Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Клинико-иммунологические особенности и совершенствование методов лечения хронических синуситов, осложненных кандидозной инфекцией

На правах рукописи

КАЛИМУЛЛИНА ЗУХРА ХАЙДАРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКИХ СИНУСИТОВ, ОСЛОЖНЕННЫХ КАНДИДОЗНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.04 - болезни уха, горла, носа

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научные руководители: доктор медицинских наук

Красножен Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, доцент Маланичева Татьяна Геннадьевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кунельская Вера Яковлевна, доктор медицинских наук, профессор Краснопрошина Людмила Ивановна

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов МЗ РФ.

№ 200^ года в

40

Защита состоится на за-

седании диссертационного совета Д. 850.003.01 ГУЗ МНП оториноларингологии ДЗ Москвы (125284,2-й Боткинский пр., д.5, корп.14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ МНП оториноларингологии ДЗ Москвы.

Автореферат разослан «/У)

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н

200-Ф.

Лучшева Ю.В

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В настоящее время наблюдается рост числа воспалительных заболеваний околоносовых пазух (Пискунов С.З., Пискунов Г.З., 1991; Коршиков В.Н. и др.-, 1998; Пальчун В.Т.,'Крюков А.И., 2001). Проблема изучения этиологии и патогенеза хронического синусита связана с высокой частотой рецидивирования данной патологии. Статистические данные, полученные в последние годы, свидетельствуют об увеличении числа больных различными формами микозов, вызванных условно-патогенными грибами, и это обстоятельство связано не только с повышением уровня диагностики, но и со значительным их ростом (Кунельская В.Я., 1989; Лопатин А.С., 2002; Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2003). Зачастую этиологическая роль грибов в воспалительных заболеваниях околоносовых пазух оценивается недостаточно, что отражает неправильное представление о характере патологии и, следовательно, нерациональное лечение. Наиболее часто встречаются "вторичные" микозы, то есть грибковые инфекции, предшественниками которых были первичные заболевания носа и околоносовых пазух (Заболотный Д.И. и др., 2003). Как правило, хронический воспалительный процесс любой локализации отражает общую несостоятельность организма, в частности, патологию иммунной системы, а в условиях экологического неблагополучия, нерационального применения антибиотиков и различных аномалий остиомеатального комплекса приводит к дисбалансу и патологическому росту условно-патогенных грибов и, в первую очередь, - дрожжеподобных грибов рода Candida. To есть иммунодефицит является ключевым моментом патогенеза хронического синусита, который поддерживается и прогрессирует на фоне кандидозной инфекции.

Таким образом, всестороннее углубленное исследование хронического синусита, ассоциированного с грибами рода Candida, определяет актуальность поиска рациональных методов хирургической коррекции внутриносовых структур, медикаментозной терапии и профилактики. Это стало возможным в связи с применением иммунологических методов диагностики, которые основаны на обнаружении антигенов возбудителя в сыворотке крови, что является ценным

не только на первоначальном этапе в постановке диагноза, но и в дальнейшем, при определении эффективности лечения (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2003).

Возможности визуализации с помощью эндоскопической техники имеют большое значение в диагностике хронического синусита, а в областях, недоступных эндоскопу, используются рентгенологические методы, в частности, компьютерная томография, которые позволяют определить характер и распространенность патологического процесса. Поэтому особый научный интерес представляет изучение клинико-эндоскопических особенностей хронического синусита, ассоциированного с грибами рода Candida, а также предрасполагающих факторов и определение основных критериев диагностики и лечения данной патологии.

Цель работы - совершенствование методов диагностики и лечения хронических синуситов, осложненных кандидозной инфекцией.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией.

2. Выявить наличие предрасполагающих факторов, приводящих к развитию кандидозной инфекции при хроническом синусите.

3. Выделить клинические и эндоскопические особенности хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией.

4. Установить ведущие иммунологические механизмы, лежащие в основе развития хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией.

5. Разработать программу комплексного лечения кандидозной инфекции при хроническом синусите.

Научная новизна. На основании комплексного микологического, клини-ко-эндоскопического и иммунологического обследований диагностированы формы хронического синусита, осложненные кандидозной инфекцией.

Впервые применена иммунодиагностика для определения инвазивных форм кандидозной инфекции на фоне хронического синусита, с использованием амперометрического иммуноферментного сенсора.

Установлены клинико-эндоскопические и рентгенологические критерии диагностики хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией.

Выявлены ведущие иммуннологические нарушения со стороны показателей клеточного звена иммунитета и системы фагоцитов при хроническом синусите, осложненном кандидозной инфекцией.

Этиопатогенетически обоснован комплексный подход к лечению хронического синусита, ассоциированного с грибами рода Candida, включающий в себя эндоскопическую хирургическую коррекцию внутриносовых структур и медикаментозную терапию антимикотическими препаратами и иммунокоррек-торами.

Практическая значимость. Показана распространенность хронического синусита, ассоциированного с условно-патогенными грибами в общей структуре заболевания.

Выделены факторы развития хронического синусита, осложненного кан-дидозной инфекцией, позволяющие выявить группы высокого риска развития данной патологии.

Определен алгоритм обследования больных хроническим синуситом, с подозрением на кандидозную этиологию заболевания. Разработаны основные клинико-диагностические критерии данной патологии.

Предложенная программа комплексного лечения больных с применением эндоскопических методов хирургического вмешательства и медикаментозной терапии, исходя из патогенетических особенностей хронического синусита, ассоциированного с грибами рода Candida, позволяет значительно повысить клиническую эффективность на фоне стабилизации иммунологических показателей.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность Казанского ринологического центра, оториноларингологического отделения больницы №16 г.Казани, оториноларингологического отделения Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ, оториноларингологического отделения Об-

ластной клинической больницы №1 г.Екатеринбург и используются в учебном процессе на кафедре оториноларингологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ».

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на: заседании научного общества оториноларингологов Республики Татарстан (Казань, 2001); конференции молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2003); первом Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2003); VIII Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004); совместном заседании кафедры оториноларингологии Казанской государственной медицинской академии, кафедры детских болезней лечебного факультета и кафедры клинической иммунологии и аллергологии Казанского государственного медицинского университета и сотрудников Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии (Казань, 2004), заседании ГУЗ Московского научно-практического центра оториноларингологии ДЗ Москвы (Москва, 2004).

Положения, выносимые на защиту:

1. Хронические синуситы, осложненные кандидозной инфекцией, имеют высокую распространенность в общей структуре заболевания.

2. У больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, имеются клинические и эндоскопические особенности течения заболевания.

3. Вторичная иммунологическая недостаточность является важным условием развития инвазивных форм кандидозной инфекции у пациентов с хроническим синуситом.

4. Лечение хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией, включающее эндоскопическую хирургическую коррекцию внутриносовых структур и традиционные методы терапии, с применением антимикотических и иммунокоррегирующих препаратов показало высокую клинико-иммунологи-ческую эффективность.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 201 источник, в том числе 77 - иностранных авторов и 124 отечественных. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 15 рисунками.

Содержание работы

Объем и методы исследования

Работа выполнена на кафедре оториноларингологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ с 2000 по 2004 гг., на базе городской клинической больницы №16 г.Казани.

Обследовано 113 больных хроническим синуситом в возрасте от 15 до 70 лет, имеющих непрерывно рецидивирующее течение заболевания и резистентность к общепринятой терапии, с длительностью заболевания от 2 до 16 лет. Обследуемую группу составили 60 больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, в возрасте от 15 до 70 лет, и длительностью заболевания от 2 до 16 лет. Мужчины составили 43,3%, женщины - 56,7%. Возрастные группы распределились следующим образом: 15-25 лет - 25,3%; 26-45 лет - 42,5%; 46-70 лет - 32,2%. В контрольную группу вошли 30 больных хроническим синуситом бактериальной этиологии в возрасте от 15 до 64 лет и длительностью заболевания от 2 до 15 лет.

В работе использован комплекс методов: клинические, оториноларинго-логические, иммунологические и микологические (культуральное микологическое исследование патологического секрета околоносовых пазух и слизистой оболочки полости носа, а также определение в сыворотке крови циркулирующего кандидозного антигена).

Углубленное клиническое обследование заключалось в изучении жалоб больного, анамнеза заболевания и жизни, а также объективный осмотр с оцен-

кой клинических симптомов болезни, характера и тяжести течения хронического синусита. На каждого больного заполнялась специально разработанная анкета, включающая в себя сведения о 45 факторах риска, влияющих на развитие кандидозной инфекции. Диагностическая эндоскопия полости носа проводилась жесткими эндоскопами фирмы «ЭлеПС» и «Karl Storz» диаметром 4,0 и 2,7 мм, с торцевой и боковой оптикой, с углами зрения 0°, 30°, 70°. Компьютерная томография околоносовых пазух выполнена у 69% больных, остальным была назначена обзорная и/или боковая рентгенография придаточных пазух носа.

Идентификацию грибов осуществляли общепринятыми микроскопическими и биохимическими методами: тесты на трубки прорастания и хламиди-оспоры, ферментация углеводов (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2001), на базе Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии. Циркулирующий кандидоз-ный антиген в сыворотке крови определяли с помощью амперометрического иммуноферментного сенсора (Кутырева М.П., Халдеева Е.В., 1998).

Комплексное иммунологическое обследование включало в себя исследование показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов. Клеточное звено иммунитета оценивали в реакции непрямой мембранной иммунофлюоресценции с помощью моноклональ-ных антител производства института онкологии, г.Москва (фирма «Медбиос-пектр»). Определение IgA, IgM, IgG в сыворотке крови проводили по G. Мап-cini, ЦИК - методом ПЭГ-преципитации. Для изучения системы нейтрофильно-го фагоцитоза использовали реакцию восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Применяли методику М.Виксмана, А.Н. Маянского (1983). Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу с латексом.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере в математических пакетах статистических программ Statistica 5,5а и MicroCAL Origin 6,0, с использованием корреляционного анализа, коэффициентов детерминации, а также методов вариационной статистики.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Проведенное культуральное микологическое исследование показало, что у 73,5% больных с рецидивирующим течением хронического синусита отмечалась грибковая колонизация слизистой оболочки носа и околоносовых пазух.

ШХС, ассоциированный с грибами рода Candida • ХС, ассоциированный с плесневыми микромицетами ПХС бактериальной этиологии_

Рис. 1. Этиологическая структура хронического синусита.

Дрожжевые грибы рода Candida (рис. 1) выделены у 60 больных (53,1%), а плесневые микромицеты Aspergillus, Pénicillium - у 23 (20,4%), то есть канди-дозная инфекция выступает на первый план и осложняет течение хронического синусита у каждого второго пациента.

Формирование хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией, происходит под влиянием комплекса факторов риска. Так, из 45 учтенных нами факторов на основании проведенного анализа и вычисления коэффициентов детерминации выявлено 16 достоверно связанных с формированием кандидозной инфекции при хроническом синусите (р<0,05) и оценен их суммарный вклад в риск заболевания.

Наиболее существенными факторами явились: нерациональная антибио-тико- и гормонотерапия (суммарный вклад 37%), из них играют значительную роль - частое и длительное комбинированное назначение антибиотиков (r=0,37 и r=0,46 соответственно), а также местное их применение (r=0,48); интрана-зальное введение кортикостероидов (г=0,44). На втором месте находятся хронические заболевания носа и околоносовых пазух (вклад 13,8%), в том числе не леченный хронический риносинусит (r=0,43). Третье место занимают различные операции и манипуляции в челюстно-лицевой области (вклад 13%), включая длительное пребывание катетеров в придаточных пазухах носа (r=0,47) и тампонаду полости носа и околоносовых пазух (r=0,26). На-четвертом месте находится группа сопутствующих заболеваний, создающих неблагоприятный преморбидный фон (вклад 11%): наличие у пациентов бронхиальной астмы (r=0,32), дерматомикозов (r=0,39), онихомикозов (r=0,27), кандидозного вуль-вовагинита (r=0,42) и сахарного диабета (r=0,40). Аномалии строения полости носа, создающие сложные взаимоотношения внутриносовых структур с околоносовыми пазухами и затрудняющие нормальную аэродинамику, занимают пятое место и дают вклад 10%. К ним относятся искривление носовой перегородки (r=0,38) и вариант строения носовой раковины в виде concha bullosa (r=0,36). У остальных учтенных факторов суммарный вклад значительно меньше и составляет для вредных привычек 6% (активное курение - r=0,32), макроэкологи-ческих - 3,6%, микроэкологических - 3,2%, профессиональных вредностей -2,4% (профессиональный контакт с антибиотиками - r=0,50).

Среди 60 пациентов с хроническим синуситом, осложненным кандидоз-ной инфекцией, катаральная форма отмечалась у 20% больных, серозно-гнойная - у 41,7%, пристеночно-гиперпластическая - у 31,6%, полипозная - у 1,7% и атрофическая наблюдалась в 5% случаев.

В результате проведенных исследований определены основные виды грибов рода Candida, осложняющие течение хронического синусита (рис. 2): С. albicans - 66,7%, С parapsilosis - 13,3%, C.tropicalis - 11,7%, С. guilliermondii -6,7%, C.krusei- 1,6%. В 25% случаев грибы C.albicans выделены в монокульту-

ре, что объясняется массивным назначением антибактериальных препаратов, на фоне неоднократных обострений хронического синусита (воспалительных заболеваний других областей) и усиленным патологическим ростом грибов. У 75% обследованных наблюдался симбиоз грибов рода Candida с бактериальной флорой (чаще стафилококки, стрептококки, нейссерия, реже - энтерококки, грамотрицательная фяора).

6,7% 1'6%

¡□С albicans И С parapsilosis PC tropicalis ПС guilliermondn Ш С kruzei

Рис. 2 Видовой состав грибов рода Candida, осложняющих течение хронического синусита.

При всех морфологических формах хронического синусита С albicans встречалась достоверно чаще (таблица 1) и высевались в 79% - при пристеночно-гиперпластической, в 75% случаев при катаральной, в 52% - при серозно-гнойной формах.

У больных хроническим синуситом серозно-гнойная форма встречалась чаще других (41,7%) и при ней наблюдалась неоднородность видового состава грибов рода Candida (наряду с С albicans присутствуют С. parapsilosis, С tropicalis, Сguilliermondii, C.krusei). Во всех случаях грибковая флора высевалась в ассоциации с бактериальной, а в изолированном виде не встречалась.

Это обстоятельство подчеркивает "вторичную" природу микотического поражения при хроническом синусите.

Таблица 1

Зависимость формы хронического синусита от видового состава грибов рода Candida

Форма Видовой состав грибов эода Candida (%)

хронического синусита С. albicans С. albicans с С. tropica -lis с бак- С. рагар-silosis с С guil-liermondii С. kruseiс бактери-

бактериальной флорой термальной флорой бактериальной флорой с бактериальной флорой альной флорой

Катаральная 25,0 50,0 8,3 — 16,7 —

(n=12)

Серозно-гнойная — 52,0 16,0 20,0 8,0 4,0

(n=25)

Пристеночно-ги- 63,2 15,8 10,5 10,5

перпластическая

(n=19)

Субатрофическая — 66,7 — 33,3 — —

(п=3)

Полипозная — 100,0 — —

(п=1)

Итого 25,0 41,7 11,7 13,3 6,7 1,6

Пристеночно-гиперпластическая форма хронического синусита составляет 31,6% в структуре заболевания. Здесь преобладает изолированный высев C.albicans - 63,2%. В этой группе пациентов чаще, чем при других формах, отмечалась массивная антибактериальная терапия, в связи с этим доминирующая кандидозная инфекция поддерживала хроническое воспаление и способствовала формированию гиперпластической ткани.

Катаральная форма хронического синусита составляет 20%, и основным возбудителем в данной группе является ассоциация C.albicans в сочетании с бактериальной флорой (50%), высев чистой культуры C.albicans составляет 25%, C.tropicalis - 8,3%, a C.guilliermondii - 16,7%. Катаральные изменения слизистой оболочки околоносовых пазух при хроническом синусите чаще наблюдались у пациентов подросткового возраста, имеющих небольшие сроки заболевания

Выявлено, что среди пациентов с хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, преобладало среднетяжелое (58,3%) и тяжелое (41,7%) течение заболевания. Причем пациенты с тяжелым течением имели отягощенный преморбидный фон (бронхиальная астма, сахарный диабет, дер-матомикозы).

Среди больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, длительность болезни составила: от 2 до 5 лет - 13,3%; от 6 до 10 лет -66,7%; свыше 10 лет - 20%. То есть, чем более продолжительные сроки от начала болезни, тем больше вероятность осложненного течения заболевания.

У больных хроническим синуситом, имеющих колонизацию слизистой оболочки носа и околоносовых пазух грибами рода Candida, в 96,7% случаев в сыворотке крови определялся циркулирующий кандидозный антиген, что указывает на развитие инвазивного процесса. Высокий уровень антигенемии (10" 5-10*4 мг/мл) выявлен у 13,8% обследуемых, умеренный (10*^-10"^ мг/мл) - у 60,3%, а низкий (10"9-10'8 мг/мл) - у 25,9%. Имеется корреляция уровня анти-генемии с тяжестью течения, а также длительностью хронического синусита (r=0,87, р<0,05; r=0,82, р<0,05 соответственно).

Хронический синусит, осложненный кандидозной инфекцией, характеризуется как длительный вялотекущий процесс (91,7%), с постепенным началом заболевания (26,7%), обострениями во влажное время года (80%), провоцируемыми ОРВИ (73,3%). Ведущими симптомами являются: чувство тяжести в голове (95%) и в области пораженных пазух (73,3%), зубная боль (23,3%), выраженное затруднение носового дыхания (68,3%), постоянные (71,7%), умеренные выделения из носа и/или в носоглотку (50%), слизисто-гнойного (41,7%) или слизистого (25%) характера.

Эндоскопическая картина полости носа у больных хроническим синуситом, осложненного инвазией грибов рода Candida, характеризуется застойной гиперемией слизистой оболочки носа и носовых раковин (82,8%), их умеренным отеком (55,2%), а также наличием прозрачных точечных микровезикул на слизистой оболочке хрящевого отдела перегородки носа и переднего конца

средней и нижней носовых раковин (48,3%) и белесоватых мелкоточечных наложений (55,2%). Гиперплазия нижних и средних носовых раковин отмечена у 65,5% обследуемых и наблюдается преимущественно на фоне гиперплазии других участков слизистой оболочки полости носа (36,9%), наблюдается кровоточивость их при раздражении (25,9%). Патологический секрет в среднем носовом ходе обнаружен у 56,9% больных, что свидетельствует о преимущественном поражении передней группы околоносовых пазух.

На основании имеющихся изменений можно выделить эндоскопическую триаду хронического синусита, осложненного инвазией грибов рода Candida: застойная гиперемия слизистой оболочки, гиперпластические изменения носовых раковин и слизистой оболочки полости носа, прозрачные точечные микровезикулы и/или белесоватые мелкоточечные наложения.

При наслоении кандидозной инфекции рентгенологически чаще наблюдалась завуалированность (56,7%) и пристеночное затемнение околоносовых пазух (26,7%), гемисинусит (38,3%) и полисинусит (35%).

Поскольку нерациональная антибиотикотерапия является основным фактором, провоцирующим развитие кандидозной инфекции, в том числе и на фоне хронического синусита, выделена группа пациентов (15% больных, имеющих колонизацию слизистой оболочки носа и околоносовых пазух грибами рода Candida), которая в течение 1 года не получала лечение антибиотиками. Мы не определили каких либо принципиальных различий в клиническом течении, данных эндоскопии и лабораторных показателях и можем предположить, что реализация грибами Candida своих патогенных свойств зависит в большей степени от глубины иммунодефицита.

Анализ данных комплексного иммунологического исследования у больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, выявил более глубокие изменения со стороны показателей клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов в сравнении с таковыми при банальном хроническом синусите (таблица 2).

Таблица 2

Иммунологические показатели у больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией

Показатель Группы

Обследуемая (п=60) Контрольная (п=30)

СБЗ+-Т-лимфоциты % 62,2 + 3,3** 79,3 + 6,4

СБЗ+-Т-лимфоциты 109/л 1,14 + 0,31 1,19 + 0,42

СБ4+-Т-лимфоциты % 27,3+2,9*** 38,3 + 4,8

СО4+-Т-лимфоциты 109/л 0,52 + 0,15*** 0,74 ±0,12

СБ8+-Т-лимфоциты % 22,2 + 2,6 21,4 ±3,8

СО8+-Т-лимфоциты 109/л 0,51 ±0,22 0,52 ±0,2

CD4+/CD8+ 1,2 ±0,1** 1,8 ±0,2

СО16+-Т-лимфоциты % 18,3 ±3,5 20,1 ±2,4

СО19+-В-лимфоциты % 14,8 ±2,8 13,3 ±2,6

ФИ% 35,4+1,24*** 58,2 + 3,24

ФЧ 2,23+0,12* 3,3 + 0,11

НСТсп-тест % 26,4 + 2,4** 19,2 + 3,3

НСТст-тест % 32,5 + 1,8** 56,4 + 2,3

ФР 6,1+2,8*** 37,2 + 4,2

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** р<0,001

Так, при изучении показателей клеточного звена иммунитета отмечено уменьшение относительного количества СDЗ+-Т-лимфоцитов в 1,3 раза (р<0,01) относительного и абсолютного количества CD4+ в 1,4 раза (р<0,001), соотношения CD4+/CD8+ в 1,5 раза (р<0,01). В целом, у больных с осложненными кандидозной инфекцией формами хронического синусита в 80% случаев выявлено снижение общего количества Т-лимфоцитов, за счет Т-хелперов и уменьшение соотношения CD4+/CD8+.

Выраженные изменения установлены при анализе показателей фагоцитарной активности нейтрофилов: достоверное снижение фагоцитарного числа (р<0,05) и фагоцитарного индекса (р<0,001), повышение спонтанного НСТ-теста (р<0,01), снижение стимулированного НСТ-теста (р<0,001) и фагоцитарного резерва (р<0,001). Активация спонтанного НСТ-теста, вероятно, обусловлена мощной антигенной стимуляцией полиморфноядерных лейкоцитов в условиях кандидозной антигенемии, а снижение индуцированного НСТ-теста -угнетением активности нейтрофила и его метаболического потенциала.

В целом, у больных хроническим синуситом, ассоциированным с грибами рода Candida, фагоцитарные дисфункции имели место в 85% случаев, а при бактериальной этиологии заболевания наблюдались значительно реже - у 26,6%. Сочетанное угнетение Т-клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов в основной группе отмечалось в 70% случаев, а в контрольной - только у 16,6%.

Таким образом, можно предположить, что в основе развития кандидозной инфекции у больных хроническим синуситом лежат нарушения со стороны показателей клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофи-лов. Приведенные клинико-иммунологические параллели при тяжелой форме"; хронического синусита, ассоциированного с грибами рода Candida, показали,, что выраженные изменения вышеуказанных показателей иммунной системы способствуют упорному, непрерывно рецидивирующему течению заболевания и полной резистентности к традиционной терапии.

На основании выявленных изменений со стороны показателей иммунного статуса, можно предположить, что у больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, имеет место вторичная иммунологическая недостаточность. При этом в 88,3% случаев - типичные клинические признаки нарушения системы иммунитета сочетаются с изменениями иммунного статуса. Из них у 70% пациентов по уровню поломки имеет место сочетанные нарушения клеточного иммунитета и системы фагоцитов. Тогда как у 11,7% больных выявлялись изолированные изменения системы фагоцитов, а у 6,6% - Т-кле-точного звена иммунитета. У 11,7% обследованных пациентов с хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, имелись только клинические признаки нарушения иммунной системы (хроническое течение синусита, неполное выздоровление, неустойчивые ремиссии, рефрактерность к традиционному лечению, необычность возбудителя - грибы рода Candida).

Лечение больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, включало в себя эндоскопическую коррекцию внутриносовых структур, с ревизией пораженных пазух и медикаментозную терапию.

Эндоскопическая хирургическая коррекция внутриносовых структур проведена у 76,7% пациентов при наличии грубых деформаций перегородки носа и патологии остиомеатального комплекса, а также выраженных гиперпластических изменений слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Объем хирургического вмешательства зависел от степени распространенности патологического процесса и особенностей клинического течения синусита (таблица 3).

Таблица 3

Объем оперативного вмешательства при хроническом синусите, осложненном кандидозной инфекцией

Название операции Количество операций (%)

1. Латеральная резекция concha bullosa 56,7

2. Резекция крючковидного отростка 16,6

3. Передняя этмоидотомия 30,0

4. Задняя этмоидотомия 15,0

5. Расширение соустья верхнечелюстной пазухи 18,3

5. Ревизия носолобного кармана 40,0

6. Полисинусотомия 71,7

7. Сфеноидотомия 6,7

8. Септопластика 41,7

Традиционная лекарственная терапия хронического синусита заключалась в назначении антибиотиков, секретолитических, антигистаминных, сосудосуживающих препаратов, физиотерапевтических процедур, а также санации местного очага воспаления препаратом биопарокс. Развитие инвазивных форм кандидозной инфекции у больных хроническим синуситом требует назначения в составе комплексной терапии системных антимикотиков, а наличие вторичной иммунологической недостаточности - иммуномодуляторов. По результатам микологического исследования выявлена высокая чувствительность грибов рода Candida к дифлюкану (флуконазолу) - в 65%, умеренная - в 20% случаев.

Учитывая наличие корреляции между уровнем кандидозной антигенемии и тяжестью течения хронического синусита, нами разработана схема лечения дифлюканом, в зависимости от содержания в сыворотке крови циркулирующего кандидозного антигена. Так, при высоком уровне дифлюкан назначался по

50 мг 1 раз в день в течение 1 недели, а затем по 150 мг 1 раз в неделю №3, в течение 2-х месяцев. При умеренном уровне - по 50мг 1 раз в день в течение 1 недели, далее по 150 мг 1 раз в неделю №3, а при низком - по 50 мг 1раз в день в течение 1 недели, затем однократно 150 мг. При устойчивости грибов рода Candida к флуконазолу (15% больных) назначался низорал в дозе 200 мг в сутки в течение 7 дней.

Для коррекции иммунологических нарушений применяли иммуномоду-лятор полиоксидоний в дозе по 6 мг через день, внутримышечно 5 инъекций, далее 2 раза в неделю №10.

Для оценки эффективности проводимой терапии больные хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, были разделены на три группы.

В I группу (обследуемую) включены 30 пациентов, которые получали комплексную терапию, где наряду с традиционным лечением применялись дифлюкан (при устойчивости - низорал) и полиоксидоний.

II группу (сравнения) составили 20 больных, которым назначали традиционное лечение и антимикотики.

В III группу (контрольную) вошли 10 человек, страдающих хроническим синуситом, которые получали только традиционное лечение.

Анализ клинической эффективности показал, что в обследуемой и группе сравнения общий терапевтический эффект лечения, который отражает процент больных, продемонстрировавших полный регресс патологических симптомов хронического синусита, составил 83,3% и 70%, тогда как показатели контрольной группы значительно уступают (20%). При этом средняя длительность периода обострения заболевания в первых двух группах была 10 дней, а в контрольной- 16 дней.

Отрицательные результаты культурального микологического обследования после лечения в обследуемой группе наблюдались у 96,7% пациентов, в группе сравнения - у 85%, а в контрольной группе - только у 20% больных с поверхностной формой кандидоза.

Уровень циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови у больных обследуемой группы в 73,3% случаев снизился до следовых количеств, а в 26,7% - уменьшился до низкого уровня. У пациентов группы сравнения -70% и 30% соответственно, тогда как у больных контрольной группы уровень антигена Candida spp. сохранялся на прежнем уровне (37,5%) или содержание его увеличивалось (62,5%).

Комплексное иммунологическое обследование у больных хроническим синуситом, ассоциированным с грибами рода Candida, получаемых в составе комплексной терапии полиоксидоний, выявило достоверную положительную динамику со стороны показателей клеточного звена иммунитета (повышение количества CD3+ и CD4+-T-лимфоцитов и соотношения CD4+/CD8+ (р<0,001)), а также фагоцитарной активности нейтрофилов (повышение ФИ (р<0,001), ФЧ (р<0,01), НСТст-теста (р<0,001) и ФР (р<0,01); снижение НСТсп-теста(р<0,001)).

Динамическое наблюдение за больными хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, показало, что средняя продолжительность ремиссии в обследуемой группе составила 14 месяцев, в группе сравнения - 6 месяцев, а в контрольной группе - 3,5 месяца, то есть повысилась по сравнению с контрольной группой в 4 раза, а с группой сравнения - в 2,3 раза.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить клинические, эндоскопические и иммунологические особенности хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией, и разработать эффективную программу комплексного лечения данной патологии.

Выводы

1. На основании комплексного микологического обследования установлено, что у больных хроническим синуситом, имеющих непрерывно рецидивирующее течение и резистентность к общепринятой терапии, в 72,3% случаев имеется осложненное течение заболевания микотической инфекцией, где на

первый план выступают дрожжеподобные грибы рода Candida, которые обнаруживаются у каждого второго пациента.

2. Ведущими факторами риска, предрасполагающими к развитию канди-дозной инфекции на фоне хронического синусита, являются: частое и длительное применение антибиотиков и топических кортикостероидов (суммарный вклад 37%), хронические заболевания носа и околоносовых пазух (13,8%), проводимые манипуляции в челюстно-лицевой области (13%), наличие сопутствующих заболеваний, создающих неблагоприятный преморбидный фон (11%) и аномалии строения полости носа (10%).

3. Наиболее значимыми клиническими особенностями хронического синусита, протекающего на фоне колонизации грибов рода Candida, являются: чувство тяжести в голове и в области пораженных пазух, зубная боль, выраженное затруднение носового дыхания, сопровождающееся постоянными, умеренными выделениями из носа и/или в носоглотку, а также длительный вялотекущий процесс с обострениями преимущественно во влажное время года.

4. Анализ результатов эндоскопического исследования позволил выделить триаду признаков, которые в наибольшей степени вероятности отражают присутствие кандидозной инфекции на фоне хронического синусита: застойная гиперемия слизистой оболочки, гиперпластические изменения носовых раковин и слизистой оболочки полости носа, прозрачные точечные микровезикулы и/или белесоватые мелкоточечные наложения.

5. Среди пациентов с хроническим синуситом, имеющих колонизацию слизистой оболочки грибами рода Candida, в 96,7% случаев в сыворотке крови выявлен циркулирующий антиген Candida spp., что указывает на развитие ин-вазивной формы заболевания.

6. У больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, имеет место вторичная иммунологическая недостаточность, проявляющаяся в 88,3% случаев клиническими признаками иммунодефицита в сочетании с нарушениями показателей клеточного звена иммунитета (снижение количества СВ3+,СВ4+-Т-лимфоцитов и соотношения CD4+/CD8+) и системы фа-

гоцитов (уменьшение ФИ, ФР и стимулированного НСТ-теста).

7. Комплексное лечение хронического синусита, осложненного кандидоз-ной инфекцией, включающее в составе традиционной терапии эндоскопическую коррекцию внутриносовых структур, применение антимикотиков (диф-люкан, низорал) и иммуномодулятора (полиоксидония) оказывает положительный клинический эффект в 83,3% случаев, позволяя добиться стойкой ремиссии заболевания и значительно уменьшить количество рецидивов на фоне нормализации иммунологических показателей.

Практические рекомендации

1. Целенаправленное обследование пациентов, имеющих рецидивирующее течение хронического синусита и резистентность к традиционной терапии, на выявление микотической инфекции позволяет по иному взглянуть на этиологию заболевания и предупредить неудовлетворительные результаты лечения данной группы больных.

2. Для диагностики иммунных нарушений при хроническом синусите, ассоциированным с грибами рода Candida, имеющих прогностическое значение для формирования рецидивов болезни, рекомендуется проводить исследование иммунологических показателей крови и учитывать их при назначении комплексной терапии.

3. Иммунодиагностика, направленная на выявление инвазивных форм кандидоза, позволяет, кроме того, оценить давность и тяжесть течения хронического синусита, а также подобрать оптимальную схему назначения антими-котических препаратов.

4. Рекомендуется применение антимикотических препаратов в зависимости от родовой и видовой принадлежности грибов и чувствительности их к назначаемым препаратам. Иммунокоррекция при хроническом синусите, ассоциированным с грибами рода Candida, препаратом полиоксидоний способству-

ет завершенности воспалительного процесса слизистой оболочки околоносовых пазух и предупреждает рецидивы заболевания.

5. Применение антимикотических и иммунокоррегирующих препаратов в составе комплексной терапии хронического синусита, осложненного кандидоз-ной инфекцией является переспективным направлением в лечении данной патологии.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:

1. Красножен В.Н. Роль плесневых и дрожжевых грибов в формировании хронических риносинуситов /В.Н. Красножен, З.Х. Хайритонова (Калимулли-на), Н.И. Глушко // Тез. докл. научно-практ. конференции "Успехи медицинской микологии".- М., 2003.- Т.2, гл.2.- С.246-247.

2. Калимуллина З.Х. Этиологическая значимость грибковой инфекции в развитии хронических риносинуситов / З.Х. Калимуллина // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых КГМА. - Казань, 2003. - С. 122-124.

3. Калимуллина З.Х. Грибковая инфекция при хроническом риносинусите / З.Х. Калимуллина // Проблемы медицинской микологии. - 2004. - №2. -С. 83.

4. Калимуллина З.Х. Особенности формирования хронических риносинуситов, ассоциированных с грибами рода Candida /З.Х. Калимуллина, В.Н. Красножен // Практическая медицина. - 2004. - №3(8). - С. 38-40.

5. Калимуллина З.Х. Эффективность иммунокоррегирующей терапии при осложненных формах хронического риносинусита / З.Х. Калимуллина // Медицинская иммунология. - 2004. - №3-5. - С. 449.

6. Красножен В.Н. Диагностика и лечение хронических риносинуситов грибковой этиологии /В.Н. Красножен, Маланичева Т.Г., З.Х. Калимуллина, М.Б. Бродовский // Рос. ринология. - 2004. - №4. - С. 30-32.

ш

с

Отпечатано в 000 «Печатный двор». г. Казань, ул Журналистов, 1/16, оф.207 Тел 72- 74-59,41- 76-41,41- 76-51. ЛицензияПД№7-0215от 0111.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 23.12.2004г. Усл. п.л 1,38. Заказ № К-2427. Тираж 100экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография. *

г " к г I \ » г ,

ПОНЖ:^-^ 1574

Актуальность темы. В настоящее время наблюдается рост числа воспалительных заболеваний околоносовых пазух (Пискунов С.З., Пискунов Г.З., 1991; Коршиков В.Н. и др., 1998; Пальчун В.Т., Крюков А.И., 2001). Проблема изучения этиологии и патогенеза ХС связана с высокой частотой рецидивирования данной патологии. Статистические данные, полученные в последние годы, свидетельствуют об увеличении числа больных различными формами микозов, вызванных условно-патогенными грибами, и это обстоятельство связано не только с повышением уровня диагностики, но и со значительным их ростом (Кунельская В.Я., 1989; Лопатин А.С., 2002; Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2003). Зачастую этиологическая роль грибов в воспалительных заболеваниях околоносовых пазух оценивается недостаточно, что отражает неправильное представление о характере патологии и, следовательно, нерациональное лечение. Наиболее часто встречаются «вторичные» микозы, то есть грибковые инфекции, предшественниками которых были первичные заболевания носа и околоносовых пазух (Заболотный Д.И. и др., 2003). Как правило, хронический воспалительный процесс любой локализации отражает общую несостоятельность организма, в частности патологию иммунной системы, а в условиях экологического неблагополучия, нерационального применения антибиотиков и различных аномалий остиомеатального комплекса приводит к дисбалансу и патологическому росту условно-патогенных грибов и в первую очередь - дрожжеподобных грибов рода Candida. То есть иммунодефицит является ключевым моментом патогенеза ХС, который поддерживается и прогрессирует на фоне кандидозной инфекции.

Таким образом, всестороннее углубленное исследование ХС, ассоциированного с грибами рода Candida, определяет актуальность поиска рациональных методов хирургической коррекции внутриносовых структур, медикаментозной терапии и профилактики. Это стало возможным в связи с применением иммунологических методов диагностики, которые основаны на обнаружении антигенов возбудителя в сыворотке крови, что является ценным не только на первоначальном этапе в постановке диагноза, но и в дальнейшем, при определении эффективности лечения по снижению титров антигена (Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 2003).

Возможности визуализации с помощью эндоскопической техники имеют большое значение в диагностике ХС, а в областях недоступных эндоскопу, используются рентгенологические методы, и, в частности, компьютерная томография, позволяют определить характер и распространенность патологического процесса. Поэтому особый, научный интерес представляет изучение клинико-эндоскопических особенностей ХС, ассоциированного с грибами рода Candida, а также предрасполагающих факторов и определение основных критериев диагностики и лечения данной патологии.

Цель исследования:

Совершенствование методов диагностики и лечения ХС, осложненных кандидозной инфекцией.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность ХС, осложненных кандидозной инфекцией.

2. Выявить наличие предрасполагающих факторов, приводящих к развитию кандидозной инфекции при ХС.

3. Выделить клинические и эндоскопические особенности ХС, осложненного кандидозной инфекцией.

4. Установить ведущие иммунологические механизмы, лежащие в основе развития ХС, осложненного кандидозной инфекцией.

5. Разработать программу комплексного лечения кандидозной инфекции при ХС.

Научная новизна.

1. На основании комплексного микологического, клинико-эндоскопического и иммунологического исследований диагностированы формы ХС, осложненные кандидозной инфекцией.

2. Впервые применена иммунодиагностика для определения инвазивных форм кандидозной инфекции на фоне ХС с использованием амперометрического иммуноферментного сенсора.

3. Установлены клинико-эндоскопические и рентгенологические критерии диагностики ХС, осложненного кандидозной инфекцией.

4. Выявлены ведущие иммуннологические нарушения со стороны показателей клеточного звена иммунитета и системы фагоцитов при ХС, осложненном кандидозной инфекцией.

5. Этиопатогенетически обоснован комплексный подход к лечению ХС, ассоциированного с грибами рода Candida, включающий в себя эндоскопическую хирургическую коррекцию внутриносовых структур и медикаментозную терапию антимикотическими препаратами и иммунокорректорами.

Практическая значимость исследования.

1. Показана распространенность ХС, ассоциированного с условно-патогенными грибами, в общей структуре заболевания.

2. Выделены факторы развития ХС, осложненного кандидозной инфекцией, позволяющие выявить группы высокого риска развития данной патологии.

3. Определен алгоритм обследования больных ХС с подозрением на кандидозную этиологию заболевания и разработаны основные клинико-диагностические критерии данной патологии.

4. Предложенная программа комплексного лечения больных, с применением эндоскопических методов хирургического вмешательства и медикаментозной терапии исходя из патогенетических особенностей ХС, ассоциированного с грибами рода Candida, позволяет значительно повысить клиническую эффективность на фоне стабилизации иммунологических показателей.

Внедрение в практику.

Предложенные методы диагностики кандидозной инфекции (культуральное микологическое, клинико-эндоскопическое исследование и определение циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови), эндоскопической хирургической коррекции внутриносовых структур, а также схема лечения, с использованием антимикотических и иммунокоррегирующего препаратов в составе комплексной терапии ХС, осложненного кандидозной инфекцией, внедрены в работу Казанского ринологического центра, оториноларингологического отделения больницы №16 г.Казани, оториноларингологического отделения Республиканской клинической больницы №2 МЗ РТ, оториноларингологического отделения Областной клинической больницы №1 г.Екатеринбург. Эти методы могут быть рекомендованы для широкого использования в лечебных учреждениях оториноларингологического профиля страны. Данные диссертации включены в учебную программу на кафедре оториноларингологии Казанской государственной медицинской академии МЗ и CP РФ по обучению врачей -оториноларингологов, ординаторов и интернов.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседании научного общества оториноларингологов Республики Татарстан (Казань, 2001); на конференции молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2003); на первом всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2003); на конференции по медицинской микологии, посвященной П.Н. Кашкину (Санкт-Петербург, 2004); на совместном заседании кафедры оториноларингологии, аллергологии и иммунологии Казанской государственной медицинской академии с кафедрой детских болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета и Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии (Казань, 2004), заседании ГУЗ Московского научно-практического центра оториноларингологии (Москва, 2004).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных статей, из них 4 в центральной печати.

Положения, выносимые на защиту.

1. ХС, осложненные кандидозной инфекцией, имеют высокую распространенность в общей структуре заболевания.

2. У больных ХС, осложненным кандидозной инфекцией, имеются клинические и эндоскопические особенности течения заболевания.

3. Вторичная иммунологическая недостаточность является важным условием развития инвазивных форм кандидозной инфекции у пациентов с ХС.

4. Лечение ХС, осложненного кандидозной инфекцией, включающее в себя эндоскопическую хирургическую коррекцию внутриносовых структур и традиционные методы терапии с применением антимикотических и иммунокоррегирующих препаратов, показало высокую клинико-иммунологическую эффективность.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание используемых в работе методик и материалов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Работа изложена на 127

104 ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного микологического обследования установлено, что у больных хроническим синуситом, имеющих непрерывно рецидивирующее течение и резистентность к общепринятой терапии, в 72,3% случаев имеется осложненное течение заболевания микотической инфекцией, где на первый план выступают дрожжеподобные грибы рода Candida, которые обнаруживаются у каждого второго пациента.

2. Ведущими факторами риска, предрасполагающими к развитию кандидозной инфекции на фоне хронического синусита, являются: частое и длительное применение антибиотиков и топических кортикостероидов (суммарный вклад 37%), хронические заболевания носа и околоносовых пазух (13,8%), проводимые манипуляции в челюстно-лицевой области (13%), наличие сопутствующих заболеваний, создающих неблагоприятный преморбидный фон, (11%) и аномалии строения полости носа (10%).

3. Наиболее значимыми клиническими особенностями хронического синусита, протекающего на фоне колонизации грибов рода Candida, являются: чувство тяжести в голове и в области пораженных пазух, зубная боль, выраженное затруднение носового дыхания, сопровождающееся постоянными, умеренными выделениями из носа и/или в носоглотку, а также длительный вялотекущий процесс с обострениями преимущественно во влажное время года.

4. Анализ результатов эндоскопического исследования позволил выделить триаду признаков, которые в наибольшей степени вероятности указывают присутствие кандидозной инфекции на фоне хронического синусита: застойная гиперемия слизистой оболочки, гиперпластические изменения носовых раковин и слизистой оболочки полости носа, прозрачные точечные микровезикулы и/или белесоватые мелкоточечные наложения.

5. Среди пациентов с хроническим синуситом, имеющих колонизацию слизистой оболочки грибами рода Candida, в 96,7%) случаев в сыворотке крови выявлен циркулирующий антиген Candida spp., что указывает на развитие инвазивной формы заболевания.

6. У больных хроническим синуситом, осложненным кандидозной инфекцией, имеет место вторичная иммунологическая недостаточность проявляющаяся в 88,3% случаев клиническими признаками иммунодефицита в сочетании с нарушениями показателей клеточного звена иммунитета (снижение количества СОз+,СВ4+-Т-лимфоцитов и соотношения CD4+/CD8+) и системы фагоцитов (уменьшение ФИ, ФР и стимулированного НСТ-теста).

7. Комплексное лечение хронического синусита, осложненного кандидозной инфекцией, включающее в составе традиционной терапии эндоскопическую коррекцию внутриносовых структур, применение антимикотиков (дифлюкан, низорал) и иммуномодулятора (полиоксидония) оказывает положительный клинический эффект в 83,3% случаев, позволяя добиться стойкой ремиссии заболевания и значительно уменьшить количество рецидивов на фоне нормализации иммунологических показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целенаправленное обследование пациентов, имеющих рецидивирующее течение ХС и резистентность к традиционной терапии, на выявление микотической инфекции позволяет по иному взглянуть на этиологию заболевания и предупредить неудовлетворительные результаты лечения данной группы больных.

2. Для диагностики иммунных нарушений при ХС, ассоциированным с грибами рода Candida, имеющих прогностическое значение для формирования рецидивов болезни, рекомендуется проводить исследование иммунологических показателей крови и учитывать их при назначении комплексной терапии.

3. Иммунодиагностика, направленная на выявление инвазивных форм кандидоза позволит, кроме того, оценить давность и тяжесть течения ХС, а также подобрать оптимальную схему назначения антимикотических препаратов.

4. Рекомендуется применение антимикотических препаратов, в зависимости от родовой и видовой принадлежности грибов и чувствительности их к назначаемым препаратам. Иммунокоррекция при ХС, ассоциированном с грибами рода Candida, препаратом полиоксидоний способствует завершенности воспалительного процесса слизистой оболочки околоносовых пазух и предупреждает рецидивы заболевания.

5. Применение антимикотических и иммунокоррегирующих препаратов в составе комплексной терапии ХС, осложненного кандидозной инфекцией, является переспективным направлением в лечении данной патологии.