Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенез системных метаболических расстройств при хроническом синусите и обоснование принципов их медикаментозной коррекции

На правах рукописи

КАПУСТИНА Надежда Юрьевна

ПАТОГЕНЕЗ СИСТЕМНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ СИНУСИТЕ И ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14 00 16 — патологическая физиология 14 00.04 - оториноларингология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2008

003164369

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна; доктор медицинских наук, профессор Мареев Олег Вадимович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белов Лев Георгиевич; доктор медицинских наук, профессор Еремина Наталья Викторовна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится 2008 г в ^<Гчасов

на заседании диссертационного совета Д 208.094 03 при ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" по адресу 410012, Саратов, ул Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава"

Автореферат разослан " { " февраля 2008 г.

Ученый сещзетарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания околоносовых пазух являются одной из наиболее актуальных проблем оториноларингологии. В последние десятилетия заболеваемость синуситами возросла почти в 3 раза, при этом наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты рецидивирующих и хронических форм синусита (Козлов В С., 2003, Кротов Ю А., 2005, Вавин В В , Мин-галев Н.В., 2006; Benmnger M S , 2003, Lindkaek M, 2004, Sanchez G M., 2006). Среди госпитализированных в JIOP-клиники доля больных риносинуситом составляет 29-46% (Гофман В.Р , 2000)

Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза и разработки эффективных принципов терапии синусита обусловлена также возникновением в ряде случаев тяжелого пансннусита с орбитальными или внутричерепными осложнениями, развитием септического состояния (Пискунов Г 3., Пискунов С 3., 2002) В то же время хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации организма, развитию бронхо-легочной патологии, а также дисфункции многих внутренних органов и систем (Вишняков В В , 2005; Рымша M А, Тимошенко С В , Чаукина В А, 2006, Карюк Ю А., 2006, Bousquet J , van Cavuwenberge P, Khaltaev N et al, 2001, Corren J, Manning В E, Thompson S К, 2004).

В последние годы отмечается тенденция к преобладанию форм синусита со стертой клинической симптоматикой, что приводит к недооценке тяжести течения патологии, недостаточному объему лечебных мероприятий и развитию риногенных глазничных и внутричерепных осложнений (Одарченко И Н., 2003, Кравченко ДВ, 2005, Гурьева И. А, 2005; Плужников M С., 2005, Stammberger H., 2001, Lindkaek M., 2004).

Общепринятые методы комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух носят зачастую симптоматический характер, далеко не всегда характеризуются высокой эффективностью (Азнабаева Л А, 2002; Вавин В В., Мингалев H В., 2006).

Обращает на себя внимание тот факт, что в практике лечения хронического синусита не нашли широкого применения лекарственные препараты со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов Это связано в определенной степени с отсутствием патогенетического обоснования целесообразности использования мембранопротекторов при указанной патологии Между тем, в настоящий момент довольно четко определены молекулярно-клеточные механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем как в зоне локального воспалительного процесса, так и за его пределами за счет активации процессов свободнорадикального окисления (Игнарро ЛДж., 1997; Шанин В Ю , 2005; Чеснокова H П, Понукалина Е В , Бизенкова M H и соавт, 2006)

До настоящего момента в значительной мере не изучены и другие аспекты патогенеза хронического синусита, в частности, характер и механизмы

развития синдрома системного воспалительного ответа при указанном заболевании и его роль в хронизации патологии

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности углубления современных представлений о патогенезе системных метаболических и функциональных расстройств при различных клинических формах хронического синусита и патогенетического обоснования новых принципов комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух с использованием антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов.

Цель работы: изучить характер и патогенез прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при рецидивирующем синусите, патогенетически обосновать новые принципы комплексного лечения заболевания, оценки его эффективности на основе мониторинга инте1ратив-ных показателей аутоинтоксикации, состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови, изменений ее клеточного состава и коагуляционного потенциала в динамике патологии

Задачи исследования

1. Дать оценку частоты заболеваемости хроническим синуситом среди отори-ноларинголошческих больных клиники ЛОР-болезней в период с 2000 по 2006 год, а также этиологическим факторам и факторам риска развития хронического синусита в г. Саратове

2 Изучить общие закономерности и особенности развития синдрома системного воспалительного ответа у больных с различными клиническими формами синусита в соответствии с мониторингом показателей клеточного состава периферической крови, коагуляционного потенциала, белкового спектра крови, степени аутоинтоксикации и выраженности синдрома цитолиза. Установить патогенетическую взаимосвязь указанных системных расстройств с тяжестью клинических проявлений заболевания

3 Изучить роль активации процессов липопероксидации в механизмах развития хронического рецидивирующего синусита по показателям содержания в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления ли-пидов в периоды обострения заболевания и ремиссии при различных клинических формах заболевания (изолированном поражении одной из пазух носа, комбинированном поражении двух пазух, а также при гемисинусите и пансинусите)

4. Исследовать состояние антирадикальной защиты клеток при хроническом синусите в периоды обострения по уровню активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови (СОД, каталазы, витамина Е, уровню общих БЫ - групп крови), установить ее взаимосвязь с тяжестью и характером клинических проявлений патологии, развитием синдрома цитолиза и аутоинтоксикации 4

5 Изучить роль нарушений цитокинового статуса в механизмах развития системных метаболических расстройств у больных с воспалительными заболеваниями околоносовых пазух по уровню провоспалительных цитокинов в крови (ЗЬ-1, ГЬ-8, ТОТа)

6 Разработать новые диагностические и прогностические критерии развития хронического синусита с целью оценки эффективности его терапии на основе мониторинга показателей липопероксидации, аутоинтоксикации, состояния антиоксидантной системы, клеточного состава крови, коагуляци-онного гемостаза и фибринолиза, уровню провоспалительных цитокинов в динамике заболевания

7 Разработать и апробировать новые дополнительные принципы комплексной терапии хронического синусита с использованием антиоксидантов, антиги-поксантов. Провести сравнительную оценку традиционных методов терапии хронического синусита и терапии с включением мембранопротекгоров по ряду общеклинических и метаболических показателей

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и принципов комплексной терапии хронического рецидивирующего синусита, включающих местное консервативное лечение, эндоскопическую хирургию, общую дезинтоксикационную, антибактериальную терапию и другие способы лечения, указанное заболевание является одной из наиболее частых форм патологии в оториноларингологической практике в г. Саратове в течение последних 5 лет Остаются в значительной мере стабильными этиологические факторы и факторы риска развития хронического синусита

2 Манифестирующие в клинике фазы обострения хронического синусита симптомы «локализованного» воспалительного процесса закономерно сочетаются с развитием синдрома системного воспалительного ответа, выраженность которого коррелирует со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах при моносинусите, гемисинусите и пансинусите и степенью аутоинтоксикации, тяжестью клинических проявлений заболевания

3 В работе впервые показано, что синдром системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита закономерно проявляется комплексом метаболических и функциональных расстройств, включающим системную активацию процессов липопероксидации, недостаточность антиоксид антной системы крови, дестабилизацию биологических мембран

4 Классические признаки синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита в виде пшоальбуминемии, диспротеи-немии, увеличения уровня острофазных белков в крови, сдвигов в лейкоцитарной формуле, ускорения СОЭ, расстройств гемостаза и фибринолиза четко коррелируют со степенью распространения патологии (моносинусит, гемисинусит, пансинусит) и тяжестью клинических проявлений заболевания в период его обострения.

5 Важная роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита должна быть отведена изменениям продукции провоспалительных цитокинов, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, проводящей к дестабилизации биосистем, развитию типовых метаболических и функциональных сдвигов

6. Установление патогенетической значимости недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови в развитии обострения при различных клинических формах синусита позволило автору рекомендовать и апробировать в комплексной терапии указанного заболевания использование фармакологических препаратов со свойствами анти-оксидантов и антигипоксантов (эмоксипина и мексидола), на фоне применения которых отмечены положительные сдвиги метаболизма и клинической картины.

7. На основе углубления современных представлений о патогенезе синдрома системного воспалительного ответа, установления патогенетической взаимосвязи тяжести клинических проявлений обострения хронического синусита, степени распространения воспаления в околоносовых пазухах с закономерностями развития системных метаболических и функциональных расстройств впервые разработан алгоритм мониторинга диагностических и прогностических критериев рецидива хронического синусита, оценки эффективности его терапии

Научная новизна

В диссертационном исследовании впервые выявлены закономерности и механизмы развития прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при хроническом моно, геми- и пансинусите, установлена роль активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток в развитии структурной и функциональной дезорганизации биосистем организма, развитии синдрома цитолиза, аутоинтоксикации в динамике различных клинических форм синусита.

В работе впервые установлена роль нарушений цитокинового статуса в развитии синдрома системного воспалительного ответа при хроническом синусите, а также выявлены интеграгивные критерии оценки нарушений коагу-ляционного гемостаза, фибринолиза, клеточного состава крови, коррелирующие с развитием фазы обострения хронического синусита

Практическая значимость

Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических расстройств при хроническом рецидивирующем синусите, свойственных синдрому системного воспалительного ответа, позволило впервые рекомендовать в качестве дополнительных высокоинформативных критериев прогнозирования развития фазы обострения, оценки эффективности комплексной терапии заболевания и стойкой ремиссии показатели содержания в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации — гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также антирадикальной защиты клеток -активности супероксиддисмутазы, крталазы, уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в крови. В качестве интегративного показателя аутоинтоксикации при обострении хронического синусита целесообразно определение содержания в крови молекул средней массы

Установление патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах генерализации воспалительного процесса при

хроническом синусите, развитии тяжелых септических осложнений заболевания делает очевидной целесообразность использования в комплексной терапии рецидивирующего синусита антиоксидантов, антигипоксантов, мембра-нопротекторов не только с локальным действием в зоне воспаления, но и системными биологическими эффектами.

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов

Материалы работы доложены или представлены на Всероссийской конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2007), 68-й научно-практической конференции молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2007); на Всероссийской научной конференции «Роль свободных радикалов и анти-оксидантов в адаптационных процессах, патогенезе и саногенезе заболеваний» (Смоленск, 2007), межрегиональной научной конференции, посвященной 70-летию кафедры патофизиологии ИПМА «Патофизиология современной медицины» (Ижевск, 2007).

Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедры оториноларингологии и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2006-2007 гг

Метод прогнозирования клинического течения хронического синусита по характеру системных метаболических сдвигов, выраженности синдромов цитолиза, аутоинтоксикации, а также принципы патогенетической терапии хронического синусита с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мем-бранопротекторов апробированы в Клинической больнице №3 Саратовского государственного медицинского университета г Саратова, МУЗ «Городская клиническая больница №6 им В H Кошелева г Саратова, оториноларинголо-гическом отделении ГУЗ «Областная офтальмологическая больница» Саратовской области

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре оториноларингологии Саратовского государственного .медицинского университета Издано учебно-методическое пособие «Хронический синусит Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии» (2007).

Публикации

Основные результаты работы изложены в 11 публикациях, в том числе учебно-методическом пособии «Хронический синусит Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии» (2007) и в журнале, рекомендованном ВАК "Саратовский научно-медицинский журнал".

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 188 страницах и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 268 отечественных и 53 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованного контингента больных и использованных методов исследования

В связи с поставленными в работе целью и задачами проведены комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 155 больных с обострением хронического синусита, находившихся на лечении в оториноларин-гологическом отделении Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета с 2005 по 2007 г Для оценки частоты встречаемости хронического синусита, выявления этиологических факторов и факторов риска развития заболевания проведен ретроспективный анализ 500 история болезни пациентов с хроническим синуситом, находившихся на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении Клинической больницы №3 СГМУ с 2000 по 2006 г

Как оказалось, наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г Саратов, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания.

В целях изучения механизмов развития системных метаболических расстройств все наблюдавшиеся нами пациенты (155 больных) с хроническим синуситом были разделены на 3 группы в соответствии с распространенностью воспалительного процесса

В I группу наблюдения вошли 40 пациентов с односторонним поражением верхнечелюстной пазухи,

Во П группу были включены 75 больных с комбинированным поражением двух пазух процесс был ограничен решетчатой и верхнечелюстной пазухой с одной или двух сторон; верхнечелюстной пазухой с двух сторон.

В Ш группу включены 40 больных с гемисинуситами и пансинуситами Группу сравнения составили 25 практически здоровых некурящих добровольцев без воспалительной патологии верхних дыхательных путей

Распределение пациентов в группах больных с хроническим синуситом было рандомизировано в соответствии с характером сопутствующей патологии Из контингента обследованных больных были исключены пациенты, страдающие сахарным диабетом, туберкулезом, а также больные с легочной и сердечной недостаточностью

Диагноз обострения хронического синусита устанавливали на основании типичной клинической симптоматики и результатов риноскопии, рентгенологического исследования околоносовых пазух. Ç целью дифференциальной диагностики различных форм синусита выполняли пункцию пазух, в ряде случаев использовали компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию Для идентификации возбудителей инфекции использовали микробиологический анализ отделяемого слизистой полости носа

Одновременно с оценкой клинических проявлений синусита проводилось исследование гемограммы, белкового спектра крови, в частности, уровня белков «острой фазы» в крови, изучали интегративные показатели коагуляци-онного гемостаза и фибринолиза общепринятыми методами (Баркаган З.С, 2001).

Подсчет форменных элементов крови производился на аппарате «Sysmex ХТ-2000 i/XT-1800i» Определяли средний объем тромбоцитов (MPV), среднеквадратичную величину разброса размеров тромбоцитов (PDV), а также долю мегалотромбоцитов в общем количестве (P-LCR)

О состоянии процессов липопероксидации судили по содержанию в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации — гидроперекисей липидов (ГПЛ) и малонового диальдегида (МДА), определяемых общепринятыми методами (Гаврилов В.Б., Мишкорудная МИ.,1983; Суилонов Н.Н, Баркова Э H, 1986). Состояние антирадикальной защиты клеток оценивали по содержанию в крови витамина Б (Габриелян НИ, 1983), общих сульфгидрильных групп крови (Фоломеев В С, 1981), активности суперок-сиддисмутазы (Fried R., 1975) и каталазы эритроцитов (Conen S , 1970), пере-кисной резистентности эритроцитов (Покровский А.А, 1964), активности сывороточных трансаминаз. Показателем аутоинтоксикации явилось содержание в крови молекул средней массы (Ковалевский А.Н., Нифантьев О.Е, 1989).

Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, TNFa) в крови пациентов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты исследований были подвергнуты статистическому анализу с помощью программ Statistica 99 (Версия 5.5а, «Statsoft Inc», г Москва, 1999), «Microsoft Excel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997). В ряде наблюдений проведен расчет коэффициентов линейной корреляции (Реброва О Ю., 2003).

Результаты исследований и их обсуждение

При одностороннем поражении верхнечелюстной пазухи обычно не отмечается выраженного нарушения общего состояния больных, в то же время из объективных симптомов моносинусита наиболее характерными являются односторонняя гиперемия слизистой оболочки носа и гнойное отделяемое в среднем носовом ходе, выявленные при риноскопии При микробиологическом обследовании отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух наиболее часто обнаруживали золотистый стафилококк - у 37,5% больных, пиогенный стрептококк - у 12,5%, пневмококк - у 12,5% больных.

Как показали результаты проведенных нами комплексных клинико-лабораторных исследований, моносинусит, несмотря на четкую локализацию воспаления, нельзя отнести лишь к местному патологическому процессу, поскольку характеризуется развитием функциональных и метаболических сдвигов, закономерно отражающих синдром системного воспалительного ответа.

Прежде всего отмечались диспротеинемия - снижение уровня альбуминов (р<0,05), повышение уровня ai-глобулинов крови (р<0,05) по сравнению с показателями группы контроля В то же время у 52% больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи выявлен С-реактивный белок в

крови, одновременно обнаружено возрастание уровня фибриногена (р<0,01) — другого острофазного белка, а также МСМ (р<0,01) - интегративного показателя аутоинтоксикации

У обследуемого нами контингента больных с моносинуситом наблюдались заметные сдвиги со стороны белой крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза (р<0,05) с одновременным снижением числа лимфоцитов (р<0,05) В то же время не было отмечено изменений количества тромбоцитов, базофилов, эозинофилов. Развитие нейтрофильного лейкоцитоза сочеталось с ускорением СОЭ (р<0,05), что, как известно, может быть расценено как косвенный признак диспротеинемии

В целях оценки системных метаболических расстройств у больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи было изучено состояние процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови

Как оказалось, у пациентов с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи отмечались достоверное возрастание уровня гидроперекисей ли-пидов и малонового диальдегвда в эритроцитах (табл 1), снижение активности СОД эритроцитов, уровня сульфгидрильных групп сыворотки крови, а также снижение перекисной резистентности эритроцитов (табл 2)

Как показали результаты проведенных нами исследований, одним из ведущих патогенетических факторов развития синдрома системного воспалительного ответа у больных моносинуситом является гиперпродукция ТМ1а -провоспалительного цитокина (р<0,05), в то время как содержание в крови 1Ь-1 и 1Ь-8 не отличалось от показателей группы контроля (р>0,5 и р>0,5 соответственно).

Резюмируя приведенные выше данные в целом, следует заключить, что уже при изолированном воспалении верхнечелюстной пазухи возникали проявления системных метаболических расстройств в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности АОС крови, аутоинтоксикации, диспротеинемии, гипоальбуминемии, которые, как оказалось, являются довольно ранними объективными диагностическими критериями развития обострения хронического синусита в комплексе с данными традиционного оториноларин-гологического обследования.

Сравнительная оценка клинических проявлений патологии, локальных и системных проявлений воспалительного процесса проведена и у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа

При этом отмечена большая выраженность интоксикации, на что указывали повышение температуры тела до 37,5-39°, увеличение уровня МСМ в крови ((р<0,001), а также озноб, недомогание, постоянная головная боль, жалобы на боли в области лба и глаза, гнойные выделения, стекающие из носоглотки по задней стенке глотки, неприятный запах, ощущение тяжести, напряжение в области щеки, обусловленное поражением верхнечелюстной пазухи

Таблица 1

Показатели интенсивности ПОЛ в плазме крови и в эритроцитах больных с различными

клиническими формами синусита

Группы ^^-^наблюдения Изучаемые~\_ показатели Группа контроля Больные с поражением одной пазухи Больные с комбинированным поражением двух околоносовых пазух Больные с гемисину-ситом, пансинуситом

М+щ М+т Р М+т Р М+т Р

ГПЛ в эритроцитах, ед/мл 2,11+0,222 3,44±0,251 р<0,01 4,92±0,232 р<0,001 р!<0,001 5,22±0,181 р <0,001 Р1<0,001, р2>0,5

ГПЛ в плазме крови, ед/мл 1,54±0,132 1,75±0,151 р>0,5 1,88±0,186 Р>0,2 Р1>0,5 2,23±0,216 р<0,0,5 Р1>0,5, Р2>0,5

МДА в эритроцитах, шмоль/мл 5,22±0,243 6,31 ±0,402 р<0,05 7,03±0,422 р <0,01 Р!>0,05 6,92+0,423 р <0,001 Р1>0,5; р2>0,5

МДА в плазме крови, мкмоль/мл 2,05±0,192 2,23±0,206 р>0,5 2,38±0,212 р>0,5 р1>0,5 2,68±0,191 р<0,0,5 Р1>0,2, Рг>0,5

Примечание Р - рассчитано по отношению к показателям группы контроля, Р1 - рассчитано по отношению к показателям больных с поражением одной пазухи, Р2 - рассчитано по отношению к показателям больных с комбинированным поражением двухх околоносовых пазух N во всех группах наблюдения составляет 25

Таблица 2

Показатели активности антиоксидантной системы крови у больных с различными

_ клиническими формами синусита__

Группы ^^^даблюдения Изучаемые показатели Группа контроля Больные с поражением одной пазухи Больные с комбинированным поражением двух околоносовых пазух Больные с гемисинуси-том, пансинуситом

М+т М+т Р М+т Р М+т Р

СОД эритроцитов, ед/мл 380,4120,25 281,5114,22 р<0,01 254,3111,18 р <0,001 р1>0,2 226,6112,45 р <0,001 р.<0,01; Р2 >0,1

Каталаза эритроцитов, мкат/л 5,82±0,352 5,1110,342, р>0,05 4,41+0,323 р <0,01 Р1>0,05 3,8210,315 р <0,001 р<0,01; р2 >0,5

Сульфгидрильные группы крови, ммоль/л 2,81 ±0,232 1,9210,114 р<0,05 1,42+0,131 р <0,001 Р!<0,001 1,2110,167 р <0,001 р<0,001 Рг >0,5

Витамин Е,ед.опт пл. 11,72±0,523 10,5310,506 р>0,05 7,4210,651 р <0,001 рг<0,001 6,02Ю,451 р <0,001 р,<0,001, Р2>0,1

ПРЭ, % гемолиза эритроцитов 1,68±0,084 2,1310,065 р<0,001 2,3210,124 р< 0,001 рг>0,05 2,8410,119 р <0,001 Р1<0,01, р2<0,05

Примечание Р ~ рассчитано по отношению к показателям группы контроля, Р1 - рассчитано по отношению к показателям больных с поражением одной пазухи, Р2 - рассчитано по отношению к показателям больных с комбинированным поражением двух окояоносовых пазух N во всех группах наблюдения составляет 25

При передней риноскопии обнаруживали скопление гноя в задних отделах верхнего носового хода, при задней риноскопии выявляли скопление гноя в куполе носоглотки

Наиболее выраженные изменения слизистой оболочки наблюдались в задних отделах полости носа: гиперемия и отечность задних концов нижних и средних носовых раковин, отечность слизистой оболочки сошника. При микробиологическом обследовании отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух наиболее часто обнаруживали золотистый стафилококк - у 32% больных и эпидермальный стафилококк - у 21,3% больных При рентгенологическом исследовании околоносовых пазух выявлялось гомогенное затемнение пазухи, вовлеченной в воспалительный процесс. У части больных при диагностической пункции пазух получен гнойный секрет с неприятным гнилостным запахом, нередко имелось нарушение оттока секрета из пазух. На большую выраженность клинических проявлений заболевания у пациентов второй группы наблюдения указывало и наличие орбитальных осложнений -реактивный отек век отмечен у 8% больных

Утяжеление клинических проявлений патологии у больных с комбинированным поражением двух пазух характеризовалось развитием нейт-рофильного лейкоцитоза (р<0,001) с более выраженным, чем у больных с моносинуситом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Одновременно нарастали лимфопения (р<0,01) по сравнению с таковьш показателем в группе больных с изолированным поражением одной из придаточных пазух носа, возникало увеличение СОЭ, превышающее аналогичный показатель у больных 1-й группы наблюдения (р<0,01)

В этой же группе отмечены тромбоцитопения (р<0,05), сочетавшаяся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, нарастание уровня мегалотромбо-цитов в крови (р<0,001). Одновременно имели место гиперкоагуляционные сдвиги на фоне подавления фибринолиза, на что указывали уменьшение времени свертывания крови (р<0,01), повышение уровня фибриногена в крови (р<0,001), увеличение времени фибринолиза (р<0,01).

Касаясь характера системных метаболических сдвигов у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, следует отметить, что уровень альбуминов сыворотки крови оставался таким же низким, как и у больных с изолированным поражением одной из придаточных пазух носа (р<0,01); количество аь- а2, Р и у-глобулинов достоверно превышало показатели группы контроля (р соответственно <0,01; <0,01; <0,001; <0,001) С-реактивный белок обнаружен в крови у 82% больных 2-й группы наблюдения на фоне возрастания уровня фибриногена в крови (р<0,001)

При комбинированном поражении двух придаточных пазух носа имели место более значительная активация процессов липопероксидации и недостаточность антирадикальной защиты клеток крови, на что указывали значительное возрастание уровня МДА и ГПЛ в эритроцитах (табл.1), снижение содержания сульфгидрильных групп и витамина Е в сыворотке крови, активности СОД и каталазы эритроцитов (табл.2). Описанные метаболические сдвиги, бо-

лее выраженные, чем аналогичные расстройства в группе больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи, свидетельствуют о недостаточности антиоксидантных механизмов защиты и дестабилизации биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации. Аргументами данного положения явились возрастание активности сывороточных трансаминаз (ACT И AJTT), а также снижение перекисной резистентности эритроцитов по сравнению с аналогичными показателями при моносинусите (рис.1).

мкМ/мл*ч

Группа контроля Больные с Больные с Больные с геми-

моносинуситом поражением 2-х и пансинуситом пазух

Рис.1. Активность ACT и АЛТ в сыворотке крови у больных с обострением хронического синусита:

1 — показатели группы контроля;

2 - показатели больных с моносинуситом;

3 - показатели больных с комбинированным поражением двух пазух;

4 - показатели больных с геми- и пансинуситом.

Примечание. Приведенные в рисунке данные достоверны, колебания величин р по отдельным показателям составляют от р< 0,05 до р< 0,001.

Как и в предыдущей группе наблюдения, одним из патогенетических факторов системных метаболических и функциональных расстройств у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух явилось развитие дисбаланса цитокинов.

Как оказалось, уровень в крови IL-8 по сравнению с показателями группы контроля возрастал (р<0,01). В то же время уровень в крови TNFa у больных данной группы превышал аналогичный показатель в группе контроля (р<0,01), а уровень в крови IL-1 несколько снижался (р<0,05) (рис.2).

Очевидна патогенетическая значимость снижения уровня ЕЬ-1 в крови больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, в соответствии с которой важная роль в генерализации инфекции при хроническом синусите должна быть отведена недостаточности моноцитарно-макрофагальной реакции, играющей доминирующую роль в продукции указанного цитокина и в индукции иммунного ответа.

пг/мл 30 т-

о

Группа контроля

Больные с поражением одной пазухи

Больные с комбинированным поражением 2-х пазух

Больные с гемисинуситом, пансинуситом

Рис.2. Уровень цитокинов в крови у больных с обострением хронического синусита:

1 - показатели группы контроля;

2 - показатели больных с моносинуситом;

3 - показатели больных с комбинированным поражением двух пазух;

4 - показатели больных с геми- и пансинуситом.

Примечание. Приведенные в рисунке данные достоверны, колебания величин р по отдельным показателям составляют от р< 0,05 до р< 0,001.

Таким образом, системные метаболические расстройства, выражающиеся в усугублении гипо- и диспротеинемии, гипоальбуминемии, активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови, были выражены у больных с комбинированным воспалением двух придаточных пазух носа в большей степени, чем у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи. Нарастание уровня МСМ и трансами-наз в крови пациентов с комбинированным воспалением двух пазух указывало на развитие эндогенной интоксикации и синдрома цитолиза.

Результаты проведенных нами наблюдений свидетельствуют о том, что периферическая кровь является наиболее реажтогенной системой, отвечающей на развитие воспалительного процесса изменениями клеточного состава, белкового спектра, коагуляционного потенциала, а также активацией процессов свободнорадикального окисления.

В целях установления патогенетической взаимосвязи между степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах, тяжестью клинических проявлений патологии и интенсивностью метаболических и функциональных расстройств, свойственных синдрому системного воспалительного ответа, проведены комплексные клинико-лабораторные исследования в группе больных с гемисинуситом и пансинуситом Последние позволили выявить прогрессирующую динамику интегративных показателей синдрома системного воспалительного ответа по сравнению с таковыми сдвигами у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи и комбинированным поражением двух придаточных пазух носа

Характерными признаками заболевания в данной группе больных являлись распространение воспалительного процесса на пазухи решетчатой кости, верхнечелюстную, лобную и клиновидную пазухи, сопровождающееся нарастанием симптомов локального воспалительного процесса, общесоматических расстройств (лихорадки, астении), развитием риногенных осложнений Орбитальные осложнения были выявлены в 15 случаях реактивный отек век — у 8 (20%) больных, периостит орбиты - у 6 пациентов (15%), у одного пациента имелось внутричерепное осложнение - риногенный менингит При микробиологическом анализе отделяемого из полости носа и содержимого околоносовых пазух выделялись преимущественно золотистый стафилококк - у 37,5% больных и эпидермальный стафилококк - у 20% больных Одновременно отмечено увеличение содержания в крови МСМ - интегративного показателя аутоинтоксикации

В группе больных с гемисинуситами и пансинуситами огмечены и наиболее выраженные сдвиги в периферической крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза (р<0,001), лимфопении (р<0,001), ускорения СОЭ (р<0,001), развития тромбоцитопении (р<0,05), сочетавшейся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, о чем свидетельствовало увеличение показателя разброса размеров тромбоцитов (РОУ) (р<0,001). В этой же группе больных имело место нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (Р-ЬСК) (р<0,001), а также среднего объема тромбоцитов (МРУ) (р<0,02) Последнее свидетельствует о повышении количества функционально активных тромбоцитов в периферической крови, усилении их адгезивно-агрегационной способности.

В группе больных с геми- и пансинуситом отмечались разнонаправленные сдвиги показателей коагуляционного гемостазу и фибринолиза. У части больных без орбитальных осложнений отмечены гиперкоагуляционные сдвиги, характеризовавшиеся укорочением времени свертывания крови (р<0,02), повышением протромбинового индекса (р<0,001), дальнейшим повышением уровня фибриногена в крови (р<0,001), увеличением времени фибринолиза (р<0,001). В то же время развитие осложнений в виде реактивного отека век,

периостита орбиты сочеталось с формированием гипокоагуляционных расстройств, активацией системы фибринолиза у данного контингента больных отмечены увеличение времени свертывания крови (р<0,02), уменьшение времени фибринолиза (р<0,02), снижение протромбинового индекса (р<0,01)

Касаясь системных метаболических сдвигов у больных с гемисинуситом и пансинуситом, следует отметить дальнейшее прогрессирование диспротеи-немии, развитие гипопротеинемии (р<0,001), гипоальбуминемии (р<0,001) с одновременным повьппением уровня аг, а2 ¡3- и у-глобулинов (р соответственно <0,01, <0,01, <0,001, <0,001). С-реактивный белок обнаружен в крови у всех больных данной группы.

Утяжеление клинических проявлений заболевания коррелировало с прогрессирующим увеличением содержания МДА и ГПЛ в эритроцитах (табл 1), снижением перекисной резистентности эритроцитов, выраженным снижением активности СОД, катал азы эритроцитов, содержания общих сульфгидрильных групп и концентрации витамина Е в крови (табл 2).

У больных с гемисинуситами и пансинуситами уровень МСМ сыворотки крови был максимальным по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (р<0,001) и у больных 1-й группы наблюдения (р<0,001).

Как показали результаты проведенных нами исследований, у больных с гемисинуситами и пансинуситами имело место значительное увеличение активности в сыворотке крови изучаемых ферментов — ACT и АЛТ — маркеров синдрома цитолиза (рис 1)

Оценка цитокинового статуса у больных с геми- и пансинуситом позволила выявить максимальное повышение уровня TNFa в крови (р<0,001), в то время как содержание в крови IL-1 снижалось по сравнению с таковыми показателями в группе контроля (р<0,001), а также в группах больных с моносинуситом (р<0,001) и комбинированным поражением двух придаточных пазух носа (р<0,05).Содержание IL-8 в крови больных с геми- и пансинуситом было несколько повышенным по сравнению с показателями группы контроля 0x0,01)

Полученные данные относительно прогрессирующего снижения уровня 1L-1 по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и утяжеления клинических проявлений заболевания свидетельствовали об отсутствии адекватной активации иммунной системы при развитии гнойного воспаления у обследованных больных.

Целью последующих клинико-биохимических исследований явилось изучение влияния традиционных методов терапии хронического синусита в период обострения в трех группах наблюдения (у больных с моносинуситом, с комбинированным поражением двух пазух, а также с геми- и пансинуситом) на характер системных метаболических расстройств. Исследования проводились на 9-10-й день после завершения комплексной терапии, включавшей в себя пункцию и дренирование пораженных придаточных пазух носа, общую и местную антибиотикотерапию, использование гипосенсибшшзирующей, де-зинтоксикационной и витаминотерапии, а также сосудосуживающих и муко-

литических препаратов (Люманова С Р, 2005; Кочергина И.В., 2006, Лиман-ский С С., 2006, Рымша М А, Тимошенко С В, Чаукина В А, 2006, Е>гейпег В., 1992)

Оказалось, у больных с изолированным поражением одной придаточной пазухи носа после проведения курса лечения в стационаре и достижения клинической ремиссии не было отмечено нормализации таких показателей, как активность СОД эритроцитов (р<0,001), содержание общих БН-групп в сыворотке крови (р<0,001) и перекисная резистентность эритроцитов (р<0,001)

Следует отметить, что у больных с воспалительным процессом в двух придаточных пазухах носа на 9-10-е сутки после проведенного лечения выявлены более выраженные нарушения метаболического статуса не произошло нормализации таких показателей, как активность СОД (р<0,001) и каталазы эритроцитов (р<0,001), содержание общих вН-групп (р<0,001) и витамина Е в сыворотке крови (р<0,001). Содержание МДА в эритроцитах оставалось высоким (р<0,001), не произошло нормализации перекисной резистентности эритроцитов (р<0,001).

Результаты проведенных нами далее наблюдений свидетельствуют о том, что в группе больных с геми- и пансинуситом после завершения комплексного лечения в стационаре уровень первичных и конечных продуктов липопероксидации значительно превышал показатели группы контроля, а также таковые показатели после лечения в группах больных с моносинуситом. Чрезмерная интенсификация липопероксидации, наблюдаемая и после комплексной терапии, была связана с недостаточностью ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови Об этом свидетельствовало отсутствие реактивации СОД (р<0,001), каталазы (р<0,001), низкий уровень витамина Е в крови (р<0,001). Интегративным показателем недостаточности антирадикальной защиты клеток являлась низкая перекисная резистентность эритроцитов (р<0,001).

Как указано в предыдущих главах, комплексные клинико-лабораторные исследования позволили установить патогенетическую взаимосвязь меяоду тяжестью клинических проявлений обострения хронического синусита и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, недостаточностью антиоксидантной системы, показателями синдрома цитолиза и аутоинтоксикации В связи с этим представлялось целесообразным использование наряду с общепринятыми методами терапии больных хроническим синуситом патогенетически обоснованных способов коррекции вторичных неспецифических метаболических расстройств с использованием в комплексной терапии больных хроническим синуситом антаоксидантов, ан-типшоксантов, мембранопротекгоров

Вышеуказанное определило целесообразность сравнительной оценки традиционных методов терапии и комплексной терапии хронического синусита с включением антиоксидантов. Подобная сравнительная оценка эффективности терапии с включением антиоксидантов проведена во 2-й группе пациентов, страдающих хроническим синуситом с комбинированным поражением двух пазух носа в динамике наблюдения: на 9-10 дни пребывания в стационаре, т.е после проведения ком-

плексной терапии, а также в период стойкой ремиссии, спустя 30 дней после выписки из стационара. Указанная группа из 75 человек была разделена на 3 подгруппы: в одной из них проводили традиционную (описанную выше) терапию хронического синусита, во 2-й подгруппе дополнительно в комплексную терапию включали эмоксипин и аевит; в 3-й группе наряду с общепринятыми методами лечения использовали мексидол

Эмоксипин вводился в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно на протяжении 9-10 дней пребывания в стационаре. Данный препарат обладает аитиагрегантным, антигипоксическим действием, снижает проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию, эффективен при состояниях, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов. Совместно с эмоксипином назначался аевит в дозе 600 мг в сутки (Машковский МД., 2007)

Мексидол вводился внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 9-10 дней Как известно, мексидол является ингибитором свободноради-кальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным действием Мексидол ингибирует перекис-ное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран (Машковский М Д, 2007)

Как оказалось, в группе больных с обострением хронического синусита с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, получавших в составе комплексной терапии эмоксипин и аевит, была отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания уменьшение длительности периода лихорадки с 6-7 до 4-5 дней, более быстрое купирование болевого синдрома и выраженности локальных проявлений патологии Средняя продолжительность пребывания в стационаре больных этих групп составила 12,2 ±1,5 дня, т е на 2,2 дам меньше, чем у пациентов, получавших общепринятую комплексную терапию

После завершения комплексной терапии в стационаре отмечалась нормализация активности катапазы эритроцитов (р>0,5), уровня витамина Е в сыворотке крови (р>0,5) содержания ГТШ (р>0,5) и МДА в эритроцитах (р>0,5), перекисной резистентности эритроцитов (р >0,5), уровня МСМ в крови (р >0,1).

Аналогичные исследования были проведены во 2-й подгруппе больных с обострением хронического синусита с поражением двух придаточных пазух носа, где в качестве антиоксиданта и мембранопротектора был использован мексидол.

В данной подгруппе больных также были отмечены уменьшение длительности лихорадки с 6-7 до 4-5 дней, более быстрое купирование местных проявлений синусита в виде локальной болезненности, заложенности носа, гнойного отделяемого из носа Средняя продолжительность пребывания в стационаре этой подгруппы больных сократилась с 14,4 до 11,6 дня, т.е на 2,8 дня.

Положительная динамика клинической картины заболевания на фоне применения мексидола коррелировала с более быстрой нормализацией метаболических расстройств, на что указывали нормализация активности СОД

эритроцитов (р>0,5), уровня витамина Е в сыворотке крови (р>0,5), содержания ГПЛ (р>0,5) и МДА (р>0,5) в эритроцитах, перекисной резистентности эритроцитов (р>0,5), уровня МСМ в крови (р>0,1) после завершения комплексной терапии в стационаре на 9-10-е дни наблюдения.

Подавление интенсификации процессов липопероксидации на фоне рекомендуемого нами комплекса фармакологических препаратов сочеталось со снижением в сыворотке крови молекул средней массы (р>0,1). Последнее убедительно свидетельствовало о снижении степени выраженности интоксикации у больных.

Таким образом, введение в комплекс терапевтических мероприятий у больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа эмоксипина и мексидола способствовало нормализации метаболического статуса, снижению аутоинтоксикации.

После выписки из стационара больным с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, получавшим наряду с общепринятой терапией мексидол, было рекомендовано продолжить прием антиоксидантов ам-булаторно.

В качестве антиоксиданта назначался мексидол внутрь в дозе 375-500 мг в сутки в сочетании с аевитом на протяжении 30-40 дней Через месяц после выписки из стационара проводилась оценка состояния пациентов и их метаболического статуса Следует отметить," что у всех обследованных пациентов была отмечена стойкая ремиссия, отсутствовали жалобы и клинические проявления патологии, отмечалась нормализация изучаемых показателей состояния липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови уровня ГПЛ (р>0,5) и МДА (р>0,5) в эритроцитах, перекисной резистентности эритроцитов (р>0,5), активности СОД (р>0,5) и каталазы (р>0,5) эритроцитов, уровня витамина Е в сыворотке 1фови (р>0,5), общих 8Н-групп крови (р>0,5)

Между тем в это же время в группе больных с комбинированным поражением двух придаточных пазух носа, не получавших антиоксиданты в стационаре и амбулаторно, не возникало полной нормализации метаболического статуса больных: сохранялись недостаточность уровня витамина Е в крови (р<0,02), дефицит сульфгидрильных групп крови (р<0,05)

Таким образом, результаты комплексного обследования больных позволили не только патогенетически обосновать дополнительные эффективные способы терапии хронического синусита, но и дать качественную и количественную оценку динамики многих интегративных показателей состояния системных метаболических расстройств, синдрома цитолиза, аутоинтоксикации Динамика изученных показателей позволяет прогнозировать или недостаточную эффективность терапии и прогрессирующий характер патологии, или, наоборот, свидетельствует о высокой эффективности используемых принципов лечения

Проведенные в данной работе исследования позволили сформулировать алгоритм диагностики критериев развития синдрома системного воспалительного ответа при рецидивирующих формах хронического синусита, а также оценки эффективности терапии заболевания

ВЫВОДЫ

1 Хронический синусит остается одной из частых форм патологии, составляя в последние 5-6 лет, по данным клиники ЛОР-болезней г. Саратова, от 10,6% до 15,6% среди оториноларингологических заболеваний Наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г Саратове, как и в других регионах России, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания Среди инфекционных возбудителей при обострении хронического синусита чаще всего в биоценозе отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух удается обнаружить золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, пиогенный стрептококк, пневмококк

2. К общим закономерностям развития синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита относятся изменения в лейкоцитарной формуле в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, лимфопении, ускорения СОЭ, а также развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикации, диспротеинемии, гипоальбуминемии, увеличение содержания в крови острофазных белков, коррелирующих со степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания

3. Одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита является гиперкоагуляция, усугубляющаяся по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах. В основе гиперкоагуляции лежит активация коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза у больных хроническим синуситом. При осложненном течении хронического гемисинусита и пансинусита (реактивный отек век, периостит орбиты) возникают гипо-коагуляционные сдвиги

4 Ведущим патогенетическим фактором дестабилизации биосистем у больных с различными клиническими формами синусита является активация-процессов липопероксидации, прогрессирующая по мере распространений: воспаления в околоносовых пазухах, обуславливающая развитие синдрома цитолиза и аутоинтоксикации

5. Важная роль в патогенезе интенсификации липопероксидации при различных клинических формах синусита принадлежит недостаточности антирадикальной защиты клеток подавлению активности ферментного звена антиоксид антной системы - СОД и катал азы эритроцитов, истощению содержания витамина Е в крови, дефициту сульфгидрильных групп структурных и ферментных белков крови, обуславливающих дестабилизацию биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации

6. Развитие синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита патогенетически обусловлено интенсификаци-

ей продукции таких провоспалительиых цитокинов, как ТЭТа и 1Ъ-8, снижением уровня 1Ь-1 в крови, коррелирующих со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания

7 Прогностически неблагоприятными проявлениями синдрома системного воспалительного ответа и дальнейшего распространения воспалительного процесса на околоносовые пазухи при хроническом синусите является увеличение содержания в крови МСМ, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации (ГПЛ, МДА), снижение активности СОД и катал азы эритроцитов, уровня общих сульфгидрильных групп и витамина Е в крови, фазные нарушения коагуляционного потенциала крови. Мониторинг указанных интегративных показателей может быть использован в целях оценки эффективности терапии

8. Использование в комплексной терапии хронических синуситов в качестве дополнительных средств медикаментозной коррекции антиоксидантов, ан-тигипоксантов препятствует 'чрезмерной длительной интенсификации сво-боднорадикальной дестабилизации биосистем, аутоинтоксикации, способствует положительной динамике клинической картины заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических и ряда функциональных расстройств при хроническом синусите позволило разработать и внедрить в практическое здравоохранение мониторинг диагностических критериев развития синдрома системного воспалительного ответа при различных клинических формах синусита в динамике заболевания

2. В клинико-лабораторной практике оториноларингологических стационаров и амбулаторий целесообразно исследование содержания в крови ГПЛ, МДА, МСМ, увеличение уровня которых является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о недостаточной эффективности терапии. Столь же чувствительными объективными критериями обострения хронического синусита являются недостаточность антирадикальной защиты биомембран клеток крови, на что указывает дефицит общих сульфгидрильных групп крови, снижение уровня витамина Е в крови и перакис-ной резистентности эритроцитов, падение активности СОД и каталазы эритроцитов.

3. При мониторинге качественных и количественных показателей периферической крови следует отметить развитие прогрессирующего нейтрофиль-ного лейкоцитоза, лимфопении, тромбоцитопении, гиперкоагуляционных сдвигов при неблагоприятном течении заболевания, распространении воспалительного процесса на соседние околоносовые пазухи при теми- и пан-синусите.

4. В комплексной терапии обострения хронического синусита целесообразно использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, в частности, эмоксипина и мексидола, вызываю-

щих нормализацию метаболического статуса и положительную динамику клинической картины заболевания Эмоксипин рекомендуется назначать в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно в период пребывания в стационаре в комплексе с аевитом в суточной дозе 600 мг Мексидол рекомендуется назначать внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки в период пребывания в стационаре; в дальнейшем целесообразно продолжить прием мексидола перорально амбулаторно в дозе 375-500 мг в сутки на протяжении 30-40 дней.

Спнсок работ, опубликованных по теме диссертации

1 Капустина, НЮ О состоянии тромбоцитарно-сосудистого звена системы

гемостаза при обострении хронического гнойного риносинусита /Н Ю.Капустина, Н.П.Чеснокова // Региональное кровообращение и микроциркуляция - 2007-№1.-С 71-72

2 Капустина, Н Ю. О состоянии коагуляционного потенциала крови при обо-

стрении хронического риносинусита /ОВМареев, НПЧеснокова, Н Ю Капустина// Фундаментальные науки -2007 -№7 -С.15-16

3 Капустина, Н Ю. Оценка эпидемиологической ситуации по заболеваемости

хроническим синуситом в г. Саратове /Н.Ю Капустина//Аспирантские чтения Выпуск I - Саратов, 2007.-С.86-87.

4 Капустина, Н Ю Особенности клинического течения воспалительных забо-

леваний околоносовых пазух по данным ЛОР-отделения клинической больницы №3 СГМУ г Саратова /Н Ю Капустина // Молодые ученые -здравоохранению региона Материалы 68-й юбилейной науч -практ конф молодых ученых Саратовского ГМУ. - Саратов, 2007 -С. 180

5 Капустина, Н.Ю О состоянии процессов липопероксидации при хрониче-

ском синусите/ О.В.Мареев, Н.ПЛеснокова, Н Ю Капустина // Активные формы кислорода, оксид азота и здоровье человека- Материалы V Национальной науч -практ конф с междунар участ. - Смоленск, 2007 - С.356)

6 Капустина, Н Ю Патогенетическое обоснование использования антиокси-

дантов в комплексной терапии обострения хронического синусита / О В Мареев, Н ПЛеснокова, Н.Ю Капустина //Патофизиология в современной медицине: Материалы межрегиональной научной конференции, посвященной 70-легию кафедры патофизиологии ИГМА - Ижевск, 2007 -С 82-85

7. Капустина, НЮ. Интегративные показатели оценки синдрома системного воспалительного ответа при хроническом синусите/ Н.П Чеснокова, О В Мареев, Н.Ю.Капустина // Патофизиология в современной медицине. Материалы межрегиональной научной конференции, посвященной 70-летию кафедры патофизиологии ИГМА,- Ижевск, 2007 -С 286-287 8 Капустина, Н.Ю. О роли недостаточности факторов неспецифической резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты в патогенезе хронического синусита/ НПЛеснокова, ОВМареев, Н.Ю Капустина //Саратовский научно-медицинский журнал-2007-№4-С.40-43.

9 Капустина, Н Ю. Роль системного воспалительного ответа в патогенезе хро-

нического синусита/ Н Ю Капустина// Молодежь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием.- Саратов, 2007 -С. 102-103.

10 Капустина, НЮ. О целесообразности использования антиоксидантов в комплексной терапии обострения хронического синусита/ Н Ю Капустина// Молодежь и наука: итоги и перспективы. Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием - Саратов, 2007 -С 102.

11. Капустина, Н.Ю. Хронический синусит. Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии: Учебно-методическое пособие / Сост: О В Мареев, Н.Ю Капустина, Н П-Чеснокова - Саратов, 2007.-79с

Подписано в печать 30 01 2008 г Тираж 100 Заказ № 1285 Отпечатано в типографии по адресу

Объем -1 печ л 410012 г Саратов, ул. Яблочкова, 16

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Воспалительные заболевания околоносовых пазух являются одной из наиболее актуальных проблем оториноларингологии. В последние десятилетия заболеваемость синуситами возросла почти в 3 раза, при этом наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты рецидивирующих и хронических форм синусита [3, 4, 39, 93, 122,138, 174, 276, 290, 298, 303, 312]. Среди госпитализированных в ЛОР-клиники доля больных риносинуситом составляет' 29-46% [61].

Возрастание распространенности воспалительных заболеваний околоносовых пазух, возможно, связано с воздействием экологических, а также ряда социальных факторов - алкоголизма, наркомании, табакокурения, что ведет к развитию иммунодефицитных состояний и нарушению иммунологического надзора за внутренней средой. Не исключается и возможность развития ятрогеннных иммуноде-фицитов с последующей активацией эндогенной микрофлоры [221].

Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза и разработки эффективных принципов терапии синусита обусловлена также возникновением в ряде случаев тяжелого пансинусита с орбитальными или внутричерепными осложнениями, развитием септического состояния [204, 205]. В то же время хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации организма, развитию бронхолегочной патологии, а также дисфункции многих внутренних органов и систем организма [42,108,124,222,275,313].

В последние годы отмечается тенденция к преобладанию форм синусита со стертой клинической симптоматикой, что приводит к недооценке тяжести течения патологии, недостаточному объему лечебных мероприятий и развитию риноген-ных орбитальных и внутричерепных осложнений [135, 143, 167, 208,290,306].

Общепринятые методы комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух носят зачастую симптоматический характер, далеко не всегда характеризуются высокой эффективностью [3, 4, 39]. Традиционное лечение гнойных синуситов направлено на уничтожение возбудителей и включает эвакуацию гноя из полостей, общую и местную антибиотикотерапию, использование гипосен-сибилизирующей, дезинтоксикационной и витаминотерапии, а также сосудосуживающих и муколитических препаратов [133, 150, 163, 174, 192, 222]. Однако в ряде случаев, несмотря на использование указанных способов терапии синуситов, возникают аллергические реакции, рецидивирование заболевания, затяжное течение и хронизация воспаления.

Обращает на себя внимание тот факт, что в практике лечения хронического синусита не нашли широкого применения лекарственные препараты со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Это связано в определенной степени с отсутствием патогенетического обоснования целесообразности использования мембра-нопротекторов при указанной патологии. Между тем, в настоящий момент довольно четко определены молекулярно-клеточные механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем как в зоне локального воспалительного процесса, так и за его пределами за счет активации процессов свободнорадикального окисления [6, 90,101, 198,297].

В соответствии с многочисленными данными клинической и экспериментальной медицины, эфферентным звеном развития воспаления, независимо от его локализации и пусковых этиологических факторов, является активация свободно-радикальной деструкции биомембран клеток в зоне альтерации [101, 158, 195, 196, 258].

До настоящего момента в значительной мере не изучены и другие аспекты патогенеза хронического синусита, в частности, характер и механизмы развития синдрома системного воспалительного ответа при указанном заболевании и его роль в хронизации патологии.

Между тем развитие хронического синусита, безусловно, сопровождается формированием синдрома системного воспалительного ответа за счет усиленной продукции провоспалительных цитокинов моноцитарно-макрофагальными, лим-фоидными клетками, а также фибробластами, тучными клетками и эндотелием сосудов в зоне воспаления. В то же время, очевидно, что формирование прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств является одним из факторов потенцирования цитопатогенных эффектов возбудителей инфекции и их токсинов в зоне локального воспалительного процесса, развития рецидива болезни после завершения комплексной терапии.

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности углубления современных представлений о патогенезе хронического синусита и патогенетического обоснования новых принципов комплексной терапии воспалительных заболеваний околоносовых пазух с использованием антиоксидантов, антигипок-сантов, мембранопротекторов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить характер и патогенез прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при рецидивирующем синусите, патогенетически обосновать новые принципы комплексного лечения заболевания, оценки его эффективности на основе мониторинга интегративных показателей аутоинтоксикации, состояния процессов липопероксидации и коагуляционного потенциала в динамике патологии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать оценку частоты заболеваемости хроническим синуситом среди оторинола-рингологических больных клиники ЛОР-болезней г. Саратова в период с 2000 по 2006 год, а также этиологическим факторам и факторам риска развития хронического синусита.

2. Изучить общие закономерности и особенности развития синдрома системного воспалительного ответа у больных с различными клиническими формами синусита в соответствии с мониторингом показателей клеточного состава периферической крови, коагуляционного потенциала, белкового спектра крови, степени аутоинтоксикации и выраженности синдрома цитолиза. Установить патогенетическую взаимосвязь системных метаболических расстройств с тяжестью клинических проявлений заболевания.

3. Изучить роль активации процессов липопероксидации в механизмах развития хронического рецидивирующего синусита по показателям содержания в крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в периоды обострения заболевания и ремиссии при различных клинических формах заболевания (изолированном поражении одной из пазух носа, комбинированном поражении двух пазух, а также при гемисинусите и пансинусите).

4. Исследовать состояние антирадикальной защиты клеток при хроническом синусите в периоды обострения по уровню активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови (СОД каталазы, витамина Е, уровню общих SH - групп крови); установить ее взаимосвязь с тяжестью и характером клинических проявлений патологии, развитием синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.

5. Изучить роль нарушений цитокинового статуса в механизмах развития системных метаболических расстройств у больных с воспалительными заболеваниями околоносовых пазух по уровню провоспалительных цитокинов в крови (IL-1, IL-8, TNFa).

6. Разработать новые диагностические и прогностические критерии развития хронического синусита с целью оценки эффективности его терапии на основе мониторинга показателей липопероксидации, аутоинтоксикации, состояния антиоксидантной системы, клеточного состава крови, коагуляционного гемостаза и фибри-нолиза, уровню провоспалительных цитокинов в динамике заболевания. .

7. Разработать и апробировать новые дополнительные принципы комплексной терапии хронического синусита с использованием антиоксидантов, антигипоксантов. Провести сравнительную оценку традиционных методов терапии хронического синусита и терапии с включением мембрапопротекторов по ряду общеклинических и метаболических показателей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и принципов комплексной терапии хронического рецидивирующего синусита, включающих местное консервативное лечение, эндоскопическую хирургию, общую дезинтоксикационную, антибактериальную терапию и другие способы лечения, указанное заболевание является одной из наиболее частых форм патологии в оториноларингологической практике клиники ЛОР-болезней г. Саратова в течение последних 5 лет. Остаются в значительной мере стабильными этиологические факторы и факторы риска развития хронического синусита.

2. Манифестирующие в клинике фазы обострения хронического синусита симптомы "локализованного" воспалительного процесса закономерно сочетаются с развитием синдрома системного воспалительного ответа, выраженность которого коррелирует со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах при моносинусите, гемисинусите и пансинусите, степенью аутоинтоксикации, тяжестью клинических проявлений заболевания.

3. В работе впервые показано, что синдром системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита закономерно проявляется комплексом метаболических и функциональных расстройств, включающим системную активацию процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы крови, дестабилизацию биологических мембран.

4. Классические признаки синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита в виде гипоальбуминемии, диспротеине-мии, увеличения уровня острофазных белков в крови, сдвигов в лейкоцитарной формуле, ускорения СОЭ, расстройств гемостаза и фибринолиза четко коррелируют со степенью распространения патологии (моносинусит, гемисинусит, пансину-сит) и тяжестью клинических проявлений заболевания в период его обострения.

5. Важная роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита должна быть отведена изменениям продукции провоспалительных цитокинов, недостаточности антирадикальной защиты клеток крови, проводящей к дестабилизации биосистем, развитию типовых метаболических и функциональных сдвигов.

6. Установление патогенетической значимости недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови в развитии обострения при различных клинических формах синусита позволило рекомендовать и апробировать в комплексной терапии указанного заболевания использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов и антигипоксантов эмоксипина и мексидола), на фоне применения которых отмечены положительные сдвиги метаболизма и клинической картины.

7. На основе углубления современных представлений о патогенезе синдрома системного воспалительного ответа, установления патогенетической взаимосвязи тяжести клинических проявлений обострения хронического синусита, степени распространения воспаления в околоносовых пазухах с закономерностями развития системных метаболических и функциональных расстройств впервые разработан алгоритм мониторинга диагностических и прогностических критериев рецидива хронического синусита, оценки эффективности его терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В диссертационном исследовании впервые выявлены закономерности и механизмы развития прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при хроническом моно, геми- и пансисинусите, установлена роль активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток в развитии структурной и функциональной дезорганизации организма, синдрома цитолиза, аутоинтоксикации в динамике различных клинических форм синусита.

В работе впервые установлена роль нарушений цитокинового статуса в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита, а также выявлены интегративные критерии оценки нарушений коагуляционного гемостаза, фибринолиза, клеточного состава крови, коррелирующие с развитием фазы обострения хронического синусита.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических расстройств при хроническом рецидивирующем синусите, свойственных синдрому системного воспалительного ответа, позволило впервые рекомендовать в качестве дополнительных высокоинформативных критериев прогнозирования развития фазы обострения, оценки эффективности комплексной терапии заболевания и стойкой ремиссии показатели содержания в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации - гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, а также состояния антирадикальной защиты клеток - активности супероксид-дисмутазы, каталазы, уровня витамина Е и сульфгидрильных групп в крови. В качестве интегративного показателя аутоинтоксикации при обострении хронического синусита целесообразно определение содержания в крови молекул средней массы.

Установление патогенетической значимости активации процессов липопе-роксидации в механизмах генерализации воспалительного процесса при хроническом синусите, развитии тяжелых септических осложнений заболевания делает очевидной целесообразность использования в комплексной терапии рецидивирующего синусита антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов не только с локальным действием в зоне воспаления, но и системными биологическими эффектами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЕЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материалы работы доложены или представлены на Всероссийской конференции "Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике" (Санкт-Петербург, 2007); 68 научно-практической конференции молодых ученых СГМУ "Молодые ученые - здравоохранению региона" (Саратов, 2007); на Всероссийской научной конференции "Роль свободных радикалов и антиоксидантов в адаптационных процессах, патогенезе и саногенезе заболеваний" (Смоленск, 2007); Всероссийской научной конференции "Патофизиология современной медицины" (Ижевск, 2007).

Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедры оториноларингологии и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2006-2007 гг.

Принципы и методы прогнозирования клинического течения хронического синусита по характеру системных метаболических сдвигов, выраженности синдромов цитолиза, аутоинтоксикации, а также принципы патогенетической терапии хронического синусита с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов нашли отражение в учебно-методическом пособии "Хронический синусит. Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии", апробированы в Клинической больнице №3 Саратовского государственного медицинского университета, МУЗ "Городская клиническая больница №6 им. В.Н.Кошелева" г. Саратова, оториноларингологическом отделении ГУЗ "Областная офтальмологическая больница" Саратовской области.

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре оториноларингологии Саратовского государственного медицинского университета.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные результаты работы изложены в 11 публикациях, в том числе учебно-методическом пособии "Хронический синусит. Этиология, патогенез, принципы диагностики и терапии" (2007) и в журнале, рекомендованном ВАК: Саратовском научно-медицинском журнале.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Работа выполнена на 188 страницах и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 268 отечественных и 53 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 15 рисунками.

156 ВЫВОДЫ

1. Хронический синусит остается одной из частых форм патологии, составляя в последние 5-6 лет, по данным клиники JIOP-болезней г. Саратова, от 10,6% до 15,6% среди оториноларингологических заболеваний. Наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г. Саратове, как и в других регионах России, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания. Среди инфекционных возбудителей при обострении хронического синусита чаще всего в биоценозе отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух удается обнаружить золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, пиогенный стрептококк, пневмококк.

2. К общим закономерностям развития синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита относятся изменения в лейкоцитарной 1 формуле в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, лимфопении, ускорения СОЭ, а также развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикации, диспро-теинемии, гипоальбуминемии, увеличение содержания в крови острофазных белков, коррелирующие со степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.

3. Одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита является гиперкоагуляция, усугубляющаяся по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах. В основе гиперкоагуляции лежит активация коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза у больных хроническим синуситом. При осложненном течении хронического гемисинусита и пансинусита (реактивный отек век, периостит орбиты) возникают гипокоагуляционные сдвиги.

4. Ведущим патогенетическим фактором дестабилизации биологических структур у больных с различными клиническими формами синусита является активация процессов липопероксидации, прогрессирующая по мере распространения воспаления в околоносовых пазухах, обуславливающая развитие синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.

5. Важная роль в патогенезе интенсификации липопероксидации при различных клинических формах синусита принадлежит недостаточности антирадикальной защиты клеток: подавлению активности ферментного звена антиоксидантной системы - СОД и каталазы эритроцитов, истощению содержания витамина Е в крови, дефициту сульфгидрильных групп структурных и ферментных белков крови.

6. Развитие синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита патогенетически обусловлено интенсификацией продукции таких провоспалительных цитокинов, как TNFa и IL-8, снижением уровня IL-1 в крови, коррелирующих со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.

7. Прогностически неблагоприятными проявлениями синдрома системного воспалительного ответа и дальнейшего распространения воспалительного процесса на околоносовые пазухи при хроническом синусите является прогрессирующее увеличение содержания в крови МСМ, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации (ГТШ, МДА), снижение активности СОД и каталазы эритроцитов, уровня общих сульфгидрильных групп и витамина Е в крови, фазных нарушений коагуляционного потенциала крови. Мониторинг интегративных показателей системных метаболических расстройств, гемостаза и фибринолиза, изменений со стороны лейкоцитарной формулы может быть использован в целях оценки эффективности терапии.

8. Использование в комплексной терапии хронических синуситов в качестве дополнительных средств медикаментозной коррекции антиоксидантов, антигипок-сантов препятствует чрезмерной длительной интенсификации свободнорадикаль-ной дестабилизации биологических систем, аутоинтоксикации, способствует положительной динамике клинической картины заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Углубление существующих представлений о патогенезе системных метаболических и ряда функциональных расстройств при хроническом синусите позволило разработать и внедрить в практическое здравоохранение диагностические крите-риии развития синдрома системного воспалительного ответа при различных клинических формах синусита в динамике заболевания.

2. В клинико-лабораторной практике оториноларингологических стационаров, и амбулаторий целесообразно исследование содержания в крови ГПЛ, МДА, МСМ, увеличение уровня которых является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о недостаточной эффективности терапии. Столь же чувствительными объективными критериями обострения хронического синусита являются-недостаточность антирадикальной защиты биомембран клеток крови, на что указывает дефицит общих сульфгидрильных групп крови, снижение уровня витамина Е в крови и перекисной резистентности эритроцитов, падение активности СОД и каталазы эритроцитов.

3. Показателем неблагоприятного течения заболевания, распространения воспалительного процесса на соседние околоносовые пазухи при геми- и пансинусите является развитие прогрессирующего нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении, тромбоцитопении и гиперкоагуляционных сдвигов.

4. В комплексной терапии обострения хронического синусита целесообразно использование фармакологических препаратов со свойствами антиоксидантов, анти-гипоксантов, в частности эмоксипина и мексидола, вызывающих нормализацию метаболического статуса и положительную динамику клинической картины заболевания.

Эмоксипин рекомендуется назначать в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно в период пребывания в стационаре в сочетании с аевитом в суточной дозе 600 мг Мексидол рекомендуется назначать внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки в период пребывания в стационаре, в дальнейшем целесообразно продолжить прием мексидола перорально амбулаторно в дозе 375-500 мг в сутки на протяжении 30-40 дней.

159