Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Дифференцированная иммунокоррекция в комплексном лечении герпетического кератита
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированная иммунокоррекция в комплексном лечении герпетического кератита
На правах рукописи
003453997
ВЬЮЧНАЯ МАРИЯ БОРИСОВНА
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ГЕРПЕТИЧЕСКОГО КЕРАТИТА
14.00.36 - аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1
Курск - 2008
003453997
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н.Н.Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Росзд-рава), на базе офтальмологического отделения ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирого-ва» Росздрава и Воронежского областного клинического лечебно-реабилитационного центра.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор,
Заслуженный деятель науки РФ Земсков Андрей Михайлович
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Бровкина Инна Леонидовна доктор медицинских наук, профессор Полякова Светлана Дмитриевна
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится «18» декабря 2008г. в « ' ' » часов на заседании диссертационного совета Д.208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К.Маркса, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава
/77
Автореферат разослан « ноября 2008г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Калуцкий П.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Актуальность исследования определяется тем, что герпетическая инфекция является самой распространенной вирусной инфекцией человека с преимущественно латентным течением. (Tomas et al., 1998, Iordarescu С., 1996, Popo et al, 1994) Многочисленными исследованиями показано, что вирусами герпеса инфицировано 65-90% взрослого и детского населения планеты. В России и СНГ ежегодно поражается данным возбудителем около 20 млн. человек, из них не менее 300.000 человек страдают офтальмогерпесом. Данная патология в 25-75% случаев характеризуется тяжелым рецидивирующим течением, обусловливая до 60% роговичной слепоты (Streileih et al., 1997).
По-видимому, общепринятое лечение патологии без использования профильных иммунокорригирующих воздействий не решит проблему. Ряд исследователей в терапии герпетического кератита использовали иммунотропные тимусные препараты, ридостин, полудан, нуклеинат натрия, а также спазмолитик - дибазол, низкоинтенсивное лазерное излучение и др. воздействия.
Однако, механизмы действия указанных методов лечения и, самое главное, четкие показания для назначения должным образом еще не изучены и не разработаны (Ф.М.Ершов, 1995).
Вместе с тем, как показывают данные Н.К. Полянской (2000), A.M. Постолова и соавт., (1997) при данном заболевании индуцируется выраженный вторичный иммунодефицит, имеется определенный риск формирования аутоиммунных реакций, некоторых биохимических расстройств. Более того, особенность клинического течения поражения органа зрения, как оказалось, влияет на характер иммунопатологических расстройств (Н.К.Полянская, 2000). Так, при поверхностной форме герпетического кератита установлено преимущественное изменение Т-зависимого, а при глубокой - гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Исходя из этого, коррекция иммунопатологии у данных больных представляется отдельной задачей.
Таким образом, направленная стимуляция противовирусной резистентности, модуляция дисфункции иммунной системы является перспективным направлением в лечении вирусного поражения глаз. К этому следует добавить обязательность нормализации метаболических процессов в организме и, прежде всего, в иммунокомпетентных клетках, поскольку без этого компонента радикальное решение проблемы, по-видимому, невозможно (А М.Земсков и со-авт., 2003, 2004)
В качестве кандидатов на роль потенциаторов противовирусного иммунитета, модулятора извращенной иммунологической реактивности и метаболика, устраняющего соответствующие расстройства, были избраны деринат и цыга-пан. Первый препарат представляет собой высокомолекулярную ДНК осетровых рыб с противовирусным потенциалом, второй содержит более шести десятков макро- и микроэлементов, двадцать аминокислот, двенадцать витаминов, нуклеиновые кислоты, углеводы, витамины, липиды, пептиды, стероидные гормоны, инсулинокомпетентную систему, что позволяет ему реализовать антиоксид антное, иммуномодулирующее и адаптогенное действие.
Проведенный анализ литературных данных показывает, что комбинации указанных препаратов еще не применялись в лечении герпетических кератитов.
Целью исследования явилось обоснование оптимальной схемы использования дифференцированной иммунокоррекции в комплексном лечении герпетического кератита
Задачи исследования.
1. Документировать типовые иммунологические реакции у больных с поверхностным герпетическим кератитом с определением диагностически значимых показателей.
2. Оценить влияние базовой терапии заболевания на параметры иммунологического статуса.
3. Изучить иммунотропную активность дерината в комплексном лечении герпетического кератита с установлением мишеней действия
4. Охарактеризовать способность антиоксиданта и метаболика цыгапана действовать на основные звенья иммунитета у пациентов.
5 Апробировать возможность одновременного использования дерината и цыгапана в общепринятом лечении герпетического кератита с выявлением показания для каждого вида воздействия
Новизна исследования.
1. Герпетический кератит характеризуется развитием иммунных нарушений со следующей формулой расстройств иммунной системы (ФРИС) CD8 3, ЦИК+2, CD3~2.
2 Выявлены типовые мишени действия дерината и цыгапана у пациентов с герпетическим кератитом, заключающиеся в следующих формулах мишеней иммунокоррекции (ФМИ): CD3\ CD4\ CD8+2 и НСТст+2, ФП+2, ЦИК~2 (соответственно)
3. Доказана стимуляция корригирующей активности базовой терапии заболевания при сочетанном применении дерината и цыгапана.
4 Установлены конкретные показания для применения вариантов лечения, включающего деринат и цыгапан.
Практическая значимость. Доказано формирование характерных изменений иммуно-лабораторного статуса у больных с герпетическим кератитом, которые не устраняются базовым лечением и, таким образом, обусловливают хронизацию и рецидивы заболевания в будущем.
Показана вероятность повышения эффективности терапии за счет дополнительного назначения больным дерината, цыгапана и особенно их комбинации.
Разработаны лабораторные показания для выбора конкретных вариантов иммунотерапии заболевания.
Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность офтальмологического отделения поликлиники ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Рос-здрава, в учебный процесс кафедр глазных болезней, микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМАим Н.Н Бурденко.
Теоретическая значимость. Установлен патогенез иммунологических расстройств при герпетическом кератите и мишени дифференцированной модуляции.
Определены типовые интегративные процессы в лабораторной сфере в остром периоде и в процессе комплексного лечения.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. При герпетическом кератите у больных формируются характерные изменения иммунологической реактивности с типовыми параметрами
2. Стандартное лечение заболевания не обладает достаточной иммуно-корригирующей эффективностью.
3. Дополнительное назначение больным дерината, цыгапана, их комбинации стимулирует иммуно-клиническую действенность общепринятой терапии патологии
4. Установлены лабораторные показания для адресного назначения пациентам дифференцированной иммунокоррекции
5. Документированы ключевые изменения интегративных связей иммунологических показателей в остром периоде и стадии клинической ремиссии герпетического поражения глаз.
Апробация диссертационной работы. Основные положения диссертации обсуждены на заседании проблемной комиссии ВГМА «Общая и прикладная иммунология», 2005, V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2006), межрегиональной конференции НИИ «Бинар» РАМТН (Москва, 2006), межрегиональной конференции молодых ученых ВГМА (Воронеж, 2007)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, написана на русском языке и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заклю-
чения, выводов, практических рекомендаций, и списка используемой литературы, который включает 190 источников, из них 118 отечественных и 72 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 28 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. За период с 2003 по 2006 год было проведено обследование 88 больных с поверхностной формой герпетического кератита, подвергнутых стандартному лечению. В зависимости от вида дополнительно назначенного пациентам модулятора они, были разделены на 4 рандомизированные по полу, возрасту и др. группы, по 22 человека в каждой.
Больные из первой группы иммунотропных препаратов не получали. Из второй - пациентам внутримышечно вводили по 5 мл стандартного раствора дерината, 5 инъекций с интервалом 72 часа Из 3-й - цыгапан, в капсулах по 500 мг 1 раз в день 3 недели. Из 4-й - оба препарата в указанных схемах.
Для контроля иммуно-лабораторных данных обследовано 20 здоровых лиц аналогичного возраста
Возраст обследованных лиц находился в интервале от 19 до 52 лет. Исследование иммунной системы проводилось в иммунологических лабораториях Воронежского лечебно-диагностического реабилитационного центра и ФГУ «НМХЦ им. Н.И Пирогова» Росздрава При оценке иммунного статуса использовали методы определения дифференцировки кластеров лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+) с помощью моноклональнх антител, определение иммунных глобулинов классов A,M,G, уровня ЦИК, поглотительной и метаболической активности фагоцитов, про- и противовоспалительных цито-кинов (ИЛ 4, ИЛ 8, ФНО).
Выбор статистических критериев осуществлялся на основе определения нормальности распределения полученных показателей
Дополнительно, с помощью коэффициента диагностической значимости, определяли формулу расстройств иммунной системы (ФРИС) - три показателя в наибольшей степени отличных от заданного уровня по средним значениям и дисперсии (А.МЗемсков, В.М Земсков), так же определяли формулу мишеней
иммунокоррекции (ФМИ) - три показателя в наибольшей степени отличных от уровня по средним значениям и дисперсии.
Поскольку анализ средних величин изученных показателей больных является неточным, так как усредняет варианты параметров отдельных лиц в группе, а они могут быть весьма различными, применялся частотный анализ (А-М.Земсков, 1997, 1999). Частотный анализ позволяет выявить количество больных, имеющих II - Ш степень иммунологических нарушений по определенным показателям иммунограммы.
Достоверность полученных результатов обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью количества больных в группах, стандартностью сроков, методов обследования и лечения пациентов.
Выбор критериев статистической обработки осуществлялся после определения параметричности показателей. Дополнительно использовался частотный, корреляционный, графический, ранговый анализы, с помощью коэффициента диагностической ценности выявляли ключевые показатели исходных иммунных нарушений и мишени действия дифференцированных вариантов терапии.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Иммунологическая характеристика больных.
В результате исследования выявлено, что у больных герпетическим кератитом отмечается снижение уровня лейкоцитов, общих недифференцированных лимфоцитов, С1)3+, СБ8+, иммунных глобулинов класса О, активированного теста с нитросиним тетразолием, что сочеталось с избыточным накоплением в сыворотке крови и циркулирующих иммунных комплексов (рис. 1). В сумме зарегистрирована достоверная динамика 7 показателей из 17 изученных. В качественном плане у больны*' с данным заболеванием сформировалось лейко- и лимфопения, дефицит Т-звена иммунитета, дисбаланс иммунных
глобулинов основных классов, накопление ЦИК и подавление резервной ки-слородпродуцирующей способности нейтрофилов периферической крови.
Обозначения: 1 — показатели иммуно-лабораторного статуса у больных герпетическим кератитом до лечения; 2 - показатели иммуно-лабораторного статуса в норме
На этом и остальных рисунках: Л-лейкоциты, Лф-лимфоциты, СБ-кластеры диффе-ренцировки, ЦИК-циркулирующие иммунокомплексы, ФП, Фч-фагоцитариый показатель и число, НСТсп, ст-спонтаиный и стимулированный тесты с ннтроснним татразолием, ИЛ-ннтерлейкины, Окружность-нормализованные параметры, -достоверность различий, при Р<0,05.
Ключевые показатели, обобщенные в формулу расстройств иммунной системы по методу А.М.Земскова и соавт. (1997, 2005), оказались следующими: CD8 з, ЦИК+2, CD3 2. Таким образом, они отражали супрессивные тенденции динамики клеточных иммунных реакций и стимулирующие - гуморальных иммунных реакций средней и максимальной выраженности.
По частотному анализу у больных до лечения было достоверно изменено 17 параметров, семь из них - лимфоциты, носители маркеров CD3+-, CD4+-, CD8+-, С019+-лимфоцитов, IgG, НСТст были сниженными с вероятностью раз-
НСГсгГ---'фч
Рис. 1. Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных до лечения
вития патологии 22-38%. По иммунным глобулинам классов А, М и ЦИК сформировалась гиперфункция у 28-44% пациентов.
Определенную информацию дает характеристика интегративных взаимодействий слагаемых иммуно-лабораторного статуса, оцененных с помощью корреляционного анализа с учетом сильных, с коэффициентом более 0,6, связей.
У здоровых лиц из группы сравнения, их было установлено 19. Четырнадцать из них оказались внутрисистемными (перекрестными между иммунологическими показателями) и пять - межсистемными (между иммуно- и гематологическими параметрами) связями
Наиболее активно вступали в ассоциации Т-клетки, естественные киллеры, тяжелые иммунные глобулины класса М Из гематологических показателей согласовано менялись с параметрами иммунного статуса - лейкоциты и лимфоциты
При развитии заболевания количество корреляционных связей резко снизилось до 7 Конкретно: количество Т-клеток положительно согласовано менялось с числом СБ4+- лимфоцитов, концентрацией циркулирующих иммунных комплексов, отрицательно - с ^А. В тоже время СБЗ+-, С04+-, СБ19+-клетки были позитивно связаны с недифференцированными лимфоцитами.
2 Иммунологическая эффективность стандартного лечения герпетического кератита.
Итоги оценки мобильного действия традиционного лечения патологии обобщены в рис. 2.
Из него следует, что из 17 показателей лишь 3 математически значимо изменились от фоновых значений.
Так, количество СБ 8+-лимфоцитов и В-клеток (СО 19 ) возросло, а 1§М -снизилось
Из этих параметров лишь стимулирующую динамику СБ 8+ - клеток следует признать позитивной, поскольку у пациентов в исходном периоде их
количество было уменьшено. Вариации В-лимфоцитов и тяжелых иммунных глобулинов можно считать нефизиологичными т.к. их уровень изначально был нормален.
Основными точками приложения в иммунной системе базовой терапии оказались С019+3, С08+2,
Обозначения: 1 - показатели иммуно-лабораторного статуса после традиционного лечения; 2 - показатели иммуно-лабораторного статуса до лечения.
Как следует из ФМИ, общепринятый набор лекарственных средств преимущественно воздействует на В-звено иммунитета и несколько в меньшей степени - на Т-клеточные реакции.
Итоговая формула расстройств иммунной системы так же видоизменилась: ^Сз, С&\9*2, НСТсп'ь - значимая супрессия образования третьей степени, избыток В-клеток второй и снижение спонтанного НСТ средней выраженности.
Ф
сю
Рис. 2. Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных после традиционного
лечения
Иными словами у пациентов устранилась лейкопения, уменьшилась выраженность подавления Т-звена иммунитета, сохранился дисбаланс гуморальной защиты.
В го же время по частотному анализу у больных была достоверно выражена гипофункция по лимфоцитам, CD8+- и С04+-клеткам, IgG, фагоцитарному показателю, что сочеталось с накоплением носителей кластеров дифферен-цировки CD8+-, СД19+-клеток (В-клеток), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). В сумме значимые вариации с частотой от 24 до 48% были зарегистрированы по 8 показателям. Напомним, что до лечения количество таких измененных параметров составило 10. Налицо некий достаточно слабый нормализующий эффект стандартной неиммунотропной терапии.
Результаты определения корреляционных связей свидетельствуют, что общее число ассоциаций иммунологических и гематологических параметров удвоились от исходного уровня, хотя и не достигало значений у здоровых лиц из группы сравнения.
Так, динамика Т-клеток была позитивно согласована с уровнем CD4+-лимфоцитов, фагоцитарного числа, недифференцированных лимфоцитов, соответственно - с фагоцитарным числом, лейкоцитами, лимфоцитами; натуральные киллеры - с IgG, ФЧ, лимфоцитами; IgG - с IgM и лимфоцитами; ЦИК - с лейкоцитами; ФП - с НСТ спонтанным.
Из 14 сильных корреляционных связей 7 - были внутри-; 7 - внесистемными; 8 - положительными; 6 - отрицательными. Важным обстоятельством является паритетное распределение ассоциаций на внутри- и межсистемные.
Острота зрения у больных до консервативного лечения составила 0,51, после него - достоверно более - 0,71.
Устранение дефектов начиналось в среднем через 3,27 дня, полная эпи-телизация - через 13,67 суток, средний койко-день составил 16,2.
3. Иммунологическая эффективность комбинации стандартного лечения герпетического кератита с цыгапаном.
Цыгапан представляет собой набор более шести десятков макро- и микроэлементов, двенадцать аминокислот, двенадцать витаминов, низкомолекулярные нуклеиновые кислоты, углеводы, липиды, пептиды, стероидные гормоны, инсулинокомпетентную систему (Цыгапан. Научные исследования, клинические и доклинические испытания, 2003).
В принципе этот препарат реализует антиоксидантный, иммуномодули-рующий, адаптогенный эффекты, которые, согласно современным воззрениям, являются крайне полезными в лечении любых патологических процессов, в том числе и вирусной этиологии.
Цыгапан назначался пациентам в капсулах по 500 мг, 1 раз в день, в течение нескольких недель.
ста
Рис. 3. Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных поело традиционного лечения с цы га паном
Обозначения: 1 - показатели иммуно-лабораторного статуса после традиционного лечения с цыгапаном; 2 - показатели иммуно-лабораторного статуса до лечения.
©
В результате проведенного лечения у пациентов стимулировалась поглотительная и метаболическая способность нейтрофилов, о чем судили по фагоцитарному показателю и стимулированному тесту с нитросиним тетразолием. Кроме указанного, у больных произошла супрессия образования иммунных глобулинов трех классов А, М, в, а, также циркулирующих иммунных комплексов (рис 3).
Формула мишеней данного варианта терапии включали 2 показателя фагоцитарных и 1 - гуморальных иммунных реакции, соответственно со стимулирующим и супрессирующим потенциалами: НСТст+2, ФП+2, ЦИК 2-
Таким образом, в целом мобильное действие традиционного лечения за счет цыгапана реализовало стимуляцию 5 параметров и в тоже время качественный эффект комплексного лечения оказался ориентированным на гумо-рально-фагоцитарные, но не на клеточные факторы защиты.
В результате при выписке из стационара, у пациентов отмечалось математически значимое снижение от уровня нормы количества Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, иммунных глобулинов классов б и А, что сочеталось с увеличением числа натуральных киллеров (СБ 16 и ЦИК), с итоговой ФРИС - ЦИК+2, СБв-!, СОЗ"). В принципе данный характер иммунопатологии свидетельствует об очевидном риске развития аутоимунной патологии, поскольку у пациентов наблюдается накопление циркулирующих иммунных комплексов и очевидное подавление Т-супрессорного звена иммунитета. К указанному следует добавить сохранение дефицита Т- и дисбаланс В-звеньев иммунологической реактивности.
По частотному анализу у пациентов установлены значимые изменения 9 показателей из 34 возможных. Конкретно у больных наблюдалось недостаточность содержания СЭЗ+-, С04+-клеток, 1§А, 1§М и стимуляция уровня В-лимфоцитов, естественных киллеров, величин фагоцитарного числа, спонтанного теста с нитросиним тетразолием.
Определение сильных корреляционных связей между показателями им-мунно-лабораторного статуса показало их увеличение до 14. Из них 7 - внутри и 7 - межсистемных.
Оценка клинической эффективности комплексного воздействия показала достоверное увеличение остроты зрения с 0,5 до 0,72 , как впрочем и после одной базовой терапии, и минимальное отличие по времени начала выраженности эпителизации дефекта и среднему койко-дню.
4. Иммунологическая эффективность комбинации стандартного лечения герпетического кератита с деринатом.
Деринат - препарат высокомолекулярной ДНК, наделенный способностью индуцировать образование интерферона, модулировать иммунологические механизмы защиты, стимулировать регенеративные процессы в роговице.
Установлено, что дополнительное включение в традиционный лечебный комплекс дерината обусловило достаточный рост количества лимфоцитов, Т-клеток и их регуляторных субпопуляций с хелперными и супрессорными свойствами, натуральных киллеров и В-лимфоцитов. Налицо преимущественный стимулирующий эффект препарата ориентированный, в основном, на клеточные реакции и В-лимфоциты с негативным влиянием на образование иммуноглобулинов, фагоцитарные реакции, про- и противовоспалительные ин-терлейкины 4 и 8. Динамика слагаемых иммуно-лабораторного статуса от уровня нормы представлена в рис. 4.
Ключевыми мишенями данного варианта иммунотерапии оказались СШ\, СБ4+ь СБ8+2 •
Определение достоверности отличий от итогов обследования здоровых лиц показало, что из 17 изученных параметров лишь четыре были изменены.
В результате итоговая ФРИС приобрела следующий вид: СБ4+2, СБ8"2, НСТст".
Анализ ассоциативных процессов установил у пациентов образование 7 внутрисистемных и 9 межсистемных корреляционных связей.
Конкретно Т-лимфоциты согласовано менялись с количеством СБ4+ лимфоцитов и фагоцитарным числом, СБ4+-клетки — с ФП, НК - негативно с и ФП, - с 1§М, ФП - с НСТсп. Отмечается преобладание положительных связей (10) против отрицательных(б).
У пациентов под влиянием комбинированной с деринатом терапии достоверно возросла острота зрения с 0,48 до 0,74 от уровня базового лечения, увеличилось время начала эпителизации роговицы с 3,27 до 2,27 дней с сокращением среднего койко-дня - с 16,8 до 4,9 суток.
Обозначения: 1 - показатели иммуно-лабораторного статуса после традиционного лечения с деринатом; 2 - показатели иммуно-лабораторного статуса до лечения.
Налицо преимущественно позитивное действие дерината на иммунологические, рутинные лабораторные, ведущие клинические показатели. Однако следует считать, что итоговая эффективность данного варианта иммунокор-рекции не является оптимально - максимальной.
$
Рис. 4. Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных после традиционного лечения с деринатом
5. Иммунологическая эффективность комбинации стандартного лечения герпетического кератита с деринатом и цыгапаном.
Мобильное действие комбинированной иммунотерапии оказалось предельным. Так, от фоновых значений возросли величины 9 показателей, по одному отмечено снижение (рис 5).
К первым относились общие недифференцированные лимфоциты, носители маркеров СЭЗ+, С04+, С08+, СБ16+, фагоцитарный показатель, спонтанный и стимулированный тесты с нитросиним тетразолием, противовоспалительный цитокин - интерлейкин 4. Исходно завышенная концентрация циркулирующих иммунных комплексов достоверно упала.
Обозначения: 1 - показатели иммуно-лабораторного статуса после традиционного лечения с цыгапаном и деринатом; 2 - показатели иммуно-лабораторного статуса до лечения.
Таким образом, деринат с цыгапаном на фоне традиционного лечения реализовали стимуляцию белого кровяного ростка, клеточных реакций, числа естественных киллеров, поглотительной и метаболической способности фагоцитов, образования ИЛ-4.
©
иг
Рис. 5. Показатели иммуно-лабораторного статуса у больных после традиционного лечения с цыгапаном и деринатом.
Диагностически значимыми мишенями комбинированной коррекции оказались CD4+2, ЦИК"2, НСТст+2 Указанные параметры относятся к трем основным звеньям иммунного теста, с модулирующим потенциалом динамики.
Нормализирующее действие антивирусного препарата на фоне метабо-лика и антиоксиданта оказалось достаточно выраженным, поскольку лишь 3 показателя из 17 изученных, отличались от нормативных. По НК-клеткам и IgA было увеличение, по CD8+ - снижение величин.
Конечная формула расстройств иммунной системы: IgA+2, CD16+2, CD8 2, включала: гипериммуноглобулинемию по классу А - второй степени, рост числа естественных киллеров средней выраженности, и снижение содержания CD8+-icneTOK.
При расчете результирующей динамики по частотному анализу у больных с данным заболеванием при выписке из стационара документирована стимуляция лишь двух показателей - обладателей кластера дифференцировки CD4+ и иммунных глобулинов класса А. По остальным параметрам отличий от заданного уровня зарегистрировано не было, что подтверждает предельную эффективность сочетания иммунокорригирующей и метаболической терапии.
Расчет коэффициента корреляции показал образование между иммунологическими и рутинными лабораторными показателями 21 значимой ассоциации с преобладанием внутрисистемных - 12 над межсистемными сильными связями - 9.
В качественном плане наиболее активно вступали в корреляции Т-лимфоциты (4 связи), далее натуральные киллеры, иммунные глобулины класса М, циркулирующие иммунные комплексы (по 2), затем CD4+, CD19+, фагоцитарное число (по 1).
Из гематологических параметров установлена согласованная динамика специфических тестов иммунного статуса (Т-клеток, В-лимфоцитов, регуля-торных субпопуляций с хелперными и супрессорными свойствами, тяжелым иммунным глобулином класса М, показателей, характеризующих метаболиче-
скую способность нейтрофнлов периферической крови) с лейкоцитами и общими недифференцированными лимфоцитами.
Анализ качественных интеграции показал преобладание положительных ассоциаций - 19 над отрицательными -2. Наиболее часто вступали в ассоциации и параметры гуморального и фагоцитарного иммунитета. Клиническая эффективность воздействия представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клиническая эффективность дифференцированного лечения заболевания
Вариант лечения Показатели
Острота зрения Начало эпи-тализации в днях Эпитализация в днях Средний койко- день
До После
Традиционная терапия 0,51 0,71* 3,27 13,67 16,2
+ цыгапан 0,5 0,72* 3,27 13,0 16,0
+ деринат 0,48 0,79* 2,27** 12,9 14,9**
+цыгалан +деринат 0,49 0,79* 2,13** 11,9** 13,7**
Обозначения: * - достоверность различий при Р<0,05 от исходного уровня
** - тоже от традиционного лечения.
Из нее следует, что у больных из данной группы при выписке из стационара документирован рост остроты зрения с 0,49 до 0,79, при Р<0,05. Преимущественное потенцирование регенеративных реакций в роговице относительно действенности одной базовой терапии и минимальный средний койко-день (13,7 дня), однозначно характеризуют высокую активность комбинации дерината с цыгапаном на фоне общепринятого набора лекарственных средств, назначаемых больным с герпетическим кератитом.
Общая оценка иммунотропной и клинической эффективности, выраженности интегративных процессов проводилось ранговым методом (см. таб. 2) Итоги показали, что все варианты иммуномодулирующей терапии по снижаемое™ эффекта расположились в следующем порядке: базовое лече-ние+цыгапан+деринат; традиционный набор лекарственных средств с дерина-
том, далее - с цыгапаном, на последнем месте оказалась одна стандартная терапия.
Таким образом, в результате проведенного исследования документирован новый метод комплексной иммунокоррекции за счет сочетания модуляторов с метаболическими и антиоксидантными средствами.
Таблица 2
Интегральная эффективность дифференцированного лечения герпетического кератита в ранговой оценке
Лечение Мобильность Нормализация Результирующий частотный анализ Собственный Эффекгг Совпадение ФРИС/ФМИ Корреляционный анализ Клиническая эффективность
По абс. знач. По частотному анализу общий Ключевой мобильность от фона от традиционного леч.
N Р N Р N Р N Р N Р N Р N Р N Р N Р N Р
Традиционное лечение 3 4 6 3 8 3 5 4 - 4 - 2 14 2 - 4 1 1 - 4
Традиционное лечение +цыгапан 5 3 6 3 9 4 4 3 3 3 1 1 14 2 2 3 1 1 3
Традиционное лечение +деринат 6 2 4 2 7 2 3 2 9 2 1 1 16 2 6 2 1 1 2 2
Традиционное лечение +цыгапан +деринат 10 1 3 1 6 1 2 1 10 1 2 21 1 8 1 1 1 3 1
Обозначения: Р - ранг
N - количество изменившихся показателей
22
Выводы.
1. У больных с поверхностной формой герпетического кератита формируется лейко- и лимфопения, подавление Т-, дисбаланс В-зависимых иммунных реакций, угнетение кислородпродуцирующей активности нейтро-филов с типовой формулой расстройств иммунной системы: СБ8 з, ЦИК+2,
сбз-2.
2. Проведение стандартного лечения не обеспечивает коррекцию иммунологических расстройств у больных. Итоговая формула расстройств иммунной системы - 1§0~з, СБ19+2, НСТсп ь отражает супрессию образования основного класса иммунных глобулинов, накопление В-лимфоцитов и снижение метаболизма фагоцитов.
3. Дополнительное назначение пациентам комплексного препарата цы-гапана или индуктора интерферона дерината в разной степени повышало эффективность базовой терапии заболевания, реализуя дифференцированные мишени, соответственно: НСТст+2, ФГГ2, ЦИК~2, и СБЗ+2, С04+2, С08+2.
4. Проведение комбинированной терапии обоими препаратами одновременно обусловливает предельный иммунотропный эффект и суммацию некоторых механизмов моновоздействий: СВ4+3, ЦИЬГ2, НСТст 2
5. Коррекция иммунологических расстройств у больных герпетическим кератитом совпадало с достижением клинической ремиссии и увеличением числа корреляционных связей иммунологических и гематологических показателей.
Практические рекомендации.
1. При подавлении метаболической и поглотительной функции фагоцитов на фоне избытка циркулирующих иммунных комплексов показано применение цыгапана.
2. Угнетение факторов клеточного иммунитета является основанием для введения больным дерината
3 Сочетанное изменение Т-, В-зависимых и фагоцитарных реакций успешно корригируется комбинацией индуктора интерферона с метаболиком и антиоксидантом
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Дифференцированная иммунокоррекция, как метод повышения эффективности лечения патологических процессов /А М.Земсков В И Болотских, Ю.Г.Притулина, ИИ. Астанина, Т. А. Бережнова, М.Б.Вьючная, А.В Скорникова, В.А.Земскова // Инновационные технологии в медицине. Сб научн. статей. - Воронеж, 2005.- С.181-183.
2. Диагностически значимые критерии иммунологических расстройств у больных с различными заболеваниями / А.М.Земсков. В.И.Болотских, Ю Г.Притулина, ИИ. Астанина, ТА. Бережнова, МБ Вьючная, А.В.Скорникова // Инновационные технологии в медицине. Сб. научн статей. - Воронеж, 2005,- С. 183-184
3. Дифференцированная иммунокоррекция, как компонент базового лечения заболеваний /М.А.Земсков, И.И.Астанин, В.И Болотских, Т. А Бережнова, М Б Вьючная, А В.Скорникова // V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине Сб. материалов. - Тула, 2006. - С.120-121.
4. Оценка изменений иммунного статуса в остром периоде заболеваний с различным патогенезом / М.А.Земсков, И ИАстанин, В И. Болотских, Т. А Бережнова, М.Б.Вьючная, А.В Скорникова, В А. Земскова // V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Сб. материалов. - Тула, 2006 - С. 121-122.
5. Собственный эффект иммунокорректоров в общем комплексе лечения больных с различными нозоформами заболеваний / МА.Земсков, И.ИАстанин, В.И. Болотских, Т.А.Бережнова, М.Б Вьючная, А.В.Скорникова, В.А. Земскова // V Всероссийская университетская научно-
практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Сб материалов -Тула, 2006 - С 122-123.
6. Ключевые показатели иммунопатологических реакций при различных заболеваниях / М А.Земсков, В.И.Золоедов, В Б Мухин, Р.В. Тонких, О.Н. Петренко, Д.В. Хромов, М.Б.Вьючная. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах Т.6, №2 - С. 408-411
Список использованных сокращений.
СБ - кластер дифференцировки, дифференцировочный антиген
- иммуноглобулин ВПГ - вирус простого герпеса ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ - интерлейкин Л - лейкоциты Лф - лимфоциты НСТсп - спонтанный тест с НСТ НСТст - стимулированный тест с НСТ ФМИ - формула мишеней иммунокоррекции ФИО - фактор некроза опухоли ФП - фагоцитарный показатель ФРИС - формула расстройств иммунной системы Фч - фагоцитарное число ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
Бумага "БуеЮСору". Формат 60x90 1/32. Тираж 110 экз. Подписано в печать 4.11.08. Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, Москва, Сиреневый б-р, д. 72 Тел.(495)464-1774.
Оглавление диссертации Вьючная, Мария Борисовна :: 2008 :: Курск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Патогенез и принципы лечения герпетического кератита.
1.2. Эпидемиология и патогенез.
1.3. Иммунологические нарушения.
1.4. Принципы лечения.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Материалы и объем исследования.
2.2 Методы исследования.
2.2.1. Методы исследования иммунной системы.
2.2.2. Методы статистической обработки данных.
2.3. Иммунологическая характеристика больных.
ГЛАВА 3. Иммунологический и клинический эффект стандартного неиммунотропного лечения герпетического кератита.
ГЛАВА 4. Иммуно-клиническое обоснование применения цыгапаиа в комплексном лечении герпетического кератита.
ГЛАВА 5. Иммуно-клиническое обоснование применения дерината в комплексном лечении герпетического кератита.
ГЛАВА 6. Иммуно-клиническое обоснование применения цыгапаиа и дерината в комплексном лечении герпетического кератита.
ГЛАВА 7. Сравнительная эффективность вариантов иммунотропных воздействий в комплексном лечении герпетического кератита.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Вьючная, Мария Борисовна, автореферат
Актуальность
Герпетические кератиты с частотой формирования в несколько миллионов больных в год занимают важное место в инфекционной патологии глаз (А.А.Каспаров, 1997), особенно у детей (70-80%).
Рецидивирующее течение данной патологии и относительно низкая эффективность лечения, (в пределах 25% - тяжелых форм) приводит, в ряде случаев, к инвалидизации больных (Н.А.Терехина и соавт., 1988). По-видимому, общепринятое лечение заболевания без использования профильных иммунокорригирующих воздействий не решает проблему. Ряд исследователей в терапии герпетического кератита использовали иммунотропные тимусные препараты, ридостин, полудан, нуклеинат натрия, а также спазмолитик - дибазол, низкоинтенсивное лазерное излучение и др. воздействия.
Однако, механизмы действия указанных методов лечения и, самое главное, четкие показания для назначения должным образом еще не изучены и не разработаны (Ф.М.Ершов, 1995).
Вместе с тем, как показывают данные Н.К.Полянской (2000), А.М.Постолова и соавт., (1997) при данном заболевании индуцируется выраженный вторичный иммунодефицит, имеется определенный риск формирования аутоиммунных реакций, некоторых биохимических расстройств. Более того, особенность клинического течения поражения органа зрения, как оказалось, влияет на характер иммунопатологических расстройств (Н.К.Полянская, 2000). Так, при поверхностной форме герпетического кератита установлено преимущественное изменение Т-зависимого, при глубокой - гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Исходя из этого, коррекция иммунопатологии у данных больных представляется обязательной и дифференцированной.
Таким образом, направленная стимуляция противовирусной резистентности, модуляция дисфункции иммунной системы является перспективным направлением в лечении вирусного поражения глаз. К этому следует добавить обязательность нормализации метаболических процессов в организме и, прежде всего, в иммунокомпетентных клетках, поскольку без этого компонента радикальное решение проблемы, по-видимому, невозможно (А.М.Земсков и соавт., 2003, 2004).
В качестве кандидатов на роль потенциаторов противовирусного иммунитета, модулятора извращенной иммунологической реактивности и метаболика, устраняющего соответствующие расстройства, были избраны деринат и цыгапан. Первый препарат представляет собой высокомолекулярную ДНК осетровых рыб с противовирусным потенциалом, второй содержит более шести десятков макро- и микроэлементов, двадцать аминокислот, двенадцать витаминов, нуклеиновые кислоты, углеводы, витамины, липиды, пептиды, стероидные гормоны, инсулинокомпетентную систему, что позволяет ему реализовать антиоксидантное, иммуномодулирующее и адаптогенное действие.
Проведенный анализ литературных данных показывает, что комбинации указанных препаратов еще не применялись в лечении герпетических кератитов.
Целью исследования явилось обоснование оптимальной схемы использования дифференцированной иммунокоррекции в комплексном лечении герпетического кератита.
Задачи исследования.
1. Документировать типовые иммунологические реакции у больных с поверхностным герпетическим кератитом с определением диагностически значимых показателей.
2. Оценить влияние базовой терапии заболевания на параметры иммунологического статуса.
3. Изучить иммунотропную активность дерината в комплексном лечении герпетического кератита с установлением мишеней действия.
4. Охарактеризовать способность антиоксиданта и метаболика цыгапана действовать на основные звенья иммунитета у пациентов.
5. Апробировать возможность одновременного использования дерината и цыгапана в общепринятом лечении герпетического кератита с выявлением показаний для каждого вида воздействия.
Новизна исследования,
1. Герпетический кератит характеризуется развитием иммунных нарушений со следующей формулой расстройств иммунной системы (ФРИС): CD8~3, ЦИК+2, CD3~2.
2. Выявлены типовые мишени действия дерината и цыгапана у пациентов с герпетическим кератитом, заключающиеся в следующих формулах мишеней иммунокоррекции (ФМИ): CD3+2, CD4+b CD8+2 и НСТст+2, ФГТ^, ЦИК~2 (соответственно).
3. Доказана стимуляция корригирующей активности базовой терапии заболевания при сочётанном применении дерината и цыгапана.
4. Установлены конкретные показания для применения вариантов лечения, включающего деринат и цыгапан.
Практическая значимость.
Доказано формирование характерных изменений иммуно-лабораторного статуса у больных с герпетическим кератитом, которые не устраняются базовым лечением и, таким образом, обусловливают хронизацию и рецидивы заболевания в будущем.
Показана вероятность повышения эффективности терапии за счет дополнительного назначения больным дерината, цыгапана и особенно их комбинации.
Разработаны лабораторные показания для выбора конкретных вариантов иммунотерапии заболевания.
Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность офтальмологического отделения поликлиники ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Росздрава, в учебный процесс кафедр глазных болезней, микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
Теоретическая значимость.
Установлен патогенез иммунологических расстройств при герпетическом кератите и мишени дифференцированной модуляции.
Обоснован принцип иммунометаболической терапии.
Определены типовые интегративные процессы в лабораторной сфере в остром периоде и в процессе комплексного лечения.
Апробация диссертационной работы.
Основные положения диссертации обсуждены на заседании проблемной комиссии ВГМА «Общая и прикладная иммунология», 2005, V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине, Тула, 2006, (3 сообщения); межрегиональной конференции НИИ «Бинар», РАМТН, Москва, 2006, межрегиональной научной конференции молодых ученых ВГМА, Воронеж, 2007.
Структура и объем диссертации^
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, написана на русском языке и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка используемой литературы, который включает 190 источников, из них 118 отечественных и 72 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 28 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированная иммунокоррекция в комплексном лечении герпетического кератита"
выводы
1. У больных с поверхностной формой герпетического кератита формируется лейко- и лимфопения, подавление Т-, дисбаланс В-зависимых иммунных реакций, угнетение кислородпродуцирующей активности нейтрофилов с типовой формулой расстройств иммунной системы: CD8~3, ЦИК+2, CD3~2.
2. Проведение стандартного лечения не обеспечивает коррекцию иммунологических расстройств у больных. Итоговая формула расстройств иммунной системы - IgG~3, CD 19\ НСТсп i, отражает супрессию образования основного класса иммунных глобулинов, накопление В-лимфоцитов и снижение метаболизма фагоцитов.
3. Дополнительное назначение пациентам комплексного препарата цыгапана или индуктора интерферона дерината в разной степени повышало эффективность базовой терапии заболевания, реализуя дифференцированные мишени, соответственно: НСТст+2, ФП"^, ЦИК~2, и CD3+2, CD4+2, CD8+2.
4. Проведение комбинированной терапии обоими препаратами одновременно обусловливает предельный иммунотропный эффект и суммацию некоторых механизмов моновоздействий: CD4+3, ЦИ1С2, НСТст+2.
5. Коррекция иммунологических расстройств у больных герпетическим кератитом совпадало с достижением клинической ремиссии и увеличением числа корреляционных связей иммунологических и гематологических показателей.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
Поскольку клиническая эффективность лечения оказалась согласованной с коррекцией извращений защитных реакций у больных герпетическим кератитом, использование иммунотерапии являлось обязательным. На основании анализа состава формул мишеней дифференцированной модуляции установлены лабораторные критерии для назначения её вариантов.
1. При подавлении метаболической и поглотительной функции фагоцитов на фоне избытка ЦИК показано применение цыгапана.
2. Угнетение факторов клеточного иммунитета является основанием для введения больным дерината.
3. Сочетанное изменение Т-В-зависимых и фагоцитарных реакций успешно корригируется комбинацией индуктора интерферона с метаболиком и антиоксидантом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Вьючная, Мария Борисовна
1. Акберова С.И. Актипол в лечении стромального герпетического кератита / С.И. Акберова // Вестник офтальмологии. 2002. - № 2. -С. 17-19.
2. Акберова С.И. Новый индуктор интерферона актипол в лечении герпетического кератита / С.И. Акберова, П.И. Мусаев // Вестник офтальмологии. - 2000. - №2. - С. 16-18.
3. Баринский И.Ф. Химиотерапия герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, Н.Д. Львов, Е.О. Самойлович // Вопросы вирусологии. -1986. Т. 31, № 1. - С. 6-18.
4. Белкина И.В. Диагностическое и лечебное применение противо-герпетическои вакцины у больных с заболеваниями заднего отдела сосудистого тракта / И.В. Белкина // Офтальмологический журнал. -1991.-№4.-С. 208-210.
5. Белкина И.В. Клинико-иммунологическая диагностика офтальмогерпеса / И.В. Белкина, А.А. Каспаров, И.И. Баринский // Врач. 1994. - № 5. — С. 27-29.
6. Беляев B.C. Операции на роговой оболочке и склере. 2-е изд., доп. и перераб. / B.C. Беляев. - М. : Медицина. - 1984. - 144 с.
7. Бикбулатов P.M. Изучение ингибирующего действия фторированных аналогов тимидина на репродукцию вируса герпеса / P.M. Бикбулатов, П. Ланген, Г.А. Галегов // Вопросы вирусологии. 1975. - № 5. - С. 625-626.
8. Бобиев Г.М. Применение нового иммуномодулирующего препарата тимогара при лечении псориаза и нейродермита / Г.М. Бобиев, П.Т. Зоиров, А.А. Хусейнов //Иммунология. 1999. - № 2. - С. 46-49.
9. Бочаров А.Ф. Персистенция вирусов / А.Ф. Бочаров, Е.Ф. Бочаров. -Новосибирск: Наука, 1981. 150 с.
10. Брязжикова Т.С. Герпетическая инфекция / Т.С. Брязжикова, Т.И. Юрлова // Клиническая медицина. 1996. - № 7. - С. 7-9.
11. Букринская А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А.Г. Букринская, В.М. Жданов. М. : Медицина, 1991. - С. 75-83.
12. Величко Н.Н. Иммунологические эффекты интерферона / Н.Н. Величко // Офтальмологический журнал. 1997. - № 6. - С. 449-451.
13. Винькова Г.А. К вопросу комплексного лечения рецидивирующих форм герпетических кератитов / Г.А. Винькова // Офтальмологический журнал. 1989. - № 4. - С. 221-224.
14. Вирус простого герпеса / А.Ф. Бочаров и др.. Новосибирск : Наука, 1982.-223 с.
15. Воронина Н.П. Функциональная активность разных классов макрофагов при стрессе / Н.П. Воронина // Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций : респ. сб. науч. тр. Горький, 1995. - 636 с.
16. Галегов Г.А. Лекарственная терапия герпесвирусной инфекции: функциональные аспекты и современные клинические достижения / Г.А.Галегов И Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 5. - С. 240-243.
17. Герпес (этиология, диагностика, лечение) / И.Ф. Баринский и др.. -М.: Медицина, 1986. 269 с.
18. Герпесвирусные инфекции / А.А. Каспаров и др. // Диагностика и лечение. -М., 1990. С. 109-166.
19. Гимранов P.M. Клинико-экспериментальное изучение офтальмогерпеса, сочетающегося с бактериальной инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук /P.M. Гимранов. -М., 1989. 22 с.
20. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека / Н.П. Глинских // Неизвестная эпимдемия: герпес. Смоленск, 1997. - С. 32-57.
21. Гребенюк В.Н. Материалы к изучению рецидивирующего герпеса : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Н. Гребенюк. М., 1975. - 22 с.
22. Дранник Г.Н. Иммунотропные препараты / Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик. Киев : Здоровья, 1989. - 288 с.
23. Ершов Ф.И. Интерферон и его индукторы / Ф.И. Ершов, А.С. Новохатский. М. : Медицина, 1980. - 176 с.
24. Ершов Ф.И. Противовирусные средства / Ф.И. Ершов, Н.П. Чижов, Э.Б. Тазулахова. СПб., 1993. - 104 с.
25. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 239 с.
26. Ершов Ф.И. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств / Ф.И. Ершов, Т.П. Оспельникова // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 100-104.
27. Жданов В.М. Роль интерферона в гомеостазе / В.М. Жданов, Ф.И. Ершов //Вопросы вирусологии. 1983. - № 6. - С. 757-761.
28. Зайцева Н.С. Особенности иммунологической реактивности и направления иммунокоррекции у больных с тяжелым и рецидивирующим течением офтальмогерпеса / Н.С. Зайцева // Вирусные заболевания глаз : сб. науч. работ. М., 1982. - С. 7-13.
29. Земсков A.M. Избранные проблемы иммунологии. / A.M. Земсков, В.М. Земсков, JI.A. Новикова. Воронеж, 1997. - 208 с.
30. Земсков A.M. Справочник оперативной информации по клинической иммунологии и аллергологии / A.M. Земсков, В.М. Земсков. —1. Воронеж, 1995. 141 с.
31. Иммунодиагностические, иммунореабилитационные проблемы офтальмологии / К.Б. Першин и др. // J. Immunorehabilitation. 1999. -№11. -С. 168-190.
32. Иммунокоррегирующая терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний глаз / И.К. Манойлова и др. // Избранные вопросы офтальмологии : сб. науч. тр. Самара, 1994. - С. 82.
33. Иммуномодуляторы при офтальмогерпесе / В.Б. Мальханов и др. // Герпесвирусные инфекции. М., 1990. - С. 122-127.
34. Казаченко М.А. Клинико-иммунологические особенности и лечение глубоких форм офтальмогерпеса : дис. . канд. мед. наук / М.А.Казаченко. М., 1983. - С. 44-46.
35. Казаченко М.А. Клиническая оценка роли местного иммунитета при офтальмогерпесе / М.А. Казаченко, Т.В. Муравьёва // Вирусные заболевания глаз : сб. науч. работ. М., 1982. - С. 17-21.
36. Каспаров А.А. Значение очаговой аллергической пробы с герпетической вакциной в диагностике внутриглазного герпеса / А.А. Каспаров //Вестник офтальмологии. 1998. -№ 1. - С. 17-21.
37. Каспаров А.А. Клиника илечение герпесвирусных поражений глаз при инфекции ВИЧ / А.А. Каспаров, Н.Р. Марченко // Вестник офтальмологии. -1994. № 4. - С. 35-37.
38. Каспаров А.А. Неспецифическая иммунотерапия офтальмогерпеса / А.А. Каспаров //Вестник офтальмологии. 1986. - № 3. - С. 44-47.
39. Каспаров А.А. Офтальмогерпес / А.А. Каспаров. М. : Медицина, 1994.-223 с.
40. Каспарова Е.А. Локальная экспресс-аутоцитокинотерапия в лечении заболеваний переднего отрезка глаза: автреф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Каспарова. -М., 2001. 24 с.
41. Каспарова Е.А. О применении цитокинов и их комплексов в офтальмологии / Е.А. Каспарова // Вестник офтальмологии. 2002. -№ 4. - С. 47-49.
42. Кацнельсон А.Б. Герпетические заболевания глаз / А.Б. Кацнельсон. -М. : Медицина, 1969. 104 с.
43. Кетлинская О.С. Противовоспалительные цитокины в патогенезе офтальмогерпеса : автореф. дис. . канд. мед наук / О.С. Кетлинская. -СПб., 1995. 22 с.
44. Кетлинский С. А. Роль Т-хелперов типов 1и 2 в регуляции клеточного игуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 2. - С. - 77-79.
45. Клиника, диагностика и лечение некоторых форм вирусных энцефалитов у детей / Е.В. Лещинская и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. 1991. - Т. 91, № 2. - С. 115-122.
46. Клинико-лабораторная диагностика и лечение офтальмогерпеса с затяжным течением : метод, рекомендации / В.Б. Мальханов и др.. -М., 1990. 16 с.
47. Коломиец А.Г. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека / А.Г. Коломиец, Ю.К. Малевич, Н.Д. Коломиец. Минск : Наука и техника, 1989. - 151 с.
48. Коломиец А.Г. Новые герпесвирусы человека и вызываемая ими патология / А.Г. Коломиец, Н.Д. Коломиец // Клиническая медицина. -1997. Т. 75, № 1. - С. 10-14.
49. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров и др.. Л. : Медицина., 1981. - 312 с.
50. Корниловский И.М. Патогенетически ориентированная лазеркоагуляция в комплексном лечении герпетических кератитов / И.М. Корниловский, Ю.Ф. Майчук // Офтальмологический журнал. -1991.-№4.-С. 208-210.
51. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / А.И. Коротяев, С.А. Бабичев. СПб. : Специальная литература, 1998.-561 с.
52. Краморенко Ю.С. Особенности иммунного статуса у больных с тяжелыми формами офтальмогерпеса / Ю.С. Краморенко, К.А. Кайнабаева, С.М. Урашева // Проблемы региональной аллергологии. -Ташкент, 1989. С. 115.
53. Краснов M.JI. Терапевтическая офтальмология / M.JI. Краснов, Н.Б. Шулышна. М.: Медицина, 1985. - 360 с.
54. Кричевская Г.И. Экспериментальное и лабораторно-клиническое изучение герпетического кератита : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.И.Кричевская. М., 1971. - 24 с.
55. Кухарь Э.Е. Применение комбинированного (керецид + вакцина) метода лечения герпетических кератитов / Э.Е. Кухарь, Т.М. Маевская // Материалы 3 съезда офтальмологов СССР, Волгоград. -1966. С. 399-401.
56. Логай И.М. Патогенетическая роль иммунных нарушений у больных герпетическими кератитами / И.М. Логай, Г.В. Степаненко // Офтальмологический журнал. 1997. - № 1. - С. 28-31.
57. Львов Н.Д. Комбинированная терапия герпесвирусной инфекции (экспериментальные и клинические данные) / Н.Д. Львов, Е.О. Самойленко, И.Ф Баринский // Вопросы вирусологии. 1992. - № 1. -С. 8-16.
58. Майчук Ю.Ф. Thymik insufficiency and correction in patients with reccurent ocullar herpes / Ю.Ф. Майчук, С.Г. Микули // Ocular immunology today. Tokyo, 1990. - C.451-454.
59. Майчук Ю.Ф. Ацикловир и ацикловир в сочетании с интерфероном в лечении офтальмогерпеса / Ю.Ф. Майчук, М.А. Казаченко // Офтальмологический журнал. 1988. - № 7. - С. 402-405.
60. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз / Ю.Ф. Майчук. М. :1. Медицина, 1981.-272 с.
61. Майчук Ю.Ф. Герпесвирусные заболевания глаз / Ю.Ф. Майчук //
62. Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск : Фармаграфикс, 1997. - С. 62-74.
63. Майчук Ю.Ф. Герпетические кератиты /Ю.Ф. Майчук //Российский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 3-6.
64. Майчук Ю.Ф. Коррекция иммунных нарушений при воспалительных заболеваниях глаз / Ю.Ф. Майчук, С.Г. Микулин // Актуальные вопросы офтальмологии : сб. науч. тр. М., 1988. - С. 79-83.
65. Майчук Ю.Ф. Новый противовирусный препарат ацикловир (зовиракс) в лечении офтальмогерпеса / Ю.Ф. Майчук, М.А. Казаченко, Л.Е. Орловская // Актуальные вопросы клинической медицины : тез. докл. науч. конф. Чебоксары, 1984. - С. 50-52.
66. Майчук Ю.Ф. Фармакотерапия воспалительных заболеваний глаз вчера, сегодня, завтра / Ю.Ф. Майчук // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. М., 2001. - С. 7-17.
67. Мальханов В.Б. Вирусемия при офтальмогерпесе. / В.Б. Мальханов, И.А. Грипась // Тез. докл. науч. конф. Чебоксары, 1976. - С. 74-75.
68. Мальханов В.Б. Офтальмогерпес хронического течения : автореф. дис. канд. мед. наук / В.Б. Мальханов. Самара, 1997. - 42 с.
69. Мальханов В.Б. Офтальмогерпес: клиника, диагностика, лечение / В.Б. Мальханов. Уфа, 1994. -104 с.
70. Мальханов В.Б. Популяции Т- и В- лимфоцитов при глубоких формах офтальмогерпеса / В.Б. Мальханов // Вестник офтальмологии. 1982. -№ 2. - С. 74-75.
71. Машковский М.Д. Лекарственные средства : в 2-х т. / М.Д. Машковский. М., 1993. - Т. 2.
72. Медико-социальное значение и современная терапия генитального герпеса / В.А. Исаков и др. // Int. J. Immunorehabilitation. 1996. - № 2.-С. 11-26.
73. Муравьева Т.В. Значение иммуноглобулинов в оценке иммунологической реактивности больных с различным течением офтальмогерпеса / Т.В. Муравьева // Вирусные заболевания : сб. науч. работ.-М., 1997.-С. 14-18.
74. Новый иммуномодулятор ликопид (ГМДП) в лечении герпетических стромальных кератитов / Ю.Ф. Майчук и др. // Вестникофтальмологии. 1997. - Т. 113, № 4. - С. 50-52.
75. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях / Н.Н. Носик // Вопросы вирусологии. 2000. - № 1. - С. 4-10.790 роли аутоаллергии при офтальмогерпесе / Н.С. Зайцева и др. // Вестник офтальмологии. 1982. - № 2. - С. 35-40.
76. Основные тенденции развития современной офтальмоиммунологии и офтальмовирусологии / В.О. Анджелов и др. // Основные тенденции развития современной офтальмологии : сб. тр. науч.-ripакт. конф. М., 1995. - С. 68-72.
77. Особенности течения герпетического кератита и кератоувеита у лиц пожилого возраста / И.К. Манойлова и др. // Брошевские чтения : тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. Самара, 1997. - С. 212.
78. Писаренко C.JI. Лечение тапеторетинальных дистрофий и герпетических кератитов нуклеиновыми препаратами : автореф. дис. . канд. мед. наук / C.JI. Писаренко. Воронеж, 1973. - 17 с.
79. Позднякова В.В. Новые лекарственные средства в терапии офтальмогерпеса : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Позднякова. -М., 1998.-23 с.
80. Полянская Н.К. Клинико-иммунологическии аспекты комплексной терапии больных герпетическими кератитами / Н.К. Полянская. -Самара, 2000. 20 с.
81. Препарат трансфер-фактора в терапии экспериментального герпетического кератита / А.Н. Мац и др. // Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения вирусных заболеваний глаз : сб. науч. тр. Уфа, 1987. - С. 96-100.
82. Применение тактивина и тималина при лечении офтальмогерпеса / В.Б. Мальханов и др. // Вестник офтальмологии. 1991. - № 5. - С. 51-54.
83. Применение нового пептидного препарата иммунофан при лечении глазных заболеваний / О.С. Слепова и др. // Офтальмологический журнал. 1997. - № 1. - С. 5-8.
84. Противовирусная активность 5-бромуридина в эксперименте и его терапевтическая эффективность при герпесвирусной инфекции глаз / Ю.Ф. Майчук и др. // Вопросы вирусологии. 1973. - № 4. - С. 408411.
85. Реакции специфического клеточного и гуморального иммунитета при герпетической инфекции глаз / О.С. Слепова и др. // Вопросы вирусологии. 1987. - № 2. - С. 196-200.
86. Рогинская Е.С. Лабораторная диагностика неврологических форм герпетической инфекции в сопоставлении с клиническими и морфологическими данными : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.С. Рогинская. М., 1997. - 24 с.
87. Ройт А. Основы иммунологии / А.Ройт. М.: Мир, 1991. - 328 с.
88. Саньков А.Н. Муниципальная Центральная Детская Клиническая больница/А.Н.Саньков, Г.В.Соколов. Оренбург, 2000.
89. Семенов Б.Ф. Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета. / Б.Ф. Семёнов, Д.Р. Крупен, И.Г. Баландин. М., 1982. -240 с.
90. Сёмина О.В. Стимуляция тимогеном дипептидом, обладающим иммунокоррегирующими свойствами - восстановления кроветворения у облучённых и подвергнутых действию цитостатика мышей / О.В. Сёмина, Т.Н. Семенец //Иммунология. - 1997. - № 1. - С. 33-35.
91. Современные особенности течения и лечения герпетических кератитов / И.К. Манойлова и др. // Избранные вопросы офтальмологии : сб. науч. тр. Самара, 1994. - С. 81.
92. Соловьёв В.Д. Интерфероны в теории и практике медицины / В.Д. Соловьёв, Т.А. Бектимиров. М. : Медицина, 1981. - 400 с.
93. Соловьёв В.Д. Лейкоцитарный интерферонопоказатель реактивности организма в норме и патологии /В.Д. Соловьёв, Т.А. Бектимиров // Вестник АМН СССР. 1979. - № 2. - С. 19-26.
94. Сомов Е.Е. Герпетические и эпидемические вирусные кератоконьюнктивиты / Е.Е. Сомов. СПб : изд. ПМИ, 1996. - 48 с.
95. Сравнительная характеристика двух пептидных иммуномодуляторов / Е.П. Киселева и др. //Иммунология. 1999. - № 2. - С. 23-25.
96. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Фактор некроза опухололи альфа / О.С. Слепова и др. // Вестник офтальмологии. 1998. - № 3. - С. 28-32.
97. Степаненко Г.В. Клинико-иммунологические особенности герпетических кератитов у больных, проживающих в крупном промышленном регионе / Г.В. Степаненко // Офтальмологический журнал. 1997. - № 2. - С. 132-134.
98. Стукалов С.Е. Иммунокоррегирующая терапия герпетических кератитов / С.Е. Стукалов, С.Л. Писаренко // Вестник офтальмологии. 1998.-№4.-С. 71-76.
99. Стукалов С.Е. Иммунологические исследования в офтальмологии / С.Е. Стукалов. Воронеж, 1973. - 17 с.
100. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванысо, В.И. Кулаков. -Н. Новгород ; М. : НГМА, 1997. 221 с.
101. Тахчиди Х.П. Клиническая оценка методов иммунодиагностики и патогенетическая терапия герпетического кератита : автореф. дис. . канд. мед. наук / Х.П. Тахчиди. М., 1983. - 21 с.
102. Терёхина Н.А. Активность кислой и щелочной фосфатаз слезы и лимфоцитов периферической крови больных герпетическими кератитами / Н.А. Терёхина, Ю.А. Петрович, Н.Г. Гольфельд // Офтальмологический журнал. -1991. № 4. - С. 215-219.
103. Терёхина Н.А. Прогнозирование рецидивов герпетического кератита с помощью определения активности дегидрогеназ слезной жидкости / Н.А. Терёхина, Ю.А. Петрович, Н.Г. Гольфельд // Вестник офтальмологии. 1988. - № 6. - С. 39-42.
104. Тимическая недостаточность и её коррекция у больных с рецидивирующим офтальмогерпесом / Р.В. Петров и др. // Вестник офтальмологии. 1988. - № 6. - С. 39-41.
105. Ульянова Т.Ю. Механизмы развития иммунодефицита и способы его коррекции у больных хронической герпетической инфекцией глаз : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Ю. Ульянова. М., 1989. -25 с.
106. Фримель X. Основы иммунологии : пер. с нем. / X. Фримель, Й. Брок. М.: Мир, 1986. - 249 с.
107. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов //Иммунология. 1999. - № 1. - С. 14-17.
108. Хахалин JI.H. Вирусы простого герпеса у человека / Л.Н. Хахалин // Консилиум. 1999. - № 1. - С. 5-17.
109. Хахалин JI.H. Герпесвирусные заболевания человека / Л.Н. Хахалин // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - № 5. - С. 34-39.
110. Хахалин Л.Н. Патогенетические обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций / Л.Н. Хахалин // Неизвестная эпидемия; герпес. Смоленск : Фармаграфикс, 1997. - С. 32-57.
111. Цыгапан. Научные исследования, клиническое и доклиническое испытания Академия проблем безопасности и правопорядка / Цыгапан. -М., 2003.
112. Чекина А.Ю. Изучение эффективности комплексного использования специфического иммуноглобулина, противовирусных и противовоспалительных препаратов при офтальмогерпесе : автореф. дис. . канд. мед. наук/ А.Ю. Чекина. М., 1989. - 27 с.
113. Шубладзе А.К. Герпес / А.К. Шубладзе, Т.М. Маевская. М. : Медицина, 1971. -230 с.
114. Шулышна Н.Б. Вирусные заболевания глаз / Н.Б. Шульпина. М. :1. ЦОЛИУВ, 1968. 27 с.
115. Acyclovir ointment plus topical betamethasone or placebo in first episode disciform keratitis / W.J. Power et al. // British. J. Ophthalmol. -1992.-Vol. 76.-P. 711-713.
116. Behrens-Baumann W. Acyclovir versus Trifluorthymidin in der Therapie der stromalen Herpes-keratitis / W. Behrens-Baumann, C.D. Quentin, M. Vogel // Klin. Monatsbl. Augenheilka. 1986. - Vol. 189. - P. 286-288.
117. Billateral herpes simplex virus type 2 keratitis: a clinicopathologic report with immunohistochemical and ultrastructural obcervations / V. Rummelt et al. // Ger. J. Ophthalmol. 1995. - Vol. 4, № 2. - P. 116-122.
118. Binding of complement C3b to glycoprotein IgC of herpes simplex virus type: Mapping of g С binding sites and demonstration of conserved СЗь binding in low passage clinical isolates / H.M. Friedman et al. // J. Virol. 1986. - Vol. 60. - P. 470-475.
119. Binding of herpes simplex virus to cellular heparan sulphate, an initial step in the adsorbtion process / E. Lycke et al. // J. Gen. Virol. 1991. - № 72. -P. 1131-1137.
120. Bouley D.M. The role of the innate immune system in the reconstituted SCro mouse model of herpetic stromal keratitis / D.M. Bouley, S. Kanangat, B.T. Rouse // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - Vol. 80. -№ 1. - P. 23-30.
121. Boyd B.F. Diagnosis, pathogenesis and management of herpetic corneal disease / B.F. Boyd // Highlights of Ophthalmology. 1994. -Vol. 22, №1. -P. 1-12.
122. Clinical effects and in vitro studies of trifluorothymidine combined with interferon alpha for treatment and sensitive herpes simplex virus infectious / C.J. Birch et al. // Infect. Dis. 1992. - Vol. 166. - P. 108-112.
123. Colin J. Acyclovir in herpetic anterior uveitis / J. Colin, F. Malet, C. Chastel // Ann. Ophthalmol. -1991. Vol. 23. - P. 28-30.
124. Combination therapy for dendritic keratitis with human leukocyte interferon and acyclovir / J. Colin et al. // Amer. J. Ophthalmol. 1983. -Vol. 95, №3.-P. 346-348.
125. Davis-Poynter Nicholas J. Masters of deception: A review of herpes virus immune evasion strategies / J. Davis-Poynter Nicholas, E. Farrell Helen // Immunol. Cell Biol. 1996. - Vol. 74, № 6. - P. 513-522.
126. Dawson C.R. Herpes simplex eye infections clinical manifestations, pathogenesis and management / C.R. Dawson, S. Togni // Surv. Ophthalmol. 1976. - Vol. 21. - P. 121-135.
127. Dawson C.R. The herpetic eye disease study (editorial) / C.R. Dawson //Arch. Ophthalmol. 1990. - Vol. 108. - P. 191-192.
128. Duke-Elder. System of Ophthalmology / Duke-Elder. London, 1965. -Vol. VIII. : Diseases of the outer Eye. - St. Louis, 1965. - Vol. 8.-498 p.
129. Efficacy of transfer factor in treating patients with recurrent ocular herpes infections / R. Meduri et al.. 1996. - № 9. - P. 61-66.
130. Evaluation of lymphocyte subsets in patients with herpetic keratitis / M. Kita et al. // Acta. Soc. Ophthalmol. Jap. 1987. - Vol. 91, № 2. - P. 60.
131. Friedlaender M.H. The treatment of herpetic reinfection with levamisole / M.H. Friedlaender, G. Smolin, M. Okumoto // Amer. J. Ophthalmol. 1978. - Vol. 86, № 2. - P. 245-249.
132. Functionnal subsets of Human T-cell Defined by "Active" Rosetto Formation /D.S. Robbias et al. // Cell. Immunol. 1981. - Vol. 59, № 1. -P. 205-218.
133. Galasso G.L. Antiviral agents and viral distases of man / G.L. Galasso, R. Buchanan, T.C. Merigan. New York : Raven Press. - 1979. -P. 719.
134. Ganciclowir oftalmica gel in the treat-ment of herpes siplex keratitis / J. Colin et al. // J. Cornea. 1997. - Vol. 16, № 4. - P. 393-399.
135. Genital infection with herpesvirus hominis type 1 and 2 in children / A.J. Nahmias et al. // Pediatrics. 1968. - Vol. 42, № 4. - P. 659-666.
136. Gunduz K. Topical cyclosporine as an adjunct to topical acyclovir treatment in herpetic stromal keratitis / K. Gunduz, O. Ozdemir // J. Ophthalmic. Res. 1997. - Vol. 29, № 6. - P. 405-408.
137. Halford W.P. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently with herpes simplex virus, type 1 / W.P. Halford, B.M. Gebhardt, D.J. Carr // J.Immunol. 1996. - Vol. 157, № 8. - P. 3542-3549.
138. Hendricks R.L. An immunologist is view of herpes simplex keratitis / R.L. Hendricks // J. Cornea. 1997. - Vol. 16, № 5. - P. 503-506.
139. Hendricks R.L. Contribution of virus and immune factors to herpes simplex vims typei-induced corneal pathology / R.L. Hendricks, T.M. Tumpey // Invest. Ophthalmol. 1990. - Vol. 31, № 10. - P. 1929-1939.
140. Herpetic eye disease study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis / K.R. Wilhelmus K.R. et al. // Ophthalmology. -1994. Vol. 101. - P. 1883-1896.
141. Hooks J.J. Herpes simplex virus in iridocorneal endothelial syndrome / J.J. Hooks, C. Kupfer // J. Arch. Ophalmol. 1995. - Vol. 133, № 10. - P. 1226-1228.
142. Hovding G. A comparison between acyclovir and trifluorothymidine ophthalmic ointment in the treatment of epithelial dendritie keratitis / G. Hovding//Act. ophthalmol. 1989. -№ 1. - P. 51-54.
143. Immune cell infiltration in corneas of mice with recurrent herpes simplex virus disease / C. Shimeld et al. // J. Gen. Virol. 1996. - Vol. 77, Pt. 5.-P. 977-985.
144. Interleiukin -10 inhibition of HLA-DR expression in human herpes stromal keratitis / S.M. Boorstein et al. // Ophtalmology. 1994. - Vol. 101.-P. 1529-1535.
145. Iordarescu C. Current trends in herpetic keratitis / C. lordarescu // J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 40, № 4. - P. 402-409.
146. Isolation of a new virus, HBLV with lymphoproliferative disorders / S.Z. Salahuddin et al. // Science. 1986. - Vol. 234. - P. 596-600.
147. Isolation of new herpes virus from human CD4+T cells / N. Frenkel et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87, № 2. - P. 748-752.
148. Johnson D.C. Identification of a novel herpes simplex virus typel-induced glycoprotein which complexes with IgE and binds immunoglobulin / D.C. Johnson, V. Feenstra // J. Virol. 1987. - Vol. 61. -P. 2208-2216.
149. Kaufman H. Herpetic keratitis / H. Kaufman // Invest. Ophthal. -1978. Vol. 17. - P. 941-957.
150. Kaufman H. Photodynamic inactivation of herpes simplex keratitis / H. Kaufinan // Arch. Ophthal. 1974. - Vol. 92. - P. 536-539.
151. Kaufman H.E. IDU Therapy of herpes simplex / H.E. Kaufman, A.B. Nesburn, E.D. Maloney // Arch, of Ophthalmol. 1962. - Vol. 67, № 5. - P. 583-591.
152. Kaufinan H.E. Viral conjunctivitis and keratitis / H.E. Kaufman, M.A. Rayfield // The Cornea / ed. H.E. Kaufinan et al.. Churchill Livingstone, 1988. - P. 299-331.
153. Kuppner M.C. "TGF-B and IL-1B act in synergy to enhance IL-6 and IL- mRNA levels and IL-6 production by human retinal pigment epithelialcells / M.C. Kuppner, S. McKillop-Smith, J.V. Forrester // Immunology. -1995. Vol. 84, № 2. - P. 265-271.
154. Leukocytes migration inhibitory factor in HSV infections / Y. Centifanto et al. // Inv. Ophthalmol. 1978. - Vol. 17. - P. 863-868.
155. Liesgang T.J. Epidemiology of ocular herpes simplex / T.J. Liesgang, L.J. Melton, P.J. Daly // Arch. Ophthalmol. 1989. - Vol. 107. - P. 11551159.
156. Liu T. Inflammatory infiltration of the trigeminal ganglion after herpes simplex virus type 1 corneal infection / T. Liu, Q. Tang, R.L. Hendricks //
157. J. Virol. 1996. - Vol. 70, № 1. - P. 264-271.
158. Minkovitz J.B. Topical interferon alpha-2 a treatment of herpessimplex keratitis resistant to multiple antiviral medications in an immunosupressed patient / J.B. Minkovitz, J.S. Pepose // Cornea. 1995. -Vol. 14, № 3. - P. 326-330.
159. Missotten L. Immunology and herpetic keratitis / L. Missotten // J. Eye. 1994. - Vol. 8, Pt. 1. - P. 12-21.
160. Morrison L.A. Contributions of antibody and T cell supstcts to protection elicited by immunization with a replication defective mutant of herpes simplex virus type / L.A. Morrison, D.M. Knipe // J. Virology. -1997. - Vol. 239, № 2. - P. 315-326.
161. Morrison L.A. Mechanisms of immunization with a replication-defective mutant of herpes simplex virus 1 / L.A. Morrison, D.M. Knipe // J. Virology. 1996. - Vol. 220, № 2. - P. 402-413.
162. Nesburn A.B. The effect of trigeminal nerve and ganglion manipulation on recurrence of ocular herpes simplex in rabbits / A.B. Nesburn, R. Diskinson, M. Radnoti // Invest. Ophthalmol. 1976. - Vol.15, № 9. - P. 726-731.
163. Neutrophical-mediated suppression of virus replication after herpes simplex virus type 1 infection of the murine cornea / T.M. Tumpey et al. // J. Virol. 1996. - Vol. 70, № 2. - P. 898-904.
164. Ocular disease pattern induced by herpes simplex virus is genetically determined by a specific region of viral DNA / Y.M. Centifanto-Fitzgerald et al. // J. Exp. Med. 1982. - Vol. 155. - P. 475.
165. On the essential involvemenn of neutrophils in the immunopathologic disease: herpetic stromal keratitis / J. Thomas et al. // J. Immunol. 1997. -Vol. 158, № 3. - P.1383-1391.
166. Pavan-Langston D. Extraneuronal herpetic latency: animal and human corneal studies / D. Pavan-Langston, B. Rong, E. Dunkel // Acta Ophthalmol. 1989. - Vol. 67, № 2. - P. 135-141.
167. Pavan-Langston D. Trifluorothymidine and idoxuridine therapy of ocular herpes / D. Pavan-Langston, C. Foster // Amer. J. Ophthalmol. -1977.-Vol. 84.-P. 818-825.
168. Popa D.P. Antiviral therapy in herpetic keratitis / D.P. Popa, M.L. Ivascu, L. Ristea// Oftalmol. 1994. - Vol. 38, № 2. - P. 159-161.
169. Protection against herpes simplex virus induced eye disease after vaccination with seven individually expressed herpes simplex vims glycoproteins / H. Ghiasi et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. -Vol. 36, №7.-P. 1352-1360.
170. Recurrent herpetic keratitis during topical acyclovir application / J.M. Soriano et al. // Eur. J. Ophthalmol. 1992. - Vol. 2, № 3. - P. 155-157.
171. Reina J. Mechanismos de resistencia a loc antivirales on el grupo herpes virus / J. Reina // Enferm. infec. у microbiol. Clinic. 1997. - № 6. -P. 329-334.
172. Schabel F.M. The antiviral activity of 9-p-D-arabinofuranosyl-adenine / F.M. Schabel // Chemotherapy. 1968. - Vol. 13, № 6. - P. 321-338.
173. Schwab I.R. Oral acyclovir in the mamagemerot of herpes simplex ocular infections / I.R. Schwab // Ophthalmol. 1988. - № 4. - P 423-430.
174. Sequential antibody changes following ulcerative herpetic keratitis / K.R. Wilhelmus et al. // Brit. J. Ophthalmol. 1986. - Vol. 70, № 5. - P. 354-356.
175. Streilein J.W. Immunity causing blindness: five different paths to herpes stromal keratitis / J.W. Streilein, M.R. Dana, B.R. Ksander // J. Immunol. Today. 1997. - Vol. 18, № 9. - P. 443-449.
176. Sundmacher R. Clinical aspects of herpetic eye disease / R. Sundmacher // Curr. Eye Res. 1987. - № 6. - P. 183-188.
177. Sundmacher R. Use of nucleoside analogues in the treatment of herpes simplex virus eye disease / R. Sundmacher // Metabol. Ophthalmol. 1983. -Vol. 7, №2.-P. 89-94.
178. Suppression of ongoing ocular inflammatiory disease by topical administration of plasmid DNA encoding IL-10 / M. Daheshia et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 159, № 4. -P.1945-1952.
179. T cell receptor 5 beta gene expression in experimental herpes stromal keratitis / M. Pedroza-Seres et al. // J. Eye. 1995. - Vol. 9, Pt. 5. - P. 599-604.
180. Takeshita Т. Bilateral herpes simplex in patient with pemphigus vulgari / T. Takeshita // J. Clin. Exp. Dermatol. 1996. - Vol. 184, № 4. - P. 291-292.
181. Teich S.A. Systemic antiviral drugs used in ophthalmology / S.A. Teich, T.W. Cheung, A.H. Friedman // Surv. Ohthalmol. 1992. - Vol. 37, № 1. - P. 19-53.
182. The gH-gL complex of herpes simlex virus stimulates neutralizing antibody and protects mice against HSV type 1 / T. Peng et al. // J. Virol. 1998. - Vol. 72, № 1. - P. 65-72.
183. Thomas J. hnmimopathogenesis of herpetic ocular disease / J. Thomas, B.T. Rouse // J. Immunol. Res. 1997. - Vol. 16, № 4. - P. 375386.
184. Transfer factor prevents relapses in herpetic keratitis patients: a pilot study / G. Pizza et al. // J. Biotherapy. 1994. - Vol. 8, № 1. - P. 63-68.
185. Viral replication is required for induction of ocular immimopathology by herpes simplex virus / J.S. Babu et al. // J. Virol. 1996. - Vol. 70, № 1.-P. 101-107.
186. Virulence of and establishment of latency by genetically engineered deletion mutantos of herpes simplex virus / B. Meignier et al. // J. Virology. 1988. - Vol. 162. - P. 251-254.
187. Список использованных сокращений.
188. CD кластер дифференцировки, дифференцировочный антиген1. -иммуноглобулин
189. Fab антигенсвязывающий фрагмент
190. S-IgA секреторный иммуноглобулин А
191. ВПГ вирус простого герпеса
192. ГЗТ гиперчувствительность замедленного типа1. ГИ герпетическая инфекция1. ГКС глюкокортикостероиды
193. ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота1. ИДУ 5-йод-2-дезоксиуридин1. ИЛ интерлейкин1. ИФН интерферон1. Л лейкоциты1. Лф лимфоциты
194. НСТсп спонтанный тест с НСТ
195. НСТст стимулированный тест с НСТ1. ОГ офтальмогерпес
196. СПИД синдром приобретенного иммунодефицита
197. ФМИ формула мишеней иммунокоррекции
198. ФНО фактор некроза опухоли
199. ФП фагоцитарный показатель
200. ФРИС формула расстройств иммунной системы1. Фч фагоцитарное число
201. ЦИК циркулирующие иммунные комплексы1. ЦМВ цитомегаловирус
202. ЦНС центральная нервная система