Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей и влияние на них периодической гипобарической гипоксии

На правах рукописи

Воляник Ольга Владимировна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

Специальность 14.00.09 - «Педиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

с

003168118

Оренбург-2008

003168118

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Воляник Маргарита Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Скачкова Маргарита Александровна

доктор медицинских наук, профессор Астафьева Наталья Григорьевна

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится «29» мая 2008 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208 066 01 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 460000, г Оренбург, ул Советская, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на сайте академии Ьйр.//Чт\у ог§ша га

Автореферат разослан «25» апреля 2008 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор биологических наук, профессор

Соловых Г. Н.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных заболеваний и является серьезной проблемой для здравоохранения во всех странах мира Эпидемиологические исследования указывают на увеличение за последние два десятилетия числа детей (до 30% в различных популяциях), больных бронхиальной астмой (Геппе H.A., 2002, Чучалин А.Г , 2002, Балаболкин И И., 2006, Мачарадзе Д Ш, Сепиашвили Р.И, 2006, Шогенова М С , 2006)

Бронхиальная астма является хроническим аллергическим воспалительным заболеванием, которое может приводить к значительным ограничениям в физических, эмоциональных и социальных аспектах жизни ребенка Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы исходит из признания ведущей роли иммунных механизмов в ее формировании Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания и являются результатом изменений в иммунной системе, а их выраженность соответствует степени тяжести заболевания (Барышева Е С, 2002, Чучалин А Г, 2002, Bias MEZ, Boniface S , Koscher V et al, 2003) У многих детей, больных бронхиальной астмой, выявляются клинические признаки иммунологической недостаточности, такие как склонность к частым острым респираторным заболеваниям вирусного происхождения, развитие хронических очагов инфекции, нарушение микробиоценоза кишечника (Балкарова Е О, Чучалин А Г, 1998, Булина О В , 2006). Иммунологическая недостаточность и цитокиновая дисрегуляция играют существенную роль в поддержании хронического воспалительного процесса при бронхиальной астме (Ярилин А А, 1999, Хаитов Р М, Игнатьева Г.А, Сидорович И Г, 2000, Чучалин А Г, 2001, Фролов Б А , 2006, Эюбова А А с соавт., 2006; Romagnam S , 2001, Shira Т et al, 2003).

В последние годы, наряду с лекарственными препаратами, в практику здравоохранения внедряется немедикаментозное лечение и, в частности, рекомендованный в фазу ремиссии заболевания, метод адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) (Якушенко М Н, 2001; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей Диагностика, лечение и профилактика», 2004, Манухина Е Б, Малышев И Ю, 2005)

В основе благоприятного действия гипобаротерапии лежит использование адаптационных реакций организма стимуляция функции сердечно-сосудистой, дыхательной, симпато-адреналовой, гипофизарно-надпочечниковой систем и системы крови (Меерсон Ф 3, 1993, Воляник М Н, 1993; Алеманова Г Д., 1994; Тиньков А Н , 1999; Пыцкий В И, 2001, Борукаева И X, Борукаев A.M., Абазова З.Х, 2005).

В связи с этим, большой интерес представляло изучение влияния адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на течение заболевания, клинические характеристики и показатели клеточно-гуморального иммунитета у детей в период ремиссии бронхиальной астмы

Цель исследования. Выяснить особенности показателей иммунитета, определить влияние периодической гипобарической гипоксической стимуляции на некоторые клинико-иммунологические показатели у детей с бронхиальной астмой в период ремиссии и установить дифференцированные критерии эффективности данного метода лечения Задачи исследования:

1 Определить особенности клеточного и гуморального звеньев иммунитета в зависимости от клинической картины заболевания у детей с бронхиальной астмой в период ремиссии

2 Оценить клинико-иммунологические показатели в зависимости от возраста и пола детей, больных бронхиальной астмой

3. Сравнить изменения изучаемых показателей у детей с бронхиальной астмой после разных видов лечения (традиционного лечения и лечения периодической гипобарической гипоксической стимуляцией)

4 Оценить динамику клинико-иммунологических показателей у обследуемых детей под влиянием различных видов лечения через 3 месяца и 1 год

5 Сопоставить клиническую эффективность лечения методом адаптации к периодической гипобарической гипоксии с динамикой иммунологических показателей

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что у детей в период ремиссии бронхиальной астмы в сыворотке крови наблюдается повышение концентрации Т№-а, в-СБР, сниженное содержание И-Ы-а, №N-7 Применение адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции оказывает корректирующее влияние на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, уровни Т№-о; О-СБР, №N-0; 1Ш-у у обследованной группы детей

Определены объективные критерии прогнозирования эффективности периодической гипобарической гипоксии и дифференцированные показания к данному методу лечения у детей, больных бронхиальной астмой

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые сведения об особенностях иммунного статуса детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от клинических проявлений заболевания

Исследование показателей иммунитета у детей с атопической формой бронхиальной астмы в периоде ремиссии выявило различие в их содержании до лечения, после лечения и в катамнезе через 3 месяца Показаны различия иммунологических нарушений у мальчиков и девочек препубертатного и пубертатного возраста с различной степенью тяжести заболевания

Выявлено, что в процессе адаптации к периодической гипоксигипобаротерапии происходит изменение показателей иммунной системы, и эффективность курса лечения связана со степенью их коррекции

Рекомендуемый к применению метод немедикаментозного лечения детей, больных бронхиальной астмой, обладая целым рядом прямых и перекрестных эффектов, позволяет достичь уменьшения основных клинических симптомов заболевания и может использоваться на этапе реабилитации детей, больных бронхиальной астмой

Разработан алгоритм прогнозирования эффективности лечения детей с атопической бронхиальной астмой в период ремиссии заболевания методом адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции

Внедрение результатов исследования в практику. Опубликовано информационное письмо «Гипоксигипобаротерапия в лечении атопической бронхиальной астмы у детей», 2005 год Материалы работы использованы при реабилитации детей, больных атопической бронхиальной астмой- в отделении баротерапии Центра здоровья ОКБ № 2 (акт внедрения от 1 03 2008), в работе отделений областного детского центра аллергологии и клинической иммунологии (акт внедрения от 102 2008) Полученные данные диссертационного исследования применяются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней, здорового ребенка и общего ухода (акт внедрения от 10 03 2008), а также включены в лекционный курс и цикл практических занятий для студентов лечебного факультета ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» (акт внедрения от 12 02 2008)

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российской научно - практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2003), Межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003), VI Межрегиональной научно - практической конференции врачей Приволжско -Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2005)

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 19 научных работ, из них 2 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных в списке ВАК

Основные положения, выносимые автором на защиту:

1 У детей, страдающих атопической формой бронхиальной астмы, в период ремиссии заболевания имеются изменения ряда показателей иммунной системы

2 Применение адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции в комплексном лечении детей, больных бронхиальной астмой, приводит к улучшению клинических характеристик и к преимущественной нормализации исследованных показателей иммунного статуса

3 Клиническая эффективность адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции определяется степенью выраженности коррекции иммунологических показателей

Объем работы. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии Работа иллюстрирована 19 таблицами, 47 рисунками, 1 схемой Указатель литературы включает 267 источников, из них 136 отечественных и 131 зарубежный Работа выполнена в

Оренбургской государственной медицинской академии (ректор - д м н, профессор С А Павловичев), на кафедре детских болезней (зав кафедрой -д м н, профессор М.Н Воляник) Исследования проводились в отделении баротерапии (зав отделением - ИВ Перевертова) Оренбургской областной клинической больницы № 2, в областном детском центре аллергологии и клинической иммунологии (руководитель центра - д м н, профессор M H Воляник) на базе Оренбургской областной клинической больницы № 2 (главный врач - д м н Б Л. Колесников) Исследования иммунологических показателей проводились в лаборатории областного центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (зав лабораторией -AT Багаутдинов) и в проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета (зав лабораторией - д м н., профессор А.И.Смолягин)

Связь работы с научными программами. Диссертационное исследование проводится в рамках темы открытого плана НИР ОрГМА МЗРФ (№ гос регистрации 0120 0 510202)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во «Введении» обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, раскрыта научная новизна, практическая значимость представленной работы, сформулированы положения, выносимые на защиту.

В первой главе «Обзор литературы» представлен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной основным иммунологическим механизмам хронического аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей Указаны данные, свидетельствующие об особенностях течения бронхиальной астмы в зависимости от пола и возраста детей, а также факторы риска развития бронхиальной астмы

Во второй главе «Материалы и методы исследования» описана общая характеристика основных этапов работы На I этапе исследования для проведения лечения методом адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции был проведен сбор и оценка клинико -анамнестических данных у 112 детей в возрасте от 7 до 15 лет, из них 20 - с легкой степенью тяжести, 76 - со средней степенью, 16 - с тяжелой степенью атопической бронхиальной астмы Все дети были разделены по возрасту и полу на четыре группы препубертатный период (35 мальчиков, 28 девочек), пубертатный период (25 мальчиков, 24 девочки)

Проведен курс баротерапии, который составлял 22 сеанса и проходил в многоместной медицинской вакуумной камере «Урал-1» Адаптация к периодическому действию гипоксии осуществлялась путем постепенного, ступенчатого «подъема» детей со скоростью 3-5 м/сек, начиная с первого сеанса на высоту 1000 метров, с ежедневным прибавлением по 500 метров до выведения на конечную высоту 3500 метров, с последующим проведением сеансов подъема на указанную высоту Парциальное давление кислорода на конечной высоте ~ 657,4 Па «Спуск» осуществлялся со скоростью 1-3 м/сек

II этап включил иммунологическое обследование детей- определение уровня фактора некроза опухоли-а (ТЫР-а), интерферона-а (№N-0;), интерферона-у (№N-7), гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора (О-СБР) до лечения и после окончания полного курса АПГГС методом ИФА по стандартной методике с помощью наборов ООО «Полигност» и ООО «Протеиновый контур-тест»

На III этапе проведено изучение показателей иммунного статуса у наблюдаемых детей до лечения и после окончания полного курса периодической гипобарической гипоксической стимуляции с помощью определения клеточного и гуморального звеньев иммунитета (24 человека).

На IV этапе проведено исследование уровня изучаемых цитокинов методом ИФА в катамнезе через 3 месяца после курса периодической гипобарической гипоксической стимуляции

На V этапе проведено клиническое обследование наблюдаемых детей в катамнезе через 1 год после курса АПГГС

На VI этапе проведено формирование группы сравнения - 17 детей, больных бронхиальной астмой разной степени тяжести, в периоде ремиссии, получающих базисное противовоспалительное лечение препаратами кромоглициевой кислоты, без применения метода адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции Определение у детей сформированной группы уровня изучаемых цитокинов в сыворотке крови методом ИФА до и после терапии

На заключительном этапе (VII) проведена оценка влияния АПГГС на уровень иммунологических показателей и сопоставление особенностей их динамики с клиническими и анамнестическими данными

Все полученные данные обработаны с использованием статистических методик Определены значения средней величины, средней ошибки и среднеквадратического отклонения Выявление статистически значимых различий в сравниваемых группах осуществлялось на основе ^критерия Стьюдента При анализе качественных показателей определялись проценты встречаемости градации признака Для выявления возможной связи между количественными признаками использовался метод ранговой корреляции Спирмена Общая картина влияния периодической гипобарической гипоксической стимуляции на лечение бронхиальной астмы определялась дискриминантным анализом

В третьей главе «Клиническая характеристика исследуемых больных» дана клинико-анамнестическая характеристика детей, страдающих бронхиальной астмой Представлены данные, характеризующие течение заболевания в зависимости от пола и возраста

Проанализировав полученные данные, можно отметить, что во всех четырех подгруппах детей преобладало среднетяжелое течение бронхиальной астмы, обострение заболевания чаще отмечалось в холодное время года

Наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям выявлена в обеих подгруппах девочек и составила 54,8% в препубертатном и 14,8% в пубертатном периоде по материнской линии, 9,7% и 14,8% в

соответствующих группах по линии отца У 25,8% и 18,5% детей отмечены аллергические заболевания во втором поколении по женской линии, у 9,7% и 3,7% девочек - во втором поколении по мужской линии У мальчиков предрасположенность к аллергическим заболеваниям выявлена в 18,42% случаев в подгруппе препубертата и в 30,3% в подгруппе пубертатного возраста по материнской линии, а по линии отца у 21,1% и 3,03% в соответствующих подгруппах У 26,32% мальчиков препубертатного возраста и 18,18% мальчиков пубертатного периода отмечены аллергические заболевания во втором поколении по женской линии, у 10,53% и 21,21% детей - по мужской линии соответственно по подгруппам

Патологию беременности имели матери 54,8% девочек препубертатного периода и 59,3% - пубертатного периода Патологию беременности имели матери 50% мальчиков препубертатного периода и 54,55% - пубертатного периода.

Искусственное вскармливание в анамнезе получали 32,3% девочек препубертатного возраста, из них 30% - раннее искусственное вскармливание В подгруппе детей пубертатного возраста на искусственном вскармливании находились 62,9% девочек, из них 35,3% на раннем искусственном вскармливании.

Среди мальчиков препубертатного возраста на искусственном вскармливании находились 28,95% детей, из них 72,7% на раннем искусственном вскармливании В группе мальчиков пубертатного возраста на искусственном вскармливании находились 39,4%, из них раннее искусственное вскармливание получали 69,2% детей Совпадение раннего искусственного вскармливания с началом проявления аллергического заболевания у мальчиков встречалось чаще (72,73% и 69,23% соответственно в подгруппах), чем у девочек (30% и 35,29% соответственно по подгруппам)

У большинства детей в анамнезе имелись проявления аллергической патологии в виде аллергического конституционального диатеза, атопического дерматита, крапивницы, отека Квинке, поллиноза, пищевой аллергии

Возникновение первых эпизодов бронхоспазма после перенесенного бронхита наблюдалось у 67,7% девочек препубертатного и у 62,9% девочек пубертатного возраста, после пневмонии - у 35,5% и 37,03% детей соответственно по подгруппам

Бронхит предшествовал первому обострению бронхиальной астмы у 63,2%, пневмония - у 28,9% мальчиков препубертата В группе детей пубертатного возраста гиперреактивность бронхиального дерева у 48,5% спровоцировал бронхит, у 24,2% - пневмония

Дисфункция желудочно-кишечного тракта выявлена в обеих возрастных подгруппах девочек и составила 77,4% в подгруппе препубертатного и 66,7% в подгруппе пубертатного возраста У мальчиков дисфункцию желудочно-кишечного тракта имели 68,42% детей в подгруппе препубертата и 84,84% в пубертатном возрасте Наиболее часто встречались дисбактериоз кишечника, дискинезия желчевыводящих путей, хронический гастрит и холецистит Отмечался высокий процент сопутствующих заболеваний ЛОР-органов, таких

как хронический тонзиллит, аденоиды, гайморит, отит Анализ заболеваний показал, что указанную патологию имели 45,2% девочек в период препубертата и 66,7% детей пубертатного периода У мальчиков заболевания ЛОР-органов выявлены у 78,9% в препубертатном и у 42,42% в пубертататном возрасте

У 51,6% девочек препубертатного возраста приступу бронхоспазма предшествовала эмоциональная, у 87,1% - физическая нагрузка У 51,85% девочек пубертатного возраста приступ провоцировала эмоциональная, у 85,2% детей - физическая нагрузка У 55,26% больных мальчиков препубертатного возраста приступу бронхоспазма предшествовала эмоциональная нагрузка, у 71,05% - физическая нагрузка. У больных пубертатного возраста эмоциональная нагрузка провоцировала приступ бронхоспазма в 39,39% случаев, тогда как физическая нагрузка в 78,79 % случаев

Анализируя характер аллергенов, провоцирующих приступ, отмечено, что наибольший процент составила эпидермальная сенсибилизация Приступы чаще возникали остро и быстро купировались

Установлено, что 37% обследованных детей входили в группу часто длительно болеющих С одинаковой частотой во всех подгруппах отмечались предшествующие приступам бронхиальной астмы острые респираторные заболевания Более половины обследованных детей (67%) в анамнезе имели госпитализации по поводу обструктивного синдрома при острых респираторных вирусных инфекциях

В четвертой главе «Изменения изучаемых иммунологических показателей под действием адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции» представлены данные о наличии дисбаланса среди ряда показателей иммунитета у детей, больных бронхиальной астмой, даже в период ремиссии заболевания Описана и проанализирована динамика изучаемых показателей после курса адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции и через 3 месяца после баротерапии

Нами проведено изучение различий в иммунологических показателях у детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от пола, возраста, степени тяжести заболевания

При анализе результатов лечения детей, больных бронхиальной астмой, методом адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции, была установлена его высокая эффективность Необходимо отметить, что у всех обследованных нами детей исходно высокий уровень в сыворотке крови после проведенного курса бароадаптации и через 3 месяца снижался (р<0,05) (рисунок 1) Причем, в группе мальчиков отмечалось более выраженное снижение данного показателя, чем у девочек Сразу после лечения отмечалось достоверное снижение ЮТ-а (р<0,001) у мальчиков группы препубертатного и через 3 месяца в группе пубертатного возраста

У девочек 7-11 лет с легкой степенью бронхиальной астмы уровень Т№-а сразу после лечения имел тенденцию к снижению, у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой незначительно повышался (р>0,05) В группе детей с

тяжелой степенью заболевания уровень TNF-a сразу после лечения снижался с высокой степенью достоверности (р<0,05). Через 3 месяца уровень TNF-а в перечисленных группах снижался по сравнению с исходными данными (р>0,05).

Анализ динамики иммунологических показателей в зависимости от степени тяжести заболевания у девочек 12-15 лет под влиянием АПГГС показал, что уровень TNF-a сразу после лечения во всех подгруппах имел тенденцию к снижению (р>0,05). Через 3 месяца уровень TNF-a незначительно повышался у девочек с легкой и тяжелой степенью заболевания (р>0,05). У детей со среднетяжелой степенью астмы уровень TNF-a снижался по сравнению с исходными данными и показателями, полученными после лечения (р<0,05).

У девочек препубертатного возраста группы сравнения концентрация TNF-a в сывортке крови после лечения повышалась (р<0,05). У остальных детей в группе сравнения повышенная концентрация TNF-a имела тенденцию к снижению (р<0,05).

девочки 7- девочки 12- мальчики мальчики 11 лет 15 лет 7-11 лет 12-15лет

Рисунок 1. Динамика средних значений TNF-a под влиянием АПГГС

* - достоверность по сравнению с данными до лечения р<0,001

У всех обследованных нами детей исходный уровень ШЫ-а в сыворотке крови после проведенного курса бароадаптации и через 3 месяца повышался (р<0,05) (рисунок 2). В группе девочек 7-11 лет уровень 1РЫ-а в сыворотке крови через 3 месяца достоверно повышался (р<0,05) в сравнении с показателями до лечения. При этом концентрация №N-0 в подгруппах с легкой и тяжелой бронхиальной астмой несущественно снижалась (р>0,05), а в подгруппе со средней тяжестью повышалась (р>0,05). Содержание ПТ^-о! у девочек пубертатного периода после курса АПГГС достоверно увеличилось (р<0,001), а через 3 месяца снизилось, но оставалось достоверно (р<0,05) выше исходных показателей. В подгруппах с легкой и тяжелой степенью заболевания достоверное повышение 1Р~Ы-а наблюдалось через 3 месяца (р<0,05). При среднетяжелом течении заболевания после лечения отмечено значительное повышение уровня ШЫ-о; (р<0,001), а через 3 месяца уровень его снижался, но

оставался повышенным по сравнению с исходными данными (р<0,05). У всех мальчиков основной группы уровень №N-0; через 3 месяца достоверно повышался (р<0,05) в сравнении с показателями до лечения. При этом концентрация №N-0 сразу после лечения практически не изменялась (р>0,05).

У детей в группе сравнения концентрация №N-0! не имела достоверных изменений.

девочки 7-11 девочки 12- мальчики 7- мальчики 12-лет 15 пет 11 лет 15 лет

Рисунок 2. Динамика средних значений №N-<2 под влиянием АПГГС

* - достоверность по сравнению с данными до лечения р<0,001

В основной группе детей содержание №N-7 после лечения и через 3 месяца имело тенденцию к повышению. Достоверное повышение содержания 1РЫ-7 в сыворотке крови девочек 7-11 лет отмечалось как сразу после курса лечения (р<0,05), так и через 3 месяца после курса гипоксигипобаротерапии (р<0,001) (рисунок 3). В подгруппе девочек с легкой степенью бронхиальной астмы отмечалось повышение уровня №N-7 сразу после курса АПГГС (р<0,05), а через 3 месяца повышение было значительным (р<0,001). У девочек со средней степенью тяжести заболевания сразу после и через 3 месяца после баротерапии уровень №N-7 повысился незначительно (р>0,05), тогда как у девочек с тяжелой бронхиальной астмой концентрация №N-7 снижалась (р>0,05) сразу после лечения и через 3 месяца.

Содержание №N-7 в сыворотке крови девочек пубертатной группы повышалось через 3 месяца (р<0,05). Уровень №N-7 в подгруппах с легкой и тяжелой степенью заболевания после лечения и через 3 месяца повышался с высокой степенью достоверности (р<0,05). При среднетяжелой степени уровень №N-7 снижался сразу после лечения (р>0,05) и повышался через 3 месяца после лечения (р>0,05).

Содержание 1РЫ-7 в сыворотке крови мальчиков 7-11 лет уменьшалось сразу после лечения (р>0,05) и через 3 месяца после курса баротерапии (р<0,05). После лечения и через 3 месяца уровень №N-7 в подгруппе с легкой степенью заболевания снижался (р<0,05). При тяжелой бронхиальной астме снижение №N-7 было значительным (р<0,001). При среднетяжелой степени уровень 1ПМ-7 повышался сразу после курса лечения (р>0,05), а через 3 месяца снижался (р>0,05).

У мальчиков 12-15 лет содержание №N-7 после лечения повысилось (р>0,05), а через 3 месяца отмечено снижение его уровня (р>0,05).

У девочек препубертатного возраста в группе сравнения концентрация повысилась после лечения (р<0,05), у остальных детей - не имела достоверных изменений.

девочки 7-11 девочки 12- мальчики 7- мальчики лет 15 лет 11 лет 12-15 лет

Рисунок 3. Динамика средних значений №N-7 под влиянием АПГГС

* - достоверность по сравнению с данными до лечения р<0,001

Уровень О-СБР в сыворотке крови детей основной группы после лечения повысился (р>0,05), а через 3 месяца существенно снизился (р<0,05). Концентрация в-СБР в сыворотке крови девочек препубертатного возраста после баротерапии имела тенденцию к снижению (р>0,05), а через 3 месяца достоверно (р<0,001) снижалась (рисунок 4). Концентрация С-СБР в подгруппах со средней и тяжелой бронхиальной астмой сразу после лечения снижалась (р>0,05), а при легкой степени тяжести снижение происходило с большей достоверностью (р<0,05). Через 3 месяца после курса АПГГС высокая достоверность снижения уровня в-СЭР наблюдалась в группах с легкой и тяжелой степенью заболевания (р<0,001).

У девочек пубертатного возраста уровень О-СБР после лечения не изменился, а через 3 месяца снижался (р<0,05).

Уровень в-С8Р после лечения у мальчиков 7-11 лет снизился несущественно (р>0,05), а через 3 месяца снижение показателя было значительным (р<0,001).

Уровень й-СБР после лечения у мальчиков 12-15 лет повысился (р>0,05), а через 3 месяца значительно снизился (р<0,001). Причем, концентрация в-СЗР снижалась в подгруппах с легкой и среднетяжелой степенью заболевания сразу после лечения (р>0,05), а при тяжелой бронхиальной астме повышалась (р>0,05), через 3 месяца во всех подгруппах отмечалось существенное снижение данного показателя (р<0,001).

В группе сравнения динамики содержания данного показателя не отмечено.

девочки 7-11 девочки 12- мальчики 7- мальчики 12-лет 15лет 11 лет 15лет

Рисунок 4. Динамика средних значений G-CSF под влиянием АПГГС

* - достоверность по сравнению с данными до лечения р<0,001

Полученные результаты свидетельствуют о воздействии бароадаптации на изменение концентрации TNF-a, IFN-a, IFN-y, G-CSF в сыворотке крови.

До начала курса баротерапии у детей, больных бронхиальной астмой, наблюдается снижение функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой системы (Воляник М.Н., 1993; Пыцкий В.И., 2001). По данным С.Н. Афониной, Е.И. Бовбас (1991), одним из главных лечебных факторов баротерапии при бронхиальной астме является усиление глюкокортикоидной функции коры надпочечников за счет повышения уровня биологически активной свободной фракции 11-оксикортикостероидов и нормализации соотношения фракций гормона. Глюкокортикостероиды угнетают высвобождение TNF-a, G-CSF, что способствует ингибиции пролиферации лимфоцитов, вторично уменьшает количество тучных клеток в слизистой бронхов, уменьшает выход большинства лейкоцитов из сосудистого русла в периферические ткани и органы, уменьшает продукцию окиси азота, одного из агрессивных факторов воспаления (Фрейдлин И.С., 1998; Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., 2005; Barnes P.J.,1995; Baraldi Е., Azzolin N., Zanconuto S., 1996; Grüber С., Nilsson L., Biorksten В., 2001).

По полученным T.B. Дмитриевой (2006) результатам определялось нормализующее действие бароадаптации на уровень IL-6. В свою очередь IL-6 подавляет образование TNF-o; что приводит к усилению секреции адренокортикотропного гормона и кортизола. Повышение уровня IFN-a также способствует индукции синтеза кортикостероидов (Mastorakos G., Chrousos G.P., Weber J.S., 1995). Повышение уровней IFN-a и IFN-7 благоприятно влияет на течение бронхиальной астмы, как основного заболевания, и способствует противовирусной защите (Булгакова В.А., Сенцова Т.Б., Балаболкин И.И. с соавт., 2007).

Было доказано, что в основе адаптации организма к высотной гипоксии, лежит формирование разветвленного структурного следа адаптации, охватывающего многие органы и системы, и адаптивное увеличение мощности

центральных и периферических стресс-лимитирующих систем (Меерсон Ф 3, 1986, 1993) Подтверждением этого являются результаты клинико-иммунологического обследования детей через 3 месяца, когда изменения исследуемых показателей иммунитета становятся более значительными и могут свидетельствовать об уменьшении выраженности хронического аллергического воспалительного процесса в целом

До проведения лечения в барокамере у 58,3% из обследованных детей была II степень отклонения клеточно-гуморальных показателей от нормы, у 37,5%) детей была III степень и у 4,2% - IV степень

После курса периодической гипобарической гипоксической стимуляции у 4,2% детей отмечена I степень, у 95,8% детей - II степень отклонения клеточно-гуморальных показателей от нормы

Отмечено значительное увеличение лимфоцитов, эозинофилов, СБ19+, ЦИК до начала лечения по сравнению с нормой (р<0,05) Отмечалось достоверное снижение СВЗ+, С04+-маркеров лимфоцитов по сравнению с нормальными показателями (р<0,05) Сниженными до лечения у детей в периоде ремиссии были показатели фагоцитарной активности нейтрофилов фагоцитарный показатель и фагоцитарный индекс

После баротерапии количество лимфоцитов, СБ4+, ^А, ФП повышается, а количество сегментоядерных нейтрофилов уменьшается по сравнению с данными до лечения (р<0,05)

Таким образом, после лечения периодической гипобарической гипоксической стимуляцией отмечалась коррекция иммунного статуса у обследованной группы детей

В пятой главе «Анализ взаимосвязи динамики иммунологических показателей с клинической эффективностью периодической гипобарической гипоксической стимуляции у детей с атопической бронхиальной астмой» нами проведено сопоставление клинической эффективности гипоксической гипобаротерапии с параметрами иммунитета и определение наиболее значимых из них для прогнозирования эффекта этого вида лечения атопической бронхиальной астмы у детей

Клиническая эффективность АПГГС в зависимости от тяжести заболевания оценивалась при помощи четырех основных клинических признаков, характеризующих бронхиальную астму частота и длительность эпизодов приступов, степень выраженности признаков заболевания, эффективность бронхолитических средств Перечисленные признаки ранжированы по пятибалльной системе в зависимости от степени их выраженности Степень тяжести заболевания определялась по сумме балльной оценки четырех указанных признаков Сумма баллов от 4 до 9 соответствует легкому течению заболевания, от 10 до 14 - средней степени тяжести, от 15 до 20 - тяжелому течению бронхиальной астмы

Степень тяжести оценивалась до лечения в барокамере и через 1 год после полного курса баротерапии В целях стандартизации оценки клинического эффекта проводимого курса лечения был применен критерий разности балльных оценок выраженности основных клинических признаков

заболевания. Результат рассматривался как хороший при уменьшении степени выраженности клинических проявлений заболевания по общему количеству баллов на 4 и более, как удовлетворительный - при уменьшении до 3 баллов по общему количеству, как отсутствие эффекта - если количество баллов не изменялось. Кроме того, нами проведено определение состояния иммунологических показателей и их динамика в процессе лечения в зависимости от эффективности терапии. Хороший результат лечения гипобарической гипоксической стимуляцией отмечался у 73,68% детей, удовлетворительный у 15,79% детей основной группы. Положительный результат отмечался у всех детей препубертатного возраста, из них хороший у 77,78% девочек и у 35,3% мальчиков. Хороший результат гипобаротерапии отмечался у 73,68% девочек и 69,24% мальчиков подгруппы пубертатного возраста. При хорошем эффекте от бароадаптации нормализация изучаемых иммунологических показателей наблюдалась, преимущественно, сразу после проведения лечения.

■ девочки 12-15 лет

I > □ мальчики 7-11 лет

в мальчики 12-15 лет

/

/ /

до после лечения через 1 год баротерапии

Рисунок 5. Динамика клинической эффективности баротерапии у детей, больных бронхиальной астмой

Клинически хороший эффект от лечения у детей основной группы наблюдался при достоверном (р<0,001) понижении уровней ТЫР-о, в-СВР, сразу после лечения и через 3 месяца; повышении (р<0,001) уровня №N-0: через 3 месяца после лечения. Уровень №N-7 при хорошем эффекте достоверно не изменялся.

Удовлетворительный клинический результат у детей основной группы наблюдался при более высоких изначальных концентрациях ТЫР-а, 1Р1Ч-7 и в-СЭР, чем при клинически хорошем эффекте. Исходный уровень 1РЫ-а был сопоставим с таковым при хорошем эффекте. Сразу после окончания лечения и через 3 месяца существенно снижается концентрация Т№-а (р<0,05), №N-0! достоверно повышается через 3 месяца после лечения (р<0,05), й-СБР после лечения незначительно повышается (р>0,05), а через 3 месяца уровень его снижается (р<0,001). Уровень №N-7 снизился сразу после лечения (р<0,05), и повысился через 3 месяца после лечения (р>0,05).

Исходя из вышеизложенного, можно сделать заключение о том, что положительный клинический результат наблюдается при положительной динамике изучаемых иммунологических показателей При этом, в отличие от удовлетворительного, хороший эффект наблюдался при более раннем благоприятном изменении уровня иммунологических показателей При удовлетворительном эффекте от периодической гипобарической гипоксической стимуляции положительные изменения показателей наблюдаются, преимущественно, в катамнезе

Отсутствие клинического эффекта наблюдалось при следующих иммунологических изменениях значительном достоверном (р<0,001) повышении уровня ТИР-а в катамнезе через 3 месяца, достоверном (р<0,05) повышении уровня 1Ш-а через 3 месяца после окончания лечения (р<0,05), достоверном (р<0,05) снижении уровеня №N-7 после лечения и в катамнезе через 3 месяца, повышении уровня С-СБР сразу после курса баротерапии (р>0,05) и достоверном (р<0,001) его снижении через 3 месяца

Для определения степени взаимосвязи иммунологических показателей в процессе лечения и через 3 месяца был проведен корреляционный анализ динамики изучаемых показателей в зависимости от эффективности проводимой терапии Выраженная корреляционная связь иммунологических показателей наблюдалась при хорошем клиническом результате от проводимого лечения Наиболее высокая степень взаимосвязи отмечена между уровнями показателей О-СБР и Т№-а (г = 0,5950, р<0,001), С-СБР и ШЫ-с* (г = 0,7136, р<0,05), №N-0 и №N-7 (г = 0,9985, р<0,001) после лечения Обратная корреляционная зависимость отмечалась между уровнями ТОТ-а и ШК- у ( г = -0,5665, р<0,001), в-СвР и №N-7 (г = - 0,6743, р<0,05) через 3 месяца после окончания лечения

При удовлетворительном клиническом эффекте отмечается менее выраженная корреляционная зависимость между изучаемыми показателями в ходе исследования Так отмечено, что после лечения определяется прямая корреляционная связь между ШИ-аи №N-7 (г = 0,9669, р<0,05) и через 3 месяца (г = 0,9825, р<0,05), между в-СЭР и ¡Ш-си (г = 0,9416, р<0,05) сразу после лечения, прямая корреляционная связь между в-СЭР и ТИР-а (г = 0,6302, р<0,05) до лечения и сразу после лечения (г = 0,7483, р<0,05), обратная корреляционная связь между в-СвР и №N-7 (г = - 0,8149, р<0,05) через 3 месяца после окончании курса АПГГС

В группе сравнения положительный эффект от лечения наблюдался у 47,06% детей, в том числе у 17,65% хороший и у 29,41% удовлетворительный Отсутствие результата наблюдалось у 52,94% детей, получавших медикаментозное лечение Динамика иммунологических показателей в зависимости от эффекта медикаментозного лечения детей группы сравнения сопоставима с динамикой исследуемых показателей основной группы обследуемых детей, получивших лечение методом периодической гипобарической гипоксической стимуляции

При отсутствии клинического эффекта у детей в группе сравнения отмечено достоверное повышение уровня Т№-а (р<0,05) после лечения Достоверной динамики остальных иммунологических показателей не отмечено

При лечении детей, больных бронхиальной астмой, препаратами кромоглициевой кислоты процент положительных клинических результатов, нормализующая динамика иммунологических показателей и количество корреляционных связей между изучаемыми показателями было менее выражено, чем при бароадаптации Балльная оценка течения бронхиальной астмы выявила меньшую разницу между исходными показателями и показателями, полученными после лечения

Далее нам предстояло определить условия, при которых до проведения курса адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции можно было бы установить прогноз на исход терапии Для выявления признаков, которые в большей степени определяют диагноз, был применен дискриминантный анализ С его помощью был разработан алгоритм, дающий прогноз эффективности лечения ребенка в барокамере при наличии у него набора значений, полученных при обследовании до проведения лечения методом АПГГС

Полученные значения кодируются в соответствии с кодировкой, принятой в настоящей работе, при этом значения качественных признаков получают некоторые метки, выраженные в виде натуральных чисел, которые в дальнейшем используются как числовые метки

Дискриминантные функции в группе мальчиков, позволяющие на основе качественных признаков отнести объект к одному из трех диагнозов

01= -21,73+6,01 * УАЯ22+42,09* УАЮ4+0,42* УАЛ13+40,77* УАБОЗ

+1,13 * V А112-0,78 * УАЛб Ш= -28,05+7,47* УА1122+51,82* УАЯ34-1,35* УА1113+47,97* УАЯЗЗ

-0,28*УА11 2+0,07*УА116 Б3= -26,91+4,64*УАК22+45,34*УАК34+8,37*УА1Ш+45,06*УА1133 +2,11*УАЯ 2+1,81 *УА116

Таким образом, до лечения ребенка в барокамере известны значения всех признаков, на основе которых построены дискримимнантные функции

Ранговый ряд признаков по степени их вклада в дискримимнантные функции, позволяющие разделить всех мальчиков по трем диагнозам УАЯ34 -приступ сохраняется долго, УАШЗ - раннее искусственное вскармливание, УАЮЗ - приступ купируется быстро, УАЯ22 - сопутствующее заболевание -дисфункция кишечника, УАЯ 2 - обострение заболевания - весна, УАЯб -отягощенный аллергоанамнез по линии отца На основе значений только качественных признаков можно с точностью до 92,59% оценить прогноз выставляемого диагноза

Значительно большее информационное содержание имеют количественные признаки Правило классификации, относящее каждого мальчика к одному из диагнозов, построенное на количественных признаках дает 90,48% правильной классификации Если же дискриминантные функции дают значение 02, то точность этого диагноза равна 100%

Дискриминантные функции в группе мальчиков на основе значений количественных признаков имеют вид

Dl= -79,85+0.03*VAR64+0,01*VAR55+0,04*VAR52+0,5*VAR53

+0,91 * VAR74+4,40*VAR71 D2= -101,82+0,05*VAR64+0,03 *VAR5 5+0,05 * V AR52+1,2* VAR5 3

+0,84*VAR74+4,76*VAR71 D3=-123,77+0,01*VAR64+0,02*VAR55+0,06*VAR52+0,3*VAR53 +0,72* VAR74+5,09 * VAR71

Из полученных формул видно, что количественными признаками, которые определяют степень тяжести бронхиальной астмы в группе мальчиков, являются VAR64 - частота приступов бронхоспазма, VAR55 - уровень G-CSF до баротерапии, VAR52 - уровень IFN-y до баротерапии, VAR53 - уровень TNF-a до баротерапии, VAR74 - длина тела, VAR71 - возраст

Аналогично были определены дискриминантаые функции на основе качественных признаков для группы девочек

Dl=-27,90-3,50*VAR30-10,54*VAR10-9,29*VAR2+23,38*VAR3-1 1,43 *VAR 29+16,92*VAR12-12,78*VAR9+14,27*VAR33-0,57*VAR 18+0,75*V AR17+15,65*V AR11+13,36*VAR25-5,72*VAR28-4,06*VAR20+8,22*VAR4+2,63*VAR27-2,15*VAR22+8,04*VAR15 D2=-12,16+7,10*VAR30+6,22*VAR10-6,55*VAR2+2,83* VAR3+3,09* VAR 29+2,65* VARI 2-4,32* VAR9+ 8,74*VAR33+9,63*VAR18-0,06*VAR17+4,24*VAR11+4,48* VAR251,66*VAR28+ 6,29*VAR20-3,02*VAR4+6,30*VAR27-5,37*VAR22+4,59*VAR15 D3=-12,71+3,67*VAR30+5,36*VAR10+2,06*VAR2-0,72*VAR3-0,04* VAR 29+2,17*VAR121,77*VAR9+ 5,23*VAR33+16,03*VAR18-2,88*VAR I7+3,14*VARI1+3,65*VAR252,36* VAR28+ 4,07*VAR20+ 1,08* VAR VAR4+1,29*VAR27-1,96* VAR22+2,06* VARI 5

Ранговый ряд признаков по степени их вклада в дискримимнантные функции выглядит следующим образом VAR3 - обострение заболевания летом, VAR29 - обострению предшествует стресс, VARIO - обострению предшествует ОРЗ, VAR2 - обострение заболевания весной, VARI 1 - бронхит в анамнезе, VAR12 - пневмония в анамнезе, VAR9 - отягощенный аллергоанамнез у братьев и сестер, VAR4 - обострение заболевания осенью, VAR20 - в анамнезе АКД, VAR30 - аллергены, провоцирующие приступ -эпидермальные, VAR27 - приступ развивается постепенно, VAR25 - в анамнезе заболевания JIOP-органов, VAR28 - аллергены, провоцирующие приступ - пищевые, VAR33 - приступ купируется быстро, VAR22 - в анамнезе дисфункция пищеварительного тракта, VARI 5 - патология беременности у матери, VARI 8 - конституциональная особенность - лимфатико-гипопластический диатез, VARI7 - патология периода новорожденное™

На основе значений только качественных признаков можно произвести оценку с точностью до 93,18%

Построение прогноза на основе количественных признаков определило дискриминантные функции в группе девочек

D1 =-3 09,09+9,79*VAR64-0,06*VAR 55+0,19*VAR53+2,02*VAR 67

+0,40*VAR 69+6,20*VAR61+0,07*VAR52+ 10,38*74-0,40* VAR78 D2=-393,06+16,14* VAR64-0,16*V AR55+0,21 * VAR53+1,74* VAR67

+0,28*VAR69+6,83* VAR61+0,09*VAR52+ 11,03*VAR74-0,67*VAR78 D3=-474,90+19,09* VAR64-0,19*VAR55+0,11 * VAR53+2,66* VAR67

+0,3 3 * V AR69+8,48* V AR61+0,12* V AR52+ 11,62*VAR74-1,24*VAR78

Ранговый ряд признаков по степени их вклада в дискримимнантные функции VAR64 - частота приступов бронхоспазма, VAR55 - уровень G-CSF до баротерапии; VAR61 - уровень IFN-a до баротерапии, VAR53 - уровень TNF-a до баротерапии, VAR67 - частота ОРЗ, в год до лечения, VAR52 -уровень IFN-7 до баротерапии, VAR69 - продолжительность приступа в часах до баротерапии, VAR74 - длина тела, VAR78 - эффективность бронхолитиков до лечения Правило классификации, относящее каждую девочку к одному из диагнозов, построенное на количественных признаках дает 95,45% правильной классификации Если же дискриминантные функции дают значение D2, то точность этого диагноза равна 100%

Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что наиболее значимыми являются длительное сохранение приступа и частота приступов бронхоспазма - в группе мальчиков, обострение заболевания летом и частота приступов бронхоспазма - в группе девочек

Наименее прогностически значимыми являются отягощенный аллергоанамнез по линии отца и возраст - у мальчиков, а у девочек - патология периода новорожденное™ и эффективность бронхолитиков до лечения

Прогнозирование исхода лечения в барокамере представляет большую важность Полученные дискриминантные функции дают очень высокий процент правильных прогнозов Способ составления прогноза на исход лечения следующий значения признаков, которые есть у ребенка до лечения в барокамере подставляются в найденные формулы прогноза исхода лечения Если в результате расчетов наибольшее значение имеет функция D1, то прогнозируется не очень хороший исход лечения Если наибольшее значение имеет функция D2, то следует ожидать улучшения состояния ребенка после лечения в барокамере на 1 - 4 балла Если наибольшее значение имеет функция D3, то следует ожидать значительного улучшения состояния ребенка после лечения в барокамере, более чем на 4 балла

Применив полученный алгоритм, можно с большей эффективностью применять баротерапию в лечении детей, больных атопической бронхиальной астмой Если наибольшим будет значение функции D1, то следует найти коррекцию курса терапии, поскольку стандартная схема АППГС не даст ощутимого лечебного эффекта

РАЗНОСТЬ БАЛЛОВ

Рисунок 6. Характеристика детей по разности баллов до и после лечения в барокамере

Если оценить распределение разности баллов до и после гипоксигипобаролечения у детей с бронхиальной астмой (рисунок 5.4.1),то можно выделить 3 группы: группа с отсутствием клинического эффекта от лечения (разность баллов до 0) - 01, группа с удовлетворительным исходом лечения (разность баллов от 1 до 4) - 02, группа с хорошим исходом лечения (разность баллов более 4) - ОЗ.

Гистограмма отражает распределение всех детей, получивших курс АПГГС, по трем возможным видам клинического эффекта. У наибольшего числа детей отмечен удовлетворительный исход лечения.

Полученный алгоритм имеет большое клиническое значение, поскольку, определив до проведения лечения в барокамере значения отмеченных выше признаков, можно добиваться максимальной степени эффективности планируемой баротерапии.

Выводы

1. В период ремиссии бронхиальной астмы у детей выявляются признаки аллергического воспаления, при котором отмечен дисбаланс иммунологических показателей: повышение ТОТ-О!, О-СЗР, сниженное содержание 1РЫ-а, ШЫ-у в сыворотке крови.

2. Наибольший дисбаланс изучаемых иммунологических показателей в сыворотке крови детей, страдающих бронхиальной астмой, отмечается при тяжелом течении заболевания.

3. Применение адаптации к периодической гипобарической шпоксической стимуляции оказывает корректирующее влияние на уровни Т№-о; С-СЗГ, 1РК'-о; 1РЫ-7 в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой.

4. После лечения периодической гипобарической гипоксической стимуляцией отмечается уменьшение степени отклонения клеточно-гуморальных показателей от нормы, коррекция клеточного и гуморального звеньев иммунитета у обследованной группы детей.

5. Адаптация к периодической гипобарической гипоксии оказывает благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы у 93% больных, что проявляется

уменьшением частоты, степени выраженности, длительности приступов бронхоспазма и повышением эффективности бронхолитических средств, принимаемых больными

6 Наиболее значимыми для прогнозирования являются признаки длительное сохранение приступа и частота приступов бронхообструкции - в группе мальчиков, обострение заболевания летом и частота приступов бронхообструкции - в группе девочек

7 Представленные данные свидетельствуют о наличии связи между эффектом от лечения и динамикой иммунологических показателей в процессе бароадаптации -чем больше выражена положительная динамика в сторону их нормализации, тем более эффективной оказывается терапия

8 Необходимо проведение комплексного обследования, включая показатели иммунного статуса, с последующим расчетом степени клинической эффективности терапии при помощи разработанного алгоритма Указанный подход позволит повысить эффективность лечения в барокамере путем отбора детей, для которых прогноз лечения будет хорошим

Практические рекомендации

1 Лечение методом адаптации к периодической гипобарической гипоксии является высокоэффективным методом реабилитации, поскольку может использоваться в целях достижения устойчивой ремиссии у детей, больных бронхиальной астмой

2 В целях лечения бронхиальной астмы и коррекции дисбаланса иммунологических показателей у детей в период ремиссии заболевания рекомендуется проведение курса адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции в условиях барокамеры «Урал-1», состоящего из 22 сеансов, продолжительностью 1 час, с постепенным «подъемом» на высоту 3500 метров над уровнем моря

3 Перед проведением курса адаптации к гипоксической гипобарии необходимо углубленное обследование детей с определением предполагаемой эффективности лечения по алгоритму, предложенному в данной работе Суть метода заключается в определении до лечения в барокамере ряда клинико-анамнестических и иммунологических показателей, с последующим расчетом степени клинической эффективности планируемой терапии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Дмитриева ТВ Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на цитокиновый профиль у мальчиков препубертатного возраста, больных бронхиальной астмой /ТВ Дмитриева, Г Д Алеманова, О В Во-ляник и др // Российская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии» сб мат - Оренб, 2003 - С 34-36

2 Воляник О В Изменение уровня интерферона-7 и фактора некроза опухоли-а у детей, больных бронхиальной астмой после курса баротерапии / О В Воляник, Е Н Кирбятьева, Л А Сергиенко и др // Российская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии» сб мат-Оренб, 2003 - С 28-30

3 Воляник МН Адаптация к гипобарической стимуляции как метод лечения воспаления при бронхиальной астме у детей 1 М Н Воляник, Т В Дмитриева, О В Воляник и др // Межрегиональная конференция биохимиков Урала, Западной

Сибири и Поволжья «Биохимия от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство» сб мат - Оренб, 2003 -С 245-247

4 Воляник М Н Изменение цитокинов под влиянием адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) у мальчиков, больных бронхиальной астмой (БА) / М.Н.Воляник, Т В Дмитриева, Г Д.Алеманова, О В Воляник // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания тез докл - СПб, 2003 - С 228 5. Воляник МН Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) на цитокиновый профиль у мальчиков препубертатного возраста, больных бронхиальной астмой (БА) / М.Н Воляник, Т.В.Дмитриева, Г Д Алеманова, О В Воляник и др /12 Всероссийский конгресс по детской аллергологии тез докл-Москва, 2003 -С 36-37 6 Воляник МН. Влияние баротерапии на уровни интерферона-^ и фактора некроза опухоли-а у детей, больных бронхиальной астмой / М Н Воляник, О В Воляник, Е Н Кирбятьева // 2 Всероссийский конгресс по детской аллергологии тез докл - Москва, 2003 - С 37-38 7. Воляник М.Н Влияние бароадаптации на показатели аллергического воспаления у детей с бронхиальной астмой / М Н Воляник, Е В Еремина, Т.В Дмитриева, Г Д Алеманова, О В Воляник и др //3 Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» сб мат -Москва, 2004 - С 310

8 Воляник М Н Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на изменение некоторых цитокинов при хроническом аллергическом воспалении / М Н Воляник, Т В.Дмитриева, Г Д Алеманова, О В Воляник и др // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины сб мат - Оренбург, 2005 -С 178-182

9 Алеманова Г Д Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на цитокиновый ответ при бронхиальной астме у детей / Г Д. Алеманова, Т В Дмитриева, О В Воляник и др //15 национальный конгресс по болезням органов дыхания сб мат. - Москва, 2005 - С 303

10. Воляник М.Н Изменение некоторых цитокинов под влиянием баротерапии при бронхиальной астме у детей /МН Воляник, Т В Дмитриева, О В Воляник и др // X Съезд педиатров России «Пути повышения медицинской помощи детям», сб. мат.-М,2005.-С 98 П.Дмитриева Т.В. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей и влияние на них периодической гипобарической гипоксии / Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова и др. // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2005, №5, Приложение Биология и медицина. - С. 121-125. 12.Воляник МН Перспективы применения адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции в лечении бронхиальной астмы / М.Н Воляник, Т В Дмитриева, О В Воляник и др // IV Конференция иммунологов Урала «Иммунология Урала» сб мат - Уфа-2005, №1 (4) - С 166-167 13 Дмитриева Т.В. Динамика некоторых иммунологических показателей под

влиянием периодической гипоксигипобаротерапии / Т.В.Дмитриева, М.Н.Воляник, О.В.Воляник и др. II Казанский медицинский журнал. -2005, Т. 86., приложение. - С. 95-96.

14 Алеманова Г Д Программа реабилитации детей, страдающих бронхиальной астмой, с применением метода адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции / Г Д Алеманова, М Н Водяник, О В Воляник и др // VI Межрегиональная научно-практическая конференция врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» сб мат.-Оренб, 2005 - С. 552-555

15 Воляник МН Адаптация к прерывистой гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) в лечении бронхиальной астмы (БА) у детей / М Н Воляник, О В Воляник, Г Д Алеманова // Аллергология в педиатрии. -Москва,2005, №6(1).-С 175-176

16 Воляник М Н Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы и влияние на них периодической гипобарической гипоксии / М Н Воляник, О.В Воляник, А Т Багаутдинов // V конференция иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии» сб мат - 0ренб,2006 -С 91-92

17 Воляник МН Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) на изменение некоторых цитокинов при хроническом аллергическом воспалении / МН Воляник, О В Воляник // 17 Национальный конгресс по болезням органов дыхания сб. мат - Казань, 2007 -С 11.

18 Воляник М Н Динамика показателей аллергического воспаления при бронхиальной астме под влиянием бароадаптации / М Н Воляник, О В Воляник, Е В Еремина // 2-й конгресс «Иммунитет и болезни» сб мат - Москва, 2007 -С 78

19 Алеманова Г Д Прерывистая барокамерная гипоксия в регуляции нейрогуморального и цитокинового ответа при бронхиальной астме у детей / Г Д Алеманова, М Н Воляник, О В Воляник и др // Национальная конференция «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» сб. мат - Москва, 2008 -С 13-14

Список сокращений

АПГГС адаптация к периодической гипобарической гипоксической

стимуляции

ИФА иммуноферментный анализ

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

№N-0: интерферон-а

1КЫ-7 интерферон-7

1§А иммуноглобулин А

№ иммуноглобулин Е

иммуноглобулин в

1§М иммуноглобулин М

1Ь-4 интерлейкин-4

в-СЭР гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

МНС-1 главный комплекс гистосовместимости I класса

МНС-И главный комплекс гистосовместимости 11 класса

ТЫ Т-хелперы 1-го типа

ТЬ2 Т-хелперы 2-го типа

ТШ-а фактор некроза опухоли-а

Воляник Ольга Владимировна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

Специальность 14.00.09 - «Педиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ЛР № 063109 от 04 02 1999 г Формат 60x84/16 Усл-печ л 1,0 Тираж 150 экз Заказ № 568

Отпечатано с готового оригинал-макета

ООО «Агентство «Пресса» г Оренбург, ул Комсомольская, 45, тел 94-24-81

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма относится к. числу наиболее распространенных заболеваний (2-18% населения России) и. является тяжелым хроническим заболеванием дыхательных путей, представляя- собой; серьезную проблему для здравоохранения: во всех странах мира (Шогенова М.С., 2006).

Эпидемиологические исследования указывают на рост количества детей, больных, бронхиальной астмой/ во; всем мире, особенно за последние два десятилетия (Ferine Н.А., 2002; Чучалин А.Г., 2002; Шогенова М.С., 2006). Стремительно растет количество- детей, страдающих бронхиальной астмой с раннего возраста. Распространенность симптомов бронхиальной астмы у детей составляет до 30% в различных популяциях (Балаболкин И.И., 2006; Мачарадзе Д.Ш., Сепиашвили Р.И., 2006).

Бронхиальная; астма: является .хроническим воспалительным заболеванием; которое может приводить к значительным ограничениям в физических, эмоциональных и социальных аспектах жизни ребёнка. Признаки воспаления? бронхов • сохраняются- даже в бессимптомный период' заболевания и являются результатом изменений: в иммунной1 системе,, а их выраженность, коррелирует со степенью тяжести заболевания (Чучалин А.Г., 2002; Rabe K.F., Vermeire Р:А., Soriano J.B. et al., 2000).

Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы исходит из признания ведущей роли иммунных механизмов в ее развитии. Обнаруживаемые при этом заболевании изменения в иммунном-: ответе рассматриваются какг следствие сенсибилизации? организма- и существенного влияния на функционирование генетических и средовых факторов. IgE-опосредуемые аллергические реакции: являются ведущими в развитии бронхиальной астмы у детей! Их патогенетическую значимость подтверждает частое обнаружение в анамнезе таких больных наследственного предрасположения- к аллергическим реакциям и болезням, наличия ранее других проявлений атопии (Bias M.E.Z., Boniface S., Koscher V. et al., 2003).

В то же время у многих детей больных бронхиальной астмой выявляются клинические признаки иммунологической недостаточности. К ним могут быть отнесены: склонность к частым острым респираторным заболеваниям вирусного происхождения, развитие хронических очагов, инфекции, возникновение вторичного инфицирования кожи при сопутствующем атопическом дерматите, нарушение микробиоценоза кишечника (Чучалин А.Г., 1996; Балкарова Е.О., Чучалин А.Г., 1998; Балаболкин И.И., 2006; Булина О.В., 2006; Butcher Е. С, Williams М., Youngman К. et al., 1999). Дисбаланс в иммунной системе и цитокиновая дисрегуляция играют существенную роль в поддержании хронического воспалительного процесса и гипоксического состояния при j бронхиальной астме. v

Исследования иммунопатогенеза аллергических заболеваний показали, что в процесс аллергического воспаления вовлекается ряд клеток, взаимодействие которых регулируется каскадом цитокинов. Разные стадии течения аллергического процесса характеризуются различным цитокиновым профилем, определяющим направленность действия лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов и других клеток (Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. 1996; Ярилин А.А., 1999; Хаитов Р. М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г., 2000; Чучалин А.Г., 2001; Эюбова А.А., Сафаралиева Э.С., Гаджиева Н.А., 2006; Romagnani S.,. 1997; Chung K.F., Barnes P.J., 1999; Griiber С., Nilsson L., Biorksten В., 2001; Romagnani S., 2001). Инициирующим механизмом хронического течения воспаления при бронхиальной астме является иммунный дисбаланс Thl/Th2 с нарушением в системе цитокинов. Преобладание ТЪ2-поляризованного цитокинового профиля формирует иммунный ответ и развитие аллергического воспаления. Изменения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники являются одними из важнейших в процессе становления аллергической реакции (Шарапова И.Л., 2000; Фролов Б.А., 2006; Riches P., Gooding R., Millar С.В., Rowbottom A.W.,

1992; R'omagnani S., 2001; Shira Т., Suzeki K., Jnui W., et al., 2003; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2007).

В последние годы, наряду с лекарственными препаратами, в практику здравоохранения все больше внедряются немедикаментозные методы лечения и, в частности, рекомендованный в фазу ремиссии заболевания; метод адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (Меерсон Ф.З., 1993; Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю:, Замотринский А.В., 1993; МеерсоН'Ф.З., Миняйленко Т.Д., Пожаров В.П., 1993; Якушенко М.Н., 2001; Манухина Е.Б., МалышевИ.Ю., 2005; Национальная ^программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006).

Установлено, что адаптация к.периодическому действию гипоксии может быть использована в качестве эффективного метода, способного повышать резистентность организма человека к различным неблагоприятным воздействиям, положительно влиять на течение аллергических заболеваний, в том числе бронхиальную астму, оказывать корректирующее воздействие на уровень гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и поддерживать баланс цитокинов- (Сергеева К.М-. с соавт., 1989; Воляник М.Н., 1993; Алеманова Г.Д., 1994; Борукаева И.Х., Борукаев A.M., Абазова З.Х., 2005; Смолягин А.И, Ковалевская' Л.С., Сапрыкин В.Б., 2005). В основе благоприятного действия гипобаротерапии лежит использование адаптационных реакций организма: стимуляция функции сердечно-сосудистой, дыхательной, симпато-адреналовой, гипофизарно-надпочечниковой систем и системы крови в ответ на гипоксию и гипобарию*(Успенская Е.П., Клевцов В.И., Павлова М.Н., 1989; Меерсон Ф.З., 1993; Тиньков А.Н., 1999; Пыцкий В.И., 2001; Holgate S.T., 1997).

По данным М.Н. Воляник (1993) одним из главных лечебных факторов адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции при бронхиальной астме является коррекция выработки фракций глюкокортикоидов надпочечниками, установленная при- обследовании больных после лечения в барокамере.

Изучение уровней иммунологических показателей позволяет получить информацию о функциональной активности иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса и прогнозе заболевания. В связи с этим, большой интерес представляло изучение влияния адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции' на течение заболевания, клинические характеристики и показатели клеточно-гуморального иммунитета у детей, страдающих бронхиальной астмой в период ремиссии заболевания.

Цель исследования. Выяснить особенности показателей иммунитета, определить влияние периодической гипобарической гипоксической стимуляции на некоторые клинико-иммунологические показатели у детей с бронхиальной астмой в период ремиссии и установить дифференцированные критерии эффективности данного метода лечения.

Для реализации этой цели поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности клеточного и гуморального звеньев иммунитета в зависимости от клинической картины заболевания у детей с бронхиальной астмой в период ремиссии.

2. Оценить клинико-иммунологические показатели в зависимости от возраста и пола детей, больных бронхиальной астмой.

3. Сравнить изменения изучаемых показателей у детей с бронхиальной астмой после разных видов лечения (традиционного лечения и лечения в сочетании с периодической гипобарической гипоксической стимуляцией).

4. Оценить динамику клинико-иммунологических показателей у обследуемых детей под влиянием различных видов лечения через 3 месяца и через 1 год.

5. Сопоставить клиническую эффективность лечения методом адаптации к периодической гипобарической гипоксии с динамикой иммунологических показателей.

Научная новизна исследования. Выявлено, что у детей в период ремиссии бронхиальной астмы в сыворотке крови наблюдается повышение концентрации TNF-a, G-CSF, сниженное содержание IFN-a, IFN-y. Впервые установлено, что применение адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции оказывает корригирующее влияние на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, уровни TNF-a, G-CSF, IFN-a, IFN-y у обследованной группы детей.

Определены объективные критерии прогнозирования эффективности периодической гипобарической гипоксии и дифференцированные показания к данному методу лечения у детей, больных бронхиальной астмой.

Теоретическая и практическая значимость работы. Расширены знания об особенностях иммунного статуса детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Исследование показателей иммунитета у детей с атопической формой бронхиальной астмы в периоде ремиссии выявило различие в их содержании до лечения, после лечения и в катамнезе- через 3 месяца. Показаны различия иммунологических нарушений у мальчиков и девочек препубертатного и пубертатного возраста с различной степенью тяжести заболевания.

Выявлено, что в процессе адаптации к периодической гипоксигипобаротерапии происходит изменение показателей иммунной системы, и эффективность курса лечения совпадает со степенью их коррекции.

Рекомендуемый к применению метод немедикаментозного лечения детей, больных бронхиальной астмой, обладая целым рядом прямых и перекрестных эффектов, позволяет достичь уменьшения основных клинических симптомов заболевания и может использоваться на этапе реабилитации детей, больных бронхиальной астмой. Разработан способ прогнозирования эффективности лечения детей с атопической бронхиальной астмой в период ремиссии заболевания методом адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции.

Внедрение результатов исследования в практику. Опубликовано информационное письмо «Гипоксигинобаротерания в лечении; атопической бронхиальной" астмы у детей», 2005-год. Материалы работы использованы при реабилитации детей, больных атопической? бронхиальной астмой: в работе отделения- баротерапии Центра здоровья, отделений областного детского центра аллергологии и клинической иммунологии ОКБ №2. г. Оренбурга. Полученные данные диссертационного исследования применяются- в, учебном процессе на, кафедре: факультетской педиатрии с курсом пропедевтики детских болезней, здорового ребенка' и общего-ухода,, а также включены, в лекционный курс и. цикл практических занятии для студентов лечебного. факультета Г'ОУ ВПО «Оренбургская государственная.медицинская академия Росздрава».

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российской научно - практической конференции «Актуальные- вопросы, аллергологии и иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2003);. Межрегиональной. конференции биохимиков «Урала,, Западной; Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования' молекулярных механизмов - до внедрения в, клиническую практику и. производство» (Оренбург, 2003);. VI Межрегиональной- научно ' ' . ■ . ' ! ' V практической: конференции врачей Приволжско - Уральского- военного4 округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2005).

Публикации; ГГо материалам диссертационной работы опубликовано 19 научных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных в списке В АК. Основные положения, выносимые автором на защиту:

1. У детей, страдающих атопической; формой бронхиальной: астмы, в период ремиссии: заболевания имеются- изменения? исследованных показателей иммунной системы.

2. Применение: адаптации: к: периодической гипобарической гипоксической стимуляции в. комплексном лечении детей, больных бронхиальной астмой, приводит к улучшению клинических характеристик:и к; преимущественной нормализации исследованных показателей иммунного статуса.

3. Клиническая эффективность адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции определяется степенью выраженности коррекции иммунологических показателей.

Объем работы. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 47 рисунками, 1 схемой. Указатель литературы включает 267 источников, из них 136 отечественных и 131 зарубежный. Работа выполнена в Оренбургской государственной медицинской академии (ректор - д.м.н., профессор С.А. Павловичев), на кафедре детских болезней (зав. кафедрой - д.м.н., профессор М.Н. Воляник). Исследования проводились в отделении баротерапии (зав. отделением - И.В. Перевертова) Оренбургской областной клинической больницы № 2, в областном детском центре аллергологии и клинической иммунологии (руководитель центра - д.м.н., профессор М.Н. Воляник) на базе Оренбургской областной клинической больницы № 2 (главный врач - д.м.н. Б.Л. Колесников). Исследования иммунологических показателей проводились в лаборатории* областного центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (зав. лабораторией - А.Т. Багаутдинов) и в проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета (зав. лабораторией — д.м.н., профессор А.И.Смолягин).

выводы

1. У детей в период ремиссии бронхиальной астмы выявляются признаки аллергического воспаления, при котором отмечен дисбаланс иммунологических показателей: повышение TNF-a, G-CSF, сниженное содержание IFN-a, IFN-y в сыворотке крови.

2. Наиболее выраженный дисбаланс изучаемых иммунологических показателей в сыворотке крови детей, страдающих бронхиальной астмой, отмечается при тяжелом течении заболевания.

3. Периодическая гипобарическая гипоксическая стимуляция оказывает корригирующее влияние на уровни TNF-a, G-CSF, IFN-a, IFN-y в сыворотке крови детей, больных бронхиальной астмой.

4. После лечения периодической гипобарической гипоксической стимуляцией отмечается уменьшение степени отклонения клеточно-гуморальных показателей от нормы, коррекция клеточного и гуморального звеньев иммунитета у обследованной группы детей.

5. Периодическая гипобарическая гипоксия оказывает благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы у 93% больных, что проявляется уменьшением частоты, степени выраженности, длительности приступов бронхообструкции и повышением эффективности бронхолитических средств, принимаемых больными.

6. Наиболее значимыми для прогнозирования являются признаки: длительное сохранение приступа и частота приступов бронхообструкции - в группе мальчиков; обострение заболевания летом и частота приступов бронхообструкции - в группе девочек.

7. Представленные данные свидетельствуют о наличии связи между эффектом от лечения и динамикой иммунологических показателей в процессе бароадаптации -чем больше выражена положительная динамика в сторону их нормализации, тем более эффективной оказывается терапия.

8. Необходимо проведение комплексного обследования детей, включая показатели иммунного статуса, с последующим расчетом степени клинической эффективности баротерапии при помощи разработанного алгоритма, что позволит повысить эффективность лечения в барокамере.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение методом адаптации к периодической гипобарической гипоксии является высокоэффективным методом реабилитации, поскольку может использоваться в целях достижения устойчивой ремиссии у детей, больных бронхиальной астмой.

2. В целях лечения бронхиальной астмы и коррекции дисбаланса иммунологических показателей у детей в период ремиссии заболевания рекомендуется проведение курса адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции в условиях барокамеры «Урал-1», состоящего из 22 сеансов, продолжительностью 1 час, с постепенным «подъемом» на высоту 3500 метров над уровнем моря.

3. Перед проведением курса адаптации к гипобарической гипоксии необходимо проведение кпинико-анамнестического обследования детей с определением иммунологических показателей для выяснения предполагаемой степени клинической эффективности планируемой терапии.