КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ

Янцен, Анна Александровна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ

ДИССЕРТАЦИЯ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Янцен, Анна Александровна Челябинск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ

На правах рукописи

ЯНЦЕН

Анна Александровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ

ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ

14.00.36 аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

003482628

Работа выполнена на кафедре иммунологии и аллергологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Теплова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Федоров Игорь Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Феденко Елена Сергеевна Ведущая организация:

Государственное учреждение «Институт экологии и генетики микроорганизмов»

УрОРАН

(г. Пермь).

Защита состоится «_»_2009 г. в_часов

На заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

2009 г.

Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Убиквитарная распространенность орофациальной герпетической инфекции с инфицированием вирусом простого герпеса (ВПГ) уже к 15- у году жизни 7090% людей по всему миру (Самгин М.А., Халдин А.А.,2002; Arduino P.G., Porter S.R., 2008), политропность поражения, внутриклеточное паразитирование вирусов с пожизненной персистенцией в эпителиоцитах, клетках ганглиев центральной и периферической нервной системы, делают проблему изучения клинико-иммунологических особенностей герпетической инфекции (ГИ) и повышения эффективности ее лечения актуальной.

ВПГ - инфекция является особенно актуальной для молодой, наиболее активной части населения, подвергающейся более высокому риску заражения (Харламова Ф. С.,2006; Parlak А.Н., 2006). Типичные кожно-слизистые формы инфекции лицевой области в молодом возрасте кроме нарушения здоровья и косметических последствий, нередко отличаются тяжестью клинического течения, частыми, практически ежемесячными обострениями инфекции, значимо нарушающими качество жизни, работоспособность пациентов, склонны к генерализации, создают опасность дальнейшего распространения на слизистые оболочки различных систем, включая репродуктивную (Зазимко JI.A. и соавт., 2000; Bose S.K., 2008), что говорит о необходимости разработки и внедрения новых методов лечения, повышающих специфическую защиту организма (Gilbert S.C.,2006).

Исходя из внутриклеточного стиля персистенции возбудителя, его высокой изменчивости и способности к быстрому развитию лекарственной резистентности, в лечении заболевания приобретает особую важность методы воздействия на противовирусные защитные механизмы иммунной системы человека, которые являются ключевыми в борьбе с оппортунистическими инфекциями, что и определило направление данного исследования. Медико-биологическая и социальная значимость проблемы орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения у молодых лиц, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, необходимость повышения эффективности лечения явились основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: оптимизация лечения хронической рецидивирующей орофациальной ВПГ - инфекции тяжелого течения у молодых пациентов на основе выявления патогенетически значимых нарушений иммунитета и их коррекции с помощью комплексной терапии, включающей лечебную герпетическую вакцину.

Задачи исследования

1. Оценить особенности клинического течения, факторы риска развития тяжелой орофациальной герпетической инфекции у молодых людей.

2. Провести анализ характера изменений клеточного и гуморального иммунного ответа у студентов в стадию ремиссии орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения.

3. Провести анализ характера изменений клеточного и гуморального иммунного ответа у студентов в стадию обострения орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения.

4. Оценить клиническую эффективность применения противогерпетической вакцины в комплексном лечении молодых людей с тяжелой формой орофациальной инфекции.

5. Оценить характер влияния комплексного лечения на состояние показателей иммунной системы молодых пациентов.

Научная новизна исследования определяется выявлением факторов риска тяжелого течения орофациальной герпетической инфекции у молодых людей, среди которых чаще всего обнаружено сочетание следующих неблагоприятных воздействий: наличие семейного очага инфекции, действие физических и психо - эмоциональных стрессовых факторов, частые инфекционно-воспалительные заболевания, табакокурение.

Впервые выявлены патогенетически значимые особенности иммунного ответа у молодых людей с тяжелым течением герпетической инфекции орофациальной локализации в периоде кратковременной ремиссии в виде лейко - лимфопенического варианта ответа на внутриклеточное персистирование герпетического вируса, снижения уровней ключевых цитокинов Т- хелпер-1 - зависимого звена иммунной системы (ГЬ-12 и ШР-а), усиления интенсивности процессов программированной клеточной смерти лимфоцитов.

Впервые установлен положительный клинический эффект при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции у молодых людей после проведения комплексной терапии с включением лечебной вакцины «Герповакс». Проведение вакцинации способствует снижению частоты и длительности рецидивов вирусной инфекции, удлинению межрецидивного периода, оказывает достоверное стимулирующее селективное действие на гуморальное звено иммунитета с увеличением числа В-лимфоцитов, уровня 1Ь-4, общей активности комплемента и иммуноглобулинов первичного иммунного ответа.

Теоретическое значение работы состоит в выявлении иммунологических механизмов патогенеза укороченной фазы ремиссии при

тяжелом течении герпетической инфекции, заключающиеся в снижении ниже нормальных значений числа лейкоцитов и лимфоцитов в крови в результате усиления процессов апоптоза лимфоцитов и более низкие, чем у здоровых, уровни цитокинов, определяющих развитие клеточного иммунного ответа (1Ь-12 и ЮТ-а).

Практическое значение работы заключается в оптимизации лечения тяжелой рецидивирующей герпетической инфекции у молодых людей на основе комплексного лечения с включением лечебной герпетической вакцины «Герповакс», повышающей специфический иммунный ответ, существенно уменьшающей частоту, продолжительность и тяжесть рецидивов, и увеличивающей продолжительность фазы ремиссии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. К факторам риска тяжелого течения орофациальной герпетической инфекции у молодых относятся наличие семейного очага герпетической инфекции, переохлаждение, психо - эмоциональный стресс, инфекционно-воспалительные заболевания.

2. В основе патогенеза укороченной фазы ремиссии при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции у молодых людей лежит нарушение адаптивного иммунного ответа в виде уменьшения в циркуляции общего числа лейкоцитов, лимфоцитов, что частично связано с достоверным, по сравнению с нормой, усилением процессов апоптоза иммунных клеток, а также с низким уровнем цитокинов ГЬ-12 и ЮТ-а.

3. Клинический эффект включения лечебной вакцины «Герповакс» в комплексную терапию молодых пациентов с тяжелой герпетической инфекции состоит в достоверном уменьшении числа рецидивов, их длительности и в увеличении продолжительности межрецидивного периода преимущественно за счет стимуляции гуморального звена иммунной системы.

Внедрение результатов исследования

Метод комплексной терапии тяжелой герпетической инфекции у молодых людей с включением лечебной герпетической вакцины, внедрен в практическую работу аллергологического кабинета НУЗ «ДКБ» ОАО «РЖД» на ст. Челябинск. Результаты исследования иммунологических аспектов патогенеза тяжелой ГИ внедрены в учебный процесс кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2006); научно-практической конференции, посвященной 69-летию Челябинской областной клинической больницы (Челябинск, 2007); Межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа «Полипатии в семейной и клинической медицине» (Челябинск, 2008); Обществе врачей аллергологов-иммунологов (Челябинск, 2009).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице, иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка цитированной литературы. Библиографический список включает 180 источников, в том числе 118 отечественных и 62 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование было проведено в 2006-2008 гг на базе городской клинической больницы №2 (МУЗ ГКБ № 2) г. Челябинска и кафедры иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии.

Всего в исследование включено 118 студентов в возрасте 18-26 лет (рис.1).

Общее количество обследованных пациентов п=118

Группа больных ГИ п=98

Контрольная группа (контроль) п=20

Группа А (стандартное лечение)

п=37

Группа В (комплексное лечение с вакцинацией) п=33

Рис. 1. Распределение обследуемого контингента по группам

Основную группу составили 98 больных тяжелой рецидивирующей герпетической инфекцией в орофациальной локализации. В группу контроля было включено 20 студентов того же возраста, не имеющих каких-либо анамнестических, клинических и лабораторных признаков герпетической инфекции.

Для оценки эффективности разных методов лечения далее пациенты с тяжелой орофациальной герпетической инфекцией методом простой рандомизации (генератор случайных чисел) были разделен на 2 группы (рис.1). Группа А в дальнейшем во время обострения инфекции получала стандартное лечение, включавшее иммунопротективную диету с повышенным содержанием лизина; противогерпетические химиопрепараты - ацикловир, вапацикловир, фамцикловир; индуктор интерферонов -амиксин; природные антиоксиданты витамины Е,С, местное лечение.

Группа В, наряду со стандартным лечением, получала курс герпетической культуральной инактивированной сухой вакцины «Герповакс» (производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток).

Вакцинация проводилась в стадию клинико-лабораторной ремиссии, не ранее чем через 2 недели после полного исчезновения клинических проявлений орофациальной герпетической инфекции. Препарат вводили внутрикожно в область внутренней поверхности предплечья, в разовой дозе 0,2 мл в течение 5 дней с интервалом 3-4 дня. При появлении на фоне вакцинации обострения ГИ, вакцинация прекращалась и пациенты исключались из исследования.

Критериями включения пациентов в исследование стали:

- возраст пациентов от 18 до 26 лет

- орофациальная локализация герпетической инфекции -тяжелое течение герпетической инфекции

-лабораторная верификация ВПГ1,2 - инфекции с помощью определения специфических антител в ИФА и/или с помощью ПЦР исследования крови -пациенты в течение 1/2 года не получали системного лечения антигерпетическими препаратами

- получение информированного согласия пациента на проведение комплексного лечения

Критериями исключения были: -возраст менее 18 или более 26 лет.

-наличие ВПГ - инфекции в любой другой локализации, кроме орофациальной области

-легкое и средней тяжести течение орофациальной ГИ.

-наличие сопутствующей вирусной патологии (ВИЧ инфекции, вирусный гепатит)

-отягощенный аллергологический анамнез -беременность или кормление грудью

-наличие хронических сопутствующих заболеваний в стадии обострения, субкомпенсации или декомпенсации

Диагностика орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения основывалась на анамнестических данных, клинических проявлениях заболевания, лабораторной верификации ВПГ1,2 - инфекции посредством определения специфических антител в ИФА и/или с помощью ПНР исследования крови. Тяжесть клинического течения ВПГ инфекции определялась в соответствии с классификацией H.A. Дидковского (2006). Для тяжелого течения, в соответствии с классификацией, характерно наличие от 6 до 12 рецидивов в год герпетической инфекции, наличие нескольких очагов высыпаний, нарушение психического и физического состояния, как во время рецидива, так и вне обострения.

Оценка эффективности лечения проводилась в течение года после окончания стандартного и комплексного лечения на основании клинических и лабораторных данных.

Методы исследования, используемые в работе, включали: клинико-анамнестический метод, оценку показателей уровней тревоги и депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), личностной и реактивной тревожности по шкале Спилберга; микробиологические и иммунологические методы.

Показатели популяционного и субпопуляционного спектров лимфоцитов изучались с использованием непрямого метода иммунофлюоресценции с применением моноклональных антител производства НИИ «Препарат» Н. Новгород. Процессы активации лимфоцитов оценивали с помощью маркеров CD25, CD71, CD95, морфологические признаки апоптоза лимфоцитов в окраске ядерным красителем Hoechst 33342 (Boehringer Mannheim). Уровни IgA, IgM, IgG в крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по G.Mancini (1965). Субклассы IgG (IgGl, IgG2, IgG3, IgG4), а также уровень IL-4, INF-a и антител к нему, оценку авидности иммуноглобулинов класса G к ВПГ 1,2 типа проводили методом ИФА с набором реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Уровень ИЛ-12 измеряли с помощью иммуноферментного анализа с тест-системой для количественного определения человеческого IL-12 в сыворотке крови, производства Bioresource International I.

Уровни специфических противогерпетических антител классов М, G определяли спектрофотометре IMMULITE.

Общую гемолитическую активность комплемента в сыворотке крови оценивали по 50% гемолизу. Измерение результатов и стандартизацию гемолитической системы проводили на планшетном фотометре "Multiskan Plus".

Статистические методы проводились с применением пакета прикладных программ STATISTICA for Windows версия 6.0 фирмы StatSoft Inc. (США). Результаты исследования представлены в виде среднего арифметического значения (М) и ошибки (т), а также в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Для сравнения полученных данных в разных группах применялись непараметрические методы: U-критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона, гамма-корреляция (Гланц С., 1999; Реброва О.Ю., 2002). Различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при уровне р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением на базе МУЗ ГКБ №2 в течение 2006-2008гг находилась группа студентов в возрасте от 18 до 26 лет, средний возраст 23,2 года, обратившихся за специализированной иммунологической помощью с диагнозом герпетической инфекции тяжелого течения в орофациальной локализации.

Среди обследуемых больных превалировали по полу женщины (77,5%), что соответствует литературным данным о более частой обращаемости женщин по поводу ВПГ-инфекции лицевой области (Самгин М.А., Халдин A.A., 2002). Количество мужчин, обратившихся за помощью, составило -22,5% (рис 2). Аналогичное распределение по полу было среди студентов группы контроля.

Рис 2. Распределение обследуемого контингента по полу

Анализ анамнеза пациентов свидетельствует, что дебют проявлений ВПГ -инфекции у обследуемых студентов в 66,7% случаев приходился на дошкольный возраст. Тяжелое течение орофациальная герпетическая инфекция приняла у 79% пациентов в возрасте 15-17 лет, у 5% в младшем школьном возрасте, и у остальных 16% в возрасте старше 17 лет.

У всех 100% пациентов в соответствии с критериями включения в исследование, число обострений превышало 6 эпизодов в год. В среднем число рецидивов, до начала терапии составило у обследуемых молодых людей 8,6 эпизодов в течение календарного года. Средняя продолжительность рецидива герпетической инфекции, оцениваемая со времени появления первых местных клинических проявлений герпетической инфекции орофациальной локализации до полного их исчезновения, составила 13 дней. Наличие более одного очага герпетических высыпаний в период обострения отметило более половины пациентов- 59,2%, среднее количество очагов ГИ- 2,1.

Обострение рецидивирующей герпетической инфекции орофациальной локализации сопровождалось проявлениями «вирусного» синдрома в 93,9% случаев, ведущими жалобами были: повышение температуры до субфебрильных значений и выше в 51% случаев, миалгии и артралгии в 48,9%, а также болезненность и увеличение регионарных (чаще подчелюстных) лимфатических узлов -33,7%.

Нами был проведен анализ триггерных факторов, способствующих манифестации рецидива у исследуемой группы больных герпетической инфекцией орофациальной локализации тяжелого течения. По данным анамнеза, у 93 пациентов (94,9%) имеются случаи герпетической инфекции в семье, что соответствует данным литературы о значимости семейного очага герпетической инфекции для возникновения заболевания у молодых членов семьи (Баринский И.Ф., 2004). Все пациенты (100%), включенные в исследование, указывают на связь дебюта болезни с переохлаждением. У значительной части (77,5%) больных начало заболевания связано с переносимыми ими психоэмоциональными стрессами. К такого рода стрессам у учащейся молодежи относятся стрессы информационной перегрузки, экзаменационная сессия. У 87,7% больных провоцирующим фактором возникновения рецидива герпетической инфекции было обострение какого-либо другого инфекционно-воспалительного процесса. 65,3% больных герпетической инфекцией орофациальной области отмечали наличие такой вредной привычки, как табакокурение. У 42,6% студентов клинические проявления герпетической инфекции возникали круглогодично, без четкой связи с временами года, что, вероятно, зависит от тяжести и высокой частоты рецидивов вне связи с климатическими условиями.

При рецидивирующей герпетической инфекции, уже на этапе сбора анамнеза 48,9% пациентов отмечают наряду с основными проявлениями ГИ также частые простудные заболевания (более 6 раз в год), в том числе рецидивы

хронических фарингита, тонзиллита, синусита и др. Сопутствующие заболевания ЖКТ обнаружены у % исследуемой группы студентов.

Учитывая данные о тригтерной значимости стрессовых ситуаций для рецидивирующего течения ГИ, мы провели оценку психо-эмоциональных показателей у обследуемого контингента больных. Симптомы тревоги и депрессии у пациентов в период ремиссии и экзацербации герпетической инфекции, оцениваемые по шкале НАОБ, отсутствовали.

При оценке реактивной и личностной тревожности (по Спилбергу) установлено существенное повышение как личностной, так и реактивной тревожности в период обострения герпетической инфекции в сопоставлении с контрольной группой. К тому же, реактивная тревожность в момент обострения герпетической инфекции орофациальной локализации достоверно повысилась по сравнению с периодом ремиссии, что отражает формирование тревоги у пациента в его отношении к заболеванию и служит основанием для рекомендации к обследованию и наблюдению психотерапевтом. По заключению психотерапевта, из 98 пациентов, включенных в настоящее исследование, медикаментозные препараты с целью коррекции выявленных тревожных расстройств были назначены 14 (14,3%) пациентам.

Исходя из положения об оппортунистическом характере данной инфекции, которая сопровождается экзацербацией при снижении функции защитных механизмов хозяина, а также из целей и задач работы по оптимизации лечения с помощью применения вакцины, большое внимание в настоящем исследовании было уделено анализу нарушений клеточного и гуморального иммунитета у пациентов, страдающих тяжелой формой орофациальной ГИ.

В таблице 1 приведены данные определения общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и популяционного спектра лимфоцитов.

Таблица 1

Популяционный спектр процентного содержания лимфоцитов у молодых пациентов при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции

Показатели Группа 1 Группа 3 Ри

Ремиссия Контроль

Ме <325-<375 Ме (225-С>75

Лейкоциты, Ю'/л 4,95 4,1-6,65 5,85 5,0-6,4 0,01

Лимф, абс. 160,60 128-187 140,9 105,2-156,2 0,29

Лимф, % 31,00 25,00-36,00 35,78 32,6-36,42 0,04

СИЗ, % 62,50 56-66 56,20 54,8-57,1 0,08

СПЗ, 109/л 0,92 0,85-0,99 1,20 0,9-1,5 0,06

С1)4,% 35,00 34-37 33,80 32,4-33,9 0,67

СБ4,107л 0,54 0,48-0,57 0,72 0,62-0,77 0,08

С08,% 22,00 21-24 22,00 19,0-21,5 0,96

С08,Ю9/Л 0,34 0,29-0,37 0,47 0,41-0,5 0,06

СБ4/С08 1,60 1,5-1,6 1,50 1,4-1,6 0,73

С022,% 20,00 18-22 13,5 12,5-15,0 0,01

С022, Ю'/л 0,31 0,27-0,38 0,19 0,14-0,25 0,06

СБ 16,% 17,00 15-18 14,00 12,0-14,8 0,06

С016, Ю'/л 0,24 0,2-0,32 0,32 0,2-0,39 0,36

С025,% 12,00 10-15 12,53 12,1-13,7 0,46

С 1)25, Ю'/л 0,17 0,5-0,23 0,24 0,16-0,25 0,07

С071,% 11,00 10-15 7,5 6,5-8,0 0,40

С071, Ю'/л 0,18 0,12-0,23 0,10 0,07-0,12 0,06

СШ5,% 10,00 8-12 17,00 15-22 0,045

С095, Ю'/л 0,16 0,11-0,21 0,36 0,22-0,39 0,02

апоптоз,% 3,00 2-5 2,0 1,5-2,5 0,20

апоптоз, Ю'/л 0,05 0,02-0,09 0,02 0,02-0,04 0,042

Как видно из таблицы 1, в стадию ремиссии, до проведения лечения у обследуемых пациентов было выявлено достоверное по сравнению с контрольной группой снижение общего числа лейкоцитов и процентного содержания лимфоцитов. В основе снижения числа лимфоцитов в кровотоке, в стадии ремиссии при постоянной персистенции вируса в организме, может лежать усиление процессов апоптоза иммунных клеток, о чем свидетельствует уменьшение количества иммуноцитов с готовностью к Раз-зависимой программированной клеточной гибели и рост числа лимфоцитов с морфологическими признаками фрагментации ядра.

Характерен для стадии ремиссии рост относительного количества В -клеток в циркуляции. Как следует из таблицы 2, в крови у пациентов с тяжелой ВПГ-инфекцией в стадии ремиссии по сравнению с группой контроля существенно вырос уровень иммуногобулинов первичного иммунното ответа (^М) и специфических антител к ВПГ1, а количество субкласса

иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа (1цС2), напротив, снизилось.

Таблица 2

Уровни иммуноглобулинов у молодых пациентов с тяжелым течением

ВПГ-инфекции

Показатели Группа 1 Группа 3 (здоровые) Рьз

Ремиссия Контроль

Ме 025-075 Ме 025-075

1{*А, мг/мл 1,56 1,25-2,3 1,80 1,7-1,98 0,88

^М, мг/мл 1,55 0,96-2,34 1,19 1,16-1,23 0,05

мг/мл 12,30 10,5-12,6 10,20 9,2-11,00 0,40

мг/мл 9,09 6,28-10,4 10,20 9,2-11,0 0,26

1§в2, мг/мл 2,9 5,68-10,2 4,70 2,3-6,01 0,02

^03, мг/мл 1,25 0,75-1,6 1,48 1,2-2,3 0,44

IgG4, мг/мл 0,12 0,01-0,3 0,00 0,002-0,21 0,48

Титры специфических JgG антител к ВПГ 1,2 1:3200 1:600-1:3200 1:40 0тр.-1:40 0,001

Авидность шш1тел, % 95,33 91,45-96,26 93,92 0,75 ЗхЮ"5

СН50,ед. 60,25 57,3-65,1 60,08 0,56 0,67

У пациентов с ГИ отмечается существенное снижение в сравнении с контрольной группой уровня 1Ь-12, который продуцируется антиген -представляющими клетками и инициирует Тх1-девиацию иммунного ответа. Установлено снижение уровня который стимулирует выработку 1Ь-12

(Мезенцева М.В.,2002), функцию Ж и Тх1-клеток и обладает вирулицидным эффектом (таблица 3).

Таблица 3

Уровни цитокинов у молодых пациентов с тяжелым течением ВПГ в стадию

ремиссии

Показатели Группа 1 Группа 3 Рьз

Ремиссия Контроль

Ме <225-075 Ме (225-(275

1Ь-4, пг/мл 2,85 0-7,89 2,00 0,5-6,3 0,83

¡Ь-12, пг/мл 56,12 71,79-149,5 100,5 89,71-152,5 0,045

ШР-а, пг/мл 0,001 0,001-0,001 4,8 1,55-12,25 0,002

Антитела к 1ЫР-и, нг/мл 0,001 0-0,001 0 0-0 0,09

Таким образом, в стадии ремиссии установлено превалирование ответа со стороны гуморального звена иммунной системы (рис.3), контролирующего внеклеточную стадию существования вируса, хотя именно в ремиссии репликация вируса прекращается, исчезает виремия, но сохраняется внутриклеточно расположенный вирус, для эрадикации которого требуется усиление функции Т-звена иммунитета.

Рис. 3. Характер выявленных изменений гуморального и клеточного звена иммунной системы в стадию ремиссии орофациальной ГИ тяжелого течения в сопоставлении с контролем

Выявленные особенности клеточного и гуморального звена иммунной системы у молодых людей с тяжелой орофациальной герпетической инфекцией в стадии экзацербации в сопоставлении с контролем представлены в виде схемы (рис.4).

Рис. 4. Характер выявленных изменений гуморального и клеточного звена иммунной системы в стадию обострения орофациальной ГИ тяжелого течения в сопоставлении с контролем

У пациентов в стадии обострения установлен рост процента В-лимфоцитов, процента лимфоцитов с маркерами поздней позитивной активации (CD71+). В фазе обострения в крови молодых пациентов достоверно выросло в сравнении с контрольной группой количество IL-4, относящегося к факторам роста В-лимфоцитов и продуцируемого Т- хелперами 2 типа, повышен уровень иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа (IgG).

По результатам исследований, характеризующих ответ иммунной системы на обострение тяжелой рецидивирующей герпетической инфекции, отмечается существенное снижение процентного содержания лимфоцитов в группе пациентов в период обострения по сравнению с группой контроля. Отсутствие количественного роста лейкоцитов в циркуляции и снижение процентного содержания лимфоцитов при обострении инфекции может отражать уменьшение миграции лимфоцитов и/или отсутствие стимуляции их пролиферации в сопоставлении с нормой. Более того, имеет место усиление процессов апоптоза лимфоцитов, о чем свидетельствует существенный подъем в крови процентного и абсолютного числа клеток с морфологическими признаками программированной клеточной смерти и снижение доли лимфоцитов с маркерами готовности к ней. Даже если при этом гибнут лимфоциты, инфицированные вирусом, апоптоз лимфоцитов-мишеней не может оцениваться как адекватная защитная реакция, т.к. вирус остается в составе апоптотических телец и не выходит за их пределы, оказывается защищенным от контроля антител. Скорее этот путь можно оценить как один из способов «ухода вируса» от контроля иммунной системы.

Следует отметить в качестве адекватной защитной реакции на обострение инфекции существенное трехкратное увеличение уровня INF- а в крови, однако этот подъем происходит одновременно с ростом антител к цитокину, что может оказывать существенное понижающее действие на его биологическую активность (Железникова Г.Ф.,2008).

Было проведено сравнение иммунных показателей пациентов в фазу ремиссии и обострения (рис.5).

Рис. 5. Изменение показателей иммунной системы у молодых пациентов в стадию обострения в сопоставлении с ремиссией орофациальной ГИ тяжелого

течения

Изменение иммунных показателей в стадию обострения по сравпению с

ремиссией

-INF-at - Ig Gl t -CD95%t

-апоптоз лимфоцитов абс| -апоптоз лимфоцитов %t -ат к INF-at

Из рисунка 5 следует, что в фазе экзацербации в сопоставлении с периодом ремиссии происходит достоверный рост уровня INF-a и иммуноглобулинов субкласса G1. Исходя из общеизвестных данных о вирулицидном и иммунотропном действии интерферонов (Мальханов В.Б.,2008), а также о противомикробных свойствах субкласса IgGl следует оценивать выявленный рост этих показателей как адекватный противовирусный ответ иммунной системы. Вместе с тем, рост уровня интерферона не сопровождался увеличением численности цитотоксических популяций клеток врожденного и приобретенного иммунитета (Лавров В.Ф.,2006), на основании чего можно полагать, что в данном случае в большей степени реализуется вирулицидный механизм действия цитокина, чем иммунотропный.

Вероятно, эта особенность иммунного ответа в обе фазы заболевания определяет тяжесть течения ВПГ - инфекции, высокую частоту рецидивов у обследуемой категории пациентов. К негативным сторонам иммунного ответа, несомненно, относится высокий уровень апоптоза лимфоцитов. Возможно, в период экзацербации ГИ инициируется механизм внутриклеточного апоптоза, связанного с действием CD8 лимфоцитов на инфицированные герпетическим вирусом иммуноциты. Свой негативный вклад в ответ на вирусы вносит и усиление продукции антител к интерферону в момент экзацербации, что обосновывает целесообразность дополнительного введения экзогенного интерферона при лечении данной формы патологии.

Полученные результаты, свидетельствующие об определенных дефектах иммунного ответа на рецидивирующую ВПГ - инфекцию в орофациальной локализации тяжелого течения у молодых людей послужили основанием для включения в комплексное лечение наблюдаемых пациентов специфической терапии в виде лечебной герпетической вакцины.

При комплексном лечении с применением вакцины побочные эффекты в области введения препарата были выявлены в 100% случаев: возникали гиперемия, жжение. Кроме того у 84,8% пациентов регистрировались ощущение жжения, зуда в орофациальной области. У большинства пациентов субъективные ощущения регрессировали полностью в течение 1-2 дней, и курс вакцинации был продолжен. Только у 2 человек (6,06%) были отмечены типичные для ГИ высыпания в орофациальной зоне, свидетельствующие о провоцирующем действии вакцины, у 1 больного проявилась острая аллергическая реакция по типу крапивницы. На основании этих реакций курс вакцинации у 3 пациентов был прерван, и больные исключены из группы В. Общих реакций на введение вакцины в виде повышения температуры тела, слабости, головокружения, тошноты и прочих, отмечено не было.

После проведения лечения (стандартного и комплексного) в обеих группах оценивали клиническую эффективность терапии. В обеих группах в сопоставлении с периодом до лечения улучшились такие показатели, как частота, длительность рецидивов, продолжительность межрецидивного периода. Однако лучшие в этом отношении показатели зарегистрированы в группе, получавшей комплексное лечение с включением герпетической вакцины. Об этом свидетельствовало трехкратное сокращение частоты рецидивов в группе В в сравнении с группой А, более чем двукратное увеличение длительности межрецидивного периода, а также более чем трехкратное сокращение длительности самого рецидива.

В обеих группах при наступлении рецидива значимо снизилась частота проявления «вирусного синдрома», к характерным особенностям которого относятся повышение температуры, миалгии, артралгии, увеличение лимфоузлов. Установлено, что в обеих группах достоверно (р = 0,001) снизился процент пациентов с жалобами на миалгии (с 48,9% до проведения лечения до 3,7% в группе В и 4,35% в группе А), а проявления лимфоаденопатии достоверно сократились лишь в группе А, получившей стандартное лечение (р=0,04). Скорее всего, в рамках проведения комплексного лечения, сохранение лимфоаденопатии можно интерпретировать как усиление регионарной барьерной функции организма за счет повышения миграции лимфоцитов в региональные лимфатические узлы.

Наряду с анализом клинического течения тяжелой орофациальной герпетической инфекции после лечения был проведен анализ иммунологических показателей.

При сопоставлении данных, полученных у пациентов, прошедших комплексное и стандартное лечение, у лиц группы В, получавших в комплексном лечении специфическую иммунотерапию, выявлено достоверное увеличение численности популяции лимфоцитов с маркерами СБ22, рост уровня иммуноглобулинов первичного иммунного ответа (^М), что может быть связано с наличием в вакцинных штаммах «неоантигенов», с которыми ранее пациент не встречался. Установлено снижение количества субкласса 1§01 и абсолютного числа лимфоцитов с маркерами поздней позитивной активации (С071 +). После проведения комплексной терапии уровень общей активности комплемента оказался достоверно выше, чем после стандартной терапии (рис. 6).

Изменение иммунных показателей после проведения комплексной терапии по сравпению со стандартным лечением

-С022абс| -С071абс|

-^сц -СН50Т -П.-4Т -1Ь-12|

Рис.6 Изменение показателей иммунной системы у молодых пациентов с орофациалъной ГИ тяжелого течения после проведения комплексной терапии в сопоставлении со стандартным лечением

Достоверные различия в содержании цитокинов между группами пациентов, получавших разное лечение, установлено со стороны 1Ь-4, П.-12. После комплексного лечения в сравнении со стандартной терапией вдвое вырос уровень 1Ь-4, и приблизительно в 1,5 раза снизился в крови уровень 1Ь-12. Полученные уровни цитокинов свидетельствуют о повышающей регуляции комплексного лечения в отношении Тх2-зависимого иммунного ответа и понижающей в отношении Тх1-опосредованного иммунного ответа.

В группе пациентов, получивших комплексное лечение (группа В) корреляционная связь обнаружена в двух случаях: между длительностью рецидива и абсолютным количеством СЭ25- клеток (г= -0,78), а также с уровнем антител к ЮТ-а (г= 0, 52). Тем самым получены косвенные данные о положительном влиянии герпетической вакцины на клиническое течение тяжелой орофациальной инфекции через уменьшение числа лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры и увеличение антител, нейтрализующих действие интерферонов.

Таким образом, комплексное лечение молодых пациентов с тяжелым течением орофациальной герпетической инфекции с включением вакцины оказывает более выраженное влияние на показатели гуморального иммунитета, чем стандартная антивирусная терапия, о чем свидетельствует большие количества в крови В- лимфоцитов, более высокие уровни 1Ь-4, иммуноглобулинов первичного иммунного ответа, рост цитолитической активности комплемента у пациентов группы В в сравнении с группой А.

К сожалению, даже с помощью комплексной терапии с включением герпетической вакцины мы не смогли получить полного выздоровления пациентов, удалось лишь перевести тяжелое течение в течение средней тяжести у 21% молодых людей и в легкое течение - у 79% пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Клинические особенности тяжелого рецидивирующего течения герпетической инфекции в орофациальной локализации у студентов характеризовались частыми более 6 раз/год рецидивами (в среднем 8,6 раз в году) с длительностью обострения около 13 дней. Экзацербация в 93,3% случаев сопровождалась проявлениями «вирусного синдрома» в виде субфебрилитета (51,0%), миалгии и артралгии (48,9%), лимфаденопатии (33,7%). В периоде обострения установлено достоверное повышение личностной и реактивной тревожности, потребовавшей применения медикаментозных методов коррекции по назначению психотерапевта у 14,3% пациентов.

2. Орофациальная герпетическая инфекция приняла тяжелое течение у 5% наблюдаемых пациентов в младшем школьном возрасте, у 79% в возрасте 15-17 лет и у 16% после 17 лет. В качестве факторов риска обострения при тяжелом течении заболевания пациенты отмечали: наличие семейного очага герпетической инфекции в 94,9% случаев, переохлаждение - в 100%, психоэмоциональный стресс в 77,5%, эпизод интеркуррентного инфекционно-воспалительного заболевания в 87,7%; табакокурение в 65,3% случаев.

3. Иммунологические изменения в стадии ремиссии орофациальной герпетической инфекции по сравнению с контрольной группой, характеризуется: достоверным снижением общего количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, уровней 1Ь-12 и ГЫР-а., усилением процессов апоптоза лимфоцитов, ростом количества лимфоцитов с морфологическими признаками фрагментации ядер и снижением относительного и абсолютного числа лимфоцитов с готовностью к апоптозу. Состояние гуморального звена иммунной системы в ремиссию характеризуется ростом относительного числа В- клеток, накоплением 1цМ, а также существенным повышением уровня специфических антигерпетических антител класса

4. Иммунологические показатели стадии экзацербации орофациальной герпетической инфекции в сопоставлении с параметрами здоровых лиц характеризуются снижением процентного содержания лимфоцитов, усилением процессов их апоптоза с ростом в крови процентного и абсолютного числа клеток с морфологическими признаками программированной клеточной смерти и снижением доли лимфоцитов с маркерами готовности к ней, а также повышением уровня ЮТ-а, антител к нему. О стимуляции гуморального звена иммунного ответа при обострении свидетельствует повышение процентного содержания В-лимфоцитов, уровней 1Ь-4, и специфических антител к ВПГ.

5. Применение лечебной герпетической культуральной инактивированной сухой вакцины «Герповакс» в комплексной терапии герпетической инфекции орофациальной локализации тяжелого течения оказывает положительный клинический эффект, переводя тяжелую ГИ в среднюю (21%) и легкую (79%) степени тяжести, с достоверным уменьшением числа рецидивов, длительности и тяжести течения каждого эпизода экзацербации.

6. Иммунотропные эффекты лечебной вакцины «Герповакс» при герпетической инфекции орофациальной локализации тяжелого течения в сопоставлении со стандартным лечением проявляются достоверным увеличением количества В- лимфоцитов в крови, нарастанием уровня 1Ь-4, ^М, увеличением общей активности комплемента, а также снижением количества субкласса и абсолютного числа лимфоцитов с маркерами поздней позитивной активации (СБ71+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты молодого возраста с орофациальной герпетической инфекцией тяжелого течения должны состоять на диспансерном учете у иммунолога.

2. Рекомендуется при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции у молодых людей консультация психотерапевта с целью диагностики тревожных расстройств и выявления показаний для проведения их коррекции.

3. Для оптимизации результатов лечения герпетической инфекциии орофациальной локализации тяжелого течения у молодых пациентов

рекомендуется использование комплексной терапии, сочетающей стандартные методы лечения с включением лечебной вакцины «Герповакс».

4. Отбор пациентов с тяжелым течением орофациальной герпетической инфекции для включения в комплексную терапию вакцины «Герповакс» должен проводиться при строгом соблюдении требований, указанных в инструкции к вакцине. Использование вакцины в схемах и дозировках, указанных в инструкции, позволяет провести курс в полном объеме у 86,8 % пациентов с тяжелой герпетической инфекцией орофациальной локализации и получить более легкое течение инфекции в течение года в случае завершения комплексного лечения у всех пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шестакова, A.A. Анализ факторов риска и клинических проявлений ВПГ-инфекции орофациальной / A.A. Шестакова, С.Н. Теплова, О.В. Маслова // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам воин: межрегион, сб. науч. работ. - Челябинск, 2006. - Т. 3. -С. 88-91.

2. Шестакова, A.A. Клинические особенности ВПГ-инфекции орофациальной локализации у студенческой молодежи г.Челябинска/ A.A. Шестакова, О.В. Маслова // Медико-социальные аспекты охраны здоровья студентов: сб. науч.-практ. работ. - Челябинск: Изд-во ЮУрГУ, 2006. - С. 4547.

3. Шестакова, A.A. Кпинико-иммунологические особенности ВПГ-инфекции у студентов г.Челябинска/ A.A. Шестакова, О.В. Маслова// Здоровье и образование в XXI веке: материалы VII междунар. науч.-практ. конф. — М.: Изд-во РУДН, 2006. - С.570.

4. Шестакова, А.А Сопутствующая патолгия при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции/ A.A. Шестакова // Полипатии в семейной и клинической медицине: материалы межрегион, науч.-практ. конф. Урал, федер. округа, посвящ. памяти проф. Д.А. Глубокова. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2008. - С. 160-163.

5. Шестакова, A.A. Показатели клеточного иммунитета у молодых лиц при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции / А.А.Шестакова, С.Н. Теплова // Вести. ЮУрГУ. Сер. «Образование, здравоохранение, физическая культура». -2008. - Вып. 16, № 19. - 2008. - С. 75-79.

6. Янцен, A.A. Характеристика гуморального иммунного статуса у молодых лиц при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции после проведения комплексной терапии с применением лечебной герпетической культуральной инактивированной сухой вакцины «Герповакс»./ А.АЛнцен // Вестн.. ЮУрГУ. Сер. «Образование, здравоохранение, физическая культура». -2008. - Вып. 20, № 27(160). - 2009. - С.104-107.

ЯНЦЕН

Анна Александровна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ

14.00.36 аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия № 01906. Отпечатано в ПЦ «ПРИНТМЕД». Подписано к печати 14.10.09г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman су г». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Янцен, Анна Александровна :: 2009 :: Челябинск

Список сокращений, используемых в работе.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы: «Проблема орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения».

1.1. Распространенность и эпидемиология герпетической инфекции.

1.2. Характеристика вируса простого герпеса.

1.3. Классификация, особенности клинического течения ГИ орофациальной локализации.

1.4. Иммунологические аспекты патогенеза герпетической инфекции.

1.5. Принципы диагностики и лечения ВПГ инфекции орофациальной локализации тяжелого течения.

1.5.1.Диагностика ВПГ инфекции.

1.5.2.Лечение орофациальной ВПГ инфекции тяжелого течения.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинико-анамнестическое исследование.

2.2.2. Психологические тесты.

2.2.3. Иммунологические методы исследования.

2.3. Статистические методы обработки.

Глава 3. Клиническая характеристика обследуемого контингента.

Глава 4. Характеристика состояния иммунной системы у молодых пациентов при тяжелом течении орофациальной герпетической инфекции.

Глава 5. Эффективность применения лечебной вакцины в комплексном лечении тяжелой орофациальной рецидивирующей герпетической инфекции у молодых пациентов.

5.1. Оценка клинической эффективности лечебной вакцины.

5.2.0ценка изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при включении герпетической лечебной вакцины в комплексную терапию тяжелой орофациальной инфекции у молодых пациентов.

5.3. Результаты корреляционного анализа.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Янцен, Анна Александровна, автореферат

Актуальность проблемы герпетической инфекции (ГИ) определяется ее убиквитарной распространенностью, пантропностью и высоким уровнем инфицированности молодой части населения (Лебедев В. В., 2000; Меледина И.В., 2008; Fatahzadeh M.,2007). Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, среди вирусных заболеваний в нашей стране, занимает одно из ведущих мест, уступая по степени распространенности лишь гриппу (Семенова Т.Б. 2002; Каримова И.М., 2004). К 15- у году жизни 70- 90% людей уже инфицированы вирусом простого герпеса (ВПГ) (Самгин М.А., Халдин A.A.,2002; Arduino P.G., Porter S.R., 2008), чему способствует его распространение всеми возможными путями передачи: контактным, половым, вертикальным, парентеральным (Исаков В.А. и соавт.,2004).

По данным сероэпидемиологических исследований антитела к ВПГ 1,2 типов выявляются у 70-100% взрослого населения (Покровский В.И. и соавт.,2007; da Silva L.M, Guimaräes A.L., Victoria J.M.,2005), однако, истинная распространенность орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения неизвестна в силу ряда обстоятельств (отсутствие в нашей стране обязательной регистрации числа больных герпетической инфекцией, неадекватная оценка клинической тяжести и социальной значимости заболевания как врачами, так и пациентами) (Хахалин JI.H., 1999) не известна.

В настоящее время получены доказательства того, что ВПГ является этиологическим фактором воспалительных заболеваний центральной нервной системы (Протас И.И.,2005), ЛОР — органов (Малашенкова И.К. и соат.,2002), дыхательной, сердечно - сосудистой, пищеварительной, репродуктивной (Байкаев Э.А. и соавт.,2005) систем, однако, поражение кожи и слизистых оболочек остается самым частым клиническим проявлением инфекции (Вове 8.К. ,2008).

Особенностью ГИ является внутриклеточное паразитирование с пожизненной персистенцией в эпителиоцитах, клетках ганглиев центральной и периферической нервной системы. В течение жизни человек может многократно реинфецироваться новыми штаммами герпесвирусов, которые активируются при нарушении динамического равновесия между ними и силой специфического противогерпетического иммунного ответа.

ВПГ - инфекция является особенно актуальной для молодой, наиболее активной части населения, подвергающейся более высокому риску заражения (Харламова Ф. С.,2006; Раг1ак А.Н., 2006). Типичные кожно-слизистые формы инфекции лицевой области в молодом возрасте кроме нарушения здоровья и косметических последствий характеризуются склонностью к генерализации, создают опасность поражения репродуктивной функции и риск вертикального пути передачи инфекции (Зазимко Л.А. и соавт., 2000; Возе 8.К.,2008).

В молодом возрасте нередко встречается герпетическая орофациальная инфекция, отличающаяся тяжестью клинического течения, частыми, практически ежемесячными обострениями инфекции, значимо нарушающими качество жизни, работоспособность пациентов. ГИ представляет особую опасность для генерализации процесса, его дальнейшего распространения на слизистые оболочки различных систем, включая репродуктивную, что требует разработки и внедрения новых методов лечения, повышающих специфическую иммунную защиту организма^ПЬеЛ Б.С.ДООб).

Исходя из внутриклеточного стиля персистенции возбудителя, его высокой изменчивости и способности к быстрому развитию лекарственной резистентности при лечении заболевания приобретают особую важность методы воздействия на противовирусные защитные механизмы иммунной системы человека, которые являются ключевыми в борьбе с оппортунистическими инфекциями, что и определило направление данного исследования. Медико-биологическая и социальная значимость проблемы орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения у молодых лиц, недостаточная изученность многих вопросов патогенеза, необходимость повышения эффективности лечения, явились основанием для проведения данной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация лечения хронической рецидивирующей орофациальной ВПГ - инфекции тяжелого течения у молодых пациентов на основе выявления патогенетически значимых нарушений иммунитета и их коррекции с помощью комплексной терапии, включающей лечебную антигерпетическую вакцину.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Провести анализ характера изменений клеточного и гуморального иммунного ответа у студентов в стадии ремиссии орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения.

3. Провести анализ характера изменений клеточного и гуморального иммунного ответа у студентов в стадии обострения орофациальной герпетической инфекции тяжелого течения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ исследования определяется выявлением факторов риска тяжелого течения орофациальной герпетической инфекции у молодых людей, среди которых чаще всего обнаружено сочетание следующих неблагоприятных воздействий: наличие семейного очага инфекции, действие физических и психо-эмоциональных стрессовых факторов, частые инфекционно-воспалительные заболевания, табакокурение.

Впервые выявлены патогенетически значимые особенности иммунного ответа у молодых людей с тяжелым течением герпетической инфекции орофациальной локализации в периоде кратковременной ремиссии в виде лейко - лимфопенического варианта ответа на внутриклеточное персистирование герпетического вируса, снижения уровней ключевых цитокинов Т- хелпер-1 — зависимого звена иммунной системы (1Ь-12 и ШБ-а), усиления интенсивности процессов программированной клеточной смерти лимфоцитов.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ работы состоит в выявлении иммунологических механизмов патогенеза укороченной фазы ремиссии при тяжелом течении герпетической инфекции, заключающиеся в снижении ниже нормальных значений числа лейкоцитов и лимфоцитов в крови в результате усиления процессов апоптоза лимфоцитов и более низкие, чем у здоровых, уровни цитокинов, определяющих развитие клеточного иммунного ответа (1Ь-12 и ЮТ-а).

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ заключается в оптимизации лечения тяжелой рецидивирующей герпетической инфекции у молодых людей на основе комплексного лечения с включением лечебной герпетической вакцины «Герповакс», повышающей специфический иммунный ответ, существенно уменьшающей частоту, продолжительность и тяжесть рецидивов, и увеличивающей продолжительность фазы ремиссии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации сообщены на Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2006); научно-практической конференции, посвященной 69-летию Челябинской областной клинической больницы (Челябинск, 2007); Межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа «Полипатии в семейной и клинической медицине» (Челябинск, 2008); Обществе врачей аллергологов-иммунологов (Челябинск, 2009).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метод комплексной терапии тяжелой герпетической инфекции у молодых людей с включением лечебной антигерпетической вакцины, внедрен в практическую работу аллергологического кабинета НУЗ «ДКБ» ОАО «РЖД» на ст. Челябинск. Результаты исследования иммунологических аспектов патогенеза тяжелой ГИ внедрены в учебный процесс кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 136 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка цитированной литературы. Библиографический список включает в себя 180 источников, в том числе 118 отечественных и 62 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ВАКЦИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ ОРОФАЦИАЛЬНОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ У СТУДЕНТОВ"

выводы

3. Иммунологические изменения в стадии ремиссии орофациальной герпетической инфекции по сравнению с контрольной группой, характеризуется: достоверным снижением общего количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, уровней 1Ь-12 и ШБ-а., усилением процессов апоптоза лимфоцитов, ростом количества лимфоцитов с морфологическими признаками фрагментации ядер и снижением относительного и абсолютного числа лимфоцитов с готовностью к апоптозу. Состояние гуморального звена иммунной системы в ремиссию характеризуется ростом относительного числа В- клеток, накоплением 1§М, а также существенным повышением уровня специфических антигерпетических антител класса ^О.

4. Иммунологические показатели стадии экзацербации орофациальной герпетической инфекции в сопоставлении с параметрами здоровых лиц характеризуются снижением процентного содержания лимфоцитов, усилением процессов их апоптоза с ростом в крови процентного и абсолютного числа клеток с морфологическими признаками программированной клеточной смерти и снижением доли лимфоцитов с маркерами готовности к ней, а также повышением уровня ЮТ-а, антител к нему. О стимуляции гуморального звена иммунного ответа при обострении свидетельствует повышение процентного содержания В-лимфоцитов, уровней 1Ь-4,и специфических антител к В11Г.

6. Иммунотропные эффекты лечебной вакцины «Герповакс» при герпетической инфекции орофациальной локализации тяжелого течения в сопоставлении со стандартным лечением проявляются достоверным увеличением количества В— лимфоцитов в крови, нарастанием уровня 1Ь-4, 1§М, увеличением общей активности комплемента, а также снижением количества субкласса 1^,01 и абсолютного числа лимфоцитов с маркерами поздней позитивной активации (С071+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Для оптимизации результатов лечения герпетической инфекциии орофациальной локализации тяжелого течения у молодых пациентов рекомендуется использование комплексной терапии, сочетающей стандартные методы лечения с включением лечебной вакцины «Герповакс».

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Янцен, Анна Александровна

1. Абаева, М. Р. Профилактика рецидивов офтальмогерпесапереднего отдела глаза амиксином в комбинации спротивогерпетической вакциной: автореф. дис. . канд. мед. наук /

2. М. Р. Абаева. М., 2004. - 21 с.

3. Авидность антител в диагностике инфекционных заболеваний: метод, рекомендации.- Н.Новгород, 2004.-14с.

4. Ада, Г. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ / Г. Ада, А. Рамсей. М., 2002.-188с.

5. Анохин, В.А. Вирус простого герпеса и онкологические заболевания / В.А. Анохин, Д.А. Бикмухаметов // Инфекционные болезни. -2004.- Т. 2, № 2.- С. 59-63.

6. Асратян, A.A. Частная эпидемиология: руководство для врачей / A.A. Асратян; под ред. Б.Л. Черкасского. М., 2002. - Т. 1.-С. 25-34.

7. Байкаев, Э.А. Актульные вопросы лечения герпетической генитальной инфекции / Э.А. Байкаев, Д.В. Рюмин, И.М.Шахов, P.C. Хрзаян // Вестн. последипломного мед. образования.- 2005.-№3/4.- С.49-54.

8. Баринский, И.Ф. Вакцины как средство иммунокоррекции при герпетических вирусных инфекциях / И.Ф. Баринский, A.A.

9. Каспаров, М.А. Самгин и др. // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2007. №1 - Приложение «Герпес».-С.12-17.

10. Баринский, И.Ф. Герпесвирусные инфекции -иммунодефицитные заболевания XXI века / И.Ф. Баринский // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М., 2004. -С. 5-7.

11. Баринский, И.Ф. Инактивированная специфическая вакцина как средство иммунопрофилактики при хронических вирусных инфекциях / И.Ф. Баринский, A.A. Каспаров, A.A. Лазаренко // Биопрепараты. 2002. - №2 (6). - С. 18 -21.

12. Баринский, И.Ф.Механизм лечебного эффекта герпетической поливакцины при хронической герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, A.A. Лазаренко, A.A. Давыдова и др. // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2007. - № 2. - С. 20-25.

13. Бархалева, O.A. Сравнительные клинические испытания отечественных лечебных вакцин против вируса простого герпеса / О.А.Бархалева, М.С. Воробьева, И.Ф. Баринский // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006.-№2.-С.38-41.

14. Башлыкова, M.B. Совершенствование современных методов диагностики и лечения герпетической инфекции и цитомегаловирусной инфекции / М.В. Башлыкова, С.А. Масюкова, И.М. Каримова // Вестн. дерматологии и венерологии.-2001 .-№5 .-С. 12-14.

15. Белкина, И. В. Диагностическое и лечебное применение противогерпетической вакцины у больных с заболеваниями заднего отдела глаза / И.В. Белкина // Офтальмологический журн. 2001. - №4. - С. 203-205.

16. Белозеров, Е.С. Болезни герпесвирусной группы / Е.С. Белозеров, Ю.И. Буланьков. Элиста, 2005.- 64 с.

17. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б. Борисов. -М.: Мед. информ. агентство, 2001.734 с.

18. Боровиков, В.П. Искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

19. Исаков, В.А. Индукторы эндогенного интерферона / В.А. Исаков, Б.Н Никифоров, Т.Б.Семенова // Иммуномодуляторы с противовирусной активностью: учеб. пособие. — М.: Минздравсоцразвития, 2005. С. 25-55.

20. Вирусные инфекции у онкогематологических больных (патогенез, диагностика, клиника, профилактика и лечение) / под ред. K.M. Абдулкадырова.- СПб.:Роза мира,2002.-133с.

21. Воробьева, A.A. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / A.A. Воробьева; под ред. A.A. Воробьева. М.: Мед. информ. агентство, 2004.- 690 с.

22. Галегов, Г.А. Этиотропная лекарственная терапия вирусных инфекций / Г.А. Галегов, В. Л. Андронова, H.A. Леонтьева // Вопр. вирусологии. 2004. -№ 3. - С. 35-39.

23. Герпетическая инфекция человека, вызываемая ВПГ 1/2 (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). Минск: БелМАПО, 2008. -40 с.

24. Гинцбург, A.JI. Полимеразная цепная реакция диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний / А.Л. Гинцбург, Ю.М. Романова // Клинич. лаб. диагностика. 1998. - № 2. — С. 35-39.

25. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

26. Гранитов, В.М. Герпесвирусная инфекция / В.М. Гранитов.- М.: Мед. книга; Н.Новгород:Изд-во НГМА, 2001. 88с.

27. Дидковский, H.A. Герпетическая инфекция тяжелого течения = Severe herpetic infection / H.A. Дидковский // Терапевт, арх. -2007.-Т. 79, № 11.-С. 52-57.

28. Дидковский, H.A. Актуальные вопросы тяжелой герпетической инфекции у взрослых / Н.А.Дидковский, И.К. Малашенкова // Лечащий врач.- 2006.-№9.- С.8-12.

29. Добрица, В.П. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: руководство для врачей / В.П. Добрица, Н.М. Ботерашвили, Е.В. Добрица. СПб.: Политехника, 2001.— 251 с.

30. Драник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Драник. Одесса: Астро-Принт, 1999. - 475 с.

31. Ершов, Ф.И. Противовирусные препараты / Ф.И. Ершов // Клинич. фармакология и терапия.-1995.-№4.- С. 72-78.

32. Ершов, Ф.И. Герпетическая инфекция: вопросы патогенеза, методические подходы к терапии / Ф.И. Ершов, A.JI. Коваленко, М.Г. Романцов и др. М., 1997. - 97 с.

33. Иванов, O.JI. К вопросу о диагнозе «генитальный герпес» / О.Л.Иванов, A.A. Халдин, М.А. Самгин // Рос. журн. кожных и венерических болезней.-2004.-№ 1 .-С.61 -63.

34. Исаков, В.А. Современная терапия герпесвирусных инфекций: руководство для врачей / В.А.Исаков, С.А. Сельков, Л.К. Мошетова и др.- Спб.; М.: Тактик-студио,2004.-176с.

35. Исаков, В. А. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций / В.А. Исаков, В.В. Борисова // Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 20-31.

36. Исаков, В.А. Современная терапия герпесвирусных инфекций / В.А.Исаков, С.А. Сельков, Л.К. Мошетова. М., 2004. - С. 7578.

37. Коненков, В.И. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В.И. Коненков, И.Г. Ракова, В.В. Авдошина, Е.Л. Гельфгат // Цитокины и воспаление. 2005. - № 4.-С. 33-37.

38. Карелина, A.A. Психологические тесты / А.А.Карелина.-Владос, 1999.-Т. 1 .-С.39-46.

39. Каримова, И. М. Герпетическая инфекция / И. М Каримова.- М.: МИА ,2004.- 118с.

40. Каримова, И.М. Влияние личностных факторов на клинические проявления и течение герпеса / И.М. Каримова // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1996. — Т. 102, №4. С. 58-60.

41. Каримова, И.М. Психоэмоциональные, клинико-иммунологические особенности и комплексный метод лечения рецидивирующего герпеса: дис. д-ра мед. наук / И.М. Каримова. -М., 2001.-212 с.

42. Каримова, И.М. Психоэмоциональные, клинико-иммунологические особенности и комплексный метод лечения герпеса / И. М. Каримова. М: МНПИ, 2001. - 167 с.

43. Каспаров, A.A. Офтальмогерпес / A.A. Каспаров — М.: Медицина, 1994.-223 с.

44. Киселев, О.И. Вопросы общей вирусологии:учеб.пособие / О.И. Киселев; под ред. О.И.Киселев, И.Н.Жилинская. СПб.,2007. — 374 с.

45. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с англ. / под ред. Г. Лолора-младшего. М.: Практика, 2000. - 806 с. - (Сер. «Зарубежные практические руководства по медицине»; №9).

46. Козлов, В.К. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином -2: пособие для врачей / В.К. Козлов, М.Н. Смирнов, В.Н. Егорова, М.Ф. Лебедев. СПб.: Изд-во СпбГУ, 2001.-24 с.

47. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. -6-е изд. М., 2003.-117с.

48. Крижечковская, В.В. Лекарственные средства и иммунная система. Вакцины /В.В. Крижечковская.- Ростов н/Д: Феникс,-2006.-285с.

49. Круглова, А.И. Полиморфизм ДНК вируса простого герпеса типов 1 и 2 из лабораторных штаммов и клинического материала от пациентов с генитальным герпесом / А.И. Круглова, Н.П. Николаева, Ю.В. Нюхалова // Вопр. вирусологии. — 2004. — № 1. -С. 23-27.

50. Круглякова, И.П. Управление здоровьем студенческой молодежи / И.П. Круглякова. Челябинск: Изд-во ЮУрГУ, 2004. - 276 с.

51. Кубанова, A.A. Герпетическая инфекция: особенности течения, диагностика, проблемы лекарственной резистентности / A.A. Кубанова, А.Б. Зудин // Вестн. дерматологии и венерологии.-2000.-№3 .-С. 10-16.

52. Костинов, М.П. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов / М.П. Костинов, Н.В. Медуницына.-М.:Миклош, 2004.-256 с.

53. Кущ, A.A. Антиидиопатические антитела к вирусу простого герпеса 1 типа, нейтрализация инфекционной активности вируса / A.A. Кущ, Т.А. Посевая, В.И. Симонов и др. // Вопр. вирусологии.-1991 .-№4.-С.312-315.

54. Лавров, В.Ф. Вирус герпеса человека 6-го типа и ассоциированные с ним заболевания детей и взрослых / В.Ф. Лавров, С.Н. Кузин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2003. -№ 6. -С. 7-10.

55. Лавров, В.Ф. Механизмы формирования иммунологической памяти и вакцинация / В.Ф. Лавров, С.Н. Кузин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2004. -№ 4. -С. 39-41.

56. Лавров В.Ф. Естественный иммунитет и герпетическая инфекция / В.Ф. Лавров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская и др. // Вопр. вирусологии.- 2006.- Т. 51, № 3.- С. 3-9.

57. Лебедев, В.В. Герпетическая инфекция электронный ресурс. / В.В. Лебедев, Л.А. Никулин, O.K. Александрова и др. Режим доступа: 2000//vAvw.infectology.ru/RUK/herpes/index.asp.

58. Лобзин, Ю.В. Практика лабораторных исследований при инфекционных заболеваниях / Ю.В. Лобзин; под ред. Ю.В. Лобзина. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 276 с.

59. Львов А.Н. Халдин A.A. Федякова Е.В.//Рос. журн. кож. и вен. болезней, прил.: Герпес. -2006. -С. 36-40.

60. Львов, Н.Д. Лабораторная диагностика герпесвирусной инфекции человека / Н.ДЛьвов, А.В.Мельниченко, Д.Н. Львов и др. // Вопр. вирусологии.- 2000.-№ 4.-С.7-13.

61. Львов, Н.Д. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций человека / Н.Д. Львов, A.B. Мельниченко, Д.Н. Львов, A.A. Никитина//Вопр. вирусологии.-2000.-№ 45. -С.7-13.

62. Малашенкова, И.К. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией / И.К. Малашенкова, H.A. Дидковский // Рус. мед. журн. 2002. - Т.10, №21. - С. 973-977.

63. Мальханов, В.Б. Дисбаланс уровней а- и у-интерферонов у больных герпетическим кератитом / В.Б. Мальханов, Н.Е. Шевчук, З.Р. Марванова // Вопр. вирусологии.- 2008.-№ 4,- С.35-38.

64. Козырева, O.B. Опыт применения суперлимфа в лечении герпссвирусной инфекции / О.В. Козырева, Е.В. Матушекская, JI.B. Ковальчук, O.A. Баркевич // Клинич. дерматология и венерология. 2007. - № 1. - С. 16-19.

65. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын. М.: Триада-Х, 1999. - 272 с.

66. Между народная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10-й пересмотр: в 3 т. / ВОЗ; пер. с англ. М.В. Максимовой, С.К. Чемякиной, А.Ю. Сафроновой. М.: Медицина, 2003.

67. Мезенцева, М.В. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии / М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский, Т.П. Оспельникова и др. // Вопр. вирусологии. 2002. - № 1. - С. 44-47.

68. Мел едина, И.В. Функциональное состояние иммунной и нервной систем у пациентов с инфекцией вирусом простого герпеса различной степени тяжести / И.В. Меле дина, В.В.Абрамов, Т.Я. Абрамова и др. // Сибирский мед. журн. -2008.-№ 7 .-С. 49-54.

69. Мирзоян, Ж.В. Состояние системы интерферона при генитальной герпетической инфекции : обзор / Ж.В. Мирзоян //Акушерство и гинекология. — 2000. — №4. С. 15-17.

70. Мирошник, O.A. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы / O.A. Мирошник // Иммунология в Омске. 2005. -Вып. 2. - С.56-77.

71. Наби-Заде, К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместительная терапия сочетанной герпетическойинфекции: автореф. дис. . канд. мед.наук / К.Т. Наби-Заде. -М., 2003.-22 с.

72. Назаров, П.Г. Врожденный иммунитет и защита от инфекций / П.Г. Назаров // Rus. J. Immunol. -2005. -Vol. 9. -P. 51-55. Suppl. 2.

73. Наследникова, И.О. Дисбаланс иммунорегуляторных Thl- и Th2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий и др. // Мед. иммунология. 2007. - № 9. - С. 53-60.

74. Наследникова, И.О. Молекулярные основы противовирусной стратегии организма / И.О.Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2005. - 128 с.

75. Новик, A.A. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции / A.A. Новик, В.Н. Цыган, Н.Х. Дулатова и др.-СПб.: ВМедА,2001.-104с.

76. Обухова, О.О. Баланс цитокинов у пациентов с обострением хронической герпетической инфекции в динамике иммунокорригирующей терапии / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, Л.А. Трунова и др.// Иммунология.- 2007.- Т. 28, № 6.- С. 335-338.

77. Обухова, О.О. Взаимосвязь продукции цитокинов в динамике иммунокоррекции эхинацеей при обострении герпетической инфекции / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, А.П. Шваюки др. // Мед. иммунология.- 2008.- Т. 10, № 2-3.- С. 283-290.

78. Папуашвили, М.Н. Эффективность комбинированной терапии герпесвирусных инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов / М.Н. Папуашвили, М.Ю. Щелкпнов // Вопр. вирусологии.-2004.-№2.-С.25-29.

79. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. -№4. - С. 237-243.

80. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения: учеб. пособие для практ. занятий / под ред. В.З. Кучеренко. 2-е изд., стереотип. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-192 с.

81. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-21.

82. Собчак, Д.М. Показатели иммунитета и медиаторов иммунной системы у больных острой HCV -инфекцией / Д.М. Собчак, О.В. Корочкина // Клинич. медицина—2007 № 6.-С. 57-63.

83. Протас, И.И. Герпетический энцефалит (клиника, патогенез, терапия): руководство для врачей / И.И. Протас. Минск, 2000. -176 с.

84. Реброва, О.Ю. Сравнение групп по качественным признакам / О.Ю. Реброва // Рос. аллергологический журн.- 2005.-№5. — С.46-53.

85. Реброва, О.Ю. Сравнение групп по количественным признакам / О.Ю. Реброва // Рос. аллергологический журн.- 2005.-№3. — С.73-78.

86. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

87. Редькин, Ю.В.Основные иммунологические нарушения при рецидивирующей и атипичной герпетической инфекции / Ю.В. Редькин, А.Ю. Одокиенко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2006.- № 1.- С. 39-43.

88. Роит, А. Иммунология / А. Роит, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 581 с.

89. Самгин, М.А. Герпетическая экзема Капоши: современные представления о клинике, рациональной терапии и профилактике / М.А. Самгин, А.А. Халдин // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2007. - №1. - Прил. «Герпес».

90. Самгин, М.А. Простой герпес / М.А. Самгин, А.А. Халдин. М.: МЕДпресс -информ, 2002,-140с.

91. Семенова, Т.Б. Принципы лечения простого герпеса / Т.Б. Семенова//Рус. мед. журн. 2002. - №20.- С. 924-931.

92. Семенова, Т.Б. Принципы лечения простого герпеса / Т.Б. Семенова // Инфекции, передающиеся половым путем.- С. 30-34.

93. Скляр, Л.Ф. Оценка эффективности противовирусной терапии с учетом некоторых показателей системы цитокинов при хронической HCV —инфекции / Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова // Тихоокеанский мед. журн. 2006. - № 4. - С. 31-34.

94. Собчак, Д.М. Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных с острой HCV-инфекцией / Д.М. Собчак, О.В. Корочкина // Терапевт, арх. 2005. - № 11. — С. 2329.

95. Талдибаева, Г.Б. Клиническая типология депрессивных расстройств при герпетической инфекции / Г.Б. Талдибаева, М.А. Гомберг, Л.М. Барденштейн // Рос. журн. кожных и венерических болезней.- 2008.- № 2.- С. 12-16.

96. Талдибаева, Г.Б. Скрининг депрессивных расстройств у больных с герпетической инфекцией / Г.Б. Талдибаева, М.А. Гомберг, Л.М. Барденштейн // Психическое здоровье.- 2008.- № 4.- С. 54-56.

97. Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. Челябинск: Челябинский Дом печати, 2002. - 200 с.

98. Теплова, С.Н. Система иммунологического мониторинга населения Южного Урала / С.Н. Теплова, Д.К. Волосников, H.H. Русанова и др. // Актуальные проблемы медицинской науки и профессионального образования: тр. науч. сессии. Челябинск, 2000.-С. 131-133.

99. Трахтенберг, И.М. Проблемы нормы в токсикологии / И.М. Трахтенберг, P.E. Сова, В.О. Шефтель и др. М.: Медицина, 1991. - 208 с.

100. Учайкин, В.Ф. Гепон отечественный иммуномодулятор с противовоспалительной и противовирусной активностью для детей и взрослых / В.Ф. Учайкин. - М., 2003. — 30 с.

101. Фрейдлин, И.С.Современные представления о фагоцитарной теории / И.С. Фрейдлин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-2008.-№ 5.-С. 4-10.

102. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов М.: ВИНИТИ РАН, 2001. 224 с.

103. Халафян, A.A. Statistika 6. Статистический анализ данных / A.A. Халафян. М.: Бином, 2007. -503с.

104. Харламова Ф.С. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова и др. // Детские инфекции. Ассоциация педиатров-инфекционистов. 2006. - Т.5, № 3. - С. 3-10.

105. Хахалин, JI.H. Вирусы простого герпеса у человека / JLH. Хахалин // Консилиум.- 1999.-Т. 1.- №1.- С. 5-17.

106. Хахалин, JI.H. Успехи и проблемы современной терапии ГВИ / Л.Н. Хахалин // Терапевт, арх.- 1997.- Т. 68, №11.- С. 81-86.

107. Шишкин, М.К. Герпесвирусные инфекции / М.К. Шишкин // Избранные вопросы терапии инфекционных больных: руководство для врачей / под ред. Ю.В. Лобзина.-СПб.:Фолиант, 2005.- С.636-664.

108. Шульженко, А.Е. Герпетические инфекции- настоящее и будущее / А.Е. Шульженко // Трудный пациент. 2003. — Т. 1, №4. - С.6-15.

109. Шульженко, А.Е. Герпетические инфекции человека, перспективы диагностики и противовирусной / А.Е. Шульженко //Цитокины и воспаление.- 2005.- № 3.-С.32-38.

110. Шульженко А.Е.//Рос. журн. кож. и вен. болезней, прил.: Герпес.-2006.-С. 51-58

111. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

112. Ярилин, А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин // Иммунология. -2001. № 4. -С. 16-21.

113. Akanitapichat, Р. 1,3-Dihydroxyacridone derivatives as inhibitors of herpes virus replication / P. Akanitapichat, C.T. Lowden, K.F. Bastow // Antiviral Res. 2000 .- Vol. 45, № 2. - P. 123-134.

114. Arduino, P.G. Herpes Simplex Virus Type 1 infection: overview on relevant clinico-pathological features / P.G.Arduino, S.R.Porter // J. Oral Pathol. Med.- 2008.- Vol. 37, № 2.-P. 107-121.

115. Ashley, R.D. A novel methods to assay herpes simplex virus neutralizing antibodies using BH- KICP 6 Lac Z- 5 (ELVIS) cells / R.D. Ashley, J. Dalessio, R.E. Sekulovich et al. // Viral. Immunol.-1997.-Vol. 10.-P. 213-220.

116. Bose, S.K. Herpes labialis-induced isomorphic phenomenon in lip leucoderma/ S.K. Bose // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.- 2008.-Vol. 22 .-P. 254-322.

117. Brittle, E.E. A replication-competent, neuronal spread-defective, live attenuated herpes simplex vims type 1 vaccine / E.E. Brittle, F. Wang, J.M. Lubinski et al.//J. Virol.- 2008.- Vol. 82.-P. 8431-8441.

118. Clinton, J. Herpes Simplex Virus Type 1 and Bovine Herpesvirus 1 Latency / J. Clinton // Clin. Microbiol.- Rev.- 2003 .-№ 16 (l).-C. 79-95.

119. Da Silva, L.M. Herpes simplex virus type 1 shedding in the oral cavity of seropositive patients/ L.M. da Silva, A.L. Guimaraes, J.M. Victoria et al. // J.Oral Dis.- 2005 Jan.- Vol. 11, № 1.-P. 13-16.

120. Das, C.M. Expression of the mutagenic peptide of herpes simplex virus type 1 in virus-infected cells / C.M.Das, S.Zhang, E.J. Shillitoe // Virus Res. 1994.- №34 (2).-C. 97-114.

121. Deback, C. Herpes simplex virus vaccines: perspectives / C. Deback, J.M. Huraux // J. Rev Med Interne. 2007. - Vol. 28, № 1,-P. 16-21.

122. Deshpande, S.P. Dual role of B cells in mediating innate and acquired immunity to herpes simplex virus infections / S.P. Deshpande, U. Kumaraguru, B.T. Rouse // Cell. Immunol.- 2000.-Vol. 202.- P.79-87.

123. Duerst, R. Innate immunity to herpes simplex virus type 2 / R. Duerst //Viral Immunol.- 2003.- Vol. 16, № 4.- P. 475-490.

124. Erlich, K.S. Laboratory diagnosis of herpesvirus infections / K.S. Erlich // Klin. Lab. Med.- 1987.- Vol. 7. P. 759-776.

125. Fatahzadeh, M. Human herpes simplex labialis / M. Fatahzadeh , R.A. Schwartz // J. Clin. Exp. Dermatol.- 2007.- Vol. 32, № 6 .-P. 625-630.

126. Gao, J. Status quo of the researches on HSV vaccines / J. Gao, J.C. Lu, Y.F. Huang // National Journal Of Andrology .- 2009.- Vol. 15, № l.-P. 60-64.

127. Ghiasi, H. The role of natural killer in protection of mice against death and corneal scarring following ocular HSV-1 infection / H. Ghiasi, S. Cai, G.S. Perng et al. // J. Antiviral Res.- 2000.- Vol.45.-P.33-45.

128. Gilbert, S.C. Oral shedding of herpes simplex virus type 1 in immunocompetent persons/ S.C. Gilbert // J. Oral. Pathol. Med.-2006 Oct.- Vol. 35, № 9.- P. 548-553.

129. Guillaume, J.C. Antiviral and non-antiviral general treatments for oro-facial and genital herpes (pregnancy and neonates excluded) / J.C. Guillaume //Guillaume Ann Dermatol Venereol.- 2002.- Vol. 129, №4, Pt 2.- P. 625-634.

130. Harris, S.L. Glicoprotein C of herpes simplex virus type 1 prevents completment mediated cell lysis and virus neutralization / S.L. Harris, I. Frank, A. Yee et al. // J. Infect.Dis.- 1990.- Vol. 162.-P. 331-337.

131. Howell, M.D. Selective killing of vaccinia virus by LL-37: implications for eczema vaccinatum 1 / M.D. Howell, J.F. Jones, K.O. Kisich et al. //J. Immunol. -2004. -Vol. 172, № 3. -P. 17631767.

132. Jensen, L.A. Oral antivirals for the acute treatment of recurrent herpes labialis / L.A. Jensen, J.D. Hoehns, C. Squires //J. Ann. Pharmacother.- 2004.- Vol. 38, № 4.-P. 705-709.

133. Kobelt, D. The interaction between dendritic cells and herpes simplex virus-1 / D. Kobelt, M. Lechmann, A. Steinkasserer // Curr. Top Microbiol. Immunol.- 2003.-Vol. 276.-P. 145-161.

134. Kruse, M. Mature dendritic cells infected by type 1, exhibit inhibited T- cells stimulatory capacity / M. Kruse, O. Rosorius, F. Kratzer et al. // J.Virol.- 2002.- Vol. 74.- P. 7127-7136.

135. Kruse, M. Mature dendritic cells infected with herpes simplex virus type 1, exhibit inhibited T-cell stimulatory capacity / M. Kruse, O. Rosorius, F. Kratzer et al. //J. Virol. -2000. -Vol. 74. -P. 71277136.

136. Li, W.R. Coexpression of interleukin-2 enhances the immunization effect of a DNA vaccine expressing herpes simplex 1 glycoprotein D / W.R. Li, B. Niu, J.W. Wang et al. // J. Acta Virol.-2006.-Vol. 50 .-P. 251-256.

137. Li, Wo. Co-expression of HSV-1 gD gene and interleukin-2 gene in dendritic cell / Wo Li, D.X. Wang, J.W. Wang et al. // Chinese Journal Of Experimental And Clinical Virology.- 2007. Vol. 21, № 4.-P. 328-330.

138. Lubinski, J.M. Herpes simplex virus type 1 evades the effect of antibody and complement in vivo / J.M. Lubinski, M. Jiang, L. Hook et al. // J. Virol.- 2002.- Vol. 76.- P. 9232-9241.

139. Lubinski, J.M. In vivo role of complement-interacting domains of herpes simplex virus type 1 glycoprotein gC / J.M. Lubinski, L.Wang, D. Mastellos et al. // J. Exp. Med.- 1999.- Vol.190.- P. 16371646.

140. Lundberg, P. Herpes simplex virus 1 DNA is immunos-timulatory in vitro and in vivo / P. Lundberg, P. Welander, X. Han et al. // J. Virology.-2003.-Vol. 77, № 20.-P. 11158-11169.

141. Maldonado, R.A. A role for the immunological synapse in lineage commitment of CD4 lymphocytes / R.A. Maldonado, D.J. Irvine, R. Schreibe, L.H. Glimcher //Nature. 2004. - Vol. 431, №7008. - P. 527-532.

142. Mikloska, Z. Immature monocyte-derived dendritic cells are productively infected with herpes simplex virus type 1 / Z. Mikloska, L. Bosnjak, A.L. Cunningham // J. Virol.-2001.-Vol. 75. -P. 59585964.

143. Mossman, K.L. Herpes simplex virus, ICP0 mutants are hypersensitive to interferon / K.L. Mossman, H.A. Saffran, J.R. Smiley // J. Virol. -2000. -Vol. 74. -P. 2052-2056.

144. Oppenheim J., Feldman M. Cytokine Reference. L.: Acad. Press, 74 pp.

145. Parlak, A.H. Prevalence of oral lesions in 13- to 16-year-old students in Duzce, Turkey/ A.H. Parlak, S. Koybasi, T. Yavuz et al. // Oral. Dis.- 2006. Vol. 12, № 6.-P.553-558.

146. Paludan, S.R. Interleukin-4 and interferon-gamma: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S.R. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 48, № 5. - P. 459-468.

147. Paul, W.E. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / W.E. Paul // Blood. 1991. - Vol. 77, № 9. - P. 18591870.

148. Qureshil, S.T. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection / S.T. Qureshil, I.R. Medzhitov //Genes and Im-mun. -2003. -Vol. 4. -P. 87-94.

149. Rajcäni, J. Current developments in viral DNA vaccines: shall they solve the unsolved? / J. Rajcäni, T. Mosko, I. Rezuchovä // Rev. Med. Virol.- 2005.- Vol. 15 .-P. 303-325.

150. Rajcäni, J. Developments in herpes simplex virus vaccines: old problems and new challenges / J. Rajcäni, V. Durmanovä // Folia Microbiol. (Praha). 2006.-Vol. 51 .- P. 67-85.

151. Rerinck, H.C. Eczema herpeticatum: Pathogenese und Therapie / H.C. Rerinck S. Kamann, A. Wollenberg // Zeitschrift Für Dermatologie, Venerologie.-2006. Vol. 57, № 7. - P. 586-591.

152. Sacks, S.L. Progressive esophagitis from acyclovir-resistant herpes simplex. Clinical roles for DNA polymerase mutants and viral heterogeneity / S.L. Sacks, R.J. Wanklin, D.E. Reece et al. // Ann. Intern. Med. 1989. - Vol. 111. - P. 893-899.

153. Safrin, S. Foscarnet-resistant herpes simplex virus infection in patients with AIDS / S. Safrin, S. Kemmer, B. Plotkin et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 169. - P. 193-196.

154. Samuel, C.E. Antiviral Actions of Interferons / C.E. Samuel // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 14, № 4. - P. 778-809.

155. Stark, G.R. How cells respond to interferons? / G.R. Stark, I.M. Kerr, B.R. Williams et al. //Annu. Rev. Biochem. 1998. - Vol. 67. -P. 227-264.

156. Schwartz, E.J. Effectiveness and efficiency of imperfect therapeutic HSV-2 vaccines / E.J. Schwartz, E.N. Bodine, S. Blower // J. Hum. Vaccin.- 2007.-Vol. 3 .-P. 231-238.

157. Scott, D.A. Oral shedding of herpes simplex virus type 1: a review / D.A. Scott, W.A. Coulter, P. Lamey et al. // J. Oral pathol. Med.-1997. -Vol. 26. P. 441-447.

158. Snoeck, R. Perspectives for the treatment and prevention of herpes simplex infections/ R. Snoeck I I J. Ann Dermatol Venereol.- 2002.-Vol. 129.-P. 662-665.

159. Stanberry, L.R. Clinical trials of prophylactic and therapeutic herpes simplex virus vaccines/ L.R. Stanberry // J. The IHMF Herpes.- 2004 Aug.- Vol. 1 l.-P. 161A-169A. Suppl.3.

160. Talaat, A.M. A combination vaccine confers full protection against co-infections with influenza, herpes simplex and respiratory syncytial viruses / A.M. Talaat, R. Lyons, S.A. Johnston // J. Vaccine .- 2001.-Vol. 20 .-P. 538-544.

161. Takaoka, A. Cross talk between interferon-gamma and -alpha/beta signaling components in caveolar membrane domains / A. Takaoka, Y. Mitani, H. Suemori et al. // Science. 2000. - Vol. 288, № 5475. -P. 2357-2360.

162. Toka, F.N. CD4+ CD25+ T cells regulate vaccine-generated primary and memory CD8+ T-cell responses against herpes simplex virus type 1 / F.N. Toka, S. Suvas, B.T. Rouse //J. Virol.- 2004,- Vol. 78.-P. 13082-13089.

163. Us, D. Herpes simplex virus vaccine studies: from past to present / D.Us // J. Mikrobiyol Bui.- 2006.- Vol. 40, № 4.-P. 413-433.

164. Waggoner-Fountain, L.A. Herpes simplex virus / L.A. Waggoner-Fountain, L.B. Grossman // J. Pediatr. Rev.- 2004.- Vol. 25, № 3.-P. 86-93.

165. Whitley, R.J. Herpes simplex virus / R.J. Whitley, D.W. Kimberlin et al. // J. Clin.Infect.Dis.- 1998.- №26.- P. 541-555.

166. Wozniak, M.A. Herpes simplex virus infection causes cellular beta-amyloid accumulation and secretase upregulation / M.A. Wozniak, R.F. Itzhaki, S.J. Shipley // Neuroscience Letters. -2007,-№429.-P. 95-100.

167. Wozniak, M.A. Productive herpes simplex virus in brain of elderly normal subjects and Alzheimer"s disease patients / M.A. Wozniak, S.J. Shipley, M. Combrinck // J. of medical virology.-2005.-Vol.75, № 2.-P. 300-306.

168. Villinger, F. Cytokines as clinical adjuvants: how far are we? / F. Villinger / /Expert. Rev. Vaccines. 2003. - Vol. 2, № 2. - P. 317326.

169. Yasin, B. Evaluation of the inactivation of infectious herpes simplex virus by host-defense peptides / B. Yasin // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2000.-Vol. 19. -P. 187-194.

170. Yokota, S. Herpes simplex virus type 1 suppresses the infections signaling pathway by inhibiting phosphorylation of STATs and janus kinases during an early infection stage / S. Yokota // J. Virology.-2001.-Vol. 286,-P. 119-124.

Оглавление диссертации Янцен, Анна Александровна :: 2009 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Янцен, Анна Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Янцен, Анна Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций