Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Клинико-иммунологические особенности хронических средних отитов у больных туберкулезом легких

0034ПОА^

Мусалова Наида Магомедовна

На правах рукописи

и*"

Клинико-иммунологические особенности хронических средних отитов у больных туберкулезом легких

14.00.04 - болезни уха, горла и носа 14.0036 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ДЕК 2003

Москва-2008

003458119

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Научно-клинический центр оториноларингологии» Росздрава.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Давудов Хасан Шахманович

ДОК юр медицинских наук, профессор

Мокроносова Марина Адольфовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Аксенов Валентин Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Гаращенко Татьяна Ильинична

Ведущая организация:

Московский областной Научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.059.01 при Федеральном Государственном Учреждении «Научно-клинический центр оториноларингологии» Росздрава по адресу: 123098, г.Москва, ул.Гамалеи, 15.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр оториноларингологии» Росздрава по адресу: 123098, г.Москва, ул.Гамалеи, 15.

Автореферат разослан « года.

Защита состоится

года в

часов на

Ученый секретарь, доктор медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В Российской Федерации наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по заболеваемости туберкулезом. С 1992 года во всех регионах России, в том числе и в Москве, обзор основных показателей: заболеваемости, распространенности, смертности отражает обстановку по туберкулезу как напряженную (Шилова М.В.,1999, Сельцовский П.П.,2005). Особую тревогу вызывают все чаще встречающиеся случаи лекарственной устойчивости микобактерий.

Клинические, бактериологические и патологоанатомические данные свидетельствуют о том, что в исходах заболевания туберкулезом легких большое значение имеют хронические специфические и неспецифические заболевания JlOP-органов, удельный вес которых по данным различных авторов колеблется от 14,9 до 60% (Тумашева Н.И.,1958, Расулова А.К., 1970, Дадамухамедов А.Н.,1972, Иоффе Я.С.,1973).

За последние десятилетия существуют лишь немногочисленные сообщения в периодической печати о поражении JIOP-органов и особенностях течения хронического отита у больных туберкулезом легких (Achmuller M.,1984, Kirsch С.М.,1995, Nishiike S.,2000, Benito Gonzalez JJ., 2003, Чумаков Ф.И.,2004). Между тем, в условиях роста туберкулеза резко изменились этиоструктура и клинико-анатомические проявления этого заболевания.

В основе иммунологических нарушений при туберкулёзе лежат выраженное снижение гуморального и клеточного иммунитета, нарушение факторов неспецифической защиты, прежде всего, фагоцитоза и активации клеточных реакций, опосредованных Thl лимфоцитами, секретирующих повышенное содержание интерферона, ИЛ-12, ИЛ-2.

Все перечисленные нарушения формируют значительное снижение общей сопротивляемости организма против инфекций. У 60% больных туберкулёзом легких наблюдается сопутствующая патология: отит, вызванный инфицированием гаюгенной флоры (S. aureus, Ps. aeruginosa и т.д.) (Страчунский Л.С.,2002). Развитие отита специфической этиологии, т. е. обусловленного микобактериальной инфекцией, считается в настоящее время казуистикой. В литературе есть лишь единичные сообщения о подобных случаях (Liu S., 1999, Nishiike S.,2000, Махмутов И.Ф.,2003).

В настоящее время ведётся активный поиск иммуномодуляторов, которые необходимо назначать во второй фазе лечения (фазе поддерживающей химиотерапии). Включение таких препаратов в базисную противотуберкулезную терапию позволит активизировать противоинфекционный иммунитет. В этой связи проблема внедрения новых средств, влияющих на активацию иммунитета, является актуальной.

Цель работы

Исследовать клинико-иммунологические особенности ХГСО у больных туберкулезом легких и обосновать использование иммунокорригирующей терапии препаратом «Аффинолейкин» при этой патологии.

Задачи исследования

1. Определить частоту заболеваемости ХГСО специфической и неспецифической этиологии у больных туберкулезом легких.

2. Дать характеристику клинических особенностей ХГСО у больных туберкулёзом легких.

3. Охарактеризовать состояние системного иммунитета у больных с ХГСО специфической и неспецифической этиологии.

4. Оценить терапевтический эффект препарата «Аффинолейкин» в комплексной терапии у туберкулёзных больных с ХГСО.

Научная новизна

На достаточном репрезентативном клиническом материале установлена частота выявления ХГСО специфической и неспецифической этиологии у больных туберкулезом легких.

Исследованы клинико-иммунологические особенности ХГСО специфической и неспецифической этиологии.

Обоснована целесообразность использования препарата трансферфакторных белков «Аффинолейкин» с целью коррекции нарушений системного иммунитета у туберкулёзных больных с ХГСО.

Научная и практическая значимость работы

Разработана и внедрена схема обследования больных туберкулезом легких с ХГСО с целью диагностики специфической и неспецифической этиологии ХГСО.

Разработана схема иммунокоррекции препаратом трансферфакторных белков «Аффинолейкин» в комплексной терапии у больных туберкулезом легких со специфической и неспецифической патологией среднего уха.

Внедрепие в практику

Комплексная программа обследования пациентов туберкулезом легких с ХГСО внедрена в клиническую практику в ЛОР-стационаре ТКБ №3 им. проф. Г.А. Захарьина.

Апробация работы

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Современные аспекты профессиональной патологии в оториноларингологии» (Санкт-Петербург - Сосновый Бор, 2004); на научно-практической конференции молодых ученых оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2007); на научно-практической конференции «Воспалительные и аллергические заболевания JIOP-органов» (Украина, 2007), на научно-практической конференции ФГУ «НКЦО Росздрава» (Москва, 2007).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции «ФГУ НКЦ оториноларингологии» Росздрава 22 мая 2008 года.

Публикации

Опубликовано 8 печатных работ, из них в центральной печати 6.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 работ отечественных и 29 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические особенности ХГСО специфической и неспецифической этиологии характеризуются: хроническим волнообразным, безболезненным течением с дебютом, ассоциированным с началом заболевания туберкулезом легких.

2. Иммунологические нарушения характеризуются: анергией кожной реактивности к туберкулину, нарушением метаболической активности нейтрофилов, активацией гуморального иммунитета, характеризующейся повышением уровней 1§М, 1§А, активацией провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а.

3. Включение препарата «Аффинолейкин» в комплексную терапию позволяет корригировать нарушения системного иммунитета у туберкулёзных больных с ХГСО.

Содержание работы Общая характеристика больных

За период с 2003 по 2006г.г. с целью выявления частоты хронического гнойного среднего отита (ХГСО) обследовано 2898 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в ТКБ № 3 им. проф. Г.А.Захарьина. Из них мужчин - 1769 (61%), женщин - 1129 (38%). Открытый туберкулезный процесс был диагностирован у 2309 пациентов (в мокроте обнаружены ВК+).

Верификацию диагноза ХГСО специфической и неспецифической этиологии проводили по следующим критериям:

- симптомы (гноетечение из уха, боль в ухе, снижение слуха, шум в ухе);

- данные анамнеза;

- отоскопическое исследование (перфорация барабанной перепонки, постоянное или периодически прекращающееся и возобновляющееся гноетечение);

- камертональное исследование (качественное исследование слуховой функции в опытах Вебера, Швабаха, Ринне);

- тональная пороговая аудиометрия (повышение порогов восприятия звуков по воздушному и костному проведению);

- данные рентгенологического исследования сосцевидных отростков (склеротические изменения клеток сосцевидного отростка, деструкция костных перегородок между клетками, понижение воздушности, «вуаль» клеток сосцевидного отростка);

- микробиологическое исследование экссудата из полости среднего уха на МБТ (микроскопия, посев);

- гистологическое исследование;

бактериологическое и микологическое исследование экссудата из полости среднего уха.

Методы исследования

Для решения поставленных задач всем пациентам провели по разработанной схеме фтизиатрическое, оториноларингологическое, аудиологическое, рентгенологическое, лабораторное и иммунологическое обследования.

Фтизиатрическое обследование больного включало в себя сбор анамнеза, в том числе выявление контакта обследуемого с больным туберкулезом, данные объективного осмотра, данные пальпации, перкуссии и

аускультации. При комплексном обследовании больных туберкулезом легких в обязательный минимум включали: метод лучевой диагностики: стандартная рентгенография грудной клетки, томография (послойный вид исследования); 3-кратное микробиологическое исследование мокроты на МБТ (люминесценция + посев).

Оториноларингологическое обследование включало сбор жалоб и анамнеза заболевания, осмотр JIOP-органов, исследование слуха живой шепотной и разговорной речью, камертональные пробы.

Осмотр JIOP-органов осуществляли рутинным способом, включая-, риноскопию, отоскопию, фарингоскопию, ларингоскопию. При объективном осмотре обращали внимание на состояние ушной раковины, проекцию сосцевидного отростка (покраснение, припухлость, болезненность, наличие свища и т.д.). При отоскопии оценивали состояние наружного слухового прохода (наличие раздражения, покраснение кожи, сужение, наличие свища и т.п.); характер гнойного отделяемого (обильное, скудное, с запахом, без запаха); состояние, форму и характер дефекта барабанной перепонки (мезотимпанальный, эпитимпанальный, тотальный и т. д.). Регистрировали наличие грануляций на медиальной стенке барабанной полости и на краях дефекта барабанной перепонки, отмечали их характер. Исследовали слух живой шепотной и разговорной речью и проводили камертональное обследование по классическим методикам при помощи стандартного набора камертонов (С - 128, С - 512, С - 1024, С - 2048).

Аудиологическое обследование включало тональную пороговую аудиометрию (аудиометр клинический «SIEMENS» SD 50).

Рентгенологическое исследование проводили в объеме рентгенографии околоносовых пазух и височных костей по Шюллеру и Майеру (рентгеновский аппарат PHILIPS MEDIO 50 CP).

Бальная оценка тяжести ХГСО была проведена на основании разработанной нами анкеты. Минимальное количество соответствовало 0 баллам, максимальное 3 баллам. Тяжесть течения ХГСО, оцененную в 1-6 баллов, считали легкой; в 7-12 баллов - среднетяжелой; свыше 13 баллов - тяжелой.

Лабораторное обследование включало клинический и биохимический анализы крови.

Морфологическое исследование материала, полученного при удалении грануляционной ткани из просвета слухового прохода, проводили в условиях

патологоанатомической лаборатории ТКБ №3 им. проф. Г.А. Захарьина (заведующий лабораторией - А.Е. Вакин). Препарат исследовали под микроскопом (ЛОМО «МИКМЕД-2») с увеличением 10x10 и 10x40 (с иммерсией).

Иммунологическое исследование включало в себя:

- определение концентрации IgA, IgM, IgG в сыворотке крови методом

иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов реактивов («Хема - медика», Россия);

- определение концентрации IL-4, IL-8 и ФНО-а в сыворотке крови методом

иммуноферментного анализа с использованием стандартных коммерческих наборов реактивов «ИФА - IL-4» и «ИФА - IL-8» (ООО «Цитокин», г. Санкт- Петербург (Россия)), а также стандартных коммерческих наборов реактивов «ИФА - ФНО-а» (BioSource (Бельгия));

- определение фагоцитарной активности нейтрофилов в сыворотке крови с

использованием скрининговых методов исследования:

- оценка абсолютного числа нейтрофилов;

- исследование интенсивности поглощения микробов S. Cowain I фагоцитами;

- туберкулинодиагностика включала в себя проведение внутрикожной туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении в ампулах по 1 мл. (10 доз); 1 доза препарата составляет 2 ТЕ в 0,1 мл. (ФГУП «Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов).

Микробиологическое исследование включало в себя:

- метод прямой микроскопии проводили по Цилю-Нельсену с обработкой

препаратов солянокислым спиртом и исследованием под микроскопом (ЛОМО «МИКМЕД-2») с увеличение 10x100;

- метод люминесцентной микроскопии с окраской препаратов раствором

аурамина и исследованием под микроскопом(ЛОМО «МИКМЕД-2») с увеличение 10x400;

- культуральное исследование проводили путем посева экссудата из барабанной полости на плотные питательные среды на яичной основе: Левенштейна-Йенсена и Финна-И с последующей микроскопией мазков; исследование лекарственной чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам проводили с использованием метода

абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна - Иенсена. Бактериологическое и микологическое исследование проводили с использованием автоматизированных методов идентификации микроорганизмов, определения чувствительности к антимикробным агентам (полуавтоматическое считывающее устройство auto Scan - 4) -спектрофотометрический метод к применением изныли IVÍicrosccin. Иммуно корригирующую терапию проводили препаратом «Аффинолейкин». Это отечественный препарат трансферфакторных белков человека, разработанный в ГУНИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, г. Москва и серийно выпускаемый Пермским НПО «Биомед», Россия (регистрацистрационный № 98/366/1; сертификат производства №000740 2000 - 73024; ВФС 42-3187-98). «Аффинолейкин» вводили, согласно инструкции по применению, по 1,0 ед. 3 раза в неделю подкожно, предварительно растворив содержимое ампулы в 1 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Всего 20 инъекций. Курс лечения составил 6,5 недель. Результаты исследований обработаны с помощью компьютерной программы «STATIST1CA» 4.0 (О.Ю. Реброва 2002).

Результаты исследования

Анализ заболеваемости ЛОР-патологией представлен на рис. 1.

Деформация носовой перегородки Рак гортани Хронический тонзиллит Хронический фарингит Хронический ларингит Туберкулезное поражение гортани Нейросенсорная тугоухость Гнойный отит Полипозный риносинусит Вазомоторный ринит Прочие заболевания

С 100 200 300 400 500

Рис. 1. Заболеваемость ЛОР-патологией у больных туберкулезом легких

Как видно из рис.1, ведущее место среди этих заболеваний занимают туберкулез гортани - 380 больных (13,1%), нейросенсорная тугоухость - 395 (13,6%) и гнойный отит - 362 больных (12,5%).

Из 362 больных гнойным отитом ХГСО диагностирован у 302 больных, что составляет (10,42%) от общего количества обследованных пациентов. У 60 (2,07%) пациентов диагностирован острый гнойный отит. ХГСО чаще наблюдали среди больных, страдающих открытыми формами туберкулеза: фиброзно-кавернозной - 109 (36,09%), инфильтративной - 74 (24,5%) и диссеминированной формой - 58 (19,21%).

В табл.1 приведено распределение по полу и возрасту.

Таблица 1

Распределение в зависимости от пола и возраста больных ХГСО

Пол Всего Возраст больных с ХГСО

16-30 31-45 от 46 и выше

Мужчины 189 64 83 42

удельный вес 62,58 60,38 63,36 64,62

Женщины 113 42 48 23

удельный вес 37,42 39,62 36,64 35,38

ИТОГО 302 106 131 65

Как видно из табл.1, заболеваемость туберкулезом легких наблюдалась в 2 раза чаще среди мужского населения преимущественно молодого возраста, чем среди женского. У подавляющего числа больных доминировало одностороннее поражение среднего уха.

Из 302 пациентов в группу исследования и наблюдения были отобраны 80 больных туберкулезом легких с ХГСО.

Верификацию диагноза туберкулеза легких проводили на основании следующих критериев активности туберкулезного процесса:

- клиническая картина (общая слабость, гипертермия, кашель и т.

д.);

- изменения гемограммы (ускоренная СОЭ, повышение палочкоядерных нейтрофилов и т. д.);

- наличие МБТ в мокроте;

- рентгенологическая картина (наличие полости распада, инфильтративные изменения и др.).

При сборе анамнестических данных особое внимание уделяли связи дебюта заболевания уха и начала заболевания туберкулезом легких. У 19 (23,75%) больных гноетечение из уха началось до первичного выявления туберкулеза, у 15 (18,75%) заболевание уха и туберкулезный процесс начались одновременно, у 41 (51,25%) гноетечение началось после развития основного туберкулезного процесса спустя полгода - 2 года, а у 5 (6,25%) больных не удалось выявить первичность одного из этих двух процессов. Эти данные свидетельствуют о том, что снижение иммунитета, приводящее к заболеванию отитом и наступающее в момент развития туберкулеза, происходит практически одновременно.

По результатам исследования у 13 из 80 пациентов (0,45% от общего количества обследованных больных туберкулезом легких и 4,30% от количества больных с ХГСО) пациентов диагностировали хронический гнойный туберкулезный средний отит (раздел А18.6+И67.0 по Международной классификации болезней X пересмотра), а у 67 (2,31% от общего количества обследованных больных туберкулезом легких и 22,19% от количества больных с ХГСО) пациентов диагностировали ХГСО неспецифической этиологии (раздел Н66.3 по Международной классификации болезней X пересмотра).

Диагностическая значимость различных видов исследования при выявлении микобактерий в экссудате из среднего уха специфической этиологии отита были неравноценна (табл.2).

Таблица 2

Методы идентификации микобактериальной инфекции у больных ХГСО

Хронический гнойный туберкулезный отит Всего Положительный результат методов

больных Люмин. Посев Люмин. +посев Гистол. Цитол.

13 2 4 7 1 0

Как видно из табл.2, туберкулезную этиологию гнойного среднего отита у большинства больных устанавливали двумя методами (люминесцентный метод + посев) - 7 человек, у 4 больных туберкулезный отит подтвержден методом посева, у 1 пациента с двусторонним средним отитом - люминесцентным и у 1 пациента - гистологическим методом.

Пациенты с ХГСО специфической и неспецифической этиологии имели сходные жалобы и анамнез заболевания: у большинства больных заболевание ХГСО и развитие туберкулезного процесса дебютируют практически одновременно. Основные симптомы: оторея, снижение слуха присутствовали у всех больных. У большинства из них наблюдали атипичное течение заболевания, когда основным симптомом заболевания было гноетечение без предшествующего болевого синдрома. Только 11,9% больных с ХГСО неспецифической этиологии и 15,3% больных с туберкулезом среднего уха испытывали слабовыраженную боль в области больного уха. По-видимому, подобное вялое течение гнойного отита можно связать с отягощающим влиянием основного туберкулезного процесса и угнетением иммунологического состояния больного. Гнойное отделяемое у большинства больных ХГСО было обильным и лишь у 26,9% больных неспецифическим ХГСО и 23,0% больных с туберкулезным поражением среднего уха было скудным.

При отоскопии у больных с ХГСО специфической этиологии чаще (76,92%), чем при ХГСО неспецифической этиологии (46,27%) выявляли мезоэпитимпанит. Причем, характерной особенностью были значительные разрушения барабанной перепонки. Преобладание мезотимпанальной формы у ХГСО неспецифической этиологии характеризовалось более доброкачественным течением с ограниченным поражением pars tensa, в то время как, у больных с туберкулезом среднего уха она занимала всю натянутую часть барабанной перепонки. Множественных перфораций барабанной перепонки у обследованных пациентов мы ни разу не встречали.

Исследование слуха показало, что у больных, страдающих ХГСО неспецифической этиологии, наблюдалось, в основном, нарушение слуха по типу, как звукопроведения, так и звуковосприятия, в то время как у больных с ХГСО специфической этиологии - преимущественно, по типу звуковосприятия. Сравнительный анализ степени потери слуха у больных с ХГСО неспецифической и специфической природы не выявил достоверных различий. В то же время, наблюдали превалирование потери слуха II и III степени в 1,19 раза у больных с туберкулезом среднего уха. На развитие нейросенсорной тугоухости существенное токсическое влияние оказывает противотуберкулезная терапия препаратами аминогликозидного ряда. Высокий процент нейросенсорной тугоухости у больных ХГСО, по-видимому, связан также с токсическим поражением внутреннего уха и

обусловлен проникновением бактериальных токсинов из среднего уха во внутреннее или воздействием продуктов нарушенного обмена веществ, поступающих из очага воспаления в среднем ухе на фоне туберкулезной интоксикации.

При рентгенологическом исследовании у большинства больных ХГСО выявлен значительный склероз костной ткани сосцевидного отростка. Вероятно, длительное течение воспалительного процесса в среднем ухе с периодическими обострениями ведет к усилению остеосклероза с последующей облитерацией ячеек и наполнением сосцевидного отростка компактной костной тканью. У 38,80% больных туберкулезом среднего уха и 38,46% больных ХГСО неспецифической этиологии отмечали понижение воздушности клеток сосцевидного отростка. Кариозных изменений кости с рентгенологической картиной участков разрежения и деструкции у больных выявлено не было.

Особый интерес представляли данные о видовом составе микрофлоры отделяемого из среднего уха у больных ХГСО. Наиболее частыми представителями микропейзажа полости среднего уха в обследованных группах были S. aureus, S.epidermidis, Pr.vulgaris. Для пациентов с туберкулезом среднего уха наиболее характерным представителем микрофлоры оказался S. aureus, который выделяли в 92,30% против 56,72% от пациентов с неспецифическим ХГСО. Также различия были выявлены по частоте выделения Pr.vulgaris, который выделяли в 38,46% у пациентов с туберкулезом среднего уха против 19,40% от пациентов с ХГСО неспецифической этиологии. У 92,31% больных туберкулезом среднего уха и 82,09% больных ХГСО неспецифической этиологии высевали ассоциацию двух и более видов микроорганизмов. Рост микрофлоры описывали как стабильный и обильный. Чувствительность выделенных культур к антибиотикам была средней или высокой. Результат обследования флоры ушного гноя показал ее чувствительность в большинстве случаев к антибиотикам цефалоспоринового ряда: цефуроксим (II-III поколение), цефотаксим (П1 поколение), реже цефазолин (I поколение), а также к фторхинолонам.

С целью выявления предполагаемых иммунных нарушений у пациентов проводили: туберкулинодиагностику, исследование фагоцитарной активности нейтрофилов, исследование гуморального иммунитета: IgA, IgM, IgG, исследование цитокинового статуса: ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а.

При сравнении показателей внутрикожной туберкулиновой реакции у больных с неспецифическим и специфическим средним отитом в обеих группах часто выявляли отсутствие чувствительности к туберкулину. Причем, у больных ХГСО неспецифической этиологии отрицательная реакция выявлена в 67,16% случаев, в то время как, у пациентов с туберкулезом среднего уха ее регистрировали в 1,4 раза чаще - у 92,31% больных. Очевидно, при хроническом течении туберкулезного процесса угнетение иммунного ответа, когда инфицированный палочкой Коха организм не реагирует на туберкулин, совпадает с прогрессированием основного процесса и наблюдается, главным образом, при деструктивных формах туберкулеза.

Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов выявило у половины пациентов значительное повышение АФП, что свидетельствует о влиянии хронической туберкулезной персистирующей инфекции на супрессию метаболической активности фагоцитов. Снижение ИЗ до 1,13 ± 0,1 (в норме более 2) наблюдали у 76,47% пациентов. Причем, более низкий уровень ИЗ выявляли у пациентов с остропрогрессирующими и деструктивными формами туберкулеза легких.

Исследование гуморального иммунитета выявило характерную для хронического воспаления активацию гуморального иммунитета у больных туберкулезом легких с неспецифическим и специфическим ХГСО. Более чем у половины обследованных пациентов отмечали повышенное содержание 180,1ВМ.

Оценка цитокинового профиля у больных ХГСО показала, что содержание 1Ь-4 в сыворотке крови обследованных пациентов и здоровых лиц существенно не отличались, в то время как содержание 1Ь-8 в сыворотке крови было выше у больных ХГСО в 3,5 раза, чем у здоровых лиц. Таким образом, повышение содержания 1Ь-8 в сыворотке крови свидетельствует о выраженной активации гранулоцитов при хроническом инфекционном воспалении.

Одной из причин развития туберкулезной инфекции является нарушение механизмов внутриклеточного киллинга микобактерий, которые осуществляются с помощью эффекторных молекул - активных форм кислорода и оксидов азота. Синтез эффекторных молекул зависит от продукции ФНО-а, Избыточное высвобождение этого цитокина сопровождается как непосредственным токсическим воздействием на

инфицированные макрофаги, так и на прилежащие клетки с повреждением тканей инфицированных органов и развитием гранулематозных рекций. С целью оценки регуляторного цитокина в сыворотке крови больных туберкулезом и ХГСО определяли содержание ФНО-а. Определение содержания уровня провоспалительного цитокина в сыворотке крови показало тенденцию к нарастанию тяжести течения ХГСО у больных с более высоким содержанием ФНО-а. Результаты проведенного нами исследования показателей иммунологических нарушений явились основанием для проведения корригирующей терапии.

В качестве заместительной терапии мы использовали «Аффинолейкин» - иммунотерапевтический препарат, обладающий иммуноспецифической активностью. Основную группу составили 17 больных ХГСО неспецифической этиологии, которым был проведен курс терапии препаратом «Аффинолейкин». Группу сравнения составили 17 больных ХГСО неспецифической этиологии. Все больные первой и второй группы получали курс химиотерапии, включающий противотуберкулезные препараты основного ряда и резервного ряда в зависимости от их эффективности. Критерии включения пациентов в группы лечения: длительность курса специфической химиотерапии не менее 2-х месяцев, отсутствие эффекта проводимой терапии на течение ХГСО, отсутствие или снижение положительной реакции замедленного типа на туберкулин, стабилизация основного заболевания, комплаентность. Критерии исключения: некомплаентность, неэффективность химиотерапии, рецидив основного процесса, индивидуальная непереносимость препарата. Распределение больных в группах по возрасту и степени тяжести течения ХГСО представлено в табл.3.

Таблица 3

Распределение больных по возрасту и тяжести течения ХГСО

Группа Терапия Общее число (») Средний возраст (годы) Симптомы ХГСО (баллы)

I Химиотерапия + препарат Аффинолейкин (ХТ+АФ) 17 31,5 ±2,7 8,9 ±0,7

II Химиотерапия (ХТ) 17 29,3 ± 1,4 8,6 ±0,5

Как видно из табл.3, равномерное распределение пациентов по возрасту и тяжести течения ХГСО соответствует понятию репрезентативности, что в последующем позволило сравнивать эти группы. Степень тяжести течения ХГСО оценивали на момент обследования больного согласно результатам анкетирования (глава 2.2.3).

Таблица 4

Распределение больных в группах по степени тяжести течения ХГСО

Степень тяжести течения ХГСО в баллах 1 группа 2 группа Всего

пациентов % пациентов % пациентов %

Легкая (1-6 баллов) 6 35,3 4 23,5 10 29,4

Среднетяжелая (7-12 баллов) 10 58,8 12 70,6 22 64,7

Тяжелая (свыше 13 баллов) 1 5,9 1 5,9 2 5,9

Всего 17 17 34

Как видно из табл.4, среди обследованных больных доминировали пациенты со среднетяжелым течением ХГСО и составляли 64,70%. Распределение больных по степени тяжести по группам исследования было равномерное, что позволило сравнивать их в последующем.

Препарат «Аффинолейкин» применяли у пациентов первой обследуемой

группы по 1,0 ед. 3 раза в неделю подкожно, предварительно растворив содержимое ампулы в 1 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Всего 20 инъекций. Курс лечения составил 6,5 недель. Из 17 человек, получавших терапию, 2 пациента отмечали появление быстропроходящей местной реакции. Никаких других побочных эффектов при лечении препаратом у больных выявлено не было.

Оценку терапевтического эффекта препарата «Аффинолейкин» проводили на основании динамики счета симптомов, определяющих тяжесть заболевания. Снижение тяжести в первой группе составило 4,2 балла (от 8,9 и до 4,7). Во второй группе этот балл снижался от 8,6 и до 5,4 и составил 3,2 балла, что в 1,3 раза ниже, чем в первой группе. У 70,59% пациентов с

комбинированной терапией препаратом «Аффинолейкин» гнойное отделяемое из барабанной полости прекращалось в среднем на 6 сутки с уменьшением выраженности гиперемии и в дальнейшем развитием сухой стойкой перфорации барабанной перепонки. Тогда как, в группе с базисной терапией у 47,06% больных был отмечен положительный эффект, в среднем, на 8-9 сутки. Как видно, сроки купирования воспаления в полости среднего уха сокращались в среднем на 2 дня по сравнению с группой, получавшей базисную терапию. Таким образом, «Аффинолейкин» в комплексном лечении больных ХГСО вызывает более раннее купирование воспаления в полости среднего уха, стимулирует процессы репарации барабанной перепонки. Сравнительный анализ динамики лабораторных показателей у больных ХГСО показал, что на фоне лечения наблюдался положительный сдвиг со стороны общеклинического анализа крови без достоверных различий.

Наиболее типичным изменением иммунологической реактивности у больных туберкулезом является резкое угнетение повышенной чувствительности замедленного типа, которая выражалась в полной анергии к туберкулину. Так, в первой группе анергия и снижение реактивности отмечена у 88,23% пациентов, а у остальных 11,76% больных гиперергическая реакция. Во второй группе анергия отмечена у 82,35% больных, у 17,65% -гиперергия. Одним из наиболее важных фармакологических качеств «Аффинолейкина» является способность этого препарата влиять на нормализацию этого звена иммунной системы.

Сравнительный анализ динамики реакции туберкулиновой пробы показал, что в группе пациентов, получавших терапию «Аффинолейкином» повышение уровня туберкулиновой реакции наблюдали у 52,94% больных. Средние значения внутрикожной пробы Манту возросли с (2,35±1,09) мм до терапии препаратом Аффинолейкин до (6,40±3,48) мм после лечения. Тогда как, у 29,41% больных отрицательная реакция Манту сохранилась, а у 5,88% пациентов отмечена гиперергическая реакция. У остальных 11,76% гиперергическая реакция сохранилась. Во второй группе повышение уровня

туберкулиновой реакции отмечали у 29,41% больных. Средние значения внутрикожной пробы изменились от (2,0±0,77) мм до (3,96±2,84) мм после антибактериальной химиотерапии. Тогда как, у 47,06% больных отсутствие или снижение реактивности остались без изменений, а у 5,88% пациентов отмечена гиперергическая реакция. У остальных 17,65% пациентов повышенная чувствительность к туберкулину не изменилась. Сравнительный анализ динамики реакции туберкулиновой пробы в первой и второй группах показал, что в первой группе терапия препаратом «Аффинолейкин» привела к достоверному повышению этого показателя (р<0,05).

Достоверных различий на фоне положительной тенденции при исследовании фагоцитарной активности нейтрофилов в динамике выявлено не было.

Как показал сравнительный анализ динамики уровня 1§А, 1цМ, в ходе лечения препаратом «Аффинолейкин» и антибактериальной химиотерапией отмечалась тенденция к снижению этих показателей без достоверных различий по группам. В группе пациентов, получавших терапию «Аффинолейкином», снижение уровня иммуноглобулинов наблюдали у 58,82% больных, тогда как у 41,18% на фоне лечения «Аффинолейкином» уровень иммуноглобулинов не изменился. В группе больных, получавших базисную терапию, снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови наблюдали у 47,06% больных, тогда как у 35,29% больных показатели не изменились, а у 17,65% пациентов уровень иммуноглобулинов повысился.

Эффективность лечения ХГСО мы оценивали также по динамике уровня цитокинов: 1Ь-4,1Ь-8, ФНО-а.

Так, существенных изменений при исследовании содержания 1Ь-4 в сыворотке крови в динамике выявлено не было. Между тем, в группе пациентов, получавших терапию «Аффинолейкином», снижение концентрации 1Ь-8 наблюдали у 64,71% пациентов, тогда как у 23,53%, уровень не изменился, а у 11,76% больных этот показатель стал выше. В группе больных, получавших базисную терапию, снижение содержания 1Ь-8 наблюдали у 52,94% пациентов, тогда как у 29,41%, уровень не изменился, а

у 17,65% больных этот показатель стал выше. В ходе исследования была выявлена прямая корреляционная зависимость между уменьшением количества 1Ь-8 и снижением тяжести течения ХГСО (г=0,5). В тоже время достоверных различий между группами выявлено не было (р>0,01).

Снижение содержания ФНО-а в группе пациентов, получавших терапию «Аффинолейкином», было отмечено у 76,47% больных, тогда как у 23,53% больных этот показатель не изменился. В первой группе комплексное лечение препаратом «Аффинолейкин» и антибактериальной химиотерапией привело к достоверному снижению этого показателя (р<0,01) (г=0,3), что свидетельствует об иммунной регуляции тканевого повреждения. В группе больных, получавших базисную терапию, снижение уровня ФНО-а было отмечено у 52,94% больных. У 47,06% пациентов уровень ФНО-а не изменился. Как видно, во второй группе также можно было наблюдать тенденцию к снижению уровня ФНО-а, ассоциированную со снижением тяжести течения ХГСО.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о клинико-иммунологической эффективности препарата «Аффинолейкин» и дают основания высказать суждение о целесообразности использования препарата «Аффинолейкин» в комплексной терапии туберкулезных больных с ХГСО.

Выводы

1. Частота выявления ХГСО из обследованных 2898 больных туберкулезом легких составила 10,42%. Из них ХГСО неспецифической этиологии составил 2,31%, ХГСО специфической этиологии - 0,45% от общего количества обследованных пациентов.

2. Клиническая картина ХГСО характеризуется: хроническим волнообразным, безболезненным течением; с дебютом патологии уха, ассоциированного с началом заболевания туберкулезом легких, с преобладанием мезоэпитимпанальной формы при специфическом ХГСО.

3. Иммунологические нарушения у больных ХГСО характеризуются: анергией кожной реактивности к туберкулину, нарушением метаболической активности нейтрофилов, активацией гуморального иммунитета, характеризующейся повышением уровней 1{>М, 1§А, активацией цитокинового профиля, характерной для преимущественно доминирующего ТЫ-типа иммунного ответа с синтезом провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а.

4. Использование иммунотерапевтического препарата «Аффинолейкин» характеризовалось: восстановлением угнетенной кожной реактивности к туберкулину, повышением фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением уровней 1§М, IgA, снижением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а. Положительный терапевтический эффект зарегистрирован у 70,59% пациентов с комбинированной терапией препаратом «Аффинолейкин» по сравнению с 47,06% больных с базисной терапией, что свидетельствует об эффективности использования препарата «Аффинолейкин» в комплексной терапии больных туберкулезом с ХГСО.

Практические рекомендации

1. Упорное течение хронического отита, резистентное к проводимой терапии, является абсолютным показанием для обследования у фтизиатра.

2. Больным с ХГСО и туберкулезом легких показано гистоморфологическое, микробиологическое исследование: методом люминесцентной микроскопии, культуральным методом с посевом экссудата из среднего уха на среды для подтверждения специфической этиологии ХГСО.

3. С целью коррекции выявленных иммунологических нарушений препаратом выбора является иммуномодулятор Аффинолейкин в комплексной терапии у туберкулезных больных ХГСО.

Список опубликованных работ

1. Применение препарата «Аффинолейкин» в терапии хронических гнойных средних отитов у больных туберкулезом легких / Х.Ш. Давудов, М.А. Мокроносова, Н.М. Мусалова // Научно-практическая конференция «Современные аспекты профессиональной патологии в оториноларингологии»: Тез. докл. - Ленингр. обл., г. Сосновый бор.- 2004. -С. 63-64.

2. Определение ИЛ-4 и ИЛ-8 в сыворотке и назальном секрете больных аллергическим и инфекционным ринитами / Х.Ш. Давудов, М.А. Мокроносова, Е.В. Смольникова, Ю.И. Кочетова, Н.М. Мусалова // Российская ринология. - 2005. - № 2. - С. 56.

3. Определение 1Ь-4 и 1Ь-8 у больных аллергическим и инфекционным ринитами / Е.В. Смольникова, Ю.И.Кочетова, Н.М. Мусалова, М.А.Мокроносова // Цитокины и воспаление. - 2005. - т.4.- № 3 - С. 145.

4. ИЛ-4 и ИЛ-8 у больных аллергическим и инфекционным ринитами / Х.Ш. Давудов, М.А. Мокроносова, Н.М. Мусалова, Е.В. Смольникова // Российская оториноларингология. - 2005. - № 6. - С. 33-35.

5. Smolnikova E.V., Kochetova J.I., Musalova N.M., Davudov Kh.Sh., Mokronosova M.A. / IL-4 and IL-8 in patients with allergic rhinitis and tuberculosis with concomitant suppurative inflammation middle ear // XXIV Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI2005: Abstract book.- Munich.- 2005. - P. - 139.

6. Заболеваемость и клинические особенности поражения JIOP-органов у больных туберкулезом легких / Н.М. Мусалова // Российская оториноларингология. - 2007. -№ 1(26). - С. 128-133.

7. Частота выявления хронического отита у больных туберкулезом легких / Х.Ш. Давудов, М.А. Мокроносова, Н.М. Мусалова // Российская оториноларингология. - 2007. - № 2. - С. 65-71.

8. Специфический хронический гнойный средний отит у больных туберкулезом легких / Х.Ш. Давудов, М.А. Мокроносова, Н.М. Мусалова // Научно-практическая конференция «Воспалительные и аллергические заболевания ЛОР-органов»: Тезисы докладов. - Украина, 2007. - С. 194195.

Список сокращений, встречающихся в автореферате

IgA — иммуноглобулин А IgG - иммуноглобулин G IgM - иммуноглобулин M Th — Т-хелпер

АФП - абсолютный фагоцитарный показатель

ИЗ — индекс завершенности

ИЛ - интерлейкин

МБТ - микобактерии туберкулеза

ТЕ - туберкулиновая единица

ФНО-а - фактор некроза опухоли

ХГСО - хронический гнойный средний отит

Подписано в печать О8„12.2008 Заказ №742 Объем 1пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

В Российской Федерации наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по заболеваемости туберкулезом. С 1992 года в Москве, как и во всех регионах России, обзор основных показателей (заболеваемости, распространенности, смертности), характеризующих эпидемическую обстановку, отражает ситуацию по туберкулезу как напряженную [35, 61, 68].

Особую тревогу вызывают все чаще встречающиеся случаи лекарственной устойчивости микобактерий.

Клинические, бактериологические и патологоанатомические данные свидетельствуют о том, что в исходах заболевания туберкулезом легких немаловажная роль принадлежит сопутствующим ему хроническим специфическим и неспецифическим заболеваниям ЛОР-органов, удельный вес которых по данным различных авторов колеблется от 14,9 до 60 % [46, 54, 41, 24, 20, 27, 67]. Обобщив результаты исследования в отечественной и зарубежной печати необходимо отметить, что за последние десятилетия на фоне неблагополучной эпидемической обстановки существуют лишь немногочисленные сообщения в периодической печати о поражении ЛОР-органов и особенностях течения хронических отитов у больных туберкулезом [86, 101, 107, 87, 77]. Между тем, в условиях роста туберкулеза резко изменились этиоструктура и клиникоанатомические проявления этого заболевания.

Хорошо известно, что в основе иммунологических нарушений при туберкулёзе лежат выраженное снижение гуморального иммунитета, нарушение факторов неспецифической защиты, прежде всего фагоцитоза и активации клеточных реакций, опосредованных ТЫ лимфоцитами, секретирующих повышенное содержание интерферона, ИЛ-12, ИЛ-2. Все перечисленные нарушения формируют значительное снижение общей сопротивляемости организма против инфекций. В связи с этим у 60% больных туберкулёзом наблюдаются отиты, вызванные инфицированием пиогенной флоры (S. aureus, Pseudomonas aeroginosus и т.д.). Детального исследования иммунологических нарушений при патологии JIOP - органов у больных туберкулёзом в последние годы не проводилось.

В настоящее время ведётся активный поиск иммуномодуляторов, которые необходимо назначать во второй фазе лечения (фазе поддерживающей химиотерапии). Включение таких препаратов в базисную противотуберкулезную терапию позволит активизировать противоинфекционный иммунитет. В этой связи проблема внедрения новых средств, влияющих на активацию иммунитета, является актуальной.

Цель исследования

Исследовать клинико-иммунологические особенности хронического гнойного среднего отита у больных туберкулезом легких и обосновать использование иммунокорригирующей терапии препаратом «Аффинолейкин» при этой патологии.

Задачи исследования

1. Определить частоту заболеваемости хроническим гнойным средним отитом специфической и неспецифической этиологии у больных туберкулезом легких.

2. Дать характеристику клинических особенностей хронического гнойного среднего отита у больных туберкулёзом легких.

3. Охарактеризовать состояние системного иммунитета у больных с хроническим гнойным воспалением среднего уха специфической и неспецифической этиологии.

4. Оценить терапевтический эффект препарата «Аффинолейкин» в комплексной терапии у туберкулёзных больных с хроническим гнойным средним отитом.

Научная новизна

На достаточном репрезентативном клиническом материале установлена частота выявления ХГСО специфической и неспецифической этиологии у больных туберкулезом легких.

Исследованы клинико-иммунологические особенности ХГСО специфической и неспецифической этиологии.

Обоснована целесообразность использования препарата трансферфакторных белков «Аффинолейкин» с целью коррекции нарушений системного иммунитета у туберкулёзных больных с хроническим гнойным средним отитом.

Научная и практическая значимость работы

Разработана и внедрена схема обследования больных туберкулезом легких с хроническим гнойным средним отитом с целью диагностики специфической и неспецифической этиологии ХГСО.

Разработана схема иммунокоррекции препаратом трансферфакторных белков «Аффинолейкин» в комплексной терапии у больных туберкулезом легких со специфической и неспецифической патологией среднего уха.

Внедрение в практику

Комплексная программа обследования пациентов туберкулезом легких с хроническим гнойным средним отитом внедрена в клиническую практику в ЛОР-стационаре ТКБ №3 им. проф. Г.А. Захарьина.

Апробация работы

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Современные аспекты профессиональной патологии в оториноларингологии» (Санкт-Петербург - Сосновый Бор, 2004); на научно-практической конференции молодых ученых оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2007); на научно-практической конференции «Воспалительные и аллергические заболевания ЛОР-органов» (Украина, 2007), на научно-практической конференции «ФГУ НКЦО» Росздрава (Москва, 2007).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции «ФГУ НКЦО» Росздрава 22 июня 2008 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них в центральной печати 6.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 работ отечественных и 29 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками.

выводы

1. Частота выявления ХГСО специфической этиологии составила 16,25%. ХГСО неспецифической этиологии - 83,75%.

2. Клиническая картина ХГСО характеризуется: хроническим волнообразным, безболезненным течением; с дебютом патологии уха, ассоциированного, у большинства больных, с заболеванием туберкулезом легких; с преобладанием мезоэпитимпанальной формы при специфическом ХГСО.

3. Иммунологические нарушения у больных хроническим гнойным средним отитом характеризуются: анергией кожной реактивности к туберкулину, нарушением метаболической активности нейтрофилов, активацией гуморального иммунитета, характеризующейся повышением уровней ^О, ^М, ^А, активацией цитокинового профиля, характерной для преимущественно доминирующего ТЫ-типа иммунного ответа с синтезом провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а.

4. Использование иммунотерапевтического препарата «Аффинолейкин» характеризовалось: восстановлением угнетенной кожной реактивности к туберкулину, повышением фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением уровней ^М, ^А, снижением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а. Положительный терапевтический эффект зарегистрирован у 70,59% пациентов с комбинированной терапией препаратом «Аффинолейкин» по сравнению с 47,06% больных с базисной терапией, что свидетельствует об эффективности использования препарата «Аффинолейкин» в комплексной терапии больных туберкулезом с ХГСО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Упорное течение хронического отита, резистентное к проводимой терапии, является абсолютным показанием для обследования у фтизиатра.

2. Больным с ХГСО и туберкулезом легких показано гистоморфологическое, микробиологическое исследование: методом люминесцентной микроскопии, культуральным методом с посевом экссудата из среднего уха на среды для подтверждения специфической этиологии ХГСО.

3. С целью коррекции выявленных иммунологических нарушений препаратом выбора является иммуномодулятор «Аффинолейкин» в комплексной терапии у туберкулезных больных хроническим гнойным средним отитом.