционных связей между показателями адаптивного и врожденного иммунитета с 24,3±2,2 у больных индолентными ЗЛ перед началом лечения до 19,6+1,7 после ее завершения (р<0,05). ^

У больных агрессивными ЗЛ анализ результатов иммуносупресснвного влияния противоопухолевой терапии выявил существенные изменения субпопуляционного состава и функциональной активности Т-лимфоцитов. У 49%+ больных агрессивными ЗЛ абсолютное число СИЗ1-, СОЗ'СГМ*-СЭЗ+СВ8+-лимфоцитов оставалось практически неизменным, у 23% больных снижалось их относительное содержание, а в 28% случаев наблюдалось снижение как абсолютного, так и относительного числа Т-лимфоцитов.

У больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии наблюдалось достоверное снижение относительного содержания Т-

лимфоцитов (р<0,05) за счет снижения количества Т-хелперов с маркерами СОЗ+СЭ4+ (р<0,05) и Т-ЦТЛ с маркерами СОЗ'СОй' (р<0,05).

Показатели РТМЛ под воздействием КонА, характеризующие функциональное состояние Т-лимфоцитов, в обеих группах больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии не имели достоверных различий при сравнении с показателями до начала лечения. При этом значение показателя РТМЛ при стимуляции ФГА у больных после завершения стандартной ХТ было достоверно выше при сравнении с данными до начала ХТ и с аналогичным показателем в группе больных после лечения по программе «ХТ + ритуксимаб» (р<0,05) (таблица 14).

Таблица 14

Клеточное звено иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±ш

Показатели До лечения (п=125) После стандартной ХТ (п=78) После «ХТ + ритуксимаб» (п=47)

соз\ % 55,9±2,9 49,1 ±3,0* 48,7±4,1 *

СОЗ\ х109/л 0,93+0,13 0,72£0,11* 0,75+0,12*

С03+С04+, % 31,1±2,3 25,1±1,5* 23,1±3,4*

СОЗ+СБ4+, хЮ'/л 0,52+0,04 0,34±0,05* 0,41 ±0,04*

СОЗ+СЭ8+, % 18,9+1,2 15,9±1,3* 16,8±0,54*

СЮЗТОЙ*, хш9/л 0,49±0,1 0,49±0,1 0,49±0,1

С03+С04+/С03+С08+ 1,43±0,1 1,43±0,1 1,43±0,1

СО 19+, % 19,3±2,4 14,1 + 1,1* 11,3±2,1**

С019\ хЮ'7л 0,22+0,04 0,18±0,05* 0,12+0,07***

СЭ20+, % 20,9±2,1 14,9+2,6* 6,6+2,7**

С020', х) Оч/л 0,27+0,03 0,20±0,03* 0,14±0,02*

С025*, % 15,7+3,2 12,3+5,2 11,7+3,4*

НЬА-ОК.+, % 36,2+5,7 31,9+6,8 24,4±5,7*

РТМЛ с КонА, % 77,5+5,9 79,5±6,8 78,1±5,5

РТМЛ с ФГА, % 108,1 ±6,2 122,1±3,2* 106,1±7,3***

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с больными до лечения; *** - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с больными до ХТ и после завершения стандартной ХТ.

Иммуносупрессивное воздействие различных программ противоопухолевой терапии у больных агрессивными ЗЛ проявлялось также в отношении В-клеточного звена адаптивного иммунитета. Обнаружено достоверное снижение как относительного, так и абсолютного числа В-лимфоцитов, экспрессирующих маркеры СО 19', С020+. При этом снижение численности популяций В-лимфоцитов приводило к количественной нормализации состояния В-клеточного звена в группе стандартной ХТ и развитию В-клеточного дефицита при применении ХТ с ритуксимабом.

Исследование экспрессии активационных маркеров у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии выявило снижение как абсолютного, так и относительного числа лимфоцитов с маркерами С025 и НЬА-ОЛ, однако достоверные изменения наблюдались только у больных при применении ХТ с ритуксимабом (р<0,05).

Оценка динамики изменений гуморального звена иммунной системы не выявила существенных изменений количества В-лимфоцитов, несущих рецепторы иммуноглобулинов. Однако у больных агрессивными ЗЛ при после использования программы «ХТ + ритуксимаб» отмечены достоверно более низкие значения концентраций ^М, ^О, а также средне- и высокомолекулярных ЦИК (таблица 15).

Таблица 15

Гуморальное звено иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ, М±ш

Показатели До лечения (п=125) После стандартной ХТ (п=78) После «ХТ+ ритуксимаб» (п=47)

г/л 1,99±0,2 2,1+0,1 1,99±0,2

^М, г/л 1,61+0,12 1,41±0,13 1,01+0,1**

ДО, г/л 15,1+0,8 12,1+0,8 10,2±0,4**

ЦИК выс., отн.ед. 34,6±4,9 31,3±4,4 24,2±21*

ЦИК сред., отн.ед. 87,8±18,1 60,8±8,5 42,1 ±5,4*

ЦИК низ., отн.ед. 130,3+8,1 134,3±10,7 124,3+11,2

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с данными до лечения; ** - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с данными до лечения и при использовании стандартной ХТ.

При исследовании динамики содержания естественных киллеров после завершения противоопухолевой терапии выявлено закономерное повышение их относительного количества. Однако достоверность различий содержания СЭ16'С056+-лимфоцитов была подтверждена только в группе больных ЗЛ, для лечения которых использовалась ХТ с ритуксимабом (таблица 16).

Таблица 16

Факторы врожденного иммунитета у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±т

Показатели До лечения (п=125) После стандартной ХТ (п=78) После «ХТ+ ритуксимаб» (п=47)

СТ>16+С056\ % С016+С056+,хю7л 22,4±1,9 20,2±1,9 24,4±1,9*

0,46±0,02 0,47±0,01 0,48+0,01

ПЗФ, % 26,3±3,13 33,4+2,1* 23,7±3,3

ФП, % 91,7+1,6 97,3±1,9* 89,3±2,6

ФЧ, у.ед. 18,7±1,4 21,9+1,6* 19,7+1,9

* - достоверные различия (р<0,05) по сравнению с данными до ХТ.

После завершения стандартной химиотерапии у больных агрессивными ЗЛ отмечалась активизация процесса фагоцитоза, о чем свидетельствовало достоверное повышение ФП, ФЧ и ПЗФ (р<0,05). При этом ХТ с ритуксимабом достоверно на изменение функциональной активности нейтрофилов не влияла.

Анализ динамики показателей цитокинового звена иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ выявил достоверное снижение сывороточного ГРМ-а и резкое нарушение его спонтанной продукции (р<0,05 и р<0,01 соответственно) после завершения стандартной цитостатической ХТ при сравнении с исходными данными (таблица 17).

Примечательно, что уровень индуцированной продукции !Р1\'-а у больных агрессивными ЗЛ был значительно выше после проведения иммунохимиотерапии с ритуксимабом при сравнении с исходными значениями до лечения и больными группы стандартной ХТ (р<0,05).

Таблица 17

Уровень цитокинов у больных агрессивными ЗЛ после завершения противоопухолевой терапии, М±т

Показатели До лечения (п=79) После стандартной ХТ (п=46) После «ХТ+Ритуксимаб » (п=33) Р (1-2) Р (1-3)

1 2 3

IFN-a сыв. 19,0+6,6 7,8±2,2 9,9±4,1 <0,05

IFN-a споит. 57,0±13,3 , 9,8±3,4 32,2±11,9 <0,01

IFN-a инд. 89,5+11,6 73,1+8,9 133,1+11,5 <0,01

lFN-y инд. 54,3+5,6 72,3±16,8 48,3±6,6

IL-lß сыв. 48,1±3,5 48,3±4,4 51,1±5,9

IL-lß споит. 71,2±12,2 88,3±13,2 127,2+11,3 <0,01

IL-lß инд. 149,0+8,4 153,0+14,1 283,4+13,8 <0,001

TNF-a сыв. 143+12,1 176,2±9,0 57,8±7,2 <0,05 <0,001

TNF-a спонт. 106,3+16,7 162,8+18,2 41,9±5,3 <0,05 <0,001

TNF-a инд. 311,8±27,2 293,2+21,3 143,9±16,1 <0,001

Применение ритуксимаба сопровождалось увеличением значений показателей спонтанной и индуцированной продукции 1И(3. Концентрация в сыворотке крови и уровень спонтанной продукции ТКР-ы были максимальными у пациентов, завершивших лечение по программам стандартной ХТ (р<0,05), тогда как ХТ с ритуксимабом привела к значительному снижению этих показателей (р<0,001).

Проведение корреляционного анализа между относительным содержанием лимфоцитов, экспрессирующих молекулы активации С025, НЬА-ЭЯ, С019, СОЗ, СЭ4, С08, С016, С056 и С020, выявило прямые корреляционные связи умеренной силы между относительным числом С025+-и С03+С04+-Лимфоцитов (г=0,55, р<0,05), количеством клеток, позитивных по маркерам СБ25+ и СО 19" (г=0,65, р<0,05), а также С025*- и С03+С08+-позитивных лимфоцитов (г=0,6, р<0,01). Для больных агрессивными ЗЛ характерен процесс дезорганизации клеточных субпопуляций разного типа и процесс переориентации отдельных типов клеток (в частности, В лимфоцитов и естественных киллеров) на связи с другими клеточными партнерами, не характерные для здорового организма, что сопровождается достоверным уменьшением количества сильных и слабых корреляционных связей между составными параметрами иммунной системы с 13,2±1,2 до 5,3±0,9 вследствие проведенной противоопухолевой терапии (р<0,05).

Таким образом, противоопухолевая терапия у больных агрессивными и индолентными ЗЛ приводила к выраженному снижению численности Т- и В-лимфоцитов, нарушению функционального состояния иммунокомпетентных клеток, снижению продукции иммуноглобулинов, уменьшению концентрации ЦИК, умеренной активизации процесса фагоцитоза нейтрофилов. Причем применение ритуксимаба, направленного на элиминацию В-лимфоцитов, экспрессирующих ключевые для осуществления межклеточного взаимодействия рецепторы С020, приводило к более выраженной дезорганизации иммунного ответа у больных ЗЛ по сравнению с пациентами, для лечения которых были использованы стандартные химиотерапевтические препараты.

Многофакторный регрессионный анализ клинических, морфологических, биохимических и цитогенетических параметров больных ЗЛ, проведенный с целью выявления факторов, неблагоприятно сказывающихся на прогнозе течения заболевания, выявил достоверные факторы риска, а именно показатель общего здоровья и Т-клеточный иммунодефицит.

Статистический анализ состояния клеточного звена иммунной системы у первичных больных ЗЛ выявил значимость четырех вариантов иммунодефицнтных состояний для прогноза выживаемости этой категории больных (дисбаланс популяций, иммунодефицит Т-хелперного ' типа, иммунодефицит Т-цитотоксического типа и комбинированный Т-клеточный иммунодефицит). Наиболее неблагоприятный прогноз при оценке безрецидивной выживаемости характерен для больных ЗЛ с комбинированным Т-клеточиым иммунодефицитом в сравнении с группой больных ЗЛ с дисбалансом популяций Т-лимфоцитов. Медианы безрецидивной выживаемости составили 378 и 112 дней соответственно (р<0,001 (рисунок 7)).

пми

Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость больных ЗЛ (п=97) с различными вариантами иммунодефицитных состояний.

Показатели общей выживаемости больных ЗЛ с комбинированным Т-клеточным иммунодефицитом были также значительно хуже, чем при изолированном дисбалансе популяций лимфоцитов: медианы безрецидивной выживаемости составили 241 и 1715 дней соответственно (р<0,002). При анализе трех- и пятилетней выживаемости обнаружено, что никто из первичных больных ЗЛ с выявленным комбинированным Т-клеточным иммунодефицитом не смог пережить трехлетний срок (рисунок 8).

яии

Рисунок 8. Общая выживаемость больных ЗЛ (п— 101) в зависимости от варианта иммунодефицитного состояния.

Таким образом, установлено, что Т-клеточный комбинированный иммунодефицит является независимым эффективным фактором прогноза для больных ЗЛ, отрицательно влияющим как на общую, так и безрецидивную выживаемость.

Многофакторный анализ профилей качества жизни выявил самостоятельную прогностическую значимость показателя С>Ь, что позволило осуществить дополнительную стратификацию больных ЗЛ на две группы в зависимости от исходного уровня этого показателя до начала противоопухолевой терапии: при значении показателя менее 50 баллов пациент определялся в группу Б, при значении показателя 50 и более баллов -в группу А.

У больных индолентными ЗЛ, вошедших в группу А, как до, так и после химиотерапии сохранялись значения показателя ()Ь выше 50 баллов, в то время как среднее значение этого показателя в группе Б не превышало 50 баллов Идентичная закономерность динамики значений показателя в группах А и Б отмечалась и у больных агрессивными ЗЛ (рисунок 9).

100

80

73,5

73,1

0 +-

1 II III IV

индолентные ЗЛ

75,1 75>4

34,5* 37,5*

т —

* |

|

ii ш iv

агрессивные ЗЛ

Группа А до ХТ

II Группа А после ХТ

III Группа Б до ХТ

IV Группа Б после ХТ

Рисунок 9. Влияние противоопухолевой терапии на динамику показателя <ЗЬ группы А и группы Б (* - р<0,05 по сравнению с группой А до и после лечения).

Таким образом, в обеих группах больных индолентными и агрессивными ЗЛ наблюдалась идентичная динамика показателя В дальнейшем такая стратификация позволила использовать показатель для прогноза

выживаемости и эффективности проводимой ХТ больных ЗЛ, исходя из дихотомического уровня 50 баллов.

Анализ эффективности терапии у больных ЗЛ группы А выявил, что полная или частичная ремиссия заболевания достигнута в 81,5% случаев, и только у 18,5% больных проводимая терапия оказалась неэффективной (р<0,01). В группе Б всего в 36,5% случаев терапия была эффективной и у 63,5% больных проводимая терапия оказалась неэффективной (р<0,05). Ремиссия у больных ЗЛ в группе А сохранялась у 27% больных, в то время как у всех больных в группе Б за этот период произошел рецидив заболевания.

Анализ клинико-лабораторных параметров выявил достоверно более высокую распространенность среди больных группы Б по сравнению с группой А таких широко известных факторов неблагоприятного прогноза, как симптомы опухолевой интоксикации (В-симптомы) (52,7 % и 13,2% соответственно, р<0,05), общесоматический статус ВОЗ 2-4 баллов (72,2% и 13,1% соответственно, р<0,05), локальные опухолевые образования («Bulky disease») более 5 см (31,3,1% и 19,3% соответственно, р<0,05), вовлечение костного мозга (66,1% и 29,2% соответственно, р<0,05). У больных ЗЛ группы Б обнаружена большая плотность среднего значения денситометрического показателя по шкале Хаунсфилда (HU) (р<0,05) и меньшие значения минимального и максимального стандартизованного уровня захвата радиофармпрепарата (SUV) в поражённых лимфатических узлах (р<0,05; р<0,01 соответственно) по сравнению с исследуемыми параметрами больных группы А. При анализе хромосомных аберраций в группе Б достоверно чаще обнаруживались клональные изменения (62,4% и 48,5% соответственно, р<0,05), два и более опухолевых клонов со сложными нарушениями кариотипа (29,1% и 6,4% соответственно, р<0,05).

Для выявления самостоятельной прогностической значимости показателя QL выполнен корреляционный анализ между группами больных ЗЛ, стратифицированными в зависимости от значения показателя QL и сформированными в соответствии со значениями традиционно используемых факторов неблагоприятного прогноза. Выявлена отрицательная корреляция умеренной силы между значениями показателя QL и общесоматическим статусом ВОЗ (г = -0,52, р<0,001), симптомами опухолевой интоксикации (В-симптомами) (г = -0,54, р<0,001), экстранодальными поражениями (г = -0,52, р<0,001), стадией заболевания (г = -0,49, р<0,001) и международным прогностическим индексом IPI (г = -0,57, р<0,001).

Для оценки прогностического значения стратификации больных ЗЛ на группы благоприятного (группа А) и неблагоприятного прогноза (группа Б) в зависимости от значения показателя QL проведен анализ 5-летней выживаемости пациентов в исследованных группах. Анализ общей выживаемости больных групп А и Б выявил достоверные различия: медианы общей выживаемости больных в группе А составили 6,6 лет, в группе Б - 2,8 года (р<0,01) (рисунок 10).

-о .2 ------—-----I_:____

О 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 ВООО

Время, /II <и

Рисунок 10. Общая выживаемость больных ЗЛ (п=174) при прогностической стратификации по показателю (кривые Каплан-Мейера).

Аналогично, показатели безрецидивной выживаемости у больных в группе Б были достоверно ниже. Медианы безрецидивной выживаемости у больных в группе А и группе Б составили 329 и 210 дней соответственно (р<0,01) (рисунок 11).

1500 2000 2500 Время, дни

3500 4000

Рисунок П. Безрецидивная выживаемость у больных ЗЛ (п=81) при прогностической стратификации по показателю С)Ь (кривые Каплан-Мейера).

Исходя из прогноза общей выживаемости нами разработана прогностическая модель. При значении показателя С>Ь более 50 баллов при оценке КЖ больных ЗЛ до лечения- 75% больных преодолевают 5-летний

рубеж. При значении 0>Ь менее 50 баллов - у 75% больных ЗЛ продолжительность жизни составит менее 5 лет.

> 50 —> 75% > 5 лет ОЬ < 50 -> 75% < 5 лет

Таким образом, в нашем исследовании выявлена самостоятельная клиническая и прогностическая значимость шкалы общего здоровья 01. и варианта иммунодефицита, на основании которых предложен новый принцип стратификации больных на группы клинического риска. Разработанная модель дает основание формировать группы больных ЗЛ с неблагоприятным прогнозом на этапе планирования противоопухолевой терапии, прогнозировать исход и проводить риск-адаптированное лечение больных ЗЛ с индолентным и агрессивным течением заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Больные индолентными и агрессивными ЗЛ представляют собой гетерогенные группы, характеризующиеся различием клинико-лабораторных, морфологических и цитогенетических показателей. Агрессивное течение заболевания сопровождается более выраженным ухудшением общесоматического статуса больных и повышенной частотой обнаружения неблагоприятных факторов прогноза.

2. Для больных ЗЛ характерна комплексная дисфункция иммунной системы в виде Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа у больных индолентными ЗЛ и комбинированного Т-клеточного иммунодефицита, сопровождающегося нарушением функционального состояния Т-лимфоцитов, у больных агрессивными ЗЛ. Для больных с индолентными ЗЛ характерно увеличение популяции функционально неактивных В- лимфоцитов.

3. Компенсаторной реакцией на недостаточность Т-клеточного звена иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ является повышение количества естественных киллеров и активация показателей фагоцитарной способности нейтрофилов.

4. Показатели качества жизни у больных агрессивными ЗЛ ниже, чем у больных индолентными ЗЛ, и достоверно отличаются 'по 8 из 15 шкал (физического, когнитивного, социального функционирования, общего здоровья, тошноты/рвоты, боли, потери аппетита, констипационных симптомов) опросника ОЬО-СЗО. Наиболее выраженное расхождение отмечается по шкале общего качества жизни ОЬ.

5. Противоопухолевая ХТ у больных индолентными ЗЛ приводит к дальнейшему подавлению клеточного звена иммунной системы - развитию В-клеточного иммунодефицита и нарастанию проявлений Т-клеточного

иммунодефицита по комбинированному типу на фоне сохраняющегося нарушения функционального состояния Т-лимфоцитов. Особенно негативное влияние в отношении численности В-лимфоцитов отмечено при использовании программ ХТ в комбинации с ритуксимабом.

6. Противоопухолевая ХТ у больных у больных агрессивными ЗЛ аналогично приводит к нарастанию Т-клеточного дефицита, нормализации состояния В-кпеточного звена в группе стандартной химиотерапии, развитию дефицита В-клеточного звена при ХТ в комбинации с ритуксимабом.

7. У больных индолентными ЗЛ применение ХТ в комбинации с ритуксимабом приводит к достоверному ухудшению показателей КЖ но 9 из 15 шкал опросника ОЬО-СЗО (физического, ролевого, эмоционального, когнитивного и социального функционирования, общего качества жизни, слабости, потери аппетита и финансовых трудностей) по сравнению с группой больных, получавших стандартную химиотерапию. У больных агрессивными ЗЛ использование ХТ в комбинации с ритуксимабом достоверно улучшает показатели ролевого, эмоционального и социального функционирования и показатели шкалы общего качества жизни С>Ь.

8. Изменения показателей КЖ под влиянием проведенной противоопухолевой терапии у больных индолентными и агресивными ЗЛ зависят от исходного уровня значений шкалы общего качества жизни ОЬ: при исходно низком значении ОЬ самооценка психического состояния остается неизменно низкой, а при исходно высоком - улучшается под воздействием терапии.

9. Вариант Т-клеточного иммунодефицита и значение интегрального показателя качества жизни ОЬ являются эффективными маркерами прогноза заболевания и дают возможность проведения дополнительной стратификации больных на группы клинического риска. Снижение ОЬ ниже 50 баллов и наличие Т-клеточного иммунодефицита цитотоксического или комбинированного типа являются достоверно значимыми независимыми факторами, отрицательно влияющими на общую и безрецидивную выживаемость больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе лечебной программы для больных ЗЛ проводить оценку состояния иммунной системы и учитывать вариант иммунодефицитного состояния. Результаты проведения иммунологического мониторинга больных ЗЛ на протяжении лечения могут служить критерием эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.

2. Для интегральной оценки психического состояния больного ЗЛ при применении опросника ОЬ(?-С30 достаточно использовать только данные шкалы общего качества жизни ОЬ.

3. Считать прогноз для первичных больных ЗЛ неблагоприятным при выявлении показателя ОЬ ниже 50 баллов или обнаружении комбинированного варианта Т-клеточного иммунодефицита.

4. При разработке новых прогностических моделей включать в их состав показатель общего качества жизни QL опросника QLQ-C30 и вариант иммунодефицита.

5. Методика изучения КЖ больных ЗЛ на основе общего опросника для онкологических больных QLQ-C30 может быть включена в план комплексного обследования пациентов перед началом и после завершения терапии в качестве одного из критериев эффективности проведенного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Серебряная Н.Б. Интерфероновый статус больных с Т- и В-клеточными неходжкинскими лимфомами / Н.Б. Серебряная, A.B. Новицкий // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»: тр. конф. - СПб., 2000. - С. 143-144. .

2. Новицкий A.B. Система интерферона при онкологических заболеваниях / A.B. Новицкий // Научно-практическая российско-голландская конференция «Диагностика и лечение лимфом»: тр. конф. - СПб., ВМедА. - 2001. - С. 137150.

3. Новик A.A. Аутологичная трансплантация костного мозга в лечении лимфопролиферативных заболеваний / A.A. Новик, В.Я. Мельниченко, C.B. Волошин, A.B. Новицкий и др. // Научно-практическая российско-голландская конференция «Диагностика и лечение лимфом»: тр. конф. - СПб.: ВМедА, 2002. - С. 208-209.

4. Новик A.A., Клиническое значение некоторых цитокинов при злокачественных неходжкинских лимфомах / A.A. Новик, Н.Б. Серебряная, C.B. Волошин, A.B. Новицкий и др. // Цитокины и воспаление - 2002. - Т.1, №

3.-С. 21-26.

5. Новик A.A. Анемии / А.Н. Богданов, В.О. Саржевский, A.B. Новицкий и др.: Руководство для врачей (монография). - СПб.: Нева, 2003. - 320 с.

6. Сухонос Ю.А. Гигиеническое средство / Ю.А. Сухонос, A.B. Новицкий, А.И. Мозговой // Патент на полезную модель № 50409. - Бюл. № 2 от 20.01.2006.

7. Сухонос Ю.А. Медицинский бинт / Ю.А. Сухонос, A.B. Новицкий, А.И. Мозговой // Патент на полезную модель № 50824. - Бюл. № 3 от 27.01.2006.

8. Сухонос Ю.А. Перевязочное устройство / Ю.А. Сухонос, A.B. Новицкий, А.И. Мозговой // Патент на изобретение № 2288743. - Бюл. № 34 от 10.12.2006.

9. Новицкий A.B. Клеточный и гуморальный иммунитет у больных лимфомами / A.B. Новицкий // Актуальные вопросы диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении: материалы VIII Всерос. науч.- практ. конф.; Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. - Т. 17. - Прил. № 1,

4. I.-C.350.

Ю.Новицкий A.B. Показатели системы интерферона у больных неходжкинскими лимфомами с метастатическим поражением печени и костного мозга / A.B. Новицкий // Актуальные вопросы диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении: материалы VIII Всерос.

науч.-практ. конф.; Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. - Т. 17. - Прил К» 1 ч I.-C.351. ' '

11. Живописцева A.M. Клинико-иммунологические особенности индолентных лимфом с поражением костного мозга / A.M. Живописцева, A.B. Новицкий, C.B. Бондарчук // Вестн. гемат. - 2009. - T. V, № 2. - С. 18-19.'

12. Новицкий A.B. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных неходжкинскими лимфомами / A.B. Новицкий, A.M. Живописцева, C.B. Бондарчук // Вестн. гемат. - 2009. - T. V, № 2. - С. 28-29.

13. Колюбаева С.Н. Диагностическое значение цитогенетического исследования лимфоцитов периферической крови при лимфомах Ходжкина / С.Н. Колюбаева, J1.B. Мякошина, A.B. Новицкий, Н.В. Ильин и др // Мед акад. журн. - 2009. - Т. 9, № 3,- С. 47-52.

14. Новицкий A.B. Прогностическое значение общего качества жизни у больных злокачественными лимфомами / A.B. Новицкий, Ю.А. Сухонос, C.B. Петленко // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2009. - Т. 10. - Ст 12 - С 168187.

15. Смолянинов А.Б. Основные направления научных исследований в области клеточных технологий и роль банков стволовых клеток в современной медицине России / А.Б. Смолянинов, Е.В. Жаров, A.B. Новицкий К H Мовчан и др. //АГ-инфо. - 2009. - № 1. - С. 16-21.

16. Новицкий A.B. Иммунофенотипические критерии в диагностике хронических В-лимфоцитарных лейкозов/неходжкинских лимфом / A.B. Новицкий, И.А. Сухина, В.Ю. Никитин, A.M. Иванов и др. // Клин -лаб консилиум. - 2010. - Т. 33-34, № 2-3. - С. 164-165.

17. Смолянинов А.Б. HLA-типирование образцов пуповинной крови при создании регистра доноров в Санкт-Петербурге / А.Б Смолянинов, Д.А. Иволгин, A.B. Новицкий и др. // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: материалы IV Всерос. симпозиума с междунар участием -СПб., 2010.-С. 80-81.

18. Никитин В.Ю. Иммунофенотипический анализ в дифференциальной диагностике хронических В-лимфоцитарных лейкозов / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, A.B. Новицкий, A.M. Иванов и др. // Клин, патофизиол -2010 - №1-2.-С. 28-45. ' "

19. Шостак М.С. Нарушения гормональной регуляции у мужчин с ИБС и метаболическим синдромом / М.С. Шостак, В.И. Мазуров, A.B. Новицкий // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2010. - Т. 11, Ст. 18. - С. 217-229.

20. Никитин В.Ю. Проточная цитометрия в дифференциальной диагностике зрелых Т- и НК-клеточных опухолей / В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, A.M. Иванов, A.B. Новицкий//Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. -2011 - Т 33 № 1-е 248-254. ' " ' '

21. Новицкий A.B. Прогностическая значимость цитогенетических показателей при различных видах лимфом / A.B. Новицкий, С.Н. Колюбаева, Д.А. Горностаев, О.В. Мерзликина и др.: Методические рекомендации - СПб ' ВМедА, 2011. - 44 с.

22. Новицкий A.B. Аллогенная трансплантация клеток пуповинной крови у больных с неходжкинскими лимфомами / A.B. Новицкий, М.С. Фоминых // Клет. трансплантология и ткан, инженерия. - 2011. - Т. VI, №1. - С. 31-35.

23. Колюбаева С.Н., Характеристика клональных хромосомных повреждений у пациентов с лимфомой Ходжкина / С.Н. Колюбаева, A.B. Новицкий, С .В Бондарчук, Д. А. Горностаев // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57,№2.-С. 38-39.

24. Колюбаева С.Н. Соотношение между радиационно-специфичными цитогенетическими показателями и возникновением гемобластозов у лиц, имевших длительный контакт с радиоактивными источниками облучения / С.Н. Колюбаева, JI.B. Мякошина, A.B. Новицкий, Д.А. Горностаев // Чернобыль- 25 лет спустя: материалы Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2011. - С. 43-44.

25. Колюбаева С.Н. Эволюция опухолевых клонов при некоторых видах гемобластозов / С.Н., Колюбаева, A.M. Иванов, A.B. Новицкий, H.A. Викторова и др. // Мед. акад. журн. - 2011. - Т. 11, № 1. - С. 65-69.

26. Новицкий A.B. Проточная цитометрия в дифференциальной диагностике хронических B-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях / A.B. Новицкий, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина, В.В. Тыренко, A.M. Иванов // Вести. Санкт-Петербургской мед. акад. последипломн. образования. - 2011. - Т. 3, № 2.-С. 149-165.

27. Чечеткин A.B. Аллоиммунизация антигенами клеток донорской крови у больных после гемокомпонентной терапии / A.B. Чечеткин, Н.В. Минеева, A.B. Новицкий, Т.В. Рыжкова и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2011- Т. 34, № 2,- С. 63-66.

28. Юркин А.К. Особенности катетер-ассоциированых инфекций у больных злокачественными лимфомами / А.К. Юркин, A.B. Новицкий, В.В. Тыренко, A.B. Шеголев и др. // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2011. - Т. 12, Ст. 49. -С. 588-597.

29. Колюбаева С.Н. Особенности клональной эволюции при онкогематологических заболеваниях / С.Н., Колюбаева, A.B. Новицкий, A.M. Иванов, В.В. Тыренко и др. // Вестн. Санкт-Петербургской мед. акад. последипломн. образования. - 2011.- Т. 3, № 2. - С. 67-72.

30. Новицкий A.B. Состояние печени при лимфопролиферативных заболеваниях у мужчин / A.B. Новицкий, А.И. Сергеев, Е.В. Квасова // Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней: материалы конф. смеждунар. участием.-СПб., 2011.- С. 67.

31. Тыренко В.В. Влияние высокодозной химиотерапии на состояние иммунной системы у больных злокачественными лимфомами / В.В. Тыренко, A.B. Новицкий, С.Г. Болотов и др. // Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней: материалы конф. с междунар. участием. -СПб., 2011.-С.76.

32. Новицкий A.B. Результаты применения совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в стадировании больных злокачественными лимфомами / A.B. Новицкий, В.В. Тыренко, И.В. Бойков,

Д.А. Горностаев // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2011. - Т. 12, Ст. 50. - С. 598-609.

33. Новицкий А.В. Особенности лечения флударабии-содержащими программами пожилых пациентов с хроническим лимфолейкозом / А.В. Новицкий, A.M. Живописцева, C.B. Бондарчук и др. // Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней: материалы конф. с междунар. участием. - СПб., 2011. - С.46.

34. Новицкий А.В. Исследование влияния химиотерапии на состояние иммунной системы и качество жизни больных злокачественными лимфомами / А.В. Новицкий, Ю.А. Сухонос, А.С. Повзун, A.M. Иванов, Ю.Ш. Халимов, А.К. Юркин и др. // Рос. биомед. журн. Медлайн.Ру. - 2011. - Т. 12, Ст. 93. -С. 1147-1156.

35. Novitskiy A.V. Immunological monitoring in patients with lymphoproliferative disorders after autologous hematopoietic stem cell transplantation / A.V. Novitskiy, V.Y. Nikitin, A.M. Ivanov, D.A. Gornostayev // Cellular therapy and transplantation. - 2010. - Vol. 3, № 9. - P. 88.

36. Volkova O.Ya. Molecular-genetic SSP HLA-typing of samples of cord blood for the public register of cord blood donors / O.Ya. Volkova, A.S. Khrupina, A.B. Smolyaninov, A.V. Novitskiy // Cellular therapy and transplantation. - 2010. - Vol. 3, № 9. - P. 129.

37. Kolyubaeva S.N. Correlation between radiative-specific cytogenetics aberrations and emergence hematologic disorders in persons, having prolonged contact with different source of ionizing radiation / S.N. Kolyubaeva, A.V. Novitskiy, D.A. Gornostayev, O.R. Krasnova et al. // 14 international congress of Radiation research: scient, abstracts. - S-Petersburg, 2011. - P. 53.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ОБЩИЙ ОПРОСНИК ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ЕОЯТС (ДО-СЗО (у.2)

Шкалы функционирования

Физическое функционирование РР (1-5) Ролевое функционирование ЯР (6,7) Эмоциональное функционирование ЕР (21-24) Когнитивное функционирование С1; (20, 25) Социальное функционирование БР (26, 27) Шкала общего здоровья / качества жизни (29,30)

Шкалы симптоматики

Слабость РА (10, 12, 18) Тошнота или рвота М\7 (14,15) Боль РА (9, 19) Одиночные пункты Одышка ЭУ (8) Нарушение сна БЬ (11) Потеря аппетита АР (13) Запор СО (16) Понос (17)

Финансовые трудности Р1 (28)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЗЛ - злокачественные лимфомы

ИФА - иммуноферментный анализ

КЖ- качество жизни

КонА - конканавалин А

КТ- компьютерная томография

ЛКТ - лизосомально-катионный тест

МНПК - мононуклеары периферической крови

МЧЧР- менее, чем частичная ремиссия

низ. - низкомолекулярные ЦИК

НСТ - нитросиний тетразолий

ПЗФ - показатель завершенности фагоцитоза

ПК - периферическая кровь

ПР- полная ремиссия

Г1ЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ-позитронно-эмиссионная томография

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

спонт. - спонтанный

сред. - среднемолекулярные ЦИК

инд. - индуцированный

сыв. - сывороточный

Т-ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ФГА - фитогемагглютинин

ФП - фагоцитарный показатель

ФЧ - фагоцитарное число

XT - химиотерапия

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЧР - частичная ремиссия

BEAM - BCNU, Etoposide, Cytarabine, Meiphalan (BCNU, этопозид, цитарабил, мелфалан)

С1-С9 - компоненты комплемента человека

CD - кластеры дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов CHOP - Cyclophosphamide, Adriamycin, Oncovin, Prednisolone (циклофосфамид, онковин, адриамицин, преднизолон)

СОР (CVP) - Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisolone (циклофосфамид, онковин, преднизолон)

FCR - Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб)

HU - денситометрический показатель по шкале Хаунсфилда 1FN - интерферон lg - иммуноглобулин IL - интерлейкин

IPI - Международный прогностический индекс NK - естественные киллеры

R-CHOP - Rituximab, Cyclophosphamide, Adriamycin, Oncovin, Prednisolone (ритуксимаб, циклофосфамид, онковин, адриамицин, преднизолон) R- СОР (R-CVP) - Rituximab, Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisolone (ритуксимаб, циклофосфамид, онковин, преднизолон)

SU V - стандартизованный уровень захвата радиофармпрепарата TNF - фактор некроза опухолей

Формат 60x84/16 Заказ № 787

Подписано в печать 2411.11

Обьем 2 пл. Тираж 100 экз.

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Актуальность проблемы

Злокачественные лимфомы (ЗЛ) - разнородная по морфологии, клиническому течению, прогнозу и исходам группа лимфоидных неоплазий, встречающихся у людей всех возрастных групп. В течение последних 10 лет .наблюдается устойчивое увеличение заболеваемости ЗЛ на 3-4 % в год, что вызывает повышенное внимание специалистов к проблеме совершенствования диагностических подходов и модификации лечебной тактики при данном типе онкогематологических заболеваний [Поддубная И.В, 2004; Демина Е.А., 2007; Ильин Н.В., 2010; Alexander D.D., 2007].

До настоящего времени нет достоверных данных о причинах возникновения ЗЛ, а также характере иммунного ответа на формирование малигнизированных клеток. Поэтому остается актуальным вопрос о патогенезе заболевания, его динамике, общих закономерностях и особенностях иммунопатологического процесса при различных морфологических вариантах ЗЛ, что является необходимым условием для разработки новых методов терапии [Avery А., 2009; Bindea G., 2010]. При этом до сих пор не установлены наиболее информативные абсолютные и относительные количественные показатели, характеризующие изменения адаптивного и врожденного иммунитета у пациентов с ЗЛ, что не позволяет однозначно определить патогенетическое значение нарушений иммунной системы в развитии заболевания и его эволюции. В этой связи проблема комплексного исследования иммунной системы у больных ЗЛ является чрезвычайно актуальной.

Значительная клинико-морфологическая разнородность вариантов ЗЛ, а также многообразие предлагаемых схем лечения, существенно различающихся по токсичности и иммуносупрессии, делают проблему подбора оптимальной терапии весьма сложной и ответственной. Прерывание, и, в некоторых случаях, полная отмена программной химиотерапии из-за развития осложнений, в том числе вследствие сопутствующего иммунодефицита, ухудшает отдаленные результаты лечения и сокращает продолжительность жизни больных 3J1. [Хансон К.П., 2004; Новик A.A., 2007; Султанова Л.Ж, 2009; Ильин Н.В, 2010]. В связи с этим, важной проблемой онкогематологии остается разработка надежных и доступных прогностических индексов и моделей, предназначенных для индивидуализации подходов к планированию, проведению лечения и мониторинга состояния больных ЗЛ как в период химиотерапии, так и после ее завершения [Johnston А. 2008; Cao X, 2009; Federico М.; 2009; Barisik N.O., 2010; Chatzitolios А., 2010].

Разработанные зарубежными экспертами и предложенные сегодня для больных ЗЛ модели, позволяющие получить максимальную эффективность при минимальном риске осложнений, в нашей стране не являются в достаточной степени эффективными прогностическими инструментами, вследствие отличий структуры заболеваемости ЗЛ, диагностических подходов и тактики лечения этой категории больных [Даценко П.В., 2010; Кулева С.А., 2010; Гиршович М.М., 2010]. Поэтому, чрезвычайно важным является поиск новых надежных и доступных прогностических факторов и критериев эффективности лечения больных ЗЛ с целью комплексной оценки как субъективного состояния больного, степени функциональных нарушений в его организме под воздействием заболевания и проводимой противоопухолевой терапии, так и оценки прогноза исхода лимфопролиферативного заболевания.

Таким высокоэффективным инструментом, наряду с рутинными клиническими методами, позволяющими интегрально оценивать состояние больного ЗЛ при планировании противоопухолевой терапии, ее проведении и после ее завершения, является исследование качества жизни (КЖ), а интегральным методом, характеризующим состояния гомеостаза, является исследование иммунной системы [Новик A.A., 2007; Ambrosino Е., 2008; Barrett A.J., 2009; Arden-Close Е., 2010].

Однако в отечественной онкогематологии надежные и специфичные прогностические модели на основе показателей качества жизни и параметров иммунологического гомеостаза практически отсутствуют [Кулева С.А., 2010; Новик А.А, 2010].

В данной ситуации перспективным научным направлением является создание новых или включение в число уже известных прогностических моделей для больных ЗЛ ряда дополнительных высокочувствительных и высокоспецифичных показателей иммунологического гомеостаза и КЖ.

Использование показателей КЖ и иммунной системы в разработке и создании моделей для анализа клинических рисков и прогноза вероятного исхода заболевания у больных ЗЛ расширит возможности клиницистов в индивидуализации стратегии планируемой-противоопухолевой терапии, ее оптимизировании и повышении эффективности лечения.

Цель исследования

На основании исследования клинико-иммунологических особенностей и качества жизни больных злокачественными лимфомами, определить прогностические факторы для стратификации клинических рисков и оптимизации противоопухолевой терапии.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности больных злокачественными лимфомами с различными вариантами клинического течения.

2. Выявить характерные нарушения иммунной системы у больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами.

3. Исследовать качество жизни больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами до лечения.

4. Проанализировать влияние противоопухолевой терапии на состояние иммунной системы больных злокачественными лимфомами.

5. Проанализировать влияние противоопухолевой терапии на динамику показателей качества жизни больных злокачественными лимфомами.

6. Выявить прогностические факторы на основе исследованных показателей качества жизни и иммунной системы для стратификации клинических рисков и оптимизации противоопухолевой терапии у больных злокачественными лимфомами.

Научная новизна исследования

Получены данные о структуре иммунодефицитных состояний у больных индолентными и агрессивными ЗЛ. Выявлены особенности нарушения клеточного звена адаптивного иммунитета в варианте Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа у больных индолентными ЗЛ и комбинированного Т-клеточного иммунодефицита у больных агрессивными ЗЛ. Выявлено комплексное значение интерферонов и провоспалительных цитокинов как биологических маркеров опухолевого роста. Определено отрицательное прогностическое значение сложных вариантов Т-клеточного иммунодефицита при оценке отдаленных результатов лечения больных ЗЛ.

На основании проведенного анализа качества жизни больных ЗЛ при помощи опросника С)ЬС)-С30 выявлено самостоятельное прогностическое значение шкалы общего здоровья и предложен новый принцип стратификации больных на группы клинического риска в соответствии со значениями этой шкалы. Впервые показатель (^Ь и показатели Т-клеточного звена иммунной системы использованы при разработке прогностической модели для планируемой противоопухолевой терапии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют использовать исследование КЖ и иммунной системы в качестве дополнительных высокоэффективных диагностических методов оценки состояния больного.

На основании результатов исследования КЖ и иммунной системы больных ЗЛ разработаны критерии для выбора необходимой интенсивности, а также для оптимизации и индивидуализации планируемой противоопухолевой терапии.

Показано, что группы больных ЗЛ с неблагоприятным прогнозом по шкале рЬ и при наличии сложного Т-клеточного иммунодефицита, независимо от типа клинического течения заболевания и программы противоопухолевой терапии, характеризуются худшими результатами лечения, более высокой частотой осложнений и вероятностью рецидива.

Выявленная самостоятельная прогностическая значимость шкалы С>Ь опросника (^ЬС)-С30 позволяет использовать дискретные значения данной шкалы в качестве интегральной оценки психофизического состояния больных ЗЛ, упрощает методику исследования КЖ и обработку полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-иммунологическая неоднородность больных злокачественными лимфомами подтверждается различной степенью ухудшения качества жизни и выраженностью дезорганизации иммунной системы. Иммунная система у больных злокачественными лимфомами характеризуются полиморфизмом вариантов нарушений адаптивного и врожденного иммунитета. При этом отмечаются как идентичные для больных индолентными и агрессивными злокачественными лимфомами признаки вторичных иммунодефицитных состояний, так и характерные варианты иммунодефицита в каждой отдельной группе.

2. Проведение противоопухолевой химиотерапии (ХТ) у больных индолентными и агрессивными ЗЛ оказывает негативное влияние на состояние иммунной системы. Степень влияния на динамику показателей КЖ и иммуносупрессивного воздействия ХТ зависит от программы химиотерапии и исходного клинико-иммунологического статуса больного.

3. Выраженность и характер изменений показателей иммунной системы и показателей КЖ позволяют прогнозировать клиническое течение и исход заболевания больных ЗЛ.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на XIV научной конференции молодых ученых и специалистов Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 1998), международных конференциях «Диагностика и лечение злокачественных лимфом» (Санкт-Петербург, 1997, 1998), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001), на научных конференциях «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 1999, 2000, 2003, 2007, 2010), научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000, 2009, 2010), международных Российско-Голландских конференциях «Диагностика и лечение лимфом» (Санкт-Петербург, 2001, 2002, 2003), VII и VIII Российских конференциях с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2010, 2011), международных симпозиумах «Трансплантация гемопоэтических ■стволовых клеток» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011), Юбилейной конференции с международным участием «Инновационные медицинские технологии в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2011), 14-м международном конгрессе «Radiation Research» (Киев, 2011).

Реализация результатов работы

Основные результаты работы реализованы при оформлении трех патентов на изобретение:

1. Перевязочное устройство. Патент на изобретение № 2288743.

2. Гигиеническое средство. Патент на полезную модель № 50409.

3. Медицинский бинт. Патент на полезную модель № 50824.

На основании полученных результатов подготовлены методические рекомендации «Прогностическая значимость цитогенетических показателей при различных видах лимфом». Результаты исследования используются в научной и клинической деятельности кафедры и клиники факультетской терапии и научно-исследовательского отдела нанобиотехнологий Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, гематологических отделениях ГВКГ имени H.H. Бурденко, в лекционных курсах по гематологии и факультетской терапии для факультетов подготовки врачей, клинических ординаторов и для слушателей факультета повышения квалификации Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, а также в ходе практических занятий по диагностике и лечению заболеваний системы крови.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 291 странице машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя X литературы, включающего 479 источников, в том числе 58 отечественных и 421 зарубежный. Текст иллюстрирован 64 таблицами, 41 рисунком.

230 ВЫВОДЫ

1. Больные индолентными и агрессивными ЗЛ представляют собой гетерогенные группы, характеризующиеся различием клинико-лабораторных, . морфологических и цитогенетических показателей. ^Агрессивное течение заболевания сопровождается более выраженным ухудшением общесоматического статуса больных и повышенной частотой обнаружения неблагоприятных факторов прогноза.

2. Для больных ЗЛ характерна комплексная дисфункция иммунной системы в виде Т-клеточного иммунодефицита хелперного типа у больных индолентными ЗЛ и комбинированного Т-клеточного иммунодефицита, сопровождающегося нарушением функционального состояния Т-лимфоцитов, у больных агрессивными ЗЛ. Для больных с индолентными ЗЛ характерно увеличение популяции функционально неактивных В-лимфоцитов.

3. Компенсаторной реакцией на недостаточность Т-клеточного звена иммунной системы у больных агрессивными ЗЛ является повышение количества естественных киллеров и активация показателей фагоцитарной способности нейтрофилов.

4. Показатели качества жизни у больных агрессивными ЗЛ ниже, чем у больных индолентными ЗЛ, и достоверно отличаются по 8 из 15 шкал (физического, когнитивного, социального функционирования, общего здоровья, тошноты/рвоты, боли, потери аппетита, констипационных симптомов) опросника С>ЬС>-С30. Наиболее выраженное расхождение отмечается по шкале общего качества жизни С>Ь.

5. Противоопухолевая ХТ у больных индолентными ЗЛ приводит к дальнейшему подавлению клеточного звена иммунной системы - развитию В-клеточного иммунодефицита и нарастанию проявлений Т-клеточного иммунодефицита по комбинированному типу на фоне сохраняющегося нарушения функционального состояния Т-лимфоцитов. Особенно негативное влияние в отношении численности В-лимфоцитов отмечено при использовании программ ХТ в комбинации с ритуксимабом.

6. Противоопухолевая ХТ у больных агрессивными ЗЛ аналогично приводит к нарастанию Т-клеточного дефицита, нормализации состояния В-клеточного звена в группе стандартной химиотерапии, развитию В-клеточного иммунодефицита при ХТ в комбинации с ритуксимабом.

7. У больных индолентными ЗЛ применение ХТ в комбинации с ритуксимабом приводит к достоверному ухудшению показателей КЖ по 9 из -15 шкал опросника (ЗЬС^-СЗО (физического, ролевого, эмоционального, когнитивного и социального функционирования, общего качества жизни, слабости, потери аппетита и финансовых трудностей) по сравнению с группой больных, получавших стандартную ХТ. У больных агрессивными ЗЛ использование ХТ в комбинации с ритуксимабом достоверно улучшает показатели ролевого, эмоционального и социального функционирования и показатели шкалы общего качества жизни

8. Изменения показателей КЖ под влиянием проведенной противоопухолевой терапии у больных индолентными и агресивными ЗЛ .зависят от исходного уровня значений шкалы общего качества жизни ОЬ: при исходно низком значении С)Ь самооценка психического состояния остается неизменно низкой, а при исходно высоком — улучшается под воздействием терапии.

9. Вариант Т-клеточного иммунодефицита и значение интегрального показателя качества жизни (^Ь являются эффективными маркерами прогноза заболевания и дают возможность проведения дополнительной стратификации больных на группы клинического риска. Снижение (^Ь ниже 50 баллов и наличие Т-клеточного иммунодефицита цитотоксического или комбинированного типа являются достоверно значимыми независимыми факторами, отрицательно влияющими на общую и безрецидивную выживаемость больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе лечебной программы для больных ЗЛ проводить оценку состояния иммунной системы и учитывать вариант иммунодефицитного состояния. Результаты проведения иммунологического мониторинга больных ЗЛ на протяжении лечения могут служить критерием эффективности проводимой иммуносупрессивной терапии.

2. Для интегральной оценки психического состояния больного ЗЛ при применении опросника (ДЛ^-СЗО достаточно использовать только данные шкалы общего качества жизни С)Ь.

3. Считать прогноз для первичных больных ЗЛ неблагоприятным при выявлении показателя ниже 50 баллов и обнаружении комбинированного варианта Т-клеточного иммунодефицита.

4. При разработке новых прогностических моделей включать в их состав показатель общего качества жизни С)Ь опросника (ДХ^-СЗО и вариант иммунодефицита.

5. Методика изучения КЖ больных ЗЛ на основе общего опросника для онкологических больных С>ЬС)-С30 может быть включена в план комплексного обследования пациентов перед началом и после завершения терапии в качестве одного из критериев эффективности проведенного лечения.