Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические особенности больных бронхиальной астмой в пожилом и старческом возрасте, оптимизация лечения заболевания

На правах рукописи РГБ ОД

Рябова Лиана Валентиновна 2 0 ФЕБ 2002

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2002

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Комар С.И.

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки

Российской Федерации, профессор Теплова С.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Волкова Э.Г..

доктор медицинских наук, профессор Гусев Е.Ю.

Ведущая организация:

Башкирский государственный медицинский университет

. марга

Защита состоится « ъс» февраля 2002г. в « 4 часов на заседании диссертационного Совета Д208.117.02. Челябинской Государственной Медицинской Академии по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии.

¿ре/ъРЯлЯ

Автореферат разослан « 2 » января 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Кривохижина Л. В.

Актуальность проблемы. Распространенность бронхиальной астмы значительно возросла в последнее десятилетие, особенно в индустриально развитых странах Европы, Северной Америки, Японии, Австралии.(Чучалин А.Г.,1997) Увеличение доли геронтологической популяции населения во всем мире и рост заболеваемости БА рассматривается как ведущая причина увеличения распространенности астмы у пожилых (Адо А.Д.,Богова А.В.,1980; Кобылянский В.И. и соавт.,1990; DowL.et.al., 1992). В России доля геронтологических больных в структуре заболеваемости БА составляет 43,8%,еще выше (65,9%) доля больных БА среди госпитализированных (Федосеев Г.Б.,1996).

Сегодня «дебют» астмы после 60 лет (т.н. «поздняя» астма) не является , как ранее, клинической редкостью. Особенности в клинической картине БА у пожилых: бесприступное течение, быстрое про-грессирование дыхательной недостаточности, частое сочетание с другой, полиорганной патологией, обусловлены возникновением астмы на фоне выраженных возрастных изменений респираторной, иммунной, сердечно-сосудистой, гемопоэтической и других систем. (Алексеев В.Г. идр.,1982;ГембицкийЕ.В. идр.,1984,БатаговС.Я. идр.,1997; Куделя Л.М., Сидорова Л.Д.,2000; DowL.et.al., 1992).

По мере старения организма формируется ухудшение капилляри-зации легких, склеротические изменения, утрата эластичности тканей бронхолегочной системы, ведущие к нарушению бронхиальной перистальтики, неадекватной регуляции проходимости бронхиального дерева (Коркушко О.И., Джемайло В.И., 1969; Коровина О.В., 1984, Котельников Г.Л. и др., 1997). Возникновение БА на этом неблагоприятном фоне усугубляют процессы ремоделлирования бронхиального дерева и способствуют морфологически обусловленной обструкции бронхов.

Современная концепция БА отводит ведущую роль в патогенезе заболевания иммунологически опосредованному хроническому воспалению. Однако, инволютивные изменения иммунной системы в геронтологической популяции: угнетение противоинфекционной защиты, подавление супрессорного звена, активация аутоиммунных процессов, создают неблагоприятный фон для развития БА, влияют на характер и тяжесть клинических проявлений. Поэтому важным представляется изучение иммуногенеза астмы у пожилых. Между тем, опубликовано ограниченное число исследований, посвященных особенно-

стям иммунопатогенеза астмы в геронтологической популяции. На начальном этапе находится изучение т.н. «поздней» астмы. (Федосеев Г.Б. и соавт.,1996).

Существует проблема лечения БА в геронтологической группе больных. Как длительное противовоспалительное лечение, так и неотложная терапия, у этой группы больных сопряжена с более высоким риском осложнений, опасных для жизни и здоровья. ( Орынчак М.А.-,1989,Пименов Л.Т. и др.,1995; Батагов С.Я. и flp.,1997;Fanta С.Н.,1989)

Известен ряд клинических испытаний у больных БА разного возраста, достоверно подтверждающих эффект длительного использования ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) на пролиферацию фибробластов и уменьшение синтеза коллагена, что в конечном итоге может снижать темпы развития склеротических процессов и ремодел-линга у детей и лиц в молодом возрасте (Федоров И.А., 1999, Striling R.G., Chung K.F., 2000). Эти исследования являются обоснованием для использования преимущественно топических ГКС в разных возрастных группах больных, в т.ч. пожилого возраста, с целью снижения процессов ремоделлинга и прогрессии БА в тяжелые формы. Между тем, эффект длительного применения ИГКС на иммунную систему, клиническое течение БА в пожилом возрасте находятся на начальном этапе изучения.

Указанные предпосылки послужили основой для проведения настоящей работы.

Цель работы.

Анализ клинико-функциональных и иммунологических особенностей бронхиальной астмы в пожилом возрасте для патогенетического обоснования методов оптимизации лечения заболевания у лиц старше 60 лет.

Задачи.

1. Изучить факторы риска БА у лиц в пожилом возрасте.

2. Провести анализ клинического течения БА у лиц старше 60

лет.

3. Исследовать состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета и уровня IL-8 у больных БА старше 60 лет, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

4. Оценить в условиях in vitro и in vivo эффект верапамила на NST-акгивность фагоцитов, обосновать целесообразность применения

верапамила при БА пожилых больных, имеющих сопутствующую сердечно-сосудистую патологию.

Научная новизна работы.

Впервые проведено комплексное исследование особенностей клеточного, гуморального и фагоцитарного звена иммунитета, распределение популяций и субпопуляций лимфоцитов крови у больных БА старше 60 лет, находящихся на постоянной базисной терапии ИГКС. Впервые выявлено повышение базового уровня сывороточного IL-8 у этой категории больных, усиление готовности к апоптозу иммуноци-тов.

Новыми являются данные о модулирующем эффекте верапамила на процессы «респираторного взрыва» фагоцитов и эффективность его применения при БА пожилых. Предложен авторский метод для индивидуального определения in vitro показаний к применению верапамила для лечения бронхиальной астмы, новизна которого защищена патентом на изобретение № 2170430 от 10 июля 2001 года.

Практическая значимость работы.

Практическая значимость исследования состоит в оптимизации лечения БА в пожилом возрасте с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, благодаря внедрению в комплексную противовоспалительную терапию верапамила. Предложен метод индивидуального определения показаний к назначению верапамила in vitro у пожилых больных с БА.

Положения, выносимые на защиту.

1. Схема иммунных нарушений при БА у пожилых, находящихся на базисной противовоспалительной терапии.

2. Среди известных предрасполагающих, причинных, усугубляющих и триггерных факторов риска БА, которые с разной частотой встречаются во всех возрастных группах больных, при «позднем» начале заболевания более значимыми отмечены хроническое воспаление нижних дыхательных путей, лекарственная аллергия, а также удаление гипертрофированной лимфоидной ткани.

3. Включение верапамила в комплекс противовоспалительного лечения у больных БА в пожилом возрасте с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией оказывает позитивные гипотензивный, бронходилятационный и иммуномодулирующий эффекты, и должно проводиться на основе индивидуального иммунологического тестирования препарата в условиях in vitro.

Апробация диссертации и формы внедрения.

Результаты исследований внедрены в практическую работу ЧГКБ № 1, в преподавание на кафедре пропедевтики внутренних болезней ЧГМА. По теме диссертации опубликовано 10 работ. Результаты исследования опубликованы в центральной печати (журнал «Медицинская иммунология», 2001, т. 3, № 2, с. 216), в материалах Национального конгресса по болезням органов дыхания (2000, 2001 гг.), а также 11-м конгресса Европейского респираторного общества, Берлин, 2001 г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областных обществах пульмонологов, аллергологов, а также на научно - практической конференции аллергологов, иммунологов 30 июня 2001 года, в г. Челябинске.

Пйт.ри 11 ГЧ П\ 1Л1Л П'1 1111ЧЧЧ1Г'1111111

*— г ж жж а ж» ■ ^ |» »» ж » >( ■ 11<I

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, из 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 178 работ отечественных и 96 зарубежных авторов.

Работа иллюстрирована 3 диаграммами, рисунком и 38 таблицами.

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование проведено на базе ГКБ № 1 г. Челябинска, кафедре пропедевтики внутренних болезней, а так же кафедре иммунологии и аллергологии Челябинской государственной медицинской академии.

Для изучения клинических особенностей БА у пожилых - методом случайного выбора взяты 169 больных БА, из них 116 человек в возрасте 60-79 лет включены в основную группу, а 53 человек в возрасте 35-59 лет - в группу сравнения. Среди больных основной группы у 47 человек астма развилась после 60 лет (т.н. «поздняя» астма), у остальных лиц - в молодом или зрелом возрасте. В обеих группах преобладали лица женского пола (0,81и 0,77 в долях единицы в основной и в контрольной группе, (р > 0, 05)).

Диагностические критерии включения соответствовали стандартам диагностики бронхиальной астмы и были следующими: 1. Повторяющиеся эпизоды или приступы экспираторной одышки, удушья, кашля, свиста в груди, обратимые под влиянием лечения (В2-агонисты, противовоспалительное лечение).

2. Физикальные симптомы обратимой бронхиальной обструкции, выявленные при динамическом наблюдении.

3. Функциональные симптомы обратимой бронхиальной обструкции: периодическое снижение ОФВ1 или пиковой скорости выдоха (ПСВ) < 80% и значительное увеличение этих параметров (прирост на 15 % и выше) после ингаляции 132-агонистов короткого действия.

4. Наличие провоцирующих факторов повторных обострений (инфекционные и неинфекционные аллергены, физическая нагрузка, холодный воздух и т.д.).

5. Вариабельность утренней и вечерней резистентности дыхательных путей более 20% - по данным динамического наблюдения.

6. Положительные кожные пробы с аллергенами или эффект элиминации.

7. Отягощенная аллергонаследственность - наличие атопических заболеваний у больного и его родственников.

8. Увеличение иммуноглобулина Е.

9. Признаки аллергического воспаления по данным лабораторного исследования (эозинофилия крови, мокроты).

Первые 1-5 диагностических критериев астмы рассматривались как наиболее значимые, обязательные, остальные (6, 7, 8, 9) как важные дополнительные признаки заболевания.

Критериями исключения из группы обследуемых больных были:

1. Функциональные признаки малообратимой (прирост ОФВ1 < 15% под влиянием ингаляционных В2-агонистов) или необратимой бронхиальной обструкции.

2. ОФВ] менее 30 % или менее 1,5 л.

3. Ежегодное прогрессирующее падение ОФВ] более 50 мл в год.

4. «Злостное» курение (индекс табакокурения более 25 пачек/лет).

В работе использовалась классификация бронхиальной астмы по форме (МКБ-10) и степени тяжести (Стандарты диагностики и лечения неспецифических заболеваний легких).

В обследуемую выборку в клинической части работы вошли лица с экзогенной, эндогенной и смешанной формой БА, различной степени тяжести заболевания, преимущественно средней , тяжелой степени, нуждающиеся в постоянной противовоспалительной терапии. В соответствии со стандартами лечения БА, больные получали базисную терапию в зависимости от степени ее тяжести.

Нами также были изучены иммунологические показатели у 70

больных БА зрелого возраста (от 35-59 лет) и у 100 больных БА пожилого и старческого возраста (от 60 до 79 лет). В группу для иммунологического исследования включены больных БА смешанной формы, средней степени тяжести, получающие ингаляционные глюкокорти-костероиды в средней суточной дозе от 500-800 мкг. Распределение больных по полу, форме заболевания и степени тяжести в изучаемых возрастных группах было однотипным.

Комплекс клинического исследования включал: описание терапевтического статуса, сбор и анализ аллергологического и иммунологического анамнеза, направленного на выявление предрасполагающих, причинных, усугубляющих факторов риска бронхиальной астмы, а также триггеров, способствующих обострению болезни, изучение особенностей физикальной «картины», проводился ретроспективный анализ амбулаторной историй болезни для изучения динамики течения болезни в процессе 8-10-летнего наблюдения.

При лабораторном параклиническом исследовании помимо общего анализа крови и мокроты, проводилось цитологическое исследование мокроты и носового секрета, а также микробиологическое и микологическое исследование мокроты. Инструментальное параклиническое исследование заключалось в применении компьютерной спирометрии и пневмотахографии, пикфлоуметрии, бронходилятационных тестов с сальбутомолом.

Иммунологическое исследование: Методы оценки клеточного иммунитета - популяции лимфоцитов определялись методом непрямой иммунонофлюоресценции с использованием моноклональных антител (серии ICO производства НПО «Препарат» Н. Новгород): СДЗ, СД4, СД8, СД4/СД8, СД20, СД95, СД 45RA. Оценка гуморального иммунитета проведена с определением иммуноглобулинов трех основных классов (метод Mancini G. et al., 1965)., содержание общего IgE определяли с помощью ИФА-тест системы Labodia S.A. (Швеция) на « Multican plus»,изучали циркулирующие иммунные комплексы (по В.Гашковой и соавт (1979)) и общую комплементарную активность (по 50% гемолизу). Оценивалась функциональная активность лейкоцитов с помощью спонтанного и индуцированного NST-теста, определяли базовый уровень интерлейкина - 8 в сыворотке крови (метод иммуноферментного анализа на аппарате Multican plus).B отдельной серии наблюдений (п= 40) мы исследовали влияние верапамила в тесте in vitro на NST-активность нейтрофилов(до и после добавления

верапамила в дозе 0,5 мг/мл),а также у 23 больных БА изучалось влияние курсового лечения верапамила в суточной дозе 80-240 мг на состояние клинических и функциональных показателей, а также NST-активности нейтрофилов (контрольная группа составила 19 чел.).

При статистической обработке полученных данных использовались параметрический метод Стьюдента, непараметрический метод углового преобразования Фишера,исследовались корреляционные связи между изучаемыми показателями. Обработка данных проведена на компьютере IBM Pentium-2 с применением программы «Microsoft Excel».

Основные результаты исследований.

При анализе степени тяжести астмы установлено, что во всех изучаемых группах, по частоте доминировало течение средней степени тяжести (0,759 и 0,545 в долях единицы, р<0,05 в основной и контрольной группах). Тяжелое течение отмечено, соответственно, с частотой 0,224 и 0,265. Легкое персистирующее течение астмы у пожилых встречалось в 11 раз реже, чем у лиц зрелого возраста (0,017 и 0,188). У больных с «поздним» началом астмы тяжесть течения не отличалась от больных геронтологического возраста с более ранним началом болезни. У пожилых чисто аллергическая форма БА встречались в 2,3 раза реже, чем в зрелом возрасте (0,19 и 0,43). Эндогенная форма у больных геронтологического возраста была преобладающей и отмечена в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (0,526 и 0,245). Смешанная форма астмы встречалась у 1/3 больных обеих групп с близкой частотой. У больных с «поздним» началом БА частота указанных клинических форм не отличалась от других больных геронтологического возраста.

Ведущим клинико-патогенетическим вариантом астмы у больных пожилого и старческого возраста был инфекционно-зависимый (0,73 в долях единицы, в контроле 0,49). В то же время, почти у половины больных пожилого возраста можно было проследить влияние атонической сенсибилизации. Аспириновая форма астмы у пожилых в основной и в контрольной группе встречалась с частотой 0,15 и 0,09, соответственно.

Одной из задач настоящей работы было углубленное анамнестическое исследование с целью изучения частоты факторов риска бронхиальной астмы, выделенных экспертами ВОЗ и Национального института здоровья США (1993).

Наследственное предрасположение к развитию атопических заболеваний встречалось у 32,7% больных пожилого и старческого возраста, наследование, как БА, так и др. форм аллергии, происходило чаще по материнской линии. У больных с поздним «дебютом» астмы реже, чем в контроле отмечено как наследственное предрасположение к атопическим заболеваниям, а также проявления внелегочной аллергии. Характер аллергенов, которые провоцировали астматические эпизоды, в целом мало отличался в разных возрастных группах. Однако в сравнении с более молодыми лицами, у лиц пожилого возраста почти в 2 раза чаще встречалась лекарственная аллергия (р<0,001). У больных геронтологического возраста в 1,6 раза реже, чем в контрольной группе, отмечена сезонность обострений, характерная для пыльцевой аллергии (р<0,01).

В то же время у лиц старше 60 лет не прослеживалось влияние профессиональных сепситизаторов, в отличие от контрольной группы. Неспецифические триггеры во всех возрастных группах встречались одинаково часто. В убывающем порядке наиболее частыми триггерами приступа астмы у пожилых больных были: респираторная инфекция, физическая нагрузка, холодный воздух, загрязнение атмосферы, аллергены, аэрополлютанты Одинаковая частота различных неспецифических триггеров отмечена у больных как с «ранним», так и с «поздним» началом болезни.

Частота больных с очаговой хронической инфекцией органов дыхания в пожилом возрасте оказалась достоверно выше, чем в контрольной группе. Из хронических инфекций дыхательных путей у пожилых больных чаще встречался хронический бронхит в сравнении с контрольной группой.

Таким образом, среди причинных факторов риска у пожилых преобладали лекарственная аллергия и аллергия к домашней пыли, а среди усугубляющих - хроническая инфекция нижних дыхательных путей.

При исследовании провоцирующих факторов БА мы изучали влияние удаления гипертрофированных лимфоидных органов на возраст, в котором возникали первые проявления астмы. Поскольку, частота полипэктомии в связи с полипозным этмоидитом была достоверно выше в группах больных пожилого возраста, в сравнении с группой больных БА зрелого возраста (0,22 и 0,09), можно предположить, что у части больных с предрасположенностью к атопическим заболевани-

ям, это событие влияло на возникновение БА.

При «позднем» дебюте БА чаще, чем при ее возникновении в молодом и среднем возрасте среди значимых факторов риска встречалась: хроническое воспаление нижних дыхательных путей, лекарственная аллергия, полипэктомия в связи с рецидивирующим полипозом носа. Для манифестации астмы в более ранние сроки, соответственно, более информативны- наследственное предрасположение к атопии, сенсибилизация к аллергенам, профессиональная сенситизация.

При анализе частоты сопутствующих соматических заболеваний в изучаемой выборке у пожилых достоверно чаще, чем в контроле выявлены: ишемическая болезнь сердца (0,27 и 0,07) и заболевания опорно-двигательного аппарата (0,33 и 0,17). У пожилых больных с поздним началом БА достоверно чаще, чем при более ранних проявлениях наблюдались ИБС и язвенная болезнь.

Далее изучались возрастные особенности эволюции бронхиальной астмы в течении 10-летнего наблюдения на фоне применения современной длительной противовоспалительной терапии. Выявлено, что стабилизация течения болезни и отсутствие тенденции к прогресси-рованию было преобладающим вариантом динамики течения БА во всех возрастных группах, однако у пожилых такая динамика отмечена реже, чем в зрелом возрасте (0,414 и 0,603,р<0,05). Соответственно, прогредиентное течение астмы в гериатрическом возрасте встречалось чаще, чем в группе патологического контроля (0,347 и 0,207). «Нестабильная» астма, в основе которой лежит сверхвысокая гиперреактивность бронхов, у пожилых встречалась нечасто и реже, чем в зрелом возрасте (0,09 и 0,15, р>0,05).Тенденция к отчетливой регрессии клинических проявлений в процессе многолетнего наблюдения, а также полная и неполная ремиссия, как в группе патологического контроля, так и у пожилых так же отмечены относительно редко.(0,076 и 0,1, р>0,05)

Средние величины функциональных показателей внешнего дыхания во всех возрастных группах демонстрируют смешанный тип вентиляционных нарушений с преобладанием генерализованной бронхиальной обструкции, обратимой в фазе контролируемого течения болезни. У больных с «поздно» развившейся астмой при меньшей продолжительности болезни средние значения легочных объемов и бронхиальной проходимости были ниже, что свидетельствует о более быстром прогрессировании функциональных нарушений. При анализе

удельного веса полной и неполной обратимости бронхиальной обструкции установлено,что в обеих возрастных группах преобладали явления неполной обратимости повышенного внутрибронхиального сопротивления.

При анализе частоты и выраженности маркеров воспаления в мокроте и в носовом секрете повышение числа эозинофилов в мокроте в обеих возрастных группах встречалось с одинаковой частотой (0,48 и 0,44 в долях единицы), столь же часто отмечены эозинофилы в рино-цитограмме (0,46 и 0,48). Таким образом, частота маркеров эозино-фил-зависимого воспаления не зависела от возраста больных БА и отмечена у половины больных.

Исходя из современной концепции БА, иммунные нарушения играют ключевую роль в инициации заболевания и несут отпечаток клинических особенностей его течения. Развитие клинических проявлений БА у пожилых происходит на фоне возрастных изменений иммунной системы и возрастных особенностей реагирования организма на специфические агенты внешней среды. Количество работ, посвященных этой теме, которые встретились нам в доступной литературе, очень ограничено. В связи с этим, нами у 170 больных, в т.ч. у 100 лиц пожилого возраста, проведено иммунологическое исследование у больных со средней степенью БА, получающих ИГКС базисную терапию. В качестве групп сравнения в иммунологической части работы исследовались практически здоровые лица среднего и пожилого возраста.

Результаты иммунологического обследования даны в таблице 1.

При анализе популяционного спектра лимфоцитов на основе идентификации клеток при помощи моноклональных антител против маркерных антигенов поверхности лимфоцитов мы выявили, что больные БА зрелого и пожилого возраста, получавшие однотипную ИГКС терапию, вне зависимости от возраста, отличались от группы здорового контроля соответствующего возраста тенденцией к более высоким значением % и абсолютного содержания Т-лимфоцитов. Соотношение СБ4/СБ8 у больных зрелого возраста было достоверно ниже в сравнении с возрастным контролем, преимущественно за счет роста количества Т-цитотоксических лимфоцитов, в пожилой же группе больных этот показатель был в пределах возрастной нормы. У пожилых больных БА достоверно повышено число В лимфоцитов в циркуляции. Изменения абсолютного числа клеток может отражать уровень лимфопоэза, а относительного содержания лимфоцитов - изменение

миграции клеток в кровоток, связанные с ростом уровня хемокинов.

В пожилой группе больных БА отмечается достоверный рост абсолютного числа клеток, экспрессирующих рецептор готовности к апоптозу (С095), в сравнении со здоровыми лицами. В контрольной группе практически здоровых лиц пожилого возраста также отмечена отчетливая тенденция к увеличению СД95,что может указывать на связь процессов апоптоза клеток с возрастными изменениями иммунной системы. Однако, при БА у пожилых, как было отмечено, эти процессы отчетливо усилены. Это может отражать как влияние характера забо-

Таблица1

Популяционный и субпопуляциониый спектр лимфоцитов у больных БА разного возраста, находящихся на базисной

терапии.

Показатель Практически здоровые зрелого возраста п = 30 Практически здоровые пожилого возраста п = 30 Больные БА (зрелый возраст) п = 25 Больные БА (пожилой возраст) п=25

Лимфоциты, % 30,6 ±0,91 32,9 ± 2,68 34,7 ±2,05 34,72 ±3,17

СО 3% Лбе. числа (х 109/л) 51,1 ± 1,49 1,06 ±0,03 55,6 ± 1,35 1,21 ±0,1 61,87 ± 1,19 * р < 0 001 1,14 ± 0,12 60,32 ± 1,83 1,27 ±0,11

СО 4% Абс. числа (х 109/л) 30,7± 1,21 0,64 ± 0,02 33,75 ±0,73 0,73 ± 0,06 36,45 ±0,59 0,67 ±0,08 35,84 ±0,88 0,75 ± 0,06

СО 8% Абс. числа (х 109/л) 17,76 ± 0,68 0,37 ±0,01 21,5 ±0,71 0,46 ± 0,06 23,7 ±0,48 0,43 ± 0,04 22,52 ± 0,62 0,47 ± 0,04

С04/С08 Абс. числа (х 109/л) 1,72 ±0 1,59 ±0,06 1,56 ±0,04 *р <0,001 1,58 ±0,03

С020% Абс. числа (х 109/л) 12,62 ±0,71 0,26 ±0,01 12,91 ±1,73 0,29 ± 0,04 12,7± 1,18 0,21 ± 0,02 21,36 ± 1,03 *** 0,4 ± 0,03 ** ***

С045ЯА% Абс. числа (х 109/л) 40 ± 1,13 0,75 ± 0,05 32,7 ± 2,73 0,74 ±0,1 33,04 ±2,13 0,58 ±0,06* 40,36 ± 1,56 ** *** 0,85 ±0,05 ***

С095% Абс. числа (х 109/л) 13,9 ± 1,39 0,25 ± 0,03 20,25 ±2,52 0,43 ± 0,06 15,25 ± 1,71 0,23 ± 0,02 27,36 ± 0,68 *** 0,54 ± 0,04 *** р< 0,001

Примечание: * - достоверность различий группы больных зрелого возраста от контрольной группы того же возраста, * * - то же между группами больных пожилого возраста и контрольной группы того же возраста, ***- различие между группами больных.

левания (хроническая гипоксия, длительная антигенная стимуляция), так и апоптогенный эффект глюкокортикостероидной терапии.

Наиболее значимые изменения получены в гуморальном звене иммунитета, (табл. 1,2) Для В-звена иммунитета при БА пожилых характерно почти двухкратное повышение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов, что может отражать активацию клеток и усиление В-лимфопоэза у больных БА старше 60 лет. Это предположение хорошо согласуется с выявленным увеличением уровня ^ М, О, ^ Е в циркуляции у больных ,а также высокой корреляционной связью (г=0,89) между ростом числа В-лимфоцитов и количеством клеток, экспрессирующих «наивный фенотип» (СЭ45 ЯА.)

Увеличение количества ^ Е у больных БА пожилого возраста в 1,5 раза в сравнении с уровнем у лиц зрелого возраста и в 7 раз по сравнению с возрастным контролем, подтверждает участие Е-зави-симого механизма в патогенезе персистирующего воспаления респираторного тракта при БА у пожилых больных, течение процессов полисенсибилизации.

При исследовании функциональной активности полиморфноядер-ных лейкоцитов в обеих возрастных группах обнаружены однонаправленные и одинаково выраженные изменения показателей ШТ-теста. Спонтанный КЭТ-тест в обеих группах увеличивался в 4 раза в сравнении с контролем, а индуцированный тест, соответственно, в 1,7 раза.

Гиперпродукция активных форм кислорода может иметь важное значение в качестве эндогенного инициатора воспаления и отражать

Таблица 2

Показатели гуморальные иммунитета у больных бронхиальной

астмой

Показатели Здоровые лица зрелого возраста п = 30 Здоровые лица пожилого возраста п = 30 1 группа (зрелый возраст) п = 40 2 группа (пожилой возраст) п = 60 Р1 с контролем Р2 с контролем Р между группами

А г/л 2,24 ± 0,07 2,2 ± 0,2 2,42 ± 0,1 2,4 ±0,1 >0,05 >0,05 >0,05

^ в г/л 12,77 ±0,35 7,98 ±0,6 11,53 ±0,39 12,71 ±0,48 >0,05 <0,001 >0,05

1ц М г/л 1,25 ±0,03 1 ± 0,24 1,52 ±0,07 1,84 ± 0,06 <0,01 <0,001 <0,001

^ Е МЕ/мл 60,7 ± 9,6 60,7 ±9,6 283 ± 29,6 428 ± 59,97 <0,001 <0,001 <0,001

Цик, усл. ед. 48,2 ± 2,8 56,1 ±5,7 63,81 ±3,98 68,6 ±3,08 <0,001 >0,05 >0,05

Таблица 3

Спонтанный н индуцированный NST-тест у больных бронхиальной астмой.

Показатели Контрольная группа п = 30 1 группа (зрелый возраст) п = 40 2 группа (пожилой возраст) п = 60 Р 1 гр.и контрол. Р 2 гр. и контрол. Р между группам

Спонтанный NST-тест % 9,63 ± 0,39 40,5 ± 2,65 43 ± 2,28 <0,001 <0,001 >0,05

Индуцирован ный NST-тест % 28 ±3 50,71 ±2,76 53,26 ± 1,5 <0,001 <0,001 >0,05

процессы активации клеток, связанные с особенностями их миграции. Действительно, при исследовании количества ГЬ-8 в сыворотке крови у больных пожилого возраста, находящихся на средних дозах ИГКС, выявлено достоверное повышение уровня этого хемокина (на два порядка) в сравнении с возрастным контролем, (табл.4).

1Ь-8- является мощным нейтрофильным хемоаттрактантом, продуцируемый эндотелио-, эпителиоцитами и другими клетками, 1Ъ-8

Таблица 4

Показатели IL-8 в периферической крови у пожилых больных

Показатель Контроль (п = 10) (пожилые) Пожилые (п = 25) БА под «контролем» Р

IL-8 (пкг/л) 0,01 ± 0 2,1 ±0,02 р< 0,001

влияет на усиление миграции клеток крови и их активности, в т.ч. на NST-активность нейтрофилов.

Таким образом, высокий уровень IL-8 у пожилых больных БА, повышение NST-активности ПЯЛ, может свидетельствовать об активном участии лейкоцитов и продуцируемых ими агрессивных форм кислорода в поддержании высокого провоспалительного потенциала, в условиях назначения ИГКС, что послужило основой для изучения влияния верапамила на NST-активность фагоцитов у пожилых больных БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией в условиях in vitro и in vivo.

БА у больных в пожилой возрастной группе редко выступает, как монопатология, а чаще сочетается с другими формами, в т.ч. сердечно-сосудистой патологией (гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца и т.д) Одним из направлений оптимизации лечения

БА у этих больных может быть применение препаратов, оказывающих воздействие на содержание свободного Са++ в клетках. Известно, что ионы Са++ являются универсальными мессенджерами, опосредующими ответные реакции различных клеток, в том числе миоцитов дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Поэтому, антагонисты Са++ не только превосходно зарекомендовали себя в лечении сердечно-сосудистой патологии, но и оказались полезными в устранении дисбаланса Са++ при БА.(Сипальников А.И., 1987; Antman et.al, 1980). Реакции иммунной защиты так же являются Са-зависимыми. Получены экспериментальные данные об им-муносупрессивном эффекте антагонистов кальция, в т.ч. верапамила, которые уменьшают продукцию макрофагами и нейтро филами кислородных радикалов, снижают актитслообразованис, активность Т- суп-рессоров ( Ямпольский В.С.,Ратников В.И.,1986, 1987; Elferink, Daierkaf,1984; Ranganathan, Jackson, 1984).

В связи с этим нами впервые изучался вопрос о влиянии верапамила на состояние NST-активности нейтрофилов у больных БА пожилого возраста. При исследовании 40 больных БА NST-тест до и после добавления in vitro верапамила получены данные, что верапамил нормализует или снижает повышенную NST -активность нейтрофилов. Это можно расценить как его позитивный эффект на продукцию агрессивных форм кислорода, уменьшающий их деструктивное действие на мембраны клеток.

На втором этапе у 23 больных БА пожилого возраста в сочетании с артериальной гипертонией определялись изменения клинических и

Таблица 4

Эффект верапамила in vitro на NST-показатели у больных БА пожилого возраста.

Исходный NST-тест NST-тест после введения препарата

Спонтанный NST-тест Индуцированный NST-тест Спонтанный NST-тест Индуцированный NST-тест

% Усл. ед. % Усл. ед. % Усл. ед. % Усл. ед.

40,61 ± 2,24 0,54 ± 0,02 49,33 ± 2,01 0,71 ±0,03 14,8 ±1,18» 0,17 ± 0,01 * 31,76 ±2,1 * 0,39 ± 0,02 »

Примечание: * достоверность различий до и после введения препарата.

функциональных показателей, а также NST-активность нейтрофилов после применения комплексной ИГКС терапии в сочетании с верапа-милом в течение 1-2 месяцев. Суточная доза верапамила составила 80-240 мг. Выявлено положительное влияние комплексного лечения с верапамилом на показатели АД, бронхиальной проходимости. Так, средний прирост ОФВ, составил +12,4 ± 1,66%, (в контроле +1,1 ± 0,12%, р < 0,05); суточная вариабильность пиковой скорости выдоха снизилась в среднем с 46% до 21 % (р < 0,05). 19 из 23 больных отметили улучшение самочувствия, урежение приступов удушья. При перо-ральном применении верапамила было выявлено статистически достоверное снижение повышенных показателей спонтанного NST-тес-тов у пожилых больных, получавших комплексную (базисную с верапамилом) терапию в сравнении с пожилыми больными БА, находившихся только на базисной терапии. 19 человек контрольной группы получали только базисную терапию. Стандартизация групп проведена по возрасту,полу,форме и тяжести заболевания,группы сопоставимы.

Модулирующее действие верапамила на повышенную NST-актив-ность нейтрофилов в условиях in vitro и in vivo, положительный клинический эффект этого препарата на выраженность бронхиальной обструкции и явления гиперреактивности бронхов, позволяют заключить, что у пожилых больных астмой назначение верапамила под контролем индивидуального подбора препарата in vitro является полезным в ле-

Таблица 5

Сравнительная характеристика N81- активности нейтрофилов кров» у больных бронхиальной астмой в зависимости от

лечения

Показатели Комплексная терапия + верапамил(1 группа) Базисная терапия (2 группа)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Спонтан NST-тест % 38,86 ±2,04 31,36 ±2,04 * ** 31,66 ±2,73 44,83 ± 2,53 *

Спонтан NST-тест интен.(в vc.i. ед) 0,51 ±0,01 0,43 ± 0,03 * ** 0,49 ± 0,04 0,71 ±0,05*

Индуцирован. NST-tcct% 47,3 ± 1,56 44 ± 1,65 41,38 ±2,79 45,88 ± 2,46

Индуцирован NST-тест интен (в усл. ед.) 0,6 ± 0,02 0,6 ± 0,02 0,55 ± 0,05 0,57 ± 0,03

Примечание: * - достоверные различие до и после назначения верапамила у больных БА, ** достоверные различия между группами, получившими разное лечение.

чении БА пожилого возраста в качестве дополнения к базисной терапии заболевания.

Обобщая вышеизложенные данные клинического и иммунологического обследования, можно заключить, что развитие БА у больных геронтологического возраста проявляется признаками более тяжелого, чем в зрелом возрасте, персистирующего воспаления воздухоносных путей, приводящего к более быстрому прогрессированию генерализованной бронхиальной обструкции. В основе такого течения астмы у пожилых лежит более выраженное «возмущение» иммунного го-меостаза

Особенности иммунных нарушений при БА пожилых в обобщенном виде представлено на рис. 1. Из представленной схемы иммунных нарушений следует, что ведущим механизмом, определяющим патогенез персистирующего воспаления при БА пожилых, контролируемого ИГКС терапией, является сохранение высокого флогогенного потенциала в этих условиях, что определяется гиперпродукцией и повышением базового уровня ЕЬ-8 в циркуляции, стимулирующего миграцию лимфоцитов, усиление продукции АФК нейтрофилами, поликлональ-ную активацию В звена иммунитета с ростом уровня ^ М, С и особенно ^ Е, а также активацию клеточного звена иммунитета. Об усилении процессов активации лимфоцитов свидетельствует рост числа клеток «наивного фенотипа» (СБ45 11А).

Параллельно с активацией гуморального иммунитета, гиперпродукцией хемокинов, ростом числа эозинофилов у больных пожилого возраста, более интенсивно протекают процессы программированной клеточной гибели иммуноцитов, связанные, по-видимому, как с возрастной инволюцией иммунной системы, так и воздействия ИГКС-тера-пии и что, вероятно, имеет компенсаторное значение в этих условиях. Проведенное исследование показывает, что для пожилых больных БА необходимо дальнейшее совершенствование стратегии противовоспалительной терапии, поиск новых лекарственных препаратов иммуно-модулирующего действия, оказывающих нормализующий эффект на иммунный гомеостаз и понижающий эффектна высокий флогогенный потенциал организма, сохраняющийся при контролируемом ИГКС течении заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Среди больных с т.н. «поздней» астмой доминировали по частоте

Рис. 1 Особенности иммунных нарушений при бронхиальной астме, контролируемой ИГКС, в пожилом возрасте.

лица женского пола. Редко встречалось легкое течение болезни, преобладало течение средней тяжести и инфекционно-зависимый клинико-патогенетический вариант. Отмечена большая тяжесть бронхиальной обструкции.

2. Атопия и аллергическое воспаление играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы у пожилых, что подтверждается наличием гипер-^Е-емии, высокой частотой сопутствующих атопических заболеваний (56%), достоверным ростом числа эозинофилов в секрете носовой полости и в мокроте.

3. При позднем дебюте бронхиальной астмы чаще, чем при ее начале в молодом и среднем возрасте встречались: хроническое воспаление нижних дыхательных путей, лекарственная аллергия, полипэк-томия по поводу рецидивирующего полшюза носа. Для манифестации астмы в более ранние сроки, соответственно чаще отмечены: наследственное предрасположение к атопическим заболеваниям, нелегочные аллергозы у больного, сенсибилизация к аллергенам, профессиональная сенситизация, а также тонзиллэктомия.

4. Иммунологические особенности БА пожилых средней степени тяжести, контролируемой с помощью базисной терапии ингаляционными кортикостероидами, включают:

- рост базового уровня 1Ь-8.

- сопряженный рост в циркуляции числа В лимфоцитов и клеток «наивного» фенотипа (СБ 4511А);

- политональную активацию В лимфоцитов, проявляющуюся повышением уровней 1§ М, О и особенно ^ Е;

- увеличение числа клеток с готовностью к БаБ-зависимому апоп-тозу.

5. Типичными изменениями со стороны ПЯЛ крови у больных БА пожилого возраста, получающих базисную терапию ингаляционными кортикостероидами, являются: повышение числа эозинофилов, увеличение спонтанного и индуцированного ^Т-теста нейтрофи-лов на фоне роста базового уровня 1Ь-8 в циркуляции, что в совокупности отражает роль ПЯЛ в сохранении высокого флогогенно-го потенциала организма.

6. Комплексное лечение пожилых больных БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией с использованием базисной терапии, сочетающейся с назначением верапамила оптимизирует субъективное состояние больных, снижает показатели бронхиальной прохо-

димости, уменьшает вариабильность показателей пикфлоуметрии, снижает уровень повышенного артериального давления, оказывает выраженный нормализующий эффект на продукцию активных форм кислорода нейтрофилами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больным бронхиальной астмой с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями (артериальная гипертония, нарушение ритма, ИБС) рекомендуется применение верапамила под контролем исследования NST-активности нейтрофилов в присутствии верапамила в условиях in vitro.

При установлении понижающего эффекта верапамила in vitro на продукцию АФК препарат следует назначать больному в средне-терапевтических дозах (от 80мг до 240 мг в сутки).

Контроль эффективности лечения следует проводить по гипотензивному действию, улучшению самочувствия больного, уменьшению суточной вариабильности показателей пикфлоуметрии или спирометрии, нормализации и снижению NST-активности фагоцитов больно-го(через 1 месяц от начала лечения).

У части больных понижающий эффект верапамила на NST-тест не проявляется после 1 месяца использования верапамила. В этом случае продолжение лечения верапамилом должно проводиться под контролем повторного определения NST-теста in vitro в присутствии верапамила.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у больных пожилого и старческого возраста.//В сб.: «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования.» - Челябинск,1999.-С.195-196. (в соавт. с С.И. Комар)

2. Популяционный спектр лимфоцитов крови у больных бронхиальной астмой пожилого возраста.//10 национальный конгресс по болезням органов дыхания- СПб, 2000, тез.№41 ( в соавт. Т.В.Гавриш)

3. Состояние иммунной системы у больных бронхиальной астмы в пожилом и старческом возрасте. // Тезисы докладов XIV Российской научной конференции «Факторы клеточного и гумо-

рального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях.» -Челябинск, 2000-С.92-93 ( в соавт. с С.И.Комар)

4. Опыт проведения астма-школы для больных бронхиальной астмой, находящихся под амбулаторным наблюдением. //Актуальные вопросы клинической медицины-Челябинск ,2000-С. 124126.

5. Сравнительная оценка показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных бронхиальной астмой подросткового и пожилого возраста.// В сб. Современные лабораторные технологии в биологии и медицине. Материалы конференции, посвященной 20 летию ЦНИЛ ЧелГМА. - Челябинск,2000 - С.23. ( в соавт. Т.В. Гавриш, С.Н. Тепловой, С.И. Комар).

6. Особенности иммуногенеза бронхиальной астмы у больных бронхиальной астмой молодого и пожилого возраста.// Актуальные вопросы современной аллергологии и проблемы диагностики, лечения иммунодефицитных состояний,-Челябинск, 2001-С.6-8.

7. Дисбиоз полости рта и кишечника как фактор персистенции воспаления у больных бронхиальной астмы// Медицинская иммунология - СПб,2001- Т.З- №2- С.216.

8. Комплексная оценка эффективного применения антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой разного возраста.//11-го национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 2001, тез.№ V.117 (в соавт. Т.В.Гавриш, С.ЯКомар, И.Н.Лу-чинкина)

9. Эффект верапамила in vitro на «респираторный взрыв» полимор-фноядерных лейкоцитов.// В сборнике материалов межобластной научно-практической конференции, посвященной 10- летию Челябинского областного клинического терап. госпиталя ветеранов воин- Челябинск ,2001 - С.74-75.

10. The influence of the main medical and social factors on the cooperation of bronchial asthma patients //Abst. The Annual Congress of European Respiratory Society, 2001- Sep. 22-26, Berlin, Germany, abstr. № 3079 (в соавт. Н.А.Бушуева, Т.В.Гавриш).

Рябова Лиана Валентиновна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ, ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2002

Набрано и отпечатано в издательстве "Челябинская государственная медицинская академия". Лицензия№01906. Принятовпечать20.01.02г. Объем 1п.л. Формат 64x84. Гарнитура "TimesNew Roman cyr". Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

Распространенность бронхиальной астмы значительно возросла в последнее десятилетие, особенно в индустриально развитых странах Европы, Северной Америки, Японии, Австралии (Чучалин А.Г., 1997) Увеличение доли ге-ронтологической популяции населения во всем мире и рост заболеваемости БА рассматривается как ведущая причина увеличения распространенности астмы у пожилых (АдоА.Д., БоговаА.В., 1980; Кобылянский В.И. и соавт., 1990; Dow L. et.al., 1992). В России доля геронтологических больных в структуре заболеваемости БА составляет 43,8%, еще выше (65,9%) доля больных Б А среди госпитализированных (Федосеев Г.Б., 1996).

В каждой возрастной группе имеют место характерные отличительные черты патогенеза течения болезни, определяющие особенности лечения; от возраста зависит прогноз болезни, «качество жизни больного».

Сегодня «дебют» астмы после 60 лет (т.н. «поздняя» астма) не является, как ранее, клинической редкостью, некоторые особенности в клинической картине БА у пожилых: бесприступное течение,быстрое прогрессирование дыхательной недостаточности, частое сочетание с другой, полиорганной патологией обусловлены возникновением астмы на фоне выраженных возрастных изменений респираторной, сердечно-сосудистой, иммунной, гемопоэтической и других систем (Алексеев В.Г. и др., 1982; Гембицкий ЕВ. и др., 1984, Батагов С.Я. и др., 1997; Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., 2000; Dow L. et.al., 1992).

По мере старения организма формируется ухудшение капилляризации легких, склеротические изменения, утрата эластичности тканей бронхолегоч-ной системы, ведущие к нарушению бронхиальной перистальтики, неадекватной регуляции проходимости бронхиального дерева, а также усугублению сердечно-сосудистой патологии (Коркушко О.И., Джемайло В.И., 1969; Коровина О.В., 1984, Котельников Г.Л. и др., 1997). Возникновение БА на этом неблаг I гоприятном фоне усугубляют процессы ремоделлирования бронхиального дерева и способствуют морфологически обусловленной обструкции бронхов.

Современная концепция БА отводит ведущую роль в патогенезе заболевания имму но логически опосредованному хроническому воспалению. Однако, инволютивные изменения иммунной системы в геронтологической популяции: угнетение противоинфекционной защиты, подавление супрессорного звена, активация аутоиммунных процессов создают неблагоприятный фон для развития БА и также влияют на характер и тяжесть клинических проявлений. Поэтому важным представляется изучение иммуногенеза астмы у пожилых. Опубликовано ограниченное число исследований, посвященных особенностям иммуно-патогенеза астмы в геронтологической популяции. На начальном этапе находится изучение т.н. «поздней» астмы (Федосеев Г.Б. и соавт., 1996).

Существует проблема лечения БА в геронтологической группе больных. Как длительное противовоспалительное лечение, так и неотложная терапия, у этой группы больных сопряжена с более высоким риском осложнений, опасных для жизни и здоровья (Орынчак М.А., 1989; Пименов Л.Т. и др., 1995; Бата-гов С.Я. и др., 1997; Fanta С.Н., 1989).

Известен ряд клинических испытаний у больных БА разного возраста достоверно подтверждающих эффект длительного использования ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) на пролиферацию фибробластов и уменьшение синтеза коллагена, что в конечном итоге может снижать темпы развития склеротических процессов и ремоделяинга у детей и лиц в молодом возрасте (Федоров И. А., 1999; Striling R.G., Chung К.F., 2000). Эти исследования являются обоснованием для использования преимущественно топических I KC в пожилом возрасте с целью снижения процессов ремоделлинга и профессии БА в тяжелые формы. Между тем, эффект длительного применения ИГКС на иммунную систему, клиническое течение БА в пожилом возрасте находя iся на начальном этапе изучения.

Цель работы

Анализ клинико-функциональных и иммунологических особенностей бронхиальной астмы в пожилом возрасте для патогенетического обоснования методов оптимизации лечения заболевания у лиц старше 60 лет.

Задачи

1. Изучить факторы риска бронхиальной астмы у лиц в пожилом возрасте.

2. Провести анализ клинического течения бронхиальной астмы у лиц старше 60 лет.

3. Исследовать состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета и уровня IL-8 у больных бронхиальной астмой старше 60 лет, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

4. Оценить в условиях in vitro и in vivo эффект верапамила на NST-активность фагоцитов, обосновать целесообразность применения верапамила при бронхиальной астме у пожилых больных, имеющих сопутствующую сердечно-сосудистую патологию.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование особенностей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, распределение популяций и субпопуляций лимфоцитов крови у больных бронхиальной астмой старше 60 лет, находящихся на постоянной базисной терапии ингаляционными глюкокор-тикостероидами. Впервые выявлено повышение базового уровня сывороточного IL-8 у этой категории больных, усиление готовности к апоптозу иммуноци-тов.

Новыми являются данные о модулирующем эффекте верапамила на процессы «респираторного взрыва» фагоцитов, эффективности его применения при бронхиальной астме у пожилых. Предложен авторский метод для индивидуального определения in vitro показаний к применению верапамила для лечения бронхиальной астмы, новизна которого защищена патентом на изобретение № 2170430 от 10 июля 2001 года.

Практическая значимость

Практическая значимость исследования состоит в оптимизации лечения бронхиальной астмы в пожилом возрасте с сопутствующей сердечнососудистой патологией, благодаря внедрению в комплексную противовоспалительную терапию верапамила. Предложен метод индивидуального определения показаний к назначению верапамила in vitro у пожилых больных с бронхиальной астмой.

Положения, выносимые на защиту

1. Схема иммунных нарушений при бронхиальной астме у пожилых, находящихся на базисной противовоспалительной терапии ингаляционными глю-кокортикостероидами.

2. Среди известных предрасполагающих, причинных, усугубляющих и триггерных факторов риска бронхиальной астмы, которые с разной частотой встречаются во всех возрастных группах больных, для «позднего» начала заболевания наиболее значимыми является хроническое воспаление нижних дыхательных путей, лекарственная аллергия, а также удаление гипертрофированной лимфоидной ткани.

3. Включение верапамила в комплекс лечения у больных бронхиальной астмой в пожилом возрасте с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией оказывает позитивные гипотензивный, бронходилятационный и иммуномоду-лирующий эффект и должно проводиться на основе индивидуального тестирования препарата в условиях in vitro.

Формы внедрения и апробация диссертации

Результаты исследований внедрены в практическую работу ЧГКВ № 1, в преподавание на кафедре пропедевтики внутренних болезней ЧГМА. По теме диссертации опубликовано 10 работ. Результаты исследования опубликованы в центральной печати (журнал "Медицинская иммунология", 2001, т. 3, №2, с. 216), в материалах Национального конгресса по болезням органов дыхания (2000, 2001 гг.), а также на 11-м конгрессе Европейского респираторного общества, Берлин, 2001 г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областных научных обществах пульмонологов, аллергологов, а также на научно - практической конференции аллергологов, иммунологов 30 июня 2001 года, в г. Челябинске.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, из 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 175 работ отечественных и 90 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных, с т.н. «поздней» астмой, доминировали по частоте лица женского пола. Редко встречалось легкое течение болезни, преобладали течение средней тяжести и инфекционно-зависимый клинико-патогенетический вариант. Отмечена большая тяжесть бронхиальной обструкции.

2. Атопия и аллергическое воспаление играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы у пожилых, что подтверждается наличием у них гипер-Ig Е-емии, высокой частотой сопутствующих атопических заболеваний (56%), достоверным ростом числа эозинофилов в секрете носовой полости и в мокроте.

3. При позднем дебюте бронхиальной астмы чаще, чем при ее начале в молодом и среднем возрасте встречались хроническое воспаление нижних дыхательных путей, лекарственная аллергия, полипэктомия по поводу рецидивирующего полипоза носа. Для манифестации астмы в более ранние сроки, соответственно, чаще отмечены наследственное предрасположение к атопиче-ским заболеваниям, нелегочные аллергозы у больного, сенсибилизация к аллергенам, профессиональная сенситизация, а также тонзиллэктомия.

4. Иммунологические особенности БА пожилых смешанной формы средней степени тяжести, контролируемой с помощью базисной терапии кортико-стероидами, включают:

- рост базового уровня IL-8;

- сопряженный рост в циркуляции числа В-лимфоцитов и клегок «наивного» фенотипа (CD45 RA);

- поликлональную активацию В-лимфоцитов, проявляющуюся повышением уровней lg М, lg G и особенно lg Е;

- увеличение числа лимфоцитов с готовностью к Fas-зависимому апоптозу.

5. Типичными изменениями со стороны ПЯЛ крови у больных БА пожилого возраста, получающих базисную терапию кортикостероидами, являются повышение числа эозинофилов, увеличение спонтанного и индуцированного

NST-теста нейтрофилов на фоне роста базового уровня IL-8 в циркуляции, что в совокупности отражает формирование и сохранение высокого флого-генного потенциала организма.

6. Комплексное лечение БА при наличии у пожилых больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией с включением верапамила оптимизирует субъективное состояние больных, уменьшает вариабельность показателей пикфлоуметрии, снижает уровень повышенного артериального давления, оказывает нормализующий эффект на продукцию активных форм кислорода нейтрофилами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным бронхиальной астмой с сопутствующими сердечнососудистыми нарушениями (артериальная гипертония, нарушение ритма, ИБС) рекомендуется применение верапамила под контролем исследования NST-активности нейтрофилов в присутствии верапамила в условиях in vitro.

При установлении понижающего эффекта верапамила in vitro на продукцию АФК препарат следует назначать больному в средне-терапевтических дозах (от 80 мг до 240 мг в сутки).

Контроль эффективности лечения следует проводить по гипотензивному действию, улучшению самочувствия больного, уменьшению суточной вариа-бильности показателей пикфлоуметрии, нормализации и снижению NST-активности фагоцитов больного(через 1 месяц от начала лечения).

У части больных понижающий эффект верапамила на NST-тест не проявляется после 1 месяца использования верапамила. В этом случае продолжение лечения верапамилом должно проводиться под контролем повторного определения NST-теста in vitro в присутствии верапамила.