Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Повышение эффективности комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с применением иммуномодулятора бестима

На правах рукописи

Васильева Галина Юрьевна

Повышение эффективности комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с применением иммуномодулятора бестима

14.00.26-фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2004г

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Баласанянц Гоар Сисаковна Научный консультант: кандидат биологических наук

Сахарова Ирина Яковлевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Греймер Мария Сергеевна доктор медицинских наук, профессор Иванов Александр Константинович

Ведущее учреждение Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН

Защита диссертации состоится £ июля 2004г в_часов на заседании диссертационного совета 208092.01 при ГУ ««Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации»

(193036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д. 2/4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения

Российской Федерации»

Автореферат разослан Г" июня 2004г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Т. И. Виноградова

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние годы отмечается рост заболеваемости туберкулезом, увеличивается число больных деструктивными остротекущими и прогрессирующими формами заболевания (Греймер М.С., Баласанянц Г.С.,1998; Иванова Л.А., Павлова М.В.,2000). Прослеживается тенденция к увеличению числа пациентов, выделяющих полирезистентные штаммы микобактерий к лекарственным препаратам (Хоменко А.Г.,1997; Вишневский Б.И.,1998; Мишин В.Ю.,2000). Несмотря на успехи химиотерапии, проблема излечения деструктивного туберкулеза остается актуальной.

Туберкулез органов дыхания является хроническим заболеванием, патогенетические особенности которого определяются взаимоотношениями между макро и микроорганизмом (Иванова Л А.1995; Кноринг Б.Е. и соавт.,1998).

К настоящему времени накоплено достаточно убедительных фактов, демонстрирующих угнетение иммунитета при деструктивных формах туберкулезной инфекции (Иванова Л.А.,1995; Кноринг Б.Е. и соавт.,1998). Основным проявлением иммунодефицита является снижение относительного и абсолютного количество Т-клеток и их субпопуляций, пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на митогены, нарушение функциональной активности моноцитов, дисбаланс в цитокиновой системе. Наличие иммунодепрессии и сопряженность степени ее выраженности с тяжестью туберкулезного процесса диктует необходимость поиска эффективных средств иммунокоррекции как важного компонента комплексного лечения.

Известные сегодня пептидные иммуномодуляторы способны воздействовать на разные стороны иммунного ответа (Симбирцев А.С. и соавт., 1997; Пигарева Н.В. и соавт., 2000). Используемые в комплексном лечении туберкулеза полипептиды тимуса, воздействуя на уровень ^ -1 цитокинов, одновременно активируют и ^ - 2, повышая тем самым гуморальный иммунитет, что может снизить эффективность лечения. Первые работы по использованию в терапии туберкулеза рИЛ-2 и рИЛ-1 показали иммуннокорригирующий и терапевтический эффект препаратов (Заболотных Н.В. и др., 1995; Иванова Л.А. и др., 1999г; Арчакова Л.И.2001)

Новый иммуномодулирующий синтетический

Санкт-Петербургском Государственном научно-исследовательском институте особо чистых биопрепаратов. Результаты изучения биологической активности бестима in vitro и в эксперементальных исследованиях показали, что он усиливал созревание Т-хелперов, экспрессию рецептора к ИЛ-2 и продукцию ИЛ-2 (Пигарева Н.В., 2000; За-болоных Н В., 2003). В связи с этим несомненный интерес для практической фтизиатрии и науки представляет возможность повышения эффективности комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких с применением этого препарата.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование этиопатогенетической терапии у больных деструктивным туберкулезом с использованием иммуномодулятора бестима и разработка оптимального режима его применения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить факторы приобретенного иммунитета у больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких.

2. Изучить влияние комплексной терапии с включением различных режимов бестима на динамику клинических и иммунологических показателей у больных деструктивным туберкулезом легких.

3. Определить клинико-иммунологические показания к применению бестима и эффективность иммунотропной терапии бестимом при деструктивных формах туберкулеза легких.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Представлена сравнительная клинико-иммунологическая характеристика деструктивного инфильтратизного и диссеминированного туберкулеза легких, заключающаяся в снижении уровня Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов, пролифератив-ной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и повышении показателей гуморального иммунитета. При этом отмечено нарушение нормального содержания CD25*, HLA-

й Я, ОР95 клеток, а именно отклонение от границ нормы в сторону снижения или повышения.

Впервые в клинике туберкулеза изучено иммунотролное действие нового препарата бестима на течение инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких. Установлено, что препарат повышает уровень Т-лимфоцитов и их субпопуляций, пролиферативную активность лимфоцитов, продукцию ИЛ-2, нормализует количество ОР25, ШНА-РЯ, ОР16, ОР95, клеток (повышая пониженное и снижая резко повышенное их содержание), не усиливая продукции противотуберкулезных антител и иммуноглобулинов.

Впервые доказано преимущество применения бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с Юмкг. Это проявляется как в более выраженном улучшении клинико-лабораторных и рентгенологических данных, так и нормализации иммунологических показателей по содержанию и функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Впервые определены клинико-иммунологические показания к назначению бестима при деструктивном туберкулезе легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯЗНА ЧИМОСТЬ

Проведенное исследование позволяет охарактеризовать особенности клинико-иммунологического статуса больных деструктивным инфильтративным и диссемини-рованным туберкулезом в современных условиях. Выявлено, что при инфильтратив-ном туберкулезе тяжесть иммунологических нарушений соотносится с выраженностью интоксикационного синдрома, наличием бактериовыделения, распространенным течением процесса и количеством полостей распада в легочной ткани. Диссеминиро-ванный туберкулез при преобладании экссудативного типа сопровождается более глубокими нарушениями иммунитета.

В комплексном лечении деструктивных форм туберкулеза применен новый им-муномодулятор пептидной природы бестим, оказывающий выраженное иммунотроп-ное действие. Показано действие препарата, позволяющего использовать его как при понижении показателей клеточного иммунитета, так и при чрезмерном иммунном от-

вете. Установлено, что бестим не повышает показатели гуморального иммунитета, что делает препарат предпочтительным у больных с выраженным антителообразова-нием.

На основании клинико-иммунолсгических сопоставлений доказано более выраженное действие бестима в дозе 100мкг, проявляющееся после использования препарата и сохраняющееся в течение трех месяцев после окончания курса, что позволяет предложить этот препарат к широкому применению при туберкулезе.

ОСНОВНЫЕПОЛОЖЕНИЯ,ВЫНОСИМЫЕНА ЗАЩИТУ

Современный деструктивный туберкулез характеризуется глубокими нарушениями состава иммунокомпетентных клеток, снижением пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и гиперпродукцией специфических антител, повышением иммуноглобулинов.

Несмотря на существенные изменения в иммунитете при обеих формах деструктивного туберкулеза, каждая из них имеет свои иммунологические особенности. При инфильтративном туберкулезе легких достоверно ниже содержание CD3+, CD4+, HLA-DR* клеток, иммуноглобулина G и выше пролиферативная активность лимфоцитов, продукция ИЛ-2 на ФГА и ППД, количество В-лимфоцитов и клеток с рецепторами апоптоза CD95 по сравнению с диссеминированным туберкулезом легких.

Использование бестима оказывает позитивное действие на клеточный иммунитет, не влияя на гуморальные факторы иммунной защиты. Препарат оказывает имму-номодулирующее действие: повышает низкие уровни CD3+, CD4+,CD8+ лимфоцитов, нормализует экспрессию активационных маркеров (CD25, HLA-DR, CD95). При лечении больных бестимом повышается пролиферативная активность лимфоцитов и продукция ИЛ-2. У больных инфильтративным туберкулезом легких эта динамика проявляется в большей степени по сравнению с больными диссеминированным туберкулезом легких.

Использование бестима в различных режимах показало более выраженный клинико-иммунологический эффект препарата, назначаемого в дозе ЮОмкг по сравнению с применением его в дозе Юмкг. Он проявляется через месяц после приема

бестима и в еще большей степени - при более отдаленных исследованиях через 3 месяца после окончания курса терапии бестимом, что позволяет рекомендовать назначение препарата в дозе ЮОмкг.

РЕАЛИЗАЦИЯРЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения терапии туберкулеза легких СПб НИИ Фтизиопульмонологии МЗ РФ, стационарного отделения Городского противотуберкулезного диспансера №1 г. Санкт-Петербурга, городской туберкулезной больницы №2 г. Санкт-Петербурга, Зеленохолмской туберкулезной больницы, а также в учебный процесс кафедры фтизиатрии СПб МАПО.

ПУБЛИКАЦИИИАПРОБАЦИЯРАБОТЫ

Получен регистрационный номер №2001115900 заявки на изобретение «Способ лечения туберкулеза легких» от 29.06.2001г.

Материалы по теме диссертации доложены на заседании Общества фтизиатров Санкт-Петербурга (май 2002, май 2003гг.), научно-практической конференции «Лечение туберкулеза» (Москва, декабрь 2003г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

ОБЪЕМИСТРУКТУРАДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, и практических рекомендаций Список литературы включает источника, из них на русском языке и - на иностранном. Работа содержит таблиц и рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для выполнения поставленных задач обследовано 170 больных деструктивным инфильтративным (107 - 62,9%) и диссеминированным (63 - 37,1%) туберкулезом легких.

Возрастно-половой состав больных инфильтративным туберкулезом (I группа) представлен в большинстве мужчинами (61,4%) до 40лет (75,4%). Основная часть больных I группы выявлена по обращаемости (51 - 61,4%). Заболевание выявлено впервые (67 - 80,7%) и характеризовалось преимущественно острым (22 - 26,5%) и подострым (39 - 47,0%) течением. В контрольной группе (I К - 24 больных) указанные признаки распределялись аналогичным образом. У значительной части больных инфильтративным туберкулезом легких имел место выраженный интоксикационный синдром. Кашель беспокоил большинство пациентов I (62 - 74,7%) и I К (18 - 75,0%) групп. В обеих группах объективное обследование документировало разнообразные катаральные явления. У 77 (92,8%) больных I группы определяли различные изменения в анализе крови. В контрольной группе показатели общего анализа отклонялись от нормы с той же частотой. Большинство больных I и I К групп выделяли МБТ - 69 (83,1%), причем бактериовыделение было преимущественно обильным (I группа -68,1%, ^ - 75,0%). Лекарственную устойчивость МБТ к основным противотуберкулезным препаратам обнаружили у 60 (86,0%) больных I группы и - у 16 (80%) I К. При рентгенотомографическом обследовании документированы преимущественно односторонние (66,8%) распространенные процессы с распадом (98,0%), у 22 (45,9%) больных зафиксированы множественные деструкции легочной ткани. Рентгенологическая картина инфильтративного туберкулеза в !К группе была схожей.

Группа пациентов диссеминированным туберкулезом легких состояла из основной группы (II 63 больных) и контрольной (II К -20). Диссеминированный туберкулез диагностирован, в основном, у мужчин (65,1%) в возрасте 41 -50 лет (35,7%). Во II К группе также преобладали более молодые мужчины - 31 -40 лет(44,4%). Диссеминированный туберкулез выявлялся, в основном, при обращении с жалобами (27 -

62,8%). Острое начало диссеминированного процесса было зафиксировано у 13 (30,2%) больных II группы, подострое - у 25 (58,1%). 38 больных II группы (88,4%) имели разнообразные интоксикационные симптомы, 35 (81,4%) пациентов жаловались на кашель. Во II К группе интоксикационный синдром и кашель имели место соответственно у 17 (85,0%) и у 16 (80,0%) больных. У подавляющего большинства больных определялись изменения в общем и биохимическом анализах крови. 37 (86,0%) пациентов II группы имели МБТ в мокроте, почти у половины (21 - 48,8%) бак-териовыделение было обильным, причем 78,4% больных имели штаммы МБТ, устойчивые к химиопрепаратами. В контрольной группе показатели были сопоставимы. У больных II и II К групп отмечен распространенный (96,3% и 90,0%) процесс с множественными полостями (73,9% и 90,0%) более 2см в диаметре (55,3% и 50,0%). Диссе-минированный туберкулез протекал с преобладанием экссудативной тканевой реакции, лимфогематогенное течение зафиксировано соответственно у 11 (40,7%) и 8 (40,0%) пациентов II и II К групп.

Все больные деструктивным туберкулезом получали противотуберкулезное лечение с учетом результатов исследования лекарственной устойчивости и развивающихся побочных реакций. Согласно поставленной цели в основных группах после отработки схемы химиотерапии назначали бестим в различных режимах - ЮОмкг или Юмкг 1 раз в сутки внутримышечно в течение 5 дней. В группе пациентов инфильтра-тивным туберкулезом 48 больных получали бестим в дозе ЮОмкг (!А подгруппа) и 35 - в дозе Юмкг (I Б подгруппа). Во второй группе в зависимости от дозы бестима больных разделяли на НА (23) и НБ (20) подгруппы.

Всем больным проводилось обследование по единому плану в три этапа: в основных группах - при поступлении в стационар, через 1 и 3 месяца после окончания курса бестима, в контрольных группах - в сроки сопоставимые с основными группами.

Проводимое обследование включало общепринятые клинмко-рентгенологические методы, а также развернутое изучение иммунного статуса, состоявшее из оценки количественного состава иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител фирмы «Мед-Био-Спектр» к CD3, CD4, CD8, CD20,

CD 16 CD25, HLA-DR, CD95. Пролиферативную активность лимфоцитов изучали по реакции бласттрансформации (РБТЛ) на ФГА и ППД (Ling N.R., 1971). Уровень индуцированной ФГА и ППД продукции ИЛ-2 определяли с использованием ИЛ-2 зависимой линии CTLL-2 (Кетлинский С.А. и соавт., 1998). Исследование гуморального иммунитета проводили, определяя уровень ПТАТ по результатам РПК, РПГ, ИФА и содержание иммуноглобулинов (Ig) классов М, G А методом радиальной иммунодиффу-зии по Manchini etal. (1965).

Статистический анализ осуществляли с помощью пакета статистической обработки данных Stftistika 5.5.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Исследования, проводимые при поступлении в стационар, показали, что у больных инфильтративным туберкулезом легких с выраженным интоксикационным синдромом отмечалось значительно чаще понижение относительного количества CD4* (86,5%), CD8+ (97,3%) клеток. Значительная интоксикация сопровождалась почти двукратным понижением HLA-DR+ клеток - 30,0% против 16,7% (р<0,05). При интоксикационном синдроме чаще регистрировали отсутствие специфического ответа по РБТЛ на ППД. Продукция ИЛ-2 при индукции ППД понижалась у 17 (45,9%) больных, имевших разнообразные интоксикационные жалобы и только у двух (18,2%) -при умеренной интоксикации (р<0,1). У больных с выраженным интоксикационным синдромом уровень ПТАТ и Ig G был выше, чем при умеренной интоксикации: РПК -36,4±4,06у.е. и 20,3±5,03у.е.; РПГ - 21,3±2,88у.е. и 15,2±6,12у.е.; концентрация Ig G -17,0±1,52г/ги 13,0±1,47г/л соответственно (р<0,05).

Наличие или отсутствие МБТ в мокроте существенно не влияло на функциональную активность лимфоцитов. Различие выявлено по частоте понижения CD3+ и CD4* клеток, которые оказались ниже нормы у 58,3% и у 85,7% больных - бактерио-выделителей против 28,6% и 57,1 % пациентов с отсутствием МБТ в мокроте. У бакте-риовыделителей чаще определялось ниже нормы количество HLA-DR+ клеток (33,3% против 16,7%, р<0,05). В то же время у больных, имевших МБТ в мокроте; отмечалось

усиленное антителообразование по РПК и РПГ и более высокое содержание ^ A -3,6±0,69г/л против 2,2±0,48г/л (р<0,05).

Сравнительная оценка иммунологических показателей в зависимости от объема поражения обнаружила, что при распространенном процессе уровень CD95+ клеток повышен в 4 раза чаще, чем при ограниченном туберкулезе - 40,0% и 10,0% соответственно (р<0,1). Функциональная активность лимфоцитов существенно снижена независимо от объема поражения. В то же время специфический пролиферативный ответ на ППД определялся ниже нормы в 2 раза чаще при распространенном туберкулезе 64,9% против 33,3% (р<0,05). Гуморальный ответ более выражен при распространении процесса на 3 и более сегмента. Особенно ярко эта проявлялось по показателям РПК - 37,8±3,86у.е. и 17,6±4,54у.е. РПГ - 21,8±2,55у.е. и 13,6±5,36у.е.; ^ A -3,7±0,78г/л и 2,5±0,40г/л; ^ G 17,0±1,25г/л и 12,3±1,0г/л; Ig M 1,9±0,24г/л и 1, 1 ±0,17г/л соответственно (р<0,05). Аналогичные различия иммунного статуса при инфильтративном туберкулезе выявлены и в зависимости от многофокусного распада.

При диссеминированном туберкулезе все больные имели выраженные и разнообразные нарушения иммунитета. Однако у больных с экссудативным типом воспаления чаще понижались уровни CD3+, CD4+, CD16* клеток и показатели пролифе-ративной активности лимфоцитов. Понижение значений РБТЛ на ФГА в 60,0% случаев, тогда как при продуктивном процессе - только у 18,2% больных (р<0,1). Отсутствие специфического ответа определяли соответственно у 26,7% и 9,1% больных. Изучение уровня ИЛ-2 обнаружило значительное его понижение у всех больных независимо от характера диссеминации. Исследование факторов гуморальной защиты достоверных различий показателей в зависимости от типа воспалительной реакции не выявили, исключение составляет уровень ^ M, который оказался ниже при склонности к казеозному перерождению очагов.

Таким образом, на состояние иммунного ответа при инфильтративном туберкулезе легких влияет выраженность клинических проявлений специфического процесса. При диссеминированном туберкулезе легких нарушения иммунитета находятся в зависимости от типа воспаления.

ШНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ Клинико-иммунологические исследования, проведенные в первый контрольный срок, выявили у 89,2% больных I А подгруппы исчезновение симптомов интоксикации и нормализацию показателей крови. У 80,0% больных перестали определяться МВТ в мокроте; 28,9% при рентгено-томографическом обследовании полости распада потеряли отображение (рис.1.).

Рис.1. Эффективность лечения больных инфильтратианым туберкулезом легких ло срокам прекращения бактериоаыдепения и закрытия полостей распада.

Количество Т-лимфоцитов повышалось у 80,0% больных, в среднем приближаясь к нижней границе нормы - 48,73±1,89%, а у 1/3 пациентов - доходило до нормы. Количество Т-хелперов и цитотоксических клеток увеличивалось соответственно у 63,2% и 50,0% больных. К этому периоду в I А подгруппе отмечалось повышение низких и снижение резко повышенных показателей Ой25* клеток у 71,4% пациентов, HLA-DR* клеток у 80,0% и клеток с рецепторами апоптоза (ОР95) ~ у всех больных, имевших отклонения от границ нормы. В I А подгруппе функциональная активность лимфоцитов повышалась у 62,5%, а у 37,5% больных показатель определялся в пределах нормы - 55,18+1,99%. У1/3 пациентов отмечалось повышение специфического пролиферативного ответа, у 46,7% показатель доходил до нормы. Продукция ИЛ-2 на ФГА и ППД достоверно не менялась. Сохранялось высокое содержание 1д классов А, й, М.и уровень ПТАТ.

В 1Б подгруппе через 1 месяц после окончания курса бестима Юмкг у 76,0% пациентов исчезли симптомы интоксикации и кашель. Улучшение гематологических показателей отмечалось только у половины больных. Прекращение бактериовыделения регистрировалось с несколько меньшей частотой по сравнению с данными I А подгруппы - 68,2%, закрытие деструкции у 27,3% больных (рис.1.).

В I Б подгруппе у всех больных отмечалось повышение относительного количества Т-лимфоцитов, в среднем до 49,10±2,51 %. Повышение содержания CD4*, CD8* лимфоцитов достоверно не отличалось от показателей в I А подгруппе. В этой подгруппе реже, чем в I А, отмечали нормализацию клеток с активационными маркерами Н1А^ и CD95.

Пролиферативная активность Т-лимфоцитов повышалась в среднем у 75,0% больных, имевших исходно низкие значения, однако показатели до нормы не доходили. Продукция ИЛ-2 на ФГА и ППД достоверно не повышалась. По показателям гуморального специфического ответа достоверных отличий по сравнению с исходными данными не выявлялось.

У больных I К группы улучшение самочувствия определялось только в 43,5% случаев, что было значительно меньше,, чем в основных группах. Половина больных имела различные изменения в общем и биохимическом анализах крови. К первому

контрольному сроку обследования удалось прекратить бактериовыделение только у 25,0% (piA. >б- 1к <0,05); полости распада перестали определяться лишь у 9,1% пациентов (pia,ib-ik<0,05) (рис.1.).

В I К группе уровни CD3*, CD4* и CD8* клеток повышались соответственно у 83,3%, 73,3% и 47,1% больных, имевших исходно сниженные показатели, однако не достигали нормы. Нормализация уровней CD25r и HLA-DR+ клеток отмечалась реже, а повышение клеток с рецепторами апоптоза чаще, чем у пациентов основной группы. У половины больных к этому периоду отмечалось нарастание пролиферативного ответа на ФГА и ППД, что было меньше, чем в основной группе. Продукция ИЛ-2 в I К группе оставалась на том же уровне. Содержание В-лимфоцитов, противотуберкулезных антител сохранялось высоким, нарастал уровень Ig А и G.

Через 3 месяца после окончания курса бестима в I А подгруппе жалобы пациентами не предъявлялись. У более 90,0% больных показатели общего и биохимического анализа крови определялись в пределах нормы. Прекращение бактериовыде-ления к этому сроку определяли у 86,7%, закрытие полостей распада - у 73,3% больных (рис.1.).

У 55,6% больных продолжалось повышение количества CD3* клеток, в среднем до 52,88±5,62%. У 70,0% отмечено повышение уровня CD4+ и CD8* клеток. Высокие значения клеток снижались до нормы примерно у

80,0%, а низкие повышались у всех больных. Функциональная активность лимфоцитов по РБТЛ на ФГА нормализовалась у большинства больных. Отмечалось повышение продукции ИЛ-2 на ФГА у 43,5% пациентов. Титры противотуберкулезных антител и содержание иммуноглобулинов достоверно не изменялись относительно исходных данных.

В I Б подгруппе клиническая картина инфильтративного туберкулеза легких также была благополучной. Ко второму контрольному сроку уровень абациллирова-ния в I Б, как и в !А подгруппе, регистрировался высоким и составил 81,8%; однако, частота закрытия деструкции отмечалась более низкой - 51,5% (рис.1.).

К этому сроку в I Б подгруппе динамика повышения относительного содержания CD3+, CD4% CD8+ клеток была аналогичной, а абсолютные значения этих клеток

повышались с меньшей частотой, чем в I А подгруппе. Нормализация количества CD16\CD25*,HLA-DR+, CD95+ клеток отмечалась у меньшего количества пациентов, чем в подгруппе больных, получавших бестим в дозе ЮОмкг. Как и в IA подгруппе, ко второму контрольному сроку у больных, получавших бестим Юмкг, повысилась функциональная активность на ФГА в среднем 51,91 ±1,62%. В то же время РБТЛ на ППД стала положительной только у 1/3 пациентов, что значительно меньше, чем в IA подгруппе. Уровень ИЛ-2, индуцированного ФГА, повышался только у 16,4% больных.

В I К фуппе у единичных больных сохранялись симптомы интоксикации, кашель. 23,7% пациентов имели разнообразные катаральные явления в легких, ни у одного не было полной нормализации общего и биохимического анализа крови. Умеренная динамика процесса соответствовала более низкому уровню абациллирования - 62,5%, показателю закрытия полостей распада - 36,4% (р<0,05), по сравнению с основной фуппой (рис.1.).

У 2/3 больных отмечалось повышение количества CD3+ клеток. Одновременно у 66,7% пациентов снижалось содержание ранее нормального уровня CD4+ клеток, в отличие от данных основных групп. Уровень CD8+ клеток повышался в среднем у половины больных I К группы. Нормализация содержания клеток с рецепторами к ИЛ-2 определялась только у 21,4%. Уровень HLA-DFV клеток повышался до нормы только у 1/3 больных, а относительное количество CD95* клеток регистрировалось в пределах нормы только у одного больного. У 75,0% пациентов I К группы показатели РБТЛ и продукции ИЛ-2 продолжали сохраняться сниженными. Содержание ПТАТ существенно не изменилось, в то же время концентрация иммуноглобулинов продолжала повышаться.

При оценке эффективности по окончанию курса лечения было выявлено, что у 93,3% больных I А подгруппы, 90,9% I Б и 68,8% I К удалось добиться прекращения бактериовыделения. Деструкции закрылись соответственно у 91,1%, 84,8% и 59,1 % (PIA. к - к <0,05). Тем не менее, пребывание больных в стационаре в !А подгруппе составило 146,5±8,7 суток, тогда как в I Б и I К 170,7±3,2 и 180,6±7,1 суток соответственно (PIA - is, IK<0,05), что подтверждало клиническое преимущество бестима ЮОмкг (рис. 2.).

Инфильтративный туберкулез

Бестим 100 Бестим 10 Контроль

Диссеминированный туберкулез

Бестим 100 Бестим 10 Контроль

Рис. 2. Среднее время пребывания больных инфильтративным и диссемини-

рованным туберкулезом в стационаре.

Во 11А подгруппе больных диссеминированным туберкулезом легких, получавших бестим в дозе 100мкг, через 1 месяц после окончания курса лечения отмечалось улучшение самочувствия и исчезновение симптомов интоксикации у 76,2%, аускуль-тативных данных - у 57,1% больных. У 50,0% - показатели крови определялись в пределах нормы. 65,5% пациентов перестали выделять МБТ, полости распада закрылись у 45,5% (рис.3.).

В этой подгруппе у 66,4% пациентов отмечалось повышение уровня Сй3* клеток. Уровень Сй4* клеток повышался у половины больных с исходно низкими значениями, в среднем до 28,19±1,69%. Содержание СР8+ клеток увеличивалось лишь у 48,0% пациентов. Количество СР25* клеток нормализовалось у подавляющего боль-

шинства больных, в среднем до 21(17±1,72%. Исходно повышенное содержание HLA-DR* клеток снижалось до нормы у 62,5% больных. Все изначально высокие и низкие значения CD95* клеток нормализовались, составив 18,25±1,43%. Во II А подгруппе отмечалось почти полное отсутствие положительной динамики по РБТЛ на ФГА В то же время уровень РБТЛ на ППД повышался с низких значений у 60,0%, с отрицательных - у всех больных, составив 3,78±0,60%. Продукция ИЛ-2 почти не менялась Уровни противотуберкулезных антител и ^ А и G оставались повышенными у всех больных У 2/3 пациентов отмечалось понижение концентрации ^ M

Прекращение бактериовыделения

Через 1 нес Через 3 мес

Закрытие полостей распада

Через 1 мес Через 3 мес

■ Бестим 100 мкг к Бестим 10 мкг □ Контроль

Рис 3. Эффективность лечения больных диссеминированным туберкулезом легких по срокам прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада

зафиксировано у половины больных, закрытие деструкции у 21,1%, что меньше, чем во 11А подгруппе (рис.3.).

Исследование иммунитета обнаружило повышение содержания CD3* клеток только у 1/2, a CD4* - у 1/3 больных. Уровень CD8+ клеток имел тенденцию к повышению у значительного большинства - в среднем до 21,75%±1,71%. Почти не менялось содержание CD25* клеток. Уровень HLA-DR* клеток повышался у половины больных в среднем до 33,88±4,56%. Показатель CD95* клеток повышался с 16,76±1,65% до 20,54±2,28%. Пролиферативный ответ лимфоцитов по РБТЛ на ФГА повысился у 77,8% на ППД - у 60,0%, уровень ИЛ-2 при индукции ФГА у 35,7% пациентов 11Б подгруппы. Продукция ИЛ-2 на ППД относительно исходных данных не изменилась. В11Б подгруппе отмечено двукратное повышение показателей ИФА и снижение продукции IgGnM.

Во II К группе к первому контрольному обследованию исчезновение интоксикационного синдрома и кашля отмечалось только у 25,0% больных. У всех пациентов выявлялись нарушения в общем и биохимическом анализе крови. МБТ перестали выделять 11,8% больных, полости распада потеряли отображение у 11,1% больных (рад.

11Б-11к<0,05) (рис.3.).

У всех больных II К группы отмечалось повышение относительного уровня CD3+ клеток в среднем до 46,45±3,73%. У половины пациентов повышалось содержание CD4+ и CD8+ клеток. Отмечалась разноплановая динамика уровня CD25+ клеток. У 50% пациентов имело место резкое снижение уровня клеток. При исходно низких значениях повышение CD25+ до нормы определялось только у 1/3 больных. Нормальное содержание HLA-DR+ клеток во II К группе имело место у 57,1 % пациентов. Исходно высокие значения CD95* клеток понижались до нормы у всех, исходно низкие повышались только у 55,6% больных. Показатели РБТЛ на ФГА не менялись, продолжая оставаться низким, в среднем 33,88±3,18%, у 66,7%. Специфический ответ на ППД повысился у 60,0% больных. Повышение продукции ИЛ-2 на ФГА определялось только у 20,5% пациентов II К группы, стимуляция ППД не увеличивала содержания ИЛ-2. Гуморальный ответ существенно не менялся.

Ко второму контрольному сроку во II А подгруппе исчезновение клинических признаков болезни отмечалось у 86,2% больных. Прекращение бактериовыделения -у 75,0% пациентов, полости перестали регистрироваться - у 59,1%, что было несколько меньше, чем в !А подгруппе (рис.3.).

Содержание CD4* и CD8+ клеток повышалось почти у половины пациентов НА подгруппы, в среднем соответственно 30,97±3,53% и 24,88±3,11%.У 2/3 больных определялась нормализация CD16+, CD25* клеток, Н1_А^Я+ клеток - у 81,8% пациентов. Количество клеток с рецепторами алоптоза ко второму этапу не менялось. Про-лиферативная активность лимфоцитов по РБТЛ на ФГА повышалась у 73,3%, по РБТЛ на ППД - у 66,7%больных. Продукция ИЛ-2 на ФГА и ППД оставалась низкой. Уровни ПТАТ и 1д А не изменялись относительно данных предыдущих исследований; в то же время отмечена нормализация показателей 1д М и в.

Во II Б подгруппе через 3 месяца после окончания курса бестима исчезли симптомы интоксикации у 81,3% больных. Только у 50,0% зарегистрированы нормальные показатели общего и биохимического анализов крови. 64,3% пациентов перестали выделять МБТ. деструкции потеряли отображение у 38,8% больных, что было меньше, чем во НА подгруппе (рис.3.).

К указанному сроку средний уровень CD3* клеток в подгруппе составил 48,42±1,32%. У 2/3 больных отмечалось понижение количества CD4* клеток до 22,93±1,51%, содержание CD8+ клеток повышалось у 50,0% пациентов до 20,56±0,85%.Содержание CD16* клеток продолжало повышаться у 62,5% больных. Уровни CD25+ и С95+клеток нормализовались у всех пациентов этой группы. Количество Н1_А^Я- клетки оставался повышенным, составив 39,50±1,22%. Функциональная активность лимфоцитов определялась в пределах нормы у 87,5% больных. РБТЛ на ППД повышалась у 55,6% больных. Уровень ИЛ-2 на ФГА не менялся, на ППД снижался. Содержание ПТАТ и иммуноглобулинов достоверно не изменилось по сравнению с данными предыдущего обследования.

В контрольной группе у 30,0% больных определялись интоксикационные и респираторные признаки болезни, которые сопровождалось сохранением патологических

сдвигов в крови и низким уровнем абациллирования (35,3%), закрытия полостей распада (22,2%) (рис.3.).

Во II К фуппе только у половины больных уровни CD3+, CD4+ и CD8+ клеток повышались до нормы. Содержание CD16* определяли в пределах нормы у 37,5% пациентов. Динамика CD25* и HLA-DR+ клеток в сторону нормальных значений была интенсивной (87,5% и 100% соответственно). Клетки с рецепторами апоптоза нормализовались в 71,4% случаев. Повышение РБТЛ на ФГА и ППД определяли у 50,0% и 54,5% больных соответственно. Продукция ИЛ-2 при стимуляции ФГА не менялась, при воздействии ППД понижалась. Уровень ПТАТ оставался без изменения. Содержание Ig М повышалось трехкратно до 7,55±4,27г/л.

Эффективность лечения диссеминированного туберкулеза легких, оцениваемая по окончании полного курса терапии, была значительной во IIA и 11Б подгруппах, в которых абациллирование составило соответственно 85,0% и 78,6%, а закрытие деструкции - 81,8% и 73,7%. В контрольной группе показатели определялись в пределах 58,8% по прекращению бактериовыделения и 50,0% - закрытию полостей распада (PHA,WIK<0,05). Среднее пребывание больных диссеминированным туберкулезом легких в стационаре составило 160,3±7,8 суток по II А, 183,0±8,1 суток по II Б и 190,7± 12,4 суток по II К подгруппам (РНА-НБ,НК<0,05) (рис.2.).

На основании проведенных клинических и иммунологических данных определены показания для назначения бестима:

- клинические: инфильтративный туберкулез легких, сопровождающийся выраженной интоксикацией, наличием бактериовыделения, распространением процесса на 3 и более сегмента, множественными (2 и более) деструкциями. Диссеминирован-ный туберкулез легких любого генеза.

- иммунологические: снижение содержания CD3\ CD4*. CD8+ лимфоцитов и регуляторного индекса CD4VCD8*, количество CD25*. HLA-DR* и CD95+ клеток ниже/ выше нормы, снижение лролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА и ППД, продукции ИЛ-2.

ВЫВОДЫ

1. При инфильтративном туберкулезе легких степень снижения количества CD3+, CD4+, CD8* лимфоцитов, угнетения пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и нарушения содержания клеток с активационными маркерами CD25, HLA-DR, CD95 зависит от выраженности интоксикационного синдрома, наличия бак-териовыделения, распространенности процесса, количества и размера полостей распада.

2. При диссеминированном туберкулезе с преимущественно экссудативным типом воспаления наблюдается более выраженное снижение количества иммуноком-петентных клеток, пролиферативной активности и увеличение концентрации ^ А и М по сравнению с продуктивным типом воспаления.

3. Использование нового иммуномодулирующего препарата бестима в комплексном лечении способствует повышению содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2, нормализации экспрессии активационных маркеров CD25, HLA-DR, CD95 на мононуклеарах периферической крови, не усиливая гуморального ответа организма. Показано более выраженное иммунотропное действие бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с использованием его в дозе 10мкг.

4. Комплексная терапия деструктивного инфильтративного и диссеминирован-ного туберкулеза легких с включением бестима способствует повышению эффективности лечения по срокам прекращения бактериовыделения и закрытию полостей распада.

5. Клиническая эффективность комплексной терапии деструктивного инфильт-ративного и диссеминированного туберкулеза легких определяется используемой дозой препарата. Применение бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с бестимом в дозе Юмкг обеспечивает сокращение сроков лечения в среднем на 1-1,5 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У всех больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких имеют место нарушения клеточного иммунитета по содержанию иммунокомпетентных клеток, угнетение пролиферативной активности лимфоцитов и продукции ИЛ-2. Поэтому пациенты с деструктивными инфильтративными и диссеми-нированными туберкулезными процессами в легких составляют приоритетную группу в отношении назначения иммунотропной терапии на ранних этапах лечения.

2. Бестим оказывает позитивное влияние на клеточный иммунитет, не затрагивая гуморальных факторов иммунной защиты. Это делает его препаратом выбора для больных, у которых при снижении клеточного иммунитета одновременно определяется гиперпродукция противотуберкулезных антител и иммуноглобулинов

3. Иммунотропный эффект бестима сохраняется на протяжении трех месяцев после окончания курса препарата, что позволяет не проводить повторную иммуно-коррекцию у больных туберкулезом легких.

4. С целью улучшения результатов лечения больных деструктивным туберкулезом целесообразно использовать бестим в дозе ЮОмкг, т. к. такая доза позволяет существенно улучшить показатели иммунного статуса, повышает эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом и сокращает сроки пребывания больных в стационаре.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

1. Иванова Л А, Арчакова Л.И., Павлова М.В., Кондакова М.Н., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Васильева Г.Ю., Кноринг Б.Е., Сахарова И.Я. Иммунологические особенности инфильтративного туберкулеза легких, коррекция иммуно-тропными препаратами // IV съезд иммунологов и аллергологов С.Н.Г. - М., 2001 .-С. 148.

2. Васильева Г.Ю., Иванова Л.А., Баласанянц Г.С., Павлова М.В., Сахарова И.Я., Симбирцев А.С. Бестим в комплексной терапии туберкулеза легких // Мед. иммунология. - 2002. - Т.4, №2. - С.353.

3. Васильева Г.Ю., Баласанянц Г.С. Иммунокоррекция терапии больных деструктивным туберкулезом легких препаратом бестим //12 Нац. конгресс по болезням органов дыхания. - М., 2002. - С.277.

4. Бокованов В.Е., Васильева Г.Ю., ПозднякАЛ., Колобов А.А., Симбирцев А.С. Эффективность применения нового пептидного иммуномодулятора «Бестим» в терапии инфекционных заболеваний с преимущественно внутриклеточной локализацией возбудителя // Мед. иммунология. - 2003. - Т.5,№3-4. - С.288.

5. Васильева Г.Ю., Баласанянц Г.С, Сахарова И.Я. Эффективность различных доз препарата бестим у больных инфильтративным туберкулезом легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Всерос. съезда фтизиатров. - М., 2003. - С.289.

6. Заявка на изобретение № 2001115900 от 08.06.2001г Способ лечения туберкулеза легких / Н.В. Заболотных, Л.А. Иванова, Т.И. Виноградова, М.В. Павлова, Г.Ю. Васильева, А.С. Симбирцев, А.А. Колобов. - Решение о выдаче патента от 29.07.03.

7. Васильева Г.Ю., Баласанянц Г.С, Сахарова И.Я. Опыт применения «Бестима» в комплексном лечении инфильтративных деструктивных форм туберкулеза легких // Семейная медицина. - 2003. - №3. - С.34-37.

8. Баласанянц Г.С, Васильева Г.Ю. Использование иммуномодулятора бестим в комплексном лечении инфильтративных форм туберкулеза легких // Вестник Академии медико-технических наук. - 2003. - №7 - С.114-117.

ЗАО «Издательство СКИФ» Санкт-Петербург, Митавский пер., д. 10, тел. 275-16-97 Отпечатано 04.06.2004 г. Тираж 100 экз.

»13430

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается рост заболеваемости туберкулезом, увеличивается число больных деструктивными остротекущими и прогрессирующими формами заболевания (Греймер М.С., Баласанянц Г.С., 1998; Кибрик Б.С., Челнокова О.Г., 2002). Прослеживается тенденция к увеличению числа пациентов, выделяющих полирезистентные штаммы микобактерий к лекарственным препаратам (Хоменко А.Г., 1997; Вишневский Б.И., 1999; Мишин В.Ю., Чуканов В.И., 2000). Несмотря на успехи химиотерапии, проблема излечения деструктивного туберкулеза остается актуальной.

Туберкулез органов дыхания является хроническим заболеванием, патогенетические особенности которого определяются взаимоотношениями между макро и микроорганизмом (Хоменко И.С., 1993; Кноринг Б.Е. и соавт., 2003).

К настоящему времени накоплено достаточное количество убедительных фактов, демонстрирующих угнетение иммунитета при деструктивных формах туберкулезной инфекции (Иванова Л.А., 1995; Кноринг Б.Е. и соавт., 1998; Салина Т.Ю., Худзик Л.Б., 2001). Основным проявлением иммунодефицита является снижение относительного и абсолютного количество Т-клеток и их субпопуляций, пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на митогены, нарушение функциональной активности моноцитов, дисбаланс в цитокиновой системе. Наличие иммунодепрессии и сопряженность степени ее выраженности с тяжестью туберкулезного процесса диктует необходимость поиска эффективных средств иммунокоррекции как важного компонента комплексного лечения.

Известные сегодня пептидные иммуномодуляторы способны воздействовать на разные стороны иммунного ответа (Пигарева Н.В. и соавт., 2000; Симбирцев А.С., 2002). Используемые в комплексном лечении туберкулеза полипептиды тимуса активируют уровень Th — 1 цитокинов, одновременно влияя и на Th — 2, повышая тем самым гуморальный иммунитет. Первые работы по использованию в терапии туберкулеза рИЛ - 2 и рИЛ -1 показали иммуннокорригирующий и терапевтический эффект препаратов (Заболотных Н.В. и соавт., 1995; Иванова JI.A. и соавт., 1999; Арчакова Л.И., 2001).

Новый иммуномодулирующий синтетический препарат бестим синтезирован в ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов. Результаты изучения биологической активности бестима in vitro и в эксперементальных исследованиях показали, что он усиливал созревание Т-хелперов, экспрессию рецептора к ИЛ-2 и продукцию ИЛ-2 (Пигарева Н.В., 2000; Заболотных Н.В., 2003). В связи с этим несомненный интерес для практической фтизиатрии и науки представляет возможность повышения эффективности комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких с применением данного препарата.

Цель исследования

Совершенствование этиопатогенетической терапии у больных деструктивным туберкулезом с использованием иммуномодулятора бестима и разработка оптимального режима его применения.

Задачи исследования

1. Оценить факторы приобретенного иммунитета у больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких.

2. Изучить влияние комплексной терапии с включением различных режимов бестима на динамику клинических и иммунологических показателей у больных деструктивным туберкулезом легких.

3. Определить клинико-иммунологические показания к применению бестима и эффективность иммунотропной терапии бестимом при деструктивных формах туберкулеза легких.

Научная новизна

Представлена сравнительная клинико-иммунологическая характеристика деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких, заключающаяся в снижении уровня Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов, пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и повышении показателей гуморального иммунитета. При этом отмечено нарушение нормального содержания CD25+, HLA-DR+, CD95+ клеток, а именно отклонение от границ нормы в сторону снижения или повышения.

Впервые в клинике туберкулеза изучено иммунотропное действие нового препарата бестима на течение инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких. Установлено, что препарат повышает уровень Т-лимфоцитов и их субпопуляций, пролиферативную активность лимфоцитов, продукцию ИЛ-2, нормализует количество CD25+, HLA-DR+, CD16+, CD95+ клеток (повышая пониженное и снижая резко повышенное их содержание), не усиливая продукции противотуберкулезных антител и иммуноглобулинов.

Впервые доказано преимущество применения бестима в дозе 1 ООмкг по сравнению с Юмкг. Оно проявляется как в более ярко выраженном улучшении клинико-лабораторных и рентгенологических данных, так и в нормализации иммунологических показателей по содержанию и функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Впервые определены клинико-иммунологические показания к назначению бестима при деструктивном туберкулезе легких.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволяет охарактеризовать особенности клинико-иммунологического статуса больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом в современных условиях. Выявлено, что при инфилыративном туберкулезе тяжесть иммунологических нарушений соотносится с выраженностью интоксикационного синдрома, наличием бактериовыделения, распространенным течением процесса и количеством полостей распада в легочной ткани. Диссеминированный туберкулез при преобладании экссудативного типа сопровождается более глубокими нарушениями иммунитета.

В комплексном лечении деструктивных форм туберкулеза применен новый иммуномодулятор пептидной природы бестим, оказывающий выраженное иммунотропное действие. Показано действие препарата, позволяющего использовать его как при понижении показателей клеточного иммунитета, так и при чрезмерном иммунном ответе. Установлено, что показатели гуморального иммунитета бестим не повышает, что делает его предпочтительным для больных с выраженным антителообразованием.

Основные положения, выносимые на защиту

Современный деструктивный туберкулез характеризуется глубокими нарушениями состава иммунокомпетентных клеток, снижением пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и гиперпродукцией специфических антител, повышением иммуноглобулинов.

Несмотря на существенные изменения в иммунитете при обеих формах деструктивного туберкулеза, каждая из них имеет свои иммунологические особенности. При инфильтративном туберкулезе легких достоверно ниже содержание CD3+, CD4+, HLA-DR+ клеток, иммуноглобулина G и выше пролиферативная активность лимфоцитов, продукция ИЛ-2 на ФГА и 1111Д, количество В-лимфоцитов и клеток с рецепторами апоптоза CD95 по сравнению с диссеминированным туберкулезом легких.

Использование бестима оказывает позитивное действие на клеточный иммунитет, не влияя на гуморальные факторы иммунной защиты. Препарат оказывает иммуномодулирующее действие: повышает низкие уровни CD3+, CD4+,CD8+ лимфоцитов, нормализует экспрессию активационных маркеров (CD25, HLA-DR, CD95). При лечении бестимом повышается пролиферативная активность лимфоцитов и продукция ИЛ-2. У больных инфильтративным туберкулезом легких по сравнению с больными диссеминированным туберкулезом эта динамика проявляется в большей степени.

Использование бестима в различных режимах показало более выраженный клинико-иммунологический эффект препарата, назначаемого в дозе ЮОмкг по сравнению с применением его в дозе Юмкг. Он проявляется через месяц после начала приема бестима и в еще большей степени - при отдаленных исследованиях, через три месяца после окончания курса терапии препаратом, что позволяет рекомендовать назначение его в дозе ЮОмкг.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения терапии туберкулеза легких СПб НИИ Фтизиопульмонологии МЗ РФ, стационарного отделения Городского противотуберкулезного диспансера №1; г. Санкт-Петербурга, городской туберкулезной больницы №2 г. Санкт-Петербурга, Зеленохолмской туберкулезной больницы, а также в учебный процесс кафедры фтизиатрии СПб МАЛО.

Публикации и апробация работы

Получен регистрационный номер №2001115900 заявки на изобретение «Способ лечения туберкулеза легких» от 29.06.2001г.

Материалы по теме диссертации доложены на заседании Общества фтизиатров Санкт-Петербурга (май 2002, май 2003гг.), научно-практической конференции «Лечение туберкулеза» (Москва, декабрь 2003г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, и практических рекомендаций Список литературы включает 170 источника, из них 120 на русском языке и 50 на иностранном. Работа содержит 19 таблиц и 10 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. При инфильтративиом туберкулезе легких степень снижения количества CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов, угнетения пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и нарушения содержания клеток с активационными маркерами CD25+, HLA-DR, CD95+ соответствует выраженности интоксикационного синдрома, наличию бактериовыделения, распространенности процесса, количеству и размерам полостей распада.

2. При диссеминированном туберкулезе с преимущественно экссудативным типом воспаления наблюдается более выраженное снижение количества CD16+, CD25+-iaieTOK, пролиферативной активности лимфоцитов и увеличение концентрации IgA и М по сравнению с продуктивным типом воспаления.

3. Использование нового иммуномодулирующего препарата бестима в комплексном лечении способствует повышению содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 при индукции ФГА, нормализации экспрессии активационных маркеров CD25+, HLA-DR+, CD95+ на мононуклеарах периферической крови. Показано более выраженное иммунотропное действие бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с использованием его в дозе Юмкг.

4. Комплексная терапия деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких с включением бестима способствует повышению эффективности лечения по срокам прекращения бактериовыделения и закрытию полостей распада.

5. Клиническая эффективность комплексной терапии деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких определяется используемой дозой препарата. Применение бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с бестимом в дозе Юмкг обеспечивает сокращение сроков лечения в среднем на 1-1,5 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У всех больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких имеют место: нарушения клеточного иммунитета по содержанию иммунокомпетентных клеток, угнетение пролиферативной активности лимфоцитов и продукции ИЛ-2. Поэтому пациенты с деструктивными инфильтративными и диссеминированными туберкулезными процессами в легких составляют приоритетную группу в отношении назначения иммунотропной терапии на ранних этапах лечения.

2. Бестим в дозе ЮОмкг оказывает позитивное влияние на клеточный иммунитет, не усиливает гуморальный ответ организма. Это делает его препаратом выбора для больных, у которых при снижении клеточного иммунитета одновременно определяется гиперпродукция противотуберкулезных антител и иммуноглобулинов.

3. Иммунотропный эффект бестима сохраняется на протяжении трех месяцев после окончания курса препарата, что позволяет не проводить повторную иммунокоррекцию у больных туберкулезом легких.

4. С целью улучшения результатов лечения больных деструктивным туберкулезом целесообразно использовать бестим в дозе ЮОмкг, что позволяет существенно улучшить показатели иммунного статуса, повысить эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом и сократить сроки пребывания больных в стационаре.