Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика больных простым герпесом с учетом применения противовирусных препаратов

Министерство здравоохранения и медицинской

промышленности Ррссийской Федерации Санкт-Петербдргская медицинская академия последипломного образования

На правах рукописи

2 9 ДПР ИЙб

ЛЕБЕДЕВА Надеада Николаевна

КЛИНИКО-ИИМЯНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПРОСТИМ ГЕРПЕСОМ С УЧЕТОМ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание цченой степени кандидата медицинских нацк

Санкт-Петербург 1998

Работа выполнена в и.шт-Петербургской медицинской академии последипломного образованна

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,профессор А.Г.Рахманова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,профессор Й.Ф.(Годлевский доктор медицинских наук,профессор й.П,Казанцев

Ведучая организация:

Научно-исследовательский институт гриппа

Защита диссертации состоится 1996 г. в__ часов

на заседании диссертационного Совета Д 074.16.05 при при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования по адресу:

193015,Санкт-Петербург,ул.Салтыкова-|едрина,41

С диссертацией момно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии,

Автореферат разослан " 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук,доцент

В.К.Приговина

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМ.

Герпесвирусные инфекции являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека. Считается, что около 902 городского населения во всех странах мира инфицировано одним или несколькими вариантами вирусов, принадлемамих к семейству герпесвирусов, при этом заболеваемость растет такими темпами, что опереаает скорость прироста населения (Жданов В.К..1990: Баринский И.Ф..1992: Хахалин Л.Н..йбазова Ф.И..1995). Среди герпесвирцсов особое клиническое значение имеют вирусы простого герпеса (ВПГ) I и II типов в связи с чрезвычайно высокой инфицированностьв ими человеческой популяции, способностью существовать в латентной форме в нервных ганглиях, вызывая рецидивирующую инфекцию с порамением кожи,слизистых оболочек различной локализации и отсутствием радикальных методов лечения ( Беклемимев Н.Д.,1986; Совчак В.И., 198?; Попова Р.Д.ЛЭвЭ^гаив 5.Е.,1985; НсКепйаП К. еЬ а1.. 1988;5Ьоге 5., 1992; Ргапве Н.Н.,1994).

На современном зтапе развития вирусологии знаний патогенеза простого герпеса (ПП, симптоматическая и патогенетическая терапия не мо«ет считаться методом выбора, поскольку она не приводит к инактивации вируса и не оказывает стойкого противоре-цидивного эффекта. Зтиотропная - противовирусная терапия, являвшаяся альтернативой симптоматическому и патогенетическому лечению, с успехом используется при рецидивирующем простом герпесе.

Среди противовирусных препаратов ведущее место занимает ацикловир (зовиракс/виролекс), предложенный фирмой "НеИсояе" в 1974 году. Его'клиническая эффективность показана как при орофаниальном,- так и при генитальном рецидивирупием герпесе ( Исаков В.А. с соавт., 1995; Марченко /I.А.,1995; 5рг!п(?ег

J.. 1992: Pop D.P. et al.,1994). Применение ациклорра ограничивается высокой стойкостью препарата, а такве волниковениек ацикловирустойчивых итаммов вируса простого герпеса,

Именно поэтому ведется поиск новых лекарственных препаратов, способных инактивировать ВПГ. Среди этих противовирусных средств появились отечественные прапараты, такие кач ациклогу-анозин (ЙЦГ) ( Иилеников В.Р. с соавт.,1993; Pesslna ft. et, al.,1992), алпиэарин (Кулагин В.И, с соавт.,1991; Габриэлян Н. П., 1995) и другие. Однако, особенности их применения у больных рецидивирующим простым герепесом с различной локализацией очага порамения недостаточно изучены, так «е как их эффективность по Сравнению с более известным ацикловиром.

Вывеизломенное явилось основанием для настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить клинико-иммунологические особенности течения рецидивирующего простого герпеса с учетом применения противовирусных препаратов: ацикловира (эовиракса/виролекса, ациклогуаноэина), алпизарина, ,

Задачи исследования.

1.Дать клиническую характеристику оршрациального и гениталь-ного герпеса с учетом симптомов, выбранных в качестве критериев для оценки эффективности лечения.

2.Изучить иммунологические показатели у больных различными формами простого герпеса до и после лечения.

3.Изучить влияние противовирусной терапии ацикловиром (зови-раксом/виролексом, ациклогуанозином), алпизарином на клиническое течение орофациального и генитального простого герпеса.

4.Провести сравнительна» оценку эффективности лечения больных простых герпесом ацикловиром и алпиэарином и обосновать рекомендации по их применении.

Основные положения,выносимые на защиту.

В работе обосновывается поло1ение о том, что клинические проявления простого герпеса имеет особенности в зависимости от очага порамения и избранной противовирусной терапии.

У больных орофациальным и генитальным простым герпесом имеет место достоверное сниаение числа теофиллинчувствительных лимфоцитов (Етфч-РОЛ). являицихся цитотоксическими Т-лимфоцитами, что свидетельствует о дефекте клеточного иммцнного ответа.

Критериями эффективности противовирусной терапии могут быть клинические симптомы простого герпеса, имевцие математические параметры: продолжительность общеинфекционного синдрома, периодов везикуляции, эпителиэации. ремиссии.

Установлено, что, как ацикловир (зовиракс/виролекс), так и алпиэарин одинаково эффективно купирувт клинические симптоиы манифестации простого герпеса, но для достиаения длительной ремиссии предпочтительнее использование аиикловира. который дает достоверно более стойкий противорецидивный эффект.

Для получения продолаительной ремиссии и предотвращения рецидивов ацикловир и алпиэарин целесообразно использовать прерывисто-курсовым методом.

Ацикловир/ациклогуаноэин моает применяться для купирования клинических симптомов орофациального и генитального герпеса, но не для предотвращения рецидивов болезни.

Ацикловир, алпиэарин не оказывают влияния на изменение иммунологических показателей больных простым герпесом.

- е -

Новизна исследования.

Установлены клинико-иммунологические особенности простого герпеса в зависимости от локализации очага поражения и используемой противовирусной терапии.

С помоцьп статистических методов показана возмояность использования в качестве критериев эффективности лечения больных простым герпесом клинических параметров.

Проведена оценка клинической эффективности ацикловира (зови-ракса/виролекса, ациклогуанозина) и алпизарина.

Показана перспективность использования противовирусных препаратов прерывисто-курсовым методом.

Практическая значимость работы. .

Разработаны клинические критерии эффективности лечения больных орофациальным и генитальным герпесом,которые могут использоваться в практическом здравоохранении.

Даны рекомендации по лечение больных ацикловиром, алпизари-ном при различной локализации очага пора«ения у больных первичным и рецидивирующим простым герпесом.

С целью профилактики рецидивов предложен прерывисто - курсовой метод лечения.

Апробация работы.

Материалы диссертации были долоаены на III съезде инфекционистов Белоруссии "Диагностика и лечение основных инфекционных заболеваний в современных условиях" (Гродно, 1990), на научно-практической конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Тольяти,1990), на III съезде врачей-инфекционистов

Российской Федерации С Суздаль,1992). на заседании общества врачей-инфекционистов г.Санкт-Петербурга (1992).

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы Городской инфекционной больницы N30 им.С.П.Боткина г.Санкт-Петербурга, венской консультации N35 Центрального района г.Санкт-Петербурга, Городской психиатрической больницы N4 Центрального района г.Санкт-Петербурга, поликлинике ТЫО N38 Центрального района г. Санкт-Петербурга.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Ш10 г.Санкт-Петербурга.

I

' I

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы", трех глав собственных исследований, зак-лвчения,выводов и списка литературы вклвчащего 72 отечественных и 84 иностранных источников. Диссертация иэловена на страницах мавинописного текста и иллюстрирована 5 таблицами, 18 графиками. 4 рисунками.

Содеряание работы.

Материал и методы исследования.

В период с 1990 по 1994 год было обследовано в динамике 209 больных простым герпесом, находиввихся на стационарном лечении в больнице N 30 - инфекционной им.С.П.Боткина и амбулаторном -в поликлинике N 38 г.Санкт -Петербурга.

Диагноз устанавливался на основании типичных клинико - анам-

нестических данных. В сомнительных случаях с целы: верификации

I

диагноза использовали метод флюоресцирующих антител (КФА) для обнаружения антигена ВПГ в соскобах с пораженных участков коми и / или слизистых оболочек и метод иммуноферментного анализа (ИФА) для выявления иммуноглобулинов классов 11 и С к ВПГ в динамике болезни. При генитальном ПГ исключали сифилис, гонорее, хламидиоз, микоплазмоэ, микозы.,' '

При постановке диагноза использовали классификации, предложенную А.Г.Рахмановой, В.К.Пригоминой, В.А.Неверовым (1995 г).

I

Среди обследованных пациентов было 133 страдающих орофаци-альным ПГ, из них у 23 заболевание зарегистрировано впервые', что*трактовалось как первичный ПГ, у остальных 110 имела место рецидивирующая инфекция.

У 76 больных диагностирован рецидивирующий генитальннй ПГ.

Комплексное обследование пациентов включало тщательный сбор анамнеза, динамическое клиническое наблюдение, в т.ч. диспансерное в течение 2-4 лет, что позволило определить длительность периода везикуляции. эпителизации, продолжительность общеинфекционного синдрома, рецидива, ремиссии, а также частоту

*

рецидивов. Вышеперечисленные клинические показатели учитывались при оценке эффективности лечения.

Для лечения больных использовались противовирусные препараты: ацикловир (виролекс - фирма ША, Югославия, ациклогуано-зин - фирма "Сг1пс1ех", Латвия), алпизарин.

Ацикловир (эовиракс, фирма 91ахо-Не11соже) - аналог дезоксигуанозина, являющегося нормальным компонентом ДНК вируса, активируется только в клетке пораженной ВПГ под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы и воспринимается в качестве субстрата ДНК вируса, что приводит к тормошению процесса его репликации. Таким образом обеспечивается высокое избирательное

I

действие ацикловира - вирусостатический эффект при отсутствии

воздействия на клеточный метаболизм неинициированной клетки.

Виролекс, активным началом которого является ацикловир, использовали в таблетированной форме ( 1 таблетка - 200 мг).

йциклогуаноэин - 9 - ( 2 - оксиэтоксиметил) гуанин обладает высокой способностью подавлять размножение вирусов герпеса. Особая значимость препарата обусловлена его уникальными свойствами превращаться в активную форму только в клетке поращенной вирусом. Установлена адекватность биологических свойств отечественного ациклогуанозина препарату фирмы Glaxo-Hellcoie -ацикловир.

йлпизарин (мангиферин) - отечественный препарат ксантоновой природы, выделенный из надземной части копеечника желтеющего альпийского (Hedysarui flavaecens Reí и Schialh. H.aípinu« L.). В основе алпизарина левит флавоноид, природное полифе-нольное соединение, активно участвующее в метаболизме растений, оказывающее физиологическое действие на организм человека и обладающее противовирусным эффектом, йлпизарин применяли в таблетках по 0,1г.

При назначении больным противовирусных препаратов использовали метод случайной выборки.

Первув группу составили 80 больных, получавмих виролекс. У 58 из них диагностирован орофациальный простой герпес, у 24 генитальный..

Вторая группа - 73 больных, получавних ациклогуанозин, 5У. мазь (- 50 - орофациальным ПГ, 23 - генитальным ПГ).

Третья группа - 56 больных, которым был назначен алпиэарин < 2? - орофациальным ПГ, 29 - генитальным ПГ).

Кроме того, в качестве контрольных групп были обследованы 23 больных первичным орофациальным ПГ, получаввих только базисную терапию и 39 пациентов, получавиих иестно 0.5Z мазь бонафтона.

Больные основных и контрольных групп были идентичны по по-

- 10 -

лу, возрасту и клиническому симптомокомплексу.

Сроки диспансерного наблюдения за больными составили от 2 до 5 лет.

Наряду с тщательным клиническим и общепринятыми;лабораторными исследованиями проводилась оценка состояния клеточного иммунитета. Общее количество Т - лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования - Е - РОЛ по кетоду íondal М.,1972г., в модификации Bach 3.F.,1973г. Количество Т - клеток с хелперной и киллерной активностью исследовали в нагрузочном тесте Е - розеткообразования с теофиллином по методу ZUatlbul S., 1978г.

Для интегральной оценки интенсивности иммунного ответа вычисляли соотнесение теофиллинрезистентных и теофиллинчувцтви-тельных клеток (иммунорегуляторный индекс).

При оценке относительного и абсолютного числа лимфоцитов в качестве контрольных взяты показатели 30 обследованных нами практически здоровых лиц (доноров). (

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили с использованием IBM-совместимого персонального компьютера Affinity RS фирмы "Crystal Date Systeis" (CIA).

Сравнение различных данных,с целью выявления статистических различий мемду ними проводили с использованием метода Хи-квад-рат. Оценку значимости использованных критериев выполняли па общепринятым таблицам.

Результаты исследования.

Из 80 больных ПГ.получаввих ацикловир/виролекс (1 группа),у 56 диагностирован орофациальный ПГ, у 24 - генитальный.

больминство пациентов орофациальным ПГ были в возрасте от 18

i

до 40 лет (64.Ъ'/.), преобладали лица венского пола (80,ЗИ).

Первичный орофациальный ПГ зарегистрирован лияь ц 13 (23,22) больных,что связано с крайне редкой обращаемостью за меди цинсиой помощью при первом эпизоде инфекции.

У остальных 43 (78,8%) диагностирован рецидивирующий ПГ, с давностью заболевания от 1 года до 5 лет у 88,32 обследованных,а у 11.72 - рецидивы ПГ продолжались свыме 5 лет. Часторе-цидивирующий орофациальный ПГ (продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) наблюдался у 33 пациентов (78,72), редкорециди-вирувщий (продолжительность ремиссии более 3 месяцев) - у 10 (23,32).

Клиническая картина естественного течения (без применения противовирусных препаратов) первичного и рецидивирующего ПГ имела сходный сииптомокомплекс. однако были выявлены некоторые различия. Так, при первичном ПГ, отмечался более продолжительный общеинфекционный синдром, чем при рецидивирующем ПГ: лихорадка и интоксикация отмечались в течение 5,8+1,3 дня и 3,2 + 0,2 дня, Р<0,05. соответственно. Длительность всего периода манифестации инфекции составила при ППГ 18,9+0,3 дня, а при РПГ - 11,3+0,2 дня (Р<0,05).

йцикловир/виролекс назначался всем больным в первые 2 дня от начала манифестации инфекции в дозе 200 мг 5 раз в день в течение 10 дней.

Поскольку на современном этапе не существует терапевтичсеких средств, способных элиминировать вирус иэ нервных ганглиев, критериями эффективности лечения были клинические критерии, имеющие математические параметры: сокращение срока веэикуля-ции, времени эпителизации, продолжительности общеинфекционного синдрома, а также увеличение продолжительности ремиссии не менее чем в 1,5-2 раза. Эффективным считали лечение в том случае, если получали положительный результат по 2-3 критерия«.

Нави наблюдения показали высокую эффективность ациклови-

ра/виролекса у больных орофациальным ППГ. По сравнению с контрольной группой пациентов, получаввих только ¿азиснув терапию, у больных, леченных виролексом, продолвнтельность обце-

• г

инфекционного синдрома уменышлась с 5,841,3 дня мдо 1,5+0,7

I

дня (Р<0,05), период веэикуляции сократился с 8,1+1,2 дня до 2,?+0,? дня (Р<0,05), а период эпителизации с 8,8+0,7 дня до 2,9+0,3 дня (Р<0,05).

Кроме того, достоверно уиеньвилась продолжительность таких местных клинических симптомов как зуд, ввение (6,4+0,8 дня н 2,1+0,6 дня, Р<0.01.соответственно). Все клинические симптомы инфекции на фоне лечения виролексом исчезали к 5,6+0,3 дню бо^-леэни, в то. время как у пациентов, получаввих только базисную терапию к 16,9+0,3 дню (Р<0,05).

Более,чем у 1/2 больных орофациальным ППГ ( 8 пациентов ) после курса противовирусной терапии рецидивов болезни не отмечалось в течение 3 лет (срок наблюдения), у 3 больных простой герпес принял редкорецидивирущее течение и у 2 - рецидивы регистрировались 1 раз в 2 месяца.

Назначение виролекса больным орофациальным РПГ такве оказалось достаточно эффективным, однако, менее,чем при первичном. Продолвнтельность обцеинфекционного синдрома у больных РПГ, получаввих виролекс, сократилась с 3,2+0,2 дня до 1,3+0,5 дня (Р<0,05), то есть в 2,5 раза, в го время как при ППГ - в 4 раза. Период веэикуляции уменьвился в 2 раза (2,4+0,1 дня и 4,6+ 0,8 дня, Р<0,05), а при ППГ - в 3 раза. Такая ве закономерность прослевивается и относительно времени эпителизации, которая на фоне лечения виролексом больных орофациальным РПГ уменьвилось в 1,8 раза (3,8+0,7 дня и 6,8+1,3 дня,р>0,1), а при ППГ - в 3 раза.

9 73% пациентов РПГ, получаввих виролекс в период рецидива, продолвнтельность ремиссии увеличилась до 102,3+16,2 дня, что

на 33,6+4,5 дня больве, по сравнению с продолжительностью ремиссии у этих больных при назначении базисной терапии.

Однако, у 272 больных, страдающих РПГ, противовирусное лечение по используемой схеме не оказало влияния на частоту рецидивов. С целью профилактики рецидивов предложен прерывисто -курсовой метод лечения, проведенный 15 пациентам. Виролекс назначался по 200 мг 5 раз в день в течение 10 дней в период рецидива и в той же дозе 5 дней в период ремиссии за 5- 7 дней до предполагаемого рецидива.

а 882 больных, получаввих лечение прерывисто-курсовым методом. продолжительность ремиссии составила 120,0+23,2 дня, что на 51,3+12,3 дня больве, по сравнении с длительностью ремиссии у пациентов, не принимаввих виролекс, Р<0.01 и на 18.8+3,1 дня (Р<0,05) - по сравнению с таковой при назначении одного курса виролекса.

- Изучение динамики показателей Т-клеточного иммунитета у 23 больных орофациальным РПГ до лечения и через две недели после лечения ацикловирсм показало, что применение препарата у больных РПГ, независимо от локализации поравения, не оказывало влияния на содервание в периферической крови Т-лимФоцитов обеих (Е-РОЛ). Их количество составило 53,2+1,5* (0,91+0,06 х 10 А/л) до лечения и 59.8+1,2(1,17+0.09х10А/л) через две недели после лечения. Р>0,05. Показатель теофиллинрезистентных Т-хел-перов (Етфр-РОЛ) составил 39,7+1.02(0,68+0.04х10А/л) до лечения « 43,5+0,4 (0,86+0,0бх10А/л) через две недели после лечения (Р > 0.05).

Известно, что в Т-клеточном ответе при ПГ больвое внимание уделяется теофиллинчувствительным лимфоцитам ( Е тфч -РОЛ, Т-супрессорэм). При исследовании этого звена иммунитета через дпе недели после лечения отмечалось незначительное увеличение показателей Етфч-РОЛ с 13,5+0,72 (0.23+0,'02хЮА/л) до 16,3+0.92

(0,31+0,03х10л/л) Р>0,05.

В соотновении Т-хелперов/Т-супрессоров (ИРИ) достоверных различий до лечения и через 2 недели после лечения также не отмечалось СЗ, 1+0,2 до лечения и 2,9+0,2 после лечения; Р>0,05). Среди пациентов, получавиих ацикловир/виролекс, было 24 человека в возрасте от 20 до 40 лет страдающих генитальним РПГ. Давность заболевания ц 15 из них составила от 1 до 5 лет, у остальных - более 5 лет. У больвинства (79,22) отмечались частые рецидивы и только у 20,82 - имело место редкорецидиви-рующее течение инфекции.

Клинические проявления генитального РПГ на фоне . лечения систематическими средствами характеризовались общеинфекционным синдромом, имеющим место у всех больных, средняя продолжительность которого составила 5,2+0,4 дня. Высыпаниям, как правило, предшествовал болевой синдром, чувство нения, зуд, которые встречались у 87,52 пациентов и продолжались весь период везикуляции - 5,5+0,2 дня. Период эпителизации составил 9,4+1,1 дня.

Весь период клинической манифестации рецидива в группе больных, не получаввих противовирусную терапию - 15,9+2,4 дня. а период ремиссии - 68,7+12,5 дня.

Результаты напих исследований показали клиническую эффективность ацикловира/виролекса при генитальном РПГ, назначаемого по 200 мг 5 раз в день в течение 10 дней,

У подавляющего больвинства больных (83,32) температура тела оставалась нормальной и линь у 4 пациентов (16,72) сохранялась лихорадка (субфебрильная), но ее продолжительность достоверно уменьшилась с 5,2+0,3 дня до 1,5+0,7 дня (Р<0,05). Продолжительность периода везикуляции и эпителизации у 91,72 больных сократилась в 2,5 раза по сравнению с предыдущими рецидивами: 2.6+0,7 дня и 6,5+0,2 дня. Р<0,05; 3,8+0,6 дня и 9,4+1,0 дня.

Р<0.01, соответственно. Весь период рецидива с учетом применения виролекса составил 6,4+1,2 дня, что достоверно мекые, чем на Фоне базисной терапии (15,9+2,4 дня,Р<0.01). при этом почти у1всех больных исчезли такие субъективные ощущения как боль, чувство мщения, зуд в очаге поражения. Существенно увеличились сроки ремиссии - с 68,7+12,5 дня до 121,3+10,2 дня (Р<0,05).

Несмотря на выращенную клиническую эффективность виролекса лииь у 7 пациентов в течение 3 - 5 лет (период наблюдения) не отмечалось рецидивов.Я остальных генитальный ПГ продолщал рецидивировать.

С целью профилактики рецидива и/или увеличения продолжительности ремиссии 17 больным виролекс был назначен двумя курсами - в период рецидива (по указанной вы«е схеме) и в период ремиссии 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней за 5-7 дней до предполагаемого рецидива.

У всех больных,получавних виролекс прерывисто - курсовым методом, длительность ремиссии увеличилась до 141,0+12,3 дня. что на 72,3+11.2 дня больще по сравнению с продолжительностью предыдущей ремиссии (Р<0,01) и на 20,0+4,8 дня больще по сравнению с продолжительностью ремиссии у больных, получавних только один курс лечения виролексом (Р<0,05).

Отмечая эффективность ацикловира/вироленса следует подчеркнуть, что по результатам наших наблюдений противовирусная терапия оказалась более успеяной при первичном орофациальном и при рецидивирующем генитальном, чем при рецидивирующем орофа-циальном ПГ. С целью увеличения продоляительностим ремиссии,

I

как при орофациальном, так и при генитальном ПГ, оптималышн является прерывисто - курсовой метод лечения.

Помимо ацикловира, используемого перорально в виде таблеток виролекса, нами была изучена целесообразность его местного применения в виде 52 мази ациклогуанозина (АЦП.

С этой целью были проанализированы клинические критерии эффективности ЙЦГ у 73 больных (2 группа), из них у 50 был рецидив нрувжий орофацкальный и у 23 - генитальный РПГ. Также как и в первой группе преобладали лица женского пола - 58 (79,5%), наибольшее количество пациентов были в возрасте от 10 до 40 лет - 52 (71,2'Л. Давность болезни от 1 года до 5 лет зарегистрирована у 50 (68,5%) больных, свыше 5 лет - у 23 (31,5Х).

Часторецидивирующий простой герпес наблюдался у 57 (78,1%) пациентов,редкорецидивирумий - у 16 (21,92).

У больных орофациальным РПГ естественное клиническое течение рецидива (на фоне стандартной базисной терапии) характеризовалось следующими объективными симптомами: общеинфекционным -продолжительность» 4,1+1.8 дня, периодом веэикуляции - 4,8+0,4 дня. периодом эпителизации - 6,8+1,4 дня. Средняя продолжительность рецидива составила 12,0+1,3 дня, а периода.ремиссии - 67,2+8,0 дня.

Ациклогуаноэин в виде 5Х мази для аппликаций на очаг поражения назначался с первых дней манифестации инфекции 4 - 6 раз в день в течение 10 - 12 дней.

Результаты лечения сравнивали с таковыми у 19 больных контрольной группы, леченных 0,5Х мазью бонафтона .

Местное применение ацикловира/АЦГ позволило сократить продолжительность обшеинфекционного синдрома до 1,7+0,3 дня (Р<0, 05), б то время как применение бонафтона не оказало влияния ни иа выраженность, ни на длительность лихорадки и интоксикации.

Период веэикуляции у 92/£ больных орофациальным РПГ,получавших Ш, сократился с 4,8+0,4 дня до, 2,4+0,3 дня (Р<0,05),а продолжительность периода эпителизации - с 6,8+1,4 дня до 3,4+ 0.7 дня (Р'0.05).

Таким образом,весь период рецидива уменьшился с 12,0+1,3 дня пп 5,7i0.fl дня (Р'.0,05). Бонафтон терапевтического эффекта у

- 1? -

больных контрольной группы не оказал.

Существенно и то, что АЦГ оказывал влияние на выраженность таких иестных симптомов как отек, зуд, боль, доставляющих страдание пациентам. По сравнению с 13 больными сравниваемой группы, получавиих 0,5% мазь бонафтона, уменьшилась выраженность и частота местных воспалительных реакций: отека у - 25 пациентовв(642). гиперемии - у 21(522). Интенсивность болевого синдрома уменьшилась у б больных(15,82), зуда - у 2 (16.?2). На Фоне лечения АЦГ в 2,5 раза быстрее исчезали отек, боль и другие основные клинические симптомы заболевания, чем при лечении бонафтонбм.

Следует отметить, что применение 52 мази АЦГ, нак и 0,52 мази бонафтона, не оказало влияния на частоту рецидивов и продолжительность ремиссии, которая составила 67,2 + 18,0 дня до лечения и 66,3 + 12,3 дня после лечения (Р > 0,1).

Побочных эффектов при использовании АЦГ не зарегистрировано, в то время как при использовании бонафтона у 5 больных (25,02) наблюдались побочные явления в виде усиления жжения, гиперемии и отека.

Результаты лечения АЦГ 23 больных генитальным РПГ сравнивали с результатами, полученными у 20 пациентов, идентичных по полу и возрасту, получаввих 0.52 мазь бонафтона.

На фоне лечения ациклогуанозиноц уменьиилась выраженность и длительность отека с 4,6 + 0,6 до 2,5 + 0,2 дней ( Р < 0,05 ), гиперемии - с 4,2 + 0,3 до 1,9 + 0,1 дн (Р < 0,05), интенсив ности и продолжительности болевого синдрома - с 4,8 * 1,0 до 4,2 + 0.2 дней (Р < 0,05), зуда и жжения - с 6,5 + 0,1 до 3.8 + 0,8 дней (Р < 0,05).

Продолжительность ебщеинфекциошюго синдрома сократилась в 2 раза и составила 2,6 + 0,3 дня (5|3 + 0,2 дня до лечения, 1>< 0,05).

Продолжительность периодов веэикулякии и эпителнзации уменьшилась в 2,5 раза. Период образования везикул сократился с 5,7 + 0,3 до 2,3 + 0,7 дней (Р < 0,05),период эпителизации - с 8,3 + 0,5 дней до 3,3 + 0,4 дней (Р < 0,05).

Весь период рецидива у больных, получавших АЦГ, составил 5,6 + 0,8 дня после лечения и 13,7 + 0,7 до лечения (Р < 0,05),

У больных, получавших бонафтон, вырашенность и продолшитель-ность местных симптомов заболевания оставалась прежней.

На фоне лечения АЦГ интенсивные высыпания встречались в 5 раз реже (177.), локальный отек - в 4,5 раза (17%), гиперемия -в 2 раза (302), болевой синдром - в 1,5 раза (652), чем до назначения препарата.

Однако, следует отметить, что 52 мазь ациклогуанозина, как и 0.5И мазь бонафтона, на частоту рецидивов1у больных гениталь-ным РПГ не оказывали. Продолжительность ремиссии и больных ге-нитальным РПГ.получавжих АЦГ, составила 65,3 + 12,1 дня ( 64,9 +11,4 дня до лечения, Р > 0,1).

Побочных эффектов при использовании А1]Г у больных гениталь-ным РПГ не наблюдалось, в то время как у 7 пациентов (36,02), получавших 0,52 мазь бонафтона. были побочные явления в виде усиления жжения, гиперемии и отека.

Помимо двух групп больных, леченных ацикловиром (виролексом, ациклогуаноэином), под наблюдением находились 56 больных, получавших отечественный противирусный препарат алпиэарин. У 27 из них диагностирован орофациальный ПГ, у 29 - генитальный. Каи и в первых двух группах, бол^инство пациентов орофациальным ПГ были в возрасте от 18 до 40 лет ( 18 человек - 66,72 от общего числа), преобладали шеншины (20 человек - 74,02).

Пзрвичный орофациальный ПГ зарегистрирован у 10 (37,02) больных, рецидивирующее течение инфекции - у 17 (63,07.), причем 15 (88,22) пациентов имели давность заболевания от 1 года

до 5 лет и только 2 (11,82) отмечали рецидивы свыие 5 лет.

Часторецидивирующий орофациальный ПГ наблюдался у 14 больных (82.42), редкорецидивирувщий ПГ - у 3 больных (17,62).

Клиническая картина естественного течения (без применения противовирусных препаратов) первичного и рецидивирующего оро-Фациального ПГ имела сходный симптоиокомплекс и соответствовала продол«ительности общеинфекционного синдрома, периодов ве-зикуляции и эпителизации у больных первых двух групп.

Алпизарин (мангифорин) назначали всем больным в первые 2 дня от начала манифестации инфекции в дозе 0.1 г 4 раза в день в течение 10 дней.

По сравнению с контрольной группой больных. получавши только базисную терапию, у больных, леченных алпизарином, про-долщительность общеинфекционного синдрома уменьщилась с 4,2+1,3 дня до 1,4+0,3 дня (Р<0,05), период везикуляции сократился с 8.1+1,0 дня до 3,2+0,7 дня СР<0.05). а период эпителизации - с 8.4+0,7 дня до 3,4+1,2 дня (Р<0.05).

Кроме того, достоверно уменьшилась продолжительность таких местных клинических симптомов, как зуд, мщение (6,1+0,8 дня и 2,4+0,9 дня, Р<0.05. соответственно).

Все клинические симптомы инфекции на Фоне лечения алпизари-ном исчезали к 6.8+1,4 дню болезни, в то время как у пациентов, получавших только базисную терапию - к 16,3+1,2 дню (Р<0,05).

У 4 больных из 10 больных орофациальным ППГ при лечении ал-пиэарином, рецидивов заболевания не отмечалось в течении 3 лет

I

(срок наблюдения), у 4 - заболевание приняло редкорецидивирую-щее течение и у 2 - рецидивн зарегистрированы I раз в 2 месяца. 1

Назначение алпиэарина больным рецидивирующим орофациалыши ПГ такие оказалось достаточно эффективным, однако, менее, чем

при первичном. Продолжительность общеинфекционного синдрома и больных РПГ, получавших алпизарин, сократилась с 2,9+0,6 дня до 1,3+0,5 дня, Р>0.05, то есть, в 2,5 раза, в то время, как при ППГ - о 3 раза. Сроки везикуляции к эпителиэации при оро-фациальном РПГ уменьшилась в 1,5 раза,а при ППГ - в 2,5 раза: 4.7+0,3 дня против 3,1+0,7 дня (Р>0,05) и 6,9+1,2 дня против 4,6+1.2 дня СР<0.05), соответственно.

Изучение показателей Т-клеточного иммунитета у 11 больных орофациальным РПГ показало, что назначение алпизарина не оказывало существенного влияния на их динамику. Так, количество Е -РОЛ С Тлимфоцитов общих) в периферической крови составило 52, 3+2,6 (0,90+0.04x10" /л) до лечения и 60,0+2,3 С1.12+0.02к10А /л) после лечения (Р>0,05). Показатель теофиллин-резистентных Т-хелперов (Е тфр-РОЛ) составил 34,6+2,3 (0,60+0,04x10" /л) до лечения и 41,3+1,7 (0,76+0,02x10" /л) после лечения (р>0,05). Показатели теофиллинчувствительных лимфоцитов Т-супрессоров (Е тфч-РОП), как и в первой группе, были несколько вше через 2 недели после лечения алпиэарином - 17,0+1,0 (0.29+0,02х10"/л), чем до лечения - 19.0+1,2 (0,36+0,02x10" /л) (Р>0,05), Соотно-■чнии Т-хелперов/Т-супрссоров (ИРИ) достоверных различий до лечения и через 2 недели после лечения алпиэарином не менялось и составило, соответственно, 2,2+0,1 и 2,3+0,1, Р>0,05).

Результаты наших исследований показали клинмическуш эффективность алпизарина при гекитальнок РПГ, назначаемого по 0.1г 4 раза в день в течение 10 дней.

Продолиительность таких клини^ских симптомов, как зуд, ненке, боль в месте порашения сократилась, как и в группе больных орофациальным РПГ, леченных виролексом, в 1,5 раза. 9 19 из 21 больных генитальным РПГ продолжительность этих симптомов уменьвилэсь г 6.1+1,3 до 4,1+1,2 дней, Р<0.05.

11а фоне лечения алпизэрином продолжительность обцеинфекцион-

ного синдрома сократилась в 3 раза (при орофациальном 1<1Г - в 2,5 раза).

Продолжительность периодов везикуляции и эпителиэации у больных генитальным РПГ на Фоне лечения алпизарином удалось сократить в 2 раза (при орофациальном РПГ в 1,5 раза). По сравнение с предыдущими рецидивами, период образования везикул уменьвился с 6.3+1.2 до 3,2+1,0 дня, Р<0.05, а период эпителиэации - с 9.1+1.8 до 4,6+4,6 дней. Р<0.05.

Весь период рецидива у больных генитальным РПГ, с учетом применения противовирусного препарата алпиэарин. составил 7,7+ 2,1 дня.

Назначение алпизарина 19 больным (65.52) из 29 генитальным РПГ прерывисто-курсовым методой, как и в группе больных, получавших виролекс, оказалось более эффективным в сравнении с группой больных, получавших только один курс лечения препаратом в период рецидива инфекции.

Длительность ремиссии у всех 19 больных, получавших алпиэарин прерывисто-курсовыми методом, увеличилась до 110,4+17,4 дня, что на 43,0 дня больве по сравнению с продолшительностью предыдущих ремиссий, СР<0.05) и на 13,2+8,3 дня больве по сравнению с продолжительность!! ремиссии в группе больных, по-лучаввих только один курс лечения алпизарином (Р<0,05).

Отмечая эффективность алпизарина, следует подчеркнуть, что по результатам навих наблюдений противовирусная терапия оказалась более эфффективной при первичном орофациальном и при рецидивирующем генитальном, чем при рецидивирующем орофациальном ПГ. С целью увеличения продолшительности ремиссии, как при орофациальном. так и при генитальном ПГ, оптимальным является прерывисто - курсовой метод лечения.

Сравнительная оценка эффективности ацикловира (зовиракса/ви-ролекса) и алпизарина показала, что при купировании симптомов

манифестации орофациального и генитального простого герпзса, виролекс и алпизарин не имепт существенных различий за исключением продолжительности периода везикуляции. На фоне применения виролекса у больных орофациальным РПГ период везикуляции уменьшился с 4,6+0,8 до 2,4+0,1 дня, алпизарина - с 4,7+0,3 до 3.1+0.7 дня (Р<0,05), Продолжительность периода везикуляции при гениальном РПГ сократилась с 6,5+0,2 до 2,6+0,7 дня при лечении виролексом и с 6,3+1,2 до 3,2+1,0 дня - при лечении алпизарином (Р<0.05).

Более существенные отличия получены при сравнении продолжительности ремиссии с учетом применения виролекса и алпизарина.

Продолжительность ремиссии у больных орофациальным РПГ, по-лучавжих виролекс в период рецидива, увеличилась с 68,7+12,5 до 102,3+26,2 дня, что на-12,8+2.4 дня больше по сравнение с продолжительностью ремиссии в группе больных, получавших алпизарин (Р<0,05).

При использовании прерывисто-курсового метода лечения у больных орофациальным РПГ, получавших виролекс, продолжительность ремиссии увеличилась с 68,7+12,5 до 120,0+23,2 дня, что на 21,7+6,7 дня больше пэ сравнении с продолжительностью ремиссии в группе больных, получавших алпизарин таким же методом (Р<0,05).

На фоне лечения больных генитальным РПГ ацикловиром/виролек-сом в период манифестации инфекции продолшительность ремиссии увеличилась с 68,7+12,5 до 121,3+16,2 дня, что на 24,1+8,3 дня больше по сравнению с группой борных, получавших алпизарин (Р <0,03).

Продолжительность ремиссии у больных генитальным РПГ, получавших виропекс/алпизарин прерывисто-курсовым методом лечения, увеличилась с 68,7+12,5 до 141,0*12,3 дня, что на 30,6+6,5 дня больно по сравнению с продолжительностью ремиссии в группе

- 23 -

больных, леченных алпизарином (Р<0.05).

Таким образом, ацикловир (эовнракс/вирилекс) оказывал досто верно более вырааенный противорецидивный эффект.

Выводы.

1.Комплексные исследования, проведенные в динамике, показали. что, несмотря на выявленные отличия клинического течения в зависимости от локализации очага поражения и противовирусной терапии, критериями эффективности лечения больных простым герпесом могут быть клинические симптомы, имевшие математические параметры: продол(ительность обжеинфекционного синдрома, периодов веэикуляции, эпителизации, длительность периода ремиссии.

2.У больных простым герпесом, независимо от очага поражения, имеет место снижение числа теофиллинчувствительных лимфоцитов - Етфч - РОЛ (цитотоксических лимфоцитов), что свидетельствует об угнетении клеточного иммунного ответа.

3.Назначение ацикловира (эовиракса/виролекса) больным орофациальным первичным и рецидивирующим ПГ, генитальным РПГ позволило сократить продолжительность обжеинфекционного синдрома, периодов веэикуляции, эпителизации и увеличить продолжительность ремиссии. Виролекс и алпизарин были более эффективными при первичном простом герпесе и генитальном рецидивирующем герпесе.

4.С целью получения продолжительной и стойкой ремиссии у больных орофациальным и генитальным рецидивирующим простим герпесом ацикловир (эовиракс/виролекс) и алпизарин целесообразно назначать прерывисто - курсовым методом.

3.Сравнительная оценка эффективности противовирусных препаратов показала, что ацикловир (зовиракс/виролекс) оказымег

- 24 -

более стойкий про.тиворецидивный эффект, чем алпизарин.

6.Пцикловир (ациклогуанозин) в виде 53£ мази способствовал уменьиению и исчезновению местных клинических симптомов, сокращенна сроков общеинфекционного синдрома, везикуляции и эпителиэации, но не предотвращал возникновение рецидивов и не увеличивал продолщительность ремиссии.

7.Виролекс и алпизарин не оказывали влияния на иммунологические показатели больных простым герпесом: Т-лнмфоцитов общих (Е-РО/1), Т-хелперов. теофиллинрезистентных лимфоцитов ( Етфр -РОЛ), Т-супрессоров. теофиллинчувствительных лимфоцитов (Етфч-РОЛ), а такие на соотномение Т-хелперов к Т-супрессорам, что свидетельствует о необходимости комплексной терапии, включающей противовирусные препараты и иммуномодуляторы. повышающие клеточный иммунитет.

Практические рекомендации.

1.При первичном орофациальном простом герпесе в качестве ятчотропной терапии мовет быть использован один из препаратов: ачикловир (эовиракс/виролекс) в таблетках в дозе 200 мг 5 раз в день в течение 10 дней, алпизарин в таблетках в дозе 0.1г 4 раза в день в течение 10 дней,

2.При рецидивирующем орофациальном и генитальном простом I ерпесе для купирования клинических проявлений рекомендуется ациклогуанозин (ЛИГ) в виде 5% мг^и для аппликаций на очаг по-ращения 4-6 раз в день в течение 10-12 дней.

3.При рецидивирующем орофациальном и генитальном простом герпесе рекомендуется прерывисто-курсовой метод лечения с ис-ппльэованием одного из препаратов по следующей схеме: виролекс и тэбяеткзх р дозе 200 мг 5 раз в день, алпизарин в таблетках

в дозе 0,1 г 4 раза в день в течение 10 дней в период манифестации инфекции и в той ше дозе 5 дней в период ремиссии за 5-7 дней до предполагаемого рецидива. Предпочтение следует отдать ацикловиру (эовираксу/виролексу).

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1.Простой герпес и опоясываний лимай, как кофакторы прог рессирования ВИЧ-инфекции //Профилактика и борьба со СПИДом в СССР:Теэ. докл:/ 1-я Всесоюзной научно-практической конференции.Кай 1990, Л.-1990.-С.112-114.(в соавт.)

2.Клинико-иммунологическая характеристика больных герпети Ческой инфекцией //Актуальные вопросы инфекционной патологии / Научно-практическая конференция,14-15 июля 1990 г..Тольяти,-1990.- С.61-83.(в соавт.)

3.Влияние герпетической инфекции на течение беременности,ро дов и периода адаптации новоромдениых //Диагностика и лечение основных инфекционных заболеваний в современных условиях: Тез. докл./III съезд инфекционистов Белоруссии,12-13 сентября 1990 г.. Гродно.-1990,- С.162ЛВ соавт.)

4.Опыт лечения тимогеном больных простым рецидивирующим гер лесом //Диагностика и лечение основных инфекционных эаболева-ний в современных условиях: Тез.докл./III съезд инфекционистов Белоруссии, 12-13 сентября 1990 г., Гродно,- 1990. С.164, (в соавт.)

5.Результаты применения противовирусных препаратов при простом герпесе // III съезд врачей-инфекционистов Российской Фе дерации.3-5 сентября 1992 г.,Суздаль: Тез.цокл.-1992.-Т.IС. 341-343.(в соавт.) j [

6.Инфекция ВИЧ и герпесвирусные заболевания /ЛИ гърод яр,-ь.

чей-ннфекционнст.ов Российской Федерации, 3-5 сентября 1992 г., Суздаль: Тез,докл. -1992.-Т.1.- С. 341-343Л в соавт.)

7 .Рецидивирущий генитальннй герпес: сравнительная оценка ле чения противовирусными препаратами// Инфекционные болезни с половым путем передачи/ Под ред. А.Г.Рахмановой. Б.М.Тайца.-СПб, 1995.-С.40-11.Г в гоавт.)

СП^ЛЦО !яг

Т.ч П.У