Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом

Ахматова, Анастасия Николаевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ахматова, Анастасия Николаевна Челябинск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом

На правах рукописи

Ахматова Анастасия Николаевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПЕРСИСТЕНЦИИ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ ЦЕРВИЦИТОМ

14.01.01 — акушерство и гинекология 14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 / (!ЮН ?И10

Челябинск-2010

004608299

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии № 2 и кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна

Долгушин Илья Ильич

Бапшакова Надежда Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор А клеев Александр Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Уфа

Защита состоится «_» _ 2010 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Казачкова Элла Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий приобрела особую медико-социальную значимость в связи с установленной её ролью в развитии злокачественных заболеваний репродуктивной системы и, прежде всего, рака шейки матки (PLLIM).

Гипотеза о том, что P1IIM является инфекционным заболеванием, возникла ещё в XIX веке. Однако только в последние три десятилетия XX века ученые вплотную стали заниматься этой проблемой. Были получены данные о взаимосвязи РШМ со многими инфекционными агентами: вирусом простого герпеса (Бодяжина В.И., 1988; Марченко JI.A., 1997), с Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Cytomegalovirus и др. (Сох J.T., 1995; Paavonen J., 1998). Итогом фундаментальных исследований явилось установление этиологической значимости вируса папилломы человека (ВПЧ) в генезе РШМ (Bosch F.X., 2007; Castellsague X., 2006; Clifford G. M., 2003).

В последние годы отмечен рост заболеваемости ПВИ, она одна из самых частых инфекций, передающихся половым путем (ИППП) (КисинаВ.И. 2005; Мазуренко М.М, 2003; Соловьев А.М, 2003; Трушина О.Н, 2005; Kaufman R.H., 2000; Sherman М.Е., 2003). Распространенность генитальной инфекции, вызываемой ВПЧ, в мире составляет около 440 млн. человек (ВОЗ 2004), а по данным центров контроля и предупреждения болезней CDC (2004) - более 20 млн. человек (> 15% популяции), ежегодно эта цифра увеличивается на 6,2 млн. Имеются убедительные данные литературы о значимой роли ПВИ в нарушении репродуктивной функции женщины и в развитии внутриутробной инфекции плода и новорожденного (Линаск Л.И., 2008; Chin-Hong P.V., 2005).

Особенностью инфекционного процесса, обусловленного ВПЧ, является транзиторный или персистирующий характер его течения ПВИ. Установлено, что возникновение и прогрессирование неопластических процессов чаще имеет место именно у лиц с длительной персистенцией ВПЧ и клинической манифестацией заболевания (Clifford G. М., 2003).

Сведения о частоте и причинах, способствующих персистенции ВПЧ, немногочисленны и разноречивы. Вьмвлена персистенция ВПЧ через 6 месяцев у 38% женщин (Шевченко Е.А., Успенская O.A., 2009), через 1 год у 30%, а через 2 года у 9% (ACS, 2002). По данным С.И. Роговской и В.Н. Прилепской (2005), у женщин 18-35 лет в среднем за 1,5-2 года прекращается носительство ВПЧ. А Frazer I. Н. в 2006 году отметил персистенцию ВПЧ в 2 % всех случаев при наблюдении за больными в течение 5 лет. Установлено, что элиминация ВПЧ иммунологически опосредована, поэтому развитие персистирующих форм наиболее часто отмечается у лиц с иммунодефицитными состояниями, в частности, при ВИЧ-инфекции, по сравнению с остальной популяцией (Frazer I. Н., 2006). Отмечено, что у подростков и молодых женщин происходит более быстрая самопроизвольная элиминация ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧ-

ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста (Роговская С.И., Прилепская В.Н., 2006).

Персистенция ВПЧ в урогенитальном тракте чаще всего регистрируется в цервикальном канале, при этом нередко наблюдается сочетанное инфицирование урогенитального тракта хламидиями, микоплазмами, цитомегало-вирусом и вирусами простого герпеса (Шевченко Е.А. и Успенской O.A., 2009 г.). В последние годы отмечена высокая частота 1ТВИ у женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, так, по данным И.В. Бойко (2009), ДНК ВПЧ в цервикальном канале у таких больных выявляется в 79,8% случаев.

В связи с вышеизложенным, представляет научный и практический интерес изучение клинических, морфологических, микробиологических и иммунологических факторов, которые способствуют персистенции ВПЧ у женщин с хроническим цервицитом.

Цель исследования

На основании клинического, морфологического, микробиологического и иммунологического исследования выявить критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом.

Задачи исследования

1. Дать сравнительную клиническую, кольпоскопическую, микробиологическую и морфологическую характеристику хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ, в зависимости от персистирующего или транзитор-ного характера течения папилломавирусной инфекции.

2. Изучить иммунологические показатели цервикальной слизи у больных с воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией.

3. Определить показатели вирусной нагрузки у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией. Оценить зависимость между иммунологическими показателями и вирусной нагрузкой у пациенток с хроническим воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией.

4. Установить клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции ВПЧ у женщин с хроническим цервицитом.

Научная новизна

Установлено, что папилломавирусная инфекция у женщин с хроническим цервицитом имеет персистирующее течение в 19% случаев.

среди которой преобладают заболевания дыхательной, эндокринной систем и патология желудочно-кишечного тракта, отягощенная наследственность по раку шейки матки, ненормальные кольпоскопические образования, такие как пунктация и йоднегативная зона, при гистологическом исследовании -одновременное сочетание воспалительного процесса шейки матки с эктопией и цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN), при лабораторном исследовании - повышенная вирусная нагрузка.

Установлено, что у женщин с хроническим цервицитом, независимо от характера течения папилломавирусной инфекции, со стороны клеточных факторов противоинфекционной защиты наблюдаются следующие изменения: существенное увеличение количества нейтрофилов, усиление притока жизнеспособных клеток, нарастание лизосомальной активности и снижение фагоцитарной функции нейтрофилов.

Оценены уровни цитокинов в цервикальной слизи, при этом у женщин с хроническим цервицитом, независимо от персистирующего или транзиторного характера папилломавирусной инфекции наблюдаются увеличение концентрации TFN у и снижение концентрации IL-2.

Впервые была разработана математическая модель прогноза персистирующего течения папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом.

Практическая значимость работы

Результаты проведенных клинических, иммунологических и молекулярно-биологических исследований позволяют выделить среди женщин с хроническим цервицитом группу риска по персистенции папилломавирусной инфекции, у которых высока вероятность развития неопластических процессов шейки матки.

Положения, выносимые на защиту

1. Хронический цервицит, ассоциированный с вирусом папилломы человека, имеет клинические, кольпоскопические и морфологические особенности в зависимости от персистирующего или транзиторного характера течения папилломавирусной инфекции.

2. При хроническом цервиците, ассоциированном с папилломавирусной инфекцией, независимо от характера ее течения, наблюдаются общие закономерности в изменении иммунологических показателей в цервикальной слизи по сравнению со здоровыми женщинами. Различия в уровнях цитокинов у больных с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией, определяются в зависимости от величины вирусной нагрузки.

3. На основании математической модели критериями прогноза персистенции ВПЧ являются: наличие у женщины заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, патологии эндокринной системы, наследственность по онкологическим заболеваниям репродуктивной системы, склонность к промискуитету, наличие абортов в анамнезе, сифилис в анамнезе, наличие пунктации, мозаики, йоднегативной зоны при

колыгаскопическом исследовании, инфицирование 18 типом ВПЧ и повышенная вирусная нагрузка.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Областной научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальная инфекция», Челябинск, 2009; на конференции, посвященной 65-летию Челябинской государственной медицинской академии: Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения, Челябинск, 2009; на Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика — новые горизонты», Москва, 2010.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу женской консультации и гинекологических отделений МУЗ ГКБ № 8 г. Челябинска, используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии № 2, микробиологии, вирусологии и иммунологии Челябинской государственной медицинской академии.

Публикаци

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 367 источников (194 отечественных и 173 зарубежных авторов). Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включает 35 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Было проведено обследование 265 пациенток, у 245 из них был диагностирован хронический цервицит, ассоциированный с ПВИ. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения:

• хронический цервицит, подтвержденный морфологическим исследованием;

• выявление ДНК ВПЧ из цервикального канала;

• возраст—от 15 лет до менопаузы.

Критерии исключения:

• беременность;

• эктрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации;

• инфекционные заболевания в стадии обострения.

Всем пациенткам было проведено комплексное обследование, которое включало сбор анамнеза, активное выявление жалоб, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, простую и расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса, биопсию шейки матки, бактериоскопическое, бактериологическое, молекулярно-биологическое и иммунологическое исследование материала из цервикального канала.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось на аппарате «А1ока 3500» по методикам, описанным в руководстве «Ультразвуковая диагностика в акушерской и гинекологической практике» (1990).

Простая и расширенная кольпоскопия проводились по общепринятой методике (Прилепская В.Н. и соавт., 1997) с помощью видеокольпоскопа «8еп5кес-8ЬС» (Китай). Данные кольпоскопических картин интерпретировали согласно Международной кольпоскопической терминологии (Рим, 1990 г.), обновленной Международной Ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии (Барселона, 2003 г.).

Цитологическое исследование мазков-соскобов с влагалищной части шейки матки и из цервикального канала проводилось после тщательного высушивания и фиксации клеточного материала 96° этиловым спиртом в течение 15 минут. Окраску препаратов производили по Романовскому-Гимзе. Микроскопирование проводили с помощью микроскопа «№соп», Япония. Для интерпретации результатов цитологического исследования была использована классификация Папаниколау.

Всем пациенткам проводили прицельную биопсию. Полученный на 9— 10 день менструального цикла биоптат фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и зализали в парафин. С каждого парафинового блока изготовлялись серийные плоскопараллельные срезы толщиной в 5-7 мкм. Для проведения гистологических исследований после предварительного депарафиниро ;ания срезы окрашивались по общепринятым методикам, изложенным в ряде руководств. Для проведения обзорной микроскопии тканевые срезы окрашивались гематоксилином и эозином. При патогистологическом исследовании изучалась активность воспалительного процесса в шейке матки. При установлении степени активности воспалительного процесса при хроническом цервиците были использованы критерии, предложенные В.П. Евтушенко (2002).

Для определения количественного и качественного состава микрофлоры половых путей всем пациенткам осуществлялось микробиологическое исследование согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем» (Приказ № 286 от 07.12.93). Культуральной диагностике всегда предшествовало бактериоскопическое исследование материала из заднего свода влагалища и цервикального канала. Микроскопии подвергались нативные мазки, а так же окрашенные по грамму и метиленовым синим мазки. Микробиологическое исследование проводилось

в бактериологической лаборатории МУЗ ГКБ № 8. Бактериологическое исследование материала из цервикального канала и влагалища выполняли в соответствии с МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 г. Идентификацию выделенных культур микроорганизмов проводили по морфологическим, кулыуральным и биохимическим признакам.

Материалом для выделения ДНК ВПЧ и последующей амплификации послужили соскобы эпителия цервикального канала, взятые одноразовыми цитощетками. В качестве метода выявления и количественного определения ДНК ВПЧ использовалась полимеразная цепная реакция (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени при помощи диагностического набора «Амплисенс ВПЧ ВКР - СКРИН-ТИТР FRT» производства ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, г. Москва. Анализ данных осуществляется автоматически, с помощью программы «AmpliSens FRT HR HPV Screen Quant Results Matrix.xls». Результаты концентрации ДНК ВПЧ выражались в lg (ВПЧ на 100 тыс. клеток) и трактовались следующим образом; менее 3 lg - малозначимая, от 3 до 5 lg - значимая и более 5 lg -повышенная вирусная нагрузка.

Для проведения амплификации и детекции хламидий, герпетической инфекции (ВПГ I и II, ЦМВ) использовались наборы реагентов «Амплисенск Chlamidia trachomatis — FL», «Амплисенс11 HSV I, II - FL», «Амплисенск CMV — FL». Полученные данные интерпретировались с помощью программного обеспечения прибора «Rotor-Gene» 3000 по наличию пересечения кривой флуоресценции с установленной на соответствующем уровне пороговой линией.

Для оценки иммунологических показателей у женщин исследовалась цервикальная слизь.

Исследование цитокинов и интерферонов в цервикальной слизи проводилось с использованием тест-систем ООО Цитокин (Санкт-Петербург) методом ИФА на приборе «Personal Lab» (Италия).

В цервикальной слизи определяли общее количество лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание жизнеспособных клеток в 1 мл секрета. Поскольку нейтрофилы являлись доминирующими клетками в цервикальной слизи, проводился углубленный анализ их функциональной активности.

Полученные результаты исследования были обработаны общепринятыми методами вариационной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±т). При анализе количественных признаков оценка достоверности различий между группами производилась с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Оценка качественных показателей осуществлялась с помощью критерия и точного критерия Фишера. Различия считали значимыми при р < 0,05.

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0», (StatSOFT, 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Все больные с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, получали унифицированную медикаментозную терапию: антибактериальные препараты (доксициклин и метронидазол) с последующим восстановлением биоценоза нижнего отдела гениталий, назначались иммуномодулирующие препараты, затем женщинам с патологически измененным эпителием шейки матки проводили деструктивные методы лечения.

После проведенного лечения все пациентки находились под наблюдением. Им проводилось клиническое, цитологическое обследование, кольпоскопия и ВПЧ-тестирование. Кольпоскогшя выполнялась в динамике через 1, 2, 3, 6 месяцев после деструкции патологически измененного эпителия шейки матки для оценки процессов зпителизации. Эпителизацию считали завершенной при выявлении на экзоцервиксе многослойного плоского эпителия с отсутствием ненормальных кольпоскопических признаков. ВПЧ-тестирование проводили через 3, 6 месяцев после лечения. В течении всего периода наблюдения всем больным был рекомендован барьерный метод контрацепции.

При контрольном обследовании на ПВИ через 6 месяцев после лечения у 47 женщин (19%) вновь определялась ДНК ВПЧ в цервикальном канале шейки матки. После чего для выполнения поставленных цели и задач исследования все больные были разделены на 2 группы: I группу составили 198 пациенток, у которых ВПЧ из цервикального канала элиминировался, II группу - 47 женщин с персистирующей ПВИ. Контрольную группу составили 20 женщин, у которых при клиническом, кольпоскопическом, цитологическом исследованиях не были выявлены изменения в шейке матки и были отрицательные результаты ВПЧ-тестирования.

Средний возраст пациенток с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ составил 25±0,4 лет, в контрольной группе 27,5±1,6 лет. Несколько моложе были пациентки I группы (24±0,5 лет) по сравнению со II группой (26±0,9 лет) и группой контроля (27,5±1,6 лет).

Экстрагенитальные заболевания в группе женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки по сравнению с группой здоровых женщин наблюдались чаще и составили 34,28% и 20% соответственно. При этом у пациенток с персистирующей ПВИ соматическая патология встречалась достоверно чаще по сравнению с женщинами без лерсистенции ВПЧ (р=0,001) и группы контроля (р=0,0001).

Что касается структуры экстрагенитальной патологии, то она у женщин I и II групп существенно отличалась, при этом у пациенток с персистенцией ВПЧ по сравнению с больными, у которых ВПЧ элиминировался, достоверно чаще встречались заболевания дыхательной системы (р=0,0008), заболевания желудочно-кишечного тракта (р=0,01) и патология эндокринной системы (р=0,03).

При сравнительной оценке данных анамнеза пациенток I и И групп установлено, что у женщин с персистенцией ВПЧ наследственность по

онкологическим заболеваниям репродуктивной системы была отягощена несколько чаще, при этом отягощенная наследственность по раку шейки матки встречалась в 2 раза чаще. Пациентки с персистирующей ПВИ достоверно чаще курили, имели двух и более половых партнеров в течение последнего года. Что касается заболеваний шейки матки в анамнезе, то отмечено, что у женщин этой группы СЖ в анамнезе встречалась в 4 раза чаще.

Жалобы предъявляли только 75,51% женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с ПВИ, при этом несколько чаще пациентки с персистенцией ВПЧ. У 24,49% больных имело место субъективно бессимптомное течение заболевания, при этом у женщин I группы достоверно чаще наблюдалось отсутствие жалоб по сравнению с больными И группы (р=0,005). Ведущей жалобой у обследованных больных были патологические выделения из половых путей, которые несколько чаще наблюдались у пациенток с персистирующим течением ПВИ по сравнению с больными без персистенции ВПЧ (40,42% и 34,86% соответственно). На зуд и жжение в области половых органов в 2 раза чаще указывали пациентки II группы в сопоставлении с1 (21,26% и 10,1% соответственно). Посткоитальные кровотечения встречались чаще у женщин с персистирующей ПВИ по сравнению с больными, у которых наблюдался транзиторный характер ПВИ (10,63% и 7,1% соответственно). На наличие образований в области наружных половых органов указывали пациентки обеих групп, чаще пациентки первой группы по сравнению со второй (13,15% и 8,5% соответственно). Болевой синдром наблюдался чаще у пациенток второй группы в сопоставлении с больными первой группы (14,89% и 5,5% соответственно). Боли локализовались внизу живота, по характеру были ноющими, малоинтенсивными, периодическими.

При объективном обследовании установлено наличие клинических проявлений папилломавирусной инфекции у женщин обеих групп в 16,3% случаях, при этом у пациенток с персистирующей ПВИ экзофитные кондиломы встречались несколько реже по сравнению с больными без персистенции ВПЧ (12,8% и 17,2% соответственно). Основной локализацией экзофитных кондилом являлись наружные половые органы - 10,6%, затем шейка матки - по 2,9% и влагалище - 2% случаев.

При проведении кольпоскопического исследования цилиндрический эпителий выявлялся у 71,43% больных с воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с ПВИ, при этом несколько чаще у пациенток с персистенцией ВПЧ в цервикальном канале по сравнению с группой женщин без персистенции ВПЧ (74,47% и 70,71% соответственно). Зона трансформации чаще встречалась у женщин I группы в сопоставлении с пациентками II группы (66,16% и 55,32% соответственно).

Таблица 1

Данные расширенной кольиоскопии у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ

Показатель Стат. показатели Хронический цервицит, ассоциированный с ПВИ

Всего (п=245) Без персистенции ВПЧ (п=198) С персистенцией ВПЧ (п=47)

Цил ин дрич еский эпителий п 175 140 35

% 71,43 70,71 74,47

Зона трансформации п 157 131 26

% 64,08 66,16 55,32

Ацето-белый эпителий п 52 37 15

% 21,22 18,68 32

Пунктация п 52 36 16

% 21,22 18,18 34,04**

Мозаика п 29 20 9

% 1Ц54 10,1 19,15

Иоднегативная зона п 76 55 21

% 31,02 27,77 44,68**

Кератоз и 5 4 1

% 2,1 2 2

Экзофитная кондилома шейки матки п 7 6 1

% 2,9 3 2

Воспаление п 129 102 27

% 52,65 51,51 57,45

Примечание: п - число наблюдений; ** - различия статистически значимы при сравнении показателей групп с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, с персистенцией ВПЧ и без персистенции ВПЧ (р < 0,05).

Что касается ненормальных кольпоскопических образований, то у женщин с персистенцией ВПЧ по сравнению с I группой достоверными отличиями в кольпоскопической картине была пунктация (р=0,028) и

йоднегативная зона (р=0,037). Среди других ненормальных кольиоскопических образований у женщин с персистирующей ПВИ, ацето-белый эпителий имел место в 32% случаях, мозаика — в 19,15% случаях.

Признаки воспаления в экзоцервиксе у обследованных больных встречались несколько чаще во II, нежели I группах (57,45% и 51,51% соответственно). Кератоз у обследованных больных независимо от течения ПВИ встречался одинаково часто (2%). Экзофитная кондилома шейки матки встречалась несколько чаще у больных первой группы по сравнению со второй (3% и 2% соответственно) (таблица 1).

При оценке результатов цитологического исследования с шейки матки было выявлено, что 1 класс по Папаниколау чаще встречается у пациенток с воспалительным процессом шейки матки, без персистенции ВПЧ по сравнению с женщинами с персистирующей ПВИ (58,58% и 48,94% соответственно). 2 класс одинаково часто наблюдался в обеих группах сравнения (31,32% и 31,91% соответственно). Что касается 3 класса по Папаниколау, то чаще он определялся у больных II группы в сопоставлении с I (19,15% и 10,1% соответственно).

При патогистологическом исследовании установлено, что у больных с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, активный процесс встречался в 81,22%, неактивный — в 18,78% случаях. При этом неактивный воспалительный процесс чаще имел место в группе женщин с персистирующей ПВИ по сравнению с больными, у которых наблюдался транзиторный характер ПВИ (25,53% и 17,17% соответственно). Активный воспалительный процесс шейки матки преобладал в I группе женщин в сопоставлении со II (82,83% и 74,47% соответственно).

В результате клинического, кольпоскопического и морфологического исследования установлено, что изолированный хронический цервицит наблюдался только в 16,7% случаев, при этом несколько чаще у женщин I группы, чем у И (17,17% и 14,89% случаев, соответственно). В 83,3% случаях, хронический цервицит сочетался с другими заболеваниями и состояниями шейки матки. Наиболее часто в сочетании с хроническим цервицитом наблюдалась эктопия, при этом несколько чаще у больных I группы, по сравнению со II (54,56% и 46,8% соответственно). Эктопия в сочетании с CIN достоверно чаще встречалась у женщин с персистирующей ПВИ в сопоставлении с пациентками без персистенции ВПЧ (29,79% и 15,69% соответственно, р=0,04).

Установлено, что сочетание хронического воспалительного процесса шейки матки с CIN, а также сочетание хронического воспалительного процесса с лейкоплакией было чаще у женщин первой группы, чем во второй. Одновременное сочетание хронического цервицита с эктопией и лейкоплакией шейки матки встречалось только у больных без персистенции ВПЧ в 0,5% случаев. Одновременное сочетание хронического воспалительного процесса с лейкоплакией и CIN наблюдалось чаще у пациенток второй группы по сравнению с женщинами первой группы (4,3 и 3,55%, соответственно).

Анализируя частоту выделения различных микроорганизмов у обследованных женщин независимо от течения ПВИ, отмечено отсутствие достоверных различий в частоте обнаружения этиологически значимых возбудителей воспалительного процесса шейки матки, и только грамм-положительные палочки выделялись достоверно чаще у пациенток с персистирующей ПВИ в сопоставлении с больными без персистенции ВПЧ.

При исследовании генотипов ВПЧ установлено, что один тип вируса чаще выявлялся у женщин первой группы, чем у второй (63,54% и 48,27% соответственно). Тогда как, у больных с персистирующей ПВИ по сравнению с пациентками, у которых имел место транзиторный характер ПВИ, чаще встречалось сочетание нескольких типов ВПЧ (51,73% и 36,46% соответственно).

При проведении типирования вируса папилломы человека достоверно чаще персистенция наблюдалась у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с 18 типом ВПЧ (р=0,03).

Таблица 2

Показатели вирусной нагрузки у женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с ПВИ

Вирусная нагрузка ^ (ВПЧ на 105 клеток) Стат. показатели Хронический цервицит, ассоциированный с ПВИ

Всего (п=125) Без персистенции ВПЧ (п=96) С персистенцией ВПЧ (п=29)

Среднее значение М±ш, 4,5±0,23 4±0,27 5,4±0,34* (р=0,002)

Малозначимая <3 1§ п 33 35 2

% 26,4 36,46* _ 6,89

Значимая 3-5 1В п 42 37 6

% 33,6 38,54 20,69

Повышенная >5 1ё п 50 24 21

% 40 25 72,42*

Примечание: п - число наблюдений; * - различия статистически значимы при сравнении показателей групп с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, с персистенцией ВПЧ и без персистенции ВПЧ (р < 0,05).

По результатам оценки вирусной нагрузки отмечено, что повышенная вирусная нагрузка (>5 1" ВПЧ/105) достоверно чаще встречалась у женщин с персистенцией ВПЧ по сравнению с больными без персистенции данного

вируса (72,42% и 25% соответственно, р=0,001), тогда как малозначимая вирусная нагрузка (<3 ^ ВПЧ/105) значительно чаще была отмечена у пациенток I группы, в сопоставлении со II (36,46,% и 6,89% соответственно, р=0,005). Средняя величина вирусной нагрузки при персистирующей ПВИ была достоверно больше по сравнению с группой женщин без персистенции (5,4±0,34 и 4±0,27 соответственно, р=0,002) (таблица 2).

Для характеристики локальных механизмов противоинфекционной защиты половой системы исследовалась цервикальная слизь, так как именно шейка матки является местом первичной локализации возбудителей, в том числе и ВПЧ. Принимая во внимание, что подавляющее большинство клеток (96-98%) цервикальной слизи представлено нейтрофилами, которые составляют своеобразный «отряд быстрого реагирования» в системе противоинфекционной защиты организма (Долгушин И.И., Бухарин О.В., 2001), была исследована их функциональная активность.

Нами были изучены следующие показатели нейтрофилов цервикальной слизи: общее количество, их жизнеспособность и функциональная активность - кислородзависимый метаболизм на модели спонтанного и индуцированного НСТ-восстановления, способность к поглощению частиц латекса и лизосомальная активность.

Для оценки влияния папилломавирусной инфекции на состояние местного иммунитета были проведены исследования цервикальной слизи у женщин с персистенцией и без персистенции ВПЧ. Кроме того, были сформированы однородные группы больных, у которых хронический цервицит сочетался либо только с эктопией, либо с эктопией и цервикальной интраэпителиальной неоплазией.

При анализе иммунологических показателей цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, в сочетании только с эктопией шейки матки установлено, что общее количество нейтрофилов, а также абсолютное число жизнеспособных клеток было достоверно выше у женщин с персистенцией ВПЧ и у пациенток, у которых данный вирус элиминировался, в сопоставлении с группой контроля. Значимых отличий в первой и второй группах выявлено не было.

Анализ фагоцитарной функции нейтрофилов цервикальной слизи показал достоверное снижение показателей активности и интенсивности фагоцитоза у больных как первой, так и второй групп обследованных по сравнению со здоровыми женщинами. Фагоцитарное число только у женщин с персистирующей ПВИ было достоверно снижено по сравнению с группой контроля. Достоверных отличий между группами больных отмечено не было. Что касается интенсивности спонтанной НСТ-реакции нейтрофилов, то регистрировалось ее повышение у женщин без персистенции ВПЧ по сравнению с группой контроля. В группе женщин с персистирующим течением ПВИ показатели спонтанного НСТ-теста не отличались от значений в группе практически здоровых женщин. Изучение активности и

интенсивности индуцированного НСТ-теста нейтрофилов цервикальной слизи показало снижение данных показателей у больных 1 и II групп по сравнению с группой контроля и только у пациенток без персистенции ВПЧ показатели индуцированного НСТ-теста были достоверно ниже, чем в группе здоровых женщин. Функциональный резерв нейтрофилов при сравнении с группой контроля был несколько выше у пациенток I группы и не отличался у больных II группы.

При оценке лизосомальной активности нами было зафиксировано её повышение в группе женщин, как с персистенцией, так и без персистенции ВПЧ по сравнению с контрольными значениями.

Аналогичные изменения были получены при исследовании клеточного состава и функционального состояния нейтрофилов цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, при одновременном сочетании с эктопией и CIN .

Таким образом, для хронического воспалительного процесса шейки матки независимо от элиминации ВПЧ характерны общие закономерности в изменении иммунологических показателей цервикальной слизи по сравнению со здоровыми женщинами: повышение общего количества лейкоцитов, усиление лизосомальной активности, снижение активности и интенсивности фагоцитоза. Однако у женщин с персистенцией ВПЧ отмечено существенное снижение фагоцитарного числа. В то же время, у женщин без персистенции ПВИ отмечено существенное снижение активности и интенсивности индуцированного НСТ-теста нейтрофилов цервикального канала. Полученные результаты свидетельствуют об изменениях в функциональном статусе нейтрофилов цервикальной слизи при хроническом воспалительном процессе шейки матки, ассоциированном с ПВИ.

Многочисленные исследования, посвященные изучению цитокинов у больных с ПВИ, характеризуются разноречивостью результатов. Нами проведено исследование уровня IL-2, IL -4, IL -8, IL -10, IL -1 ß, IFN y, IFN a, RAIL -1, TNF а в цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ (таблица 3).

Проведенный анализ полученных уровней цитокинов показал, что у пациенток с хроническим воспалительным процессом шейки матки, независимо от течения ПВИ, содержание IL-2 достоверно снижено по сравнению с аналогичными показателями практически здоровых женщин.

Что касается уровня IFN у, то было установлено его достоверное повышение у женщин первой и второй групп в сопоставлении с пациентками контрольной группы.

У больных без персистенции ВПЧ и пациенток с персистирующим течением ПВИ наблюдалось повышение IL-4 и незначительное снижение ILIO по сравнению со здоровыми женщинами.

Таблица 3

Показатели цитокииов в цервикальиом секрете у женщин с хроническим цервицигом, ассоциированным с ПВИ (М ± ш)

Показатели Контрольная группа (n=20) Хронический цервицит, ассоциированный ПВИ

Без персистенции ВПЧ (п=44) С персистенцией ВПЧ (п=26)

IL-2 227,3 8±89,04 113,59±8,4* (р=0,009) 101,98±5,9* (р=0,03)

IFNy 253,78±19,03 787,95±172,98* (р=0,045) 413,59±22,95* (р=0,0086)

IL-4 99,70±16,25 148,65±12,13 103,51±18,88

IL-10 138,19±38,16 122,4ШЗ,56 66,10±2,1

IFN а 434,50±96,02 672,09± 164,21 832,60±143,31

IL-1 ß 1395,90±217,14 1901,71 ±224,31 1550,48±329,67

RAIL-1 13619,75±2144,49 19437,21±2333,52 16178,04±1854,15

IL-8 3146,83±465,02 5351,28±577,39 3374,36±552,92

TNF а 189,49±31,47 114,49±8,7 125,48±13,93

Примечание: п - число наблюдений; * - различия статистически значимы по отношению к контрольной группе (р < 0,05).

Установлено повышение уровня IFN а у больных с персистирующим течением ПВИ и у пациенток без персистенции ВПЧ по сравнению с группой контроля.

Отмечалась также тенденция к увеличению IL-1 ß у женщин обеих групп независимо от характера течения ПВИ в сопоставлении с группой практически здоровых женщин. Уровень рецепторного антагониста IL-1 в группе женщин как с персистирующим, так и с транзиторным течением ПВИ был несколько выше по сравнению с группой контроля. Уровень IL-8 в цервикальной слизи был выше у больных первой группы и практически одинаковый у больных второй группы в сопоставлении со здоровыми женщинами. Что касается TNF а, то было отмечено его снижение у больных как с персистенцией ВПЧ, так и у второй группы женщин.

Таким образом, присутствие ВПЧ в цервикальном канале независимо от течения ПВИ сопровождалось достоверным повышением уровней IFN у и понижением IL-2 по сравнению с контрольными показателями.

На сегодняшний день установлено, что вирусная нагрузка может отражать тяжесть и влиять на исход заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ. В связи с этим представляет интерес проследить зависимость между величиной вирусной нагрузки и иммунологическими показателями цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ.

Необходимо отметить, что при малозначимой вирусной нагрузке по сравнению с контрольными показателями наблюдалось достоверное увеличение общего числа лейкоцитов, снижение активности, интенсивности фагоцитоза, а также фагоцитарного числа и функционального резерва нейтрофилов.

При значимой вирусной нагрузке достоверно увеличивалось общее число лейкоцитов, абсолютное количество жизнеспособных клеток, лизосомальная активность нейтрофилов по сравнению с данными показателями группы контроля. У таких больных существенно снижалось относительное количество жизнеспособных лейкоцитов, показатели активности и интенсивности фагоцитоза, фагоцитарного числа, функционального резерва нейтрофилов и индуцированного НСТ-теста в сопоставлении с контрольными показателями.

При повышенной вирусной нагрузке у женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с ПВИ, в сопоставлении с контрольными значениями было отмечено достоверное увеличение общего числа лейкоцитов, значительное снижение активности и интенсивности фагоцитоза, фагоцитарного числа, индуцированной НСТ-реакции нейтрофилов.

При сравнении иммунологических показателей в группах с различными значениями вирусной нагрузки выявлено, что относительное количество жизнеспособных лейкоцитов при значимой вирусной нагрузке было достоверно ниже по сравнению с малозначимой вирусной нагрузкой, абсолютное количество жизнеспособных клеток при повышенной вирусной нагрузке было значительно ниже в сопоставлении со значимой вирусной нагрузкой. Показатель интенсивности спонтанной НСТ-реакции нейтрофилов при повышенной вирусной нагрузке был существенно ниже по сравнению с малозначимой вирусной нагрузкой. Что касается лизосомальной активности нейтрофилов при повышенной вирусной нагрузке, то было зафиксировано достоверное снижение данного показателя по сравнению со значимой вирусной нагрузкой.

При оценки зависимости концентрации цитокинов от уровня вирусной нагрузки, было установлено, что у пациенток при малозначимой вирусной нагрузке повышалась концентрация INF у и INF а по сравнению со здоровыми женщинами, при значимой - снижался уровень IL-2 и TNF а в сопоставлении с контрольными показателями, при повышенной -повышалась концентрация INF у, снижалась концентрация IL-2 по отношению к контрольным показателям и увеличивалась концентрация TNF а по сравнению со значимой вирусной нагрузкой.

Одной из задач нашего исследования была разработка клинико-иммунологических критериев прогноза персистенции ПВИ у женщин с хроническим цервицитом.

Для выполнения поставленной задачи нами была сформирована обучающая группа из 125 женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ.

Применение пошагового метода дискриминантного анализа позволило выявить 15 переменных, влияющих на распределение пациентов на I и И группы. Данными переменными являются: наличие у женщины заболеваний дыхательной системы (ЭГП1), заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЭГП4), патологии эндокринной системы (ЭГП5), наследственность по онкологическим заболевания репродуктивной системы, склонность к промискуитету, наличие абортов в анамнезе, наличие остроконечных кондилом нижнего отдела гениталий в анамнезе (ГЗ в А1), сифилис в анамнезе (ГЗ в А6), данные кольпоскопического исследования: пунктация (РКС4), мозаика (РКС5), йоднегативная зона (РКС6) и наличие остроконечных кондилом на шейке матки (РКС8), инфицирование ВПЧ 18 и 56 типом, вирусная нагрузка.

В таблице 4 представлены ненормированные коэффициенты необходимые для построения расчетной формулы, которая бы позволила прогнозировать наличие или отсутствие персистенции ВПЧ у женщин с хроническим цервицитом.

Таблица 4

Ненормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции

Переменные Функция

ЭГП1 1,411

ЭГП4 1,420

ЭГП5 1,955

Наследственность 0,308

Промискуитет 0,207

Аборт 0,324

ГЗ в А1 -1,326

ГЗ в А6 1,951

РКС4 0,762

РКС5 0,750

РКС6 3,325

РКС8 -0,343

вир нагрузка 0,519

ВГГЧ18 1,275

ВПЧ56 -0,652

(Константа) -1,300

Анализируя данные таблицы 4 можно сказать, что такие переменные, как наличие у женщины заболеваний дыхательной системы (ЭГП1), заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЭГП4), патологии эндокринной системы (ЭГП5), наследственность по онкологическим заболевания репродуктивной системы, склонность к промискуитету, наличие абортов в анамнезе, сифилис в анамнезе (ГЗ в А6), пунктация (РКС4), мозаика (РКС5),

йоднегативная зона (РКС6), инфицирование 18 типом ВПЧ и вирусная нагрузка являлись предикторами отнесения пациенток ко второй группе. А наличие остроконечных кондилом нижнего отдела гениталий в анамнезе (ГЗ в А1), наличие остроконечных кондилом на шейке матки (РКС8), 56 тип ВПЧ, позволяли отнести пациенток к первой группе.

Для проверки полученной математической модели была предложена контрольная выборка из 30 женщин и нами установлено, что 91,0% исходных сгруппированных наблюдений классифицирован правильно. Рассматривая процедуру вычисления значений дискриминирующей функции и сравнение ее значений с координатами центров распределений как тест, можно вычислить все стандартные характеристики теста: чувствительность, специфичность, риск, отношение правдоподобия и т.п.

Чувствительность теста —^—•100% = 98.4 63 + 1 22

Специфичность теста ——- • 100% = 78.5%

Точность теста —63+22— • 100% = 92.4% 66 + 22 + 1 + 6

Положительная предсказывающая способность ——- • 100% = 95.6%

Отрицательная предсказывающая способность ——- • 100% = 95.6%

Таким образом, характеристики диагностического теста, полученного методом дискриминантного анализа, вполне удовлетворительные и могут быть рекомендованы в качестве расчетного диагностического теста.

выводы

1. Папилломавирусная инфекция у женщин с хроническим цервицитом имеет персистирующее течение в 19% случаев. При этом у больных с перси-стенцией ВПЧ в цервикальном канале один тип вируса обнаруживается в 48,27% случаев, сочетание нескольких типов - в 51,73%. Отмечено, что достоверно чаще персистенция наблюдается у женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с 18 типом ВПЧ.

2. Персистирующий характер папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом достоверно чаще наблюдается при наличии двух и более половых партнеров в течение последнего года, вредных привычек (курения), патологии дыхательной, эндокринной систем, заболеваний желудочно-кишечного тракта.

3. У женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с персистен-цией ВПЧ в цервикальном канале, в отличие от больных, у которых ВПЧ после лечения в цервикальном канале не определялся, достоверно чаще при кольпоскопическом исследовании выявляются пунктация и йоднегативная зона, а также имеет место эктопия и цервикальная интраэпителиальная не-оплазия.

4. При персистирующем течении папилломавирусной инфекции у больных с хроническим цервицитом чаще регистрируется повышенная вирусная нагрузка (72,42%), тогда как малозначимая вирусная нагрузка чаще встречается у пациенток без персистенции ВПЧ (36,46%).

5. У больных с хроническим воспалительным процессом шейки матки по сравнению со здоровыми женщинами клеточные факторы цервикальной слизи независимо от характера течения папилломавирусной инфекции характеризуются однонаправленными изменениями: нарастанием общего количества нейтрофилов и абсолютного числа жизнеспособных клеток, увеличением ли-зосомальной активности, снижением активности и интенсивности фагоцитоза, понижением индуцированной НСТ-реакцией.

6. Уровни цитокинов в цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом независимо от течения папилломавирусной инфекции характеризуются повышением концентрации INF у и понижением концентрации IL-2 по сравнения со здоровыми женщинами. Различия в уровнях цитокинов у больных с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией зависят от величины вирусной нагрузки: при малозначимой вирусной нагрузке повышается концентрация INF у и INF а по сравнению со здоровыми женщинами, при значимой - снижается уровень IL-2 и TNF а, при повышенной — увеличивается концентрация INF у, снижается уровень IL-2 по отношению к контрольным показателям и повышается концентрация TNF а по сравнению со значимой вирусной нагрузкой.

7. Математическая модель, рассчитанная с применением пошагового метода дискриминантного анализа и включающая клинические и лабораторные критерии, позволяет с точностью 91% прогнозировать персистирующее течение папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Критериями прогноза персистенции ВГТЧ являются: наличие у женщины заболеваний дыхательной, эндокринной систем, патологии желудочно-кишечного тракта, наследственность по онкологическим заболеваниям репродуктивной системы, склонность к промискуитету, наличие абортов в анамнезе, сифилис в анамнезе, наличие пунктации, мозаики, йоднегативной зоны при кольпоскопии, инфицирование 18 типом ВПЧ и повышенная вирусная нагрузка.

2. Наличие факторов риска необходимо учитывать при определении тактики ведения женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ (кратность обследования, визитов к врачу, длительность диспансерного наблюдения).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахматова, А.Н. Клинические критерии прогноза персистенции папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом /А.Н. Ахматова, JI.A. Смольникова, И.В. Бойко // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов. - М., 2008,- С. 311.

2. Бойко, И.В. Клинические особенности хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ - инфекцией / И.В. Бойко, О.С. Абрамовских, А.Н. Ахматова // Урал. мед. журн. - 2008. -№ 2 (42). - С. 20-23.

3. Абрамовских, О.С. Особенности состояние местного иммунитета у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ВПЧ-инфекцией / О.С. Абрамовских, И.В. Бойко, А.Н. Ахматова, М.А. Беренда // Всероссийская научно-практическая конференция. Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья: сб. тез. - М., 2009. - С. 3-4.

4. Долгушина, В.Ф. Клиннко-иммунологическое обоснование иммунотропной терапии хронического цервицита, ассоциированного с папилломавгрусной инфекцией / В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева, А.Н. Ахматова, О.С. Абрамовских, И.В. Бойко // Урал. мед. журн. - 2009. - № 3(57). - С. 58- 62.

5. Долгушина, В.Ф. Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата «Ликопид» в лечении хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией / В.Ф. Долгушина, О.С Абрамовских, И.В. Бойко, А.Н. Ахматова, М.А. Беренда, // Всероссийская научно-практическая конференция. Амбулаторно-поликлиническая практика -платформа женского здоровья: сб. тез. - М., 2009. - С. 62-63.

6. Долгушина, В.Ф. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией / В.Ф. Долгушина, А.Н. Ахматова, М.А. Беренда // Фарматека. -2009,- №14.-С. 75-78.

7. Абрамовских, О.С. Особенности местного иммунитета цервикального канала у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с одним и более типами ВПЧ ВКР / О.С. Абрамовских, Л.Ф. Телешева, М.А. Беренда, А.Н. Ахматова // Мед. иммунология. - 2009. -Т. 11,№4-5.-С.400.

8. Долгушина, В.Ф. Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом / В.Ф. Долгушина, А.Н. Ахматова, Л.Ф. Телешева, О.С. Абрамовских // Урал. мед. журн. - 2010. - № 3 (86). -С. 91-94.

На правах рукописи

Ахматова Анастасия Николаевна

14.01.01 — акушерство и гинекология 14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2010

Подписано в печать 25.05.2010. Формат 60x84 1/16. Отпечатано на «RISO».

_Уч.-изд. л. 1,00 Тираж 100 экз. Заказ 321_

Отпечатано с файла заказчика в типографии ИП Ериклинцевой Е.В., св-во 002839968 ИМНС РФ по Калининскому р-ну г. Челябинска,

454076, Челябинск, ул. Рылеева, 10, т/ф. 268-17-13, E-mail: wp74@list.ru

Оглавление диссертации Ахматова, Анастасия Николаевна :: 2010 :: Челябинск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения заболеваний гениталий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (обзор литературы).

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Клинико-лабораторные, инструментальные, морфологические методы исследования.

2.3. Микробиологические методы исследования.

2.4. Иммунологические методы исследования.

2.5. Методы статистической обработки материала.

ГЛАВА III. Сравнительная характеристика клинических и кольпоскопических особенностей хронического цервицита в зависимости от персистенции папилломавирусной инфекции.

ГЛАВА IV. Морфологическая и микробиологическая характеристика хронического цервицита у женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией.

ГЛАВА V. Факторы врожденного иммунитета и уровни цитокинов и интерферонов в цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией.

ГЛАВА VI. Математическая модель прогноза персистирующего течения папилломавирусной инфекции.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Ахматова, Анастасия Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы

Гипотеза о том, что PUIM является инфекционным заболеванием, возникла ещё в XIX веке. Однако только в последние три десятилетия XX века ученые вплотную стали заниматься этой проблемой. Были получены данные о взаимосвязи РШМ со многими инфекционными агентами: вирусом простого герпеса (Бодяжина В.И., 1988; Марченко JI.A., 1997), с Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Cytomegalovirus и др. (Cox J.T., 1995; Paavonen J., 1998). Итогом фундаментальных исследований явилось установление этиологической значимости вируса папилломы человека (ВПЧ) в генезе РШМ (Bosch F.X., 2007; Castellsague X., 2006; Clifford G. M., 2003).

В последние годы отмечен рост заболеваемости ПВИ, она одна из самых частых инфекций, передающихся половым путем (И111111) (Кисина В.И. 2005; Мазуренко М.М, 2003; Соловьев А.М, 2003; Трушина О.Н, 2005; Kaufman R.H., 2000; Sherman М.Е., 2003). Распространенность генитальной инфекции, вызываемой ВПЧ, в мире составляет около 440 млн. человек (ВОЗ 2004), а по данным центров контроля и предупреждения болезней CDC (2004) - более 20 млн. человек (> 15% популяции), ежегодно эта цифра увеличивается на 6,2 млн. Имеются убедительные данные литературы о значимой роли ПВИ в нарушении репродуктивной функции женщины и в развитии внутриутробной инфекции плода и новорожденного (Линаск Л.И., 2008; Chin-Hong P.V., 2005).

Сведения о частоте и причинах, способствующих персистенции ВПЧ, немногочисленны и разноречивы. Выявлена персистенция ВПЧ через 6 месяцев у 38% женщин (Шевченко Е.А., Успенская О.А., 2009), через 1 год у 30%, а через 2 года у 9% (ACS, 2002). По данным С.И. Роговской и В.Н. Прилепской (2005), у женщин 18-35 лет в среднем за 1,5-2 года прекращается носительство ВПЧ. A Frazer I. Н. в 2006 году отметил персистенцию ВПЧ в 2 % всех случаев при наблюдении за больными в течение 5 лет. Установлено, что элиминация ВПЧ иммунологически опосредована, поэтому развитие перс'истирующих форм наиболее часто отмечается у лиц с иммунодефицитными состояниями, в частности, при ВИЧ-инфекции, по сравнению с остальной популяцией (Frazer I. Н., 2006). Отмечено, что у подростков и молодых женщин происходит более быстрая самопроизвольная элиминация ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста (Роговская С.И., Прилепская В.Н., 2006).

Персистенция ВПЧ в урогенитальном тракте чаще всего регистрируется в цервикальном канале, при этом нередко наблюдается сочетанное инфицирование урогенитального тракта хламидиями, микоплазмами, цитомегаловирусом и вирусами простого герпеса (Шевченко Е.А. и Успенской О.А., 2009 г.). В последние годы отмечена высокая частота ПВИ у женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, так, по данным И.В. Бойко (2009), ДНК ВПЧ в цервикальном канале у таких больных выявляется в 79,8% случаев.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Дать сравнительную клиническую, кольпоскопическую, микробиологическую и морфологическую характеристику хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ, в зависимости от персистирующего или транзиторного характера течения папилломавирусной инфекции. '

Научная новизна

Впервые дана сравнительная клиническая, кольпоскопическая, морфологическая и лабораторная характеристика хронического цервицита в зависимости от персистенции папилломавирусной инфекции. У больных с персистенцией ВПЧ по сравнению с пациентками, у которых вирус папилломы человека элиминировал из цервикального канала, чаще имеет место склонность к промискуитету, сопутствующая соматическая патология, среди которой преобладают заболевания дыхательной, эндокринной систем и патология желудочно-кишечного тракта, отягощенная наследственность по раку шейки матки, ненормальные кольпоскопические образования, такие как пунктация и йоднегативная зона, при гистологическом исследовании — одновременное сочетание воспалительного процесса шейки матки с эктопией и цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN), при лабораторном исследовании — повышенная вирусная нагрузка.

Оценены уровни цитокинов в цервикальной слизи, при этом у женщин с хроническим цервицитом, независимо от персистирующего или транзиторного характера папилломавирусной инфекции наблюдаются увеличение концентрации IFN у и снижение концентрации IL-2.

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Областной научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальная инфекция», Челябинск, 2009; на конференции, посвященной 65-летию Челябинской государственной медицинской академии: Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения, Челябинск, 2009; на Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты», Москва, 2010.

Внедрение результатов исследования в практику

Публикаци

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом"

ВЫВОДЫ

1. Папилломавирусная инфекция у женщин с хроническим цервицитом имеет персистирующее течение в 19% случаев. При этом у больных с персистенцией ВПЧ в цервикальном канале один тип вируса обнаруживается в 48,27% случаев, сочетание нескольких типов - в 51,73%. Отмечено, что достоверно чаще персистенция наблюдается у женщин с хроническим воспалительным процессом шейки матки, ассоциированным с 18 типом ВПЧ.

3. У женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с персистенцией ВПЧ в цервикальном канале, в отличие от больных, у которых ВПЧ после лечения в цервикальном канале не определялся, достоверно чаще при кольпоскопическом исследовании выявляются пунктация и йоднегативная зона, а также имеет место эктопия и цервикальная интраэпителиальная неоплазия.

5. У больных с хроническим воспалительным процессом шейки матки по сравнению со здоровыми женщинами клеточные факторы цервикальной слизи независимо от характера течения папилломавирусной инфекции характеризуются однонаправленными изменениями: нарастанием общего количества нейтрофилов и абсолютного числа жизнеспособных клеток, увеличением лизосомальной активности, снижением активности и интенсивности фагоцитоза, понижением индуцированной НСТ-реакцией.

6. Уровни цитокинов в цервикальной слизи у женщин с хроническим цервицитом независимо от течения папилломавирусной инфекции характеризуются повышением концентрации INF у и понижением концентрации IL-2 по сравнения со здоровыми женщинами. Различия в уровнях цитокинов у больных с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией зависят от величины вирусной нагрузки: при малозначимой вирусной нагрузке повышается концентрация INF у и INF а по сравнению со здоровыми женщинами, при значимой - снижается уровень TL-2 и TNF а, при повышенной — увеличивается концентрация INF у, снижается уровень IL-2 по отношению к контрольным показателям и повышается концентрация TNF а по сравнению со значимой вирусной нагрузкой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Критериями прогноза персистенции ВПЧ являются: наличие у женщины заболеваний дыхательной, эндокринной систем, патологии желудочно-кишечного тракта, наследственность по онкологическим заболеваниям репродуктивной системы, склонность к промискуитету, наличие абортов в анамнезе, сифилис в анамнезе, наличие пунктации, мозаики, йоднегативной зоны при кольпоскопии, инфицирование 18 типом ВПЧ и повышенная вирусная нагрузка.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ахматова, Анастасия Николаевна

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики: Руководство / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512 с.

2. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / И.А. Аполихина; под ред. В.И. Кулакова. М., 2002. - 112 с.

3. Аполихина, И.А. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: учеб. пособие / И.А. Аполихина. М., 2005. — 225 с.

4. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения / И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова //Вопр. геникологии, акушерства и перинатологии. -2007. Т. 6, №6. - С. 70-75.

5. Аполихина, И.А. Лечение папилломавирусной инфекции гениталий с позиций доказательной медицины / И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова // Патология шейки матки и генитальные инфекции / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 384 с.

6. Афанасьев, М.С. Вирусно-бактериальная природа дисплазии и рака шейки матки / М.С. Афанасьев, В.А. Алешкин, С.С. Афанасьев и др. // Вестн. РАМН. 2004. - № 6. - С. 35-39.

7. Багирова, М.Ш. Микрофлора генитального тракта у больных с папилломавирусной инфекцией / М.Ш. Багирова, О.В. Коршунова, Л.И. Кафарская и др. // Журн. эпидемиологии, микробиологии, иммунологии . — 1995. -№3.-С. 113-116.

8. Баткаев, Э.А. Вирусные заболевания кожи и слизистых: учеб. пособие / Э.А. Баткаев, В.Я. Кицак, И.М. Корсунская и др. М.: Пульс, 2001. -60 с.

9. Бауер, Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Г. Бауер. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-300 с.

10. Башмакова, М.А. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей / М.А. Башмакова, A.M. Савичева. М.: Медицинская книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1999. - 16 с.

11. Башмакова, М.А. Новейшие методы молекулярно-биологической диагностики генитальных инфекций / М.А. Башмакова, A.M. Савичева // Журн. акушерства и женских болезней. — 2003. Т. LII, Вып. 1. — С. 78-82.

12. Бебнева, Т.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Т.Н. Бебнева, В.Н. Прилепская // Гинекология. 2001. - Т. 3, № 3.- С. 77-81.

13. Бебнева, Т.Н. Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции / Т.Н. Бебнева // Гинекология. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 20-24.

14. Белокриницкая, Т.Е. Типирование вирусов папиллом при заболеваниях шейки матки / Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, Е.Н. Бунина // Вестн. Новосибирского гос. ун-та. Серия «Биология. Клиническая медицина». 2005. - Т. 3, № 2. - С. 10-12.

15. Белокриницкая, Т.Е. Исследование вирусов папиллом при заболеваниях шейки матки / Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, Е^Н. Бунина // Международный конгресс «Практическая геникология: от новых возможностей к новой стратегии». М., 2006. - С. 22.

16. Березовская, Е.П. Дисплазия шейки матки: лечить или не лечить? / Е.П. Березовская // Журн. медицинские аспекты здоровья женщины. 2008. -№ 10.-С. 10-16.

17. Биткина, О.А. Заболевания, вызываемые вирусом папилломы человека / О.А. Биткина, Р.Д. Овсянникова. -М.: Медицинская книга, 2004. -34 с.

18. Богатырева, И.И. Клиника, диагностика и комбинированный метод лечения проявлений папилломавирусной инфекции человека на слизистых оболочках урогенитального тракта / И.И. Богатырева // Вестн. дерматологии и венерологии. 1997. - № 3. - С. 70-72.

19. Богатырева, И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта / И.И. Богатырева // Лечащий врач.- 2001. № 4. - С. 42-49.

20. Бодяжина, В.И. О герпетической и папилломавирусной инфекции половых органов / В.И. Бодяжина // Аккушерство и гинекология.- 1988. -№5.-С. 67-74.

21. Бойко, И.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Бойко. Челябинск, 2009. - 21 с.

22. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. -СПб.: Фолиант 2002. 542 с.

23. Васильев, М.М. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) / М.М. Васильев, И.И. Богатырева, JI.K. Котова и др. // Инфекции, передаваемые половым путём . 1999. - № 5. - С. 20-26.

24. Вершинина, О.В. Опыт применения Лавомакса и Йодоксида при лечении поражений шейки матки вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска / О.В. Вершинина // Лавомакс в клинической практике: сб. статей. М.: МДВ, 2007. - С. 89-91.

25. Веснина, Е.Л. Современные диагностические возможности в определении неоплазий шейки матки / Е.Л. Веснина // Журн. акушерских и женских болезней. 2007. - Т. LVI, № 2. - С. 6-10.

26. Виноградов, В.В. Углеводные соединения / В.В. Виноградов // Принципы и методы гистоцитохимического анализа в патологии / В.В. Виноградов; под ред. А.П. Авцына. — Д.: Медицина, 1971. — С. 7-87.

27. Вирусология / под ред. Б. Филдса, Д.Найпа. М.: Мир, 1989. - Т. 2. - 494 с.

28. Виферон: учеб. пособие. М., 2005. - 56 с.

29. Вишневкий, А.С. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / А.С. Вишневкий, Н.Р. Сафронникова // Практическая онкология. — 2002. № 3. - С. 166-172.

30. Волков, В.Г. Современные возможности лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / В.Г. Волков, Т.В. Захарова // Вестн. новых мед. технологий. 2000. - Т. УП, № 2. - С. 79-81.

31. Глинк, Б. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение / Б. Глинк, Дж. Пастернак. М., 2002. - 420 с.

32. Голованова, В.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков / В.А. Голованова, В.И. Новик, Ю.А. Гуркин // Вопр. онкологии. 1999. - Т. 45, № 6. - С. 623-625.

33. Голота, В.Я. Криохирургия предраковых состояний наружных и внутренних половых органов: методич. рекомендации / В.Я. Голота, В. Грищенко, Е.В. Коханевич и др. Киев, 1989. - 24 с.

34. Гомберг, М.А. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией / М.А. Гомберг, A.M. Соловьев // Вестн. дерматологии и венерологии. 1998. - № 2. - С. 22-25.

35. Грищенко, В.И. Практическая криомедицина / В.И. Грищенко, Б.П. Сандомирский. Киев, 1987. - 142 с.

36. Гуменюк, Е.Г. Роль вируса папилломы человека в возникновении гинекологической и онкологической патологии: методич. рекомендации / Е.Г. Гуменюк. СПб., 2001. - 6 с.

37. Дамиров, М.М. Лазерные, криогенные и радиоволновые технологии в гинекологии / М.М. Дамиров. -М.: БИНОМ-ПРЕСС, 2004.-176 с.

38. Двойрин, В.В. Методика контролируемых клинических испытаний / В.В. Двойрин, А.А. Клименков. М.: Медицина, 1985. - 143 с.

39. Дерябин, П.Г. Действие панавира на экспериментальную инфекцию, вызванную вирусом гепатита С в культуре клеток / П.Г. Дерябин, Е.И. Исаева, А.С. Литвин и др. // Инфекции передающиеся половым путем. -2003.-№3.-С. 13-16.

40. Дмитриев, Г.А. Проблема ранней диагностики папилломавирусной инфекции / Г.А. Дмитриев, В.И. Киселев, М.Ф. Латыпова и др. // Клинич. дерматология и венерология. 2006. — № 1. — С. 38-43.

41. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. Екатеринбург: УрО РАН, 2001. - 282 с.

42. Долгушина, Н.В. Вирусные инфекции у беременных: руководство для врачей / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария. М., 2004. - 144 с.

43. Дубенский, В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция / В.В. Дубенский // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2000. - № 5. -С. 50-54.

44. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем . М.: Мед. литература, 2004. — 201 с.

45. Евстигнеева, Н.П. К вопросу об организации лечебно-профилактической помощи больным с папилломавирусной инфекцией урогенитального тракта / Н.П. Евстигнеева // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2006. - № 2. - С. 43-45.

46. Евстигнеева, Н.П. Организация специализированной помощи пациенткам с генитальной папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, А.А. Кубанов, М.А. Гомберг и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2006. № 1 — С. 7-16.

47. Заболевания шейки матки: клинич. лекции / под ред. В.Н. Прилепской. М., 1997. - 432 с.

48. Зозуля, М.В. Опыт лечения перианальных кондилом комбинированным способом / М.В. Зозуля, Г.А. Сулейкин // Лавомакс в клинической практике: сб. статей. -М.: МДВ, 2007. С. 168- 173.

49. Иванова, В.В. Применение структурно-резонансной терапии в лечении генитальной папилломавирусной инфекции / В.В. Иванова, О.П. Кузовлев, Л.В. Лактионова // Лечащий врач. 2006. - № 2. - С. 59-62.

50. Иванова, И.М. Кольпоскопические признаки патологических процессов шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека / И.М. Иванова, К.П. Ганина, JI.M. Исакова // Акушерство и гинекология. -1998. -№ 1.-С. 38-41.

51. Иванян, А.Н. Оптимизация лечения поражений наружных половых органов вирусом папилломы человека / А.Н. Иванян, С.Б. Крюковский, Н.Ю. Мелехова и др. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя»,- М., 2003.-С. 340.

52. Иванян, А.Н. Особенности течения папилломавирусных поражений шейки матки у женщин в перименопаузе / А.Н. Иванян, С.Б. Крюковский, Н.Ю. Мелехова и др. // Материалы V Российского Форума «Мать и дитя». -М., 2003. -С. 341.

53. Иванян, А.Н. Папилломавирусная инфекция шейки матки как фактор женского бесплодия / А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, Н.Н. Кондратенко // Гинекология. 2003. -Т.5, № 4. - С. 170-171.

54. Иванян, А.Н. Радиохирургическое лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека / А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, Е.В. Голицына // Гинекология. 2003. - Т. 5, № 5. - С. 200-202.

55. Иванян, А.Н. Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека / А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, И.Н. Шкредова и др. // Гнекология. 2004. - Т. 6, № 1. - С. 28-29.

56. Иващенко, М.Д. Препараты алломедина в лечении больных папилломавирусной инфекцией / М.Д. Иващенко, И.С. Тищенко // Вестн. РГМУ. 2007. - № 2/55. - С. 158.

57. Иммуномодулятор ликопид в комплексном лечении заболеваний: сб. науч. статей. -М., 2004. Ч. II. - 132 с.

58. Катханова, О.А. Опыт применения препарата «Панавир» в лечении папилломавирусной инфекции гениталий / О.А. Катханова, A.M. Катханов, М.М. Тлиш // Генитальные инфекции и патология шейки матки: Рос. конгр.: тез.-М., 2004.-С. 51.

59. Катханова, О.А. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки у женщин инфицированных вирусом папилломы человека / О.А. Катханова // Генитальные инфекции и патология шейки матки: Рос. конгр.: тез. М., 2004.-С. 51.

60. Каунов, Л.А. Криохирургическое лечение патологических состояний шейки матки: методич. рекомендации / Л.А.Каунов, Л.Г. Сотникова. — Иваново: Изд-во Ивановский гос. мед. институт им. А.С. Бубнова, 1990. 17 с.

61. Каухова, Е.Н. Современные подходы к диагностике и лечению эктопии шейки матки / Е.Н. Каухова, А.Ю. Лугуева, О.Ю. Панкова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - № 6. - С. 65-70.

62. Кедрова, А.Г. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки / А.Г. Кедрова, Ю.И. Подистов, В.В. Кузнецов и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - № 6. - С. 27-30.

63. Киселев, В.И. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем и онкологических заболеваний урогенитального тракта / В.И. Киселев, Г.А. Дмитриев, А.А. Кубанова // Вестн. дерматологии и венерологии. 2000. - № 6. - С. 20-22.

64. Киселев, В.И. Полимеразная цепная реакция в диагностике урогенитальных инфекций: пособие для врачей / В.И. Киселев, Г.А. Дмитриев, М.Ф. Латыпова. М., 2000. - 164 с.

65. Киселев, В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В.И. Киселев. М.: Димитрейд График Групп, 2004. — 184 с.

66. Киселев, В.И. Индинол регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы / В.И. Киселев, А.А. Ляшенко. - М., 2005. -203 с.

67. Киселев, В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек // Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. - С. 55-59.

68. Кисина, В.И. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновых и диспластических процессов слизистой оболочки шейки матки и влагалища / В.И. Кисина, О.Е. Михалко М.А. Мерзабекова и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. 2001. - № 2. - С. 40-45.

69. Кисина, В.И. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека / В.И. Кисина, А.А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - № 4. — С. 29-32.

70. Ключарева, С.В. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления / С.В.

71. Ключарева, JI.B. Лялина, С.Н. Данилов и др. // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. 2007. - № 4. -С. 66-70.

72. Козаченко, В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки / В.П. Козаченко // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000.-С. 139-152.

73. Коломиец, Л.А. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки / Л.А. Коломиец, Л.Н. Уразова. Томск: НТЛ, 2002. - 100 с.

74. Коломиец, Л.А. Кольпоинфекции у больных с различной патологией шейки матки / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова и др. // Журн. акушерства и женских болезней. 2002. - Т. LI, Вып. 4 — С. 4851.

75. Коломиец, Л.А. Роль папилломавирусной (HPV) инфекции при различной патологии шейки матки / Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, Л.Н. Уразова и др. // Вестн. Новосибирского гос. ун-та. Серия «Биология. Клиническая медицина». 2004. - Т. 2, № 2. - С. 27-32.

76. Кондрашин, Ю.И. Новый противовирусный иммуномодулирующий препарат Кипферон / Ю.И. Кондрашин // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, № 4. -С. 318-319.

77. Кондриков, Н.И. Патология влагалища и шейки матки / Н.И. Кондриков. М.: Медицина, 1997. - 180 с.

78. Краснопольский, В.И. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки / В.И. Краснопольский, В.Е. Радзинский, С.Н. Буянова и др. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 6. - С. 51-54.

79. Кубанов, А.А. Современные методы диагностики вируса папилломы человека / А.А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. -2005. -№ 1.-С. 26-35.

80. Кубанов, А.А. Содержание интерферона-у, фактора некроза опухоли-а, интерликинов-4 и -12 в цервикальном секрете у пациенток спапилломавирусной инфекцией / А.А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2005. № 2. - С. 36-39.

81. Кубанов, А.А. Факторы риска инфицирования вирусом папилломы человека и молекулярные механизмы злокачественной трансформации инфицированных тканей / А.А. Кубанов // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - № 3. - С. 21-24.

82. Куевда, Д.А. Диагностика папилломавирусной инфекции: количественный подход / Д.А. Куевда, О.Ю. Шипулина, Г.Н. Минкина // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». — М., 2006. С.92-93.

83. Кулаков, В.И. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки / В.И. Кулаков, И.А. Аполихина, В.Н. Прилепская и др. // Практическая гинекология. 1999. - Т. 1, № 2. - С. 90-94.

84. Кунгуров, Н.В. Клиническая эффективность панавира в терапии папилломавирусной инфекции / Н.В.Кунгуров, Н.М. Герасимова, Ю.Н. Кузнецова и др. // Клинич. дерматология и венерология. 2006. - № 1. - С. 24-26.

85. Кунцевич, Л.Д. Частота выявления вируса папилломы человека различной онкогенности у больных остроконечными кондиломами / Л.Д. Кунцевич, Н.К. Никулин, Е.В. Шибаева // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. 2005. - № 2. -С. 49-53.

86. Курносено, И.В. Клинико-иммунологические аспекты цервицитов хламидийной этиологии: автореф. дис. .канд.мед.наук / И.В. Курносенко. -Челябинск, 2001. 22 с.

87. Куценко, И.И. Комплексная терапия рецидивирующей папилломавирусной инфекции у женщин. / И.И.Куценко, В.А. Закиева, И.О. Боровиков и др. // Применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт в терапии ИППП. М., 2005. - С. 6-12.

88. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Мед. книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003.-443 с.

89. Леваков, С.А. Вирус папилломы человека, как фактор развития гиперпластических процессов эндометрия / С.А. Леваков, И.С. Сидорова, А.Г. Али // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». М., 2005. -С. 433-434.

90. Левин, Д.В. Лечение папилломавирусной инфекции: настоящее и будущее / Д.В. Левин // Инфекции, передающиеся половым путем. 2004. -№ 4. - С. 25- 29.

91. Лили, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: пер. с англ. / Р. Лилли. М.: Мир, 1969. — 645 с.

92. Линаск, Л.И. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин / Л.И. Линаск, Е.Е. Григорьева // Рус. мед. журн. 2008. - Т. 16, № 19.-С. 1221-1225.

93. Лолор, Г.- младший. Клиническая иммунология и аллергология: пер. с англ. / Г. Лолор младший, Т. Фишер, Д. Адельман. - М.: Практика, 2000.- 806 с.

94. Магакян, С.Г. Папилломавирусная инфицированность у гинекологических больных с эктопией шейки матки / С.Г. Магакян, С.П. Синчихин, О.Г. Магакян // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 403.

95. Мазуренко, М.М. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки / М.М. Мазуренко // Современная онкология. 2003. - Т.5, №1. - С.7-10.

96. Манухин, И.Б. Патогенетическое обоснование комплексного лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / И.Б.Манухин, Г.Н. Минкина, Г.М. Левченко и др. // Журн. акушерства и женских болезней. -1998.-С.53 . Спец. вып.

97. Манухин, И.Б. Комплексное лечение ВПЧ-инфекции иммуномодулятором ликопид в сочетании с лазервапоризацией при патологии шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина О.Г. Харлова // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». М., 2005. - С.442-443.

98. Манухин, И.Б. Жидкостная цитология в диагностике заболеваний шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». — М, 2006.-С. 114.

99. Марченко, Л.А. Генитальный герпес: автореф. дисс.д-ра мед.наук / Л.А. Марченко Москва, 1997. - 41с.

100. Маянский, А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: методич. рекомендации / А.Н. Маянский, М.К. Виксман. Казань, 1979. - 11 с.

101. Мелехова, Н.А. Вирусные поражения гениталий у женщин / Н.А. Мелехова. М., 2005. - 66 с.

102. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов. 4-е изд. - Л.: Медгиз, 1961. - 340 с.

103. Методы изучения фагоцитарных клеток при оценке иммунологического статуса человека: учеб.-методич. пособие / под ред. И.С. Фрейдлин. М., 1986. - 37 с.

104. Минкевич, К.В. Подходы к диагностике и консервативному лечению папилломавирусной инфекции / К.В. Минкевич, В.Г. Яковлев, А.Н. Кучерявенко // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. - Т. LIII, № 4. -С. 62-68.

105. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.

106. Минкина, Г.Н. Эффективность жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки / Г.Н. Минкина, И.П. Шабалова, Ю.Г. Чепурная и др. // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». М., 2005.- С. 450-451.

107. Минкина, Г.Н. Гардасил первая вакцина для профилактики рака шейки матки / Г.Н. Минкина // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Тема номера - профилактика вируса папилломы человека. -2007. -№ 2.- С 6-11.

108. Молочков, В.А. Папилломавирусная инфекция (клиника -диагностика лечение): пособие для врачей / В.А. Молочков, В.И. Киселев И.В. Рудых и др. - М., 2005. - 32 с.

109. Нестерова, И.В. Особенности функционирования противовирусного иммунитета / И.В. Нестерова // Цитокины и воспаление. -2005.-Т. 4, № 3. С. 89-94.

110. Новик, В.И. Дисплазия шейки матки и вирус папилломы человека у сексуально активных девушек-подростков / В.И. Новик, Ю.А. Гуркин В.А. Голованова // Гигиена и репродукт. здоровье подростков: тез. науч.-практ. конф. — СПб., 1999.-С. 121-123.

111. Новиков, А.Г. Опыт применения иммуномодулятора Иммуномакс при лечении папилломавирусной инфекции / А.Г. Новиков, З.В. Логунова, Н.Н. Потекаев // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 13 (213). - С. 819-820.

112. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс / А.И. Новиков, А.В. Кононов, И.Г. Ваганова. М.: Медицина, 2002.- 176 с.

113. Орлова, О.О. Опыт лечения эктопии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека / О.О. Орлова, Е.А. Михнина // Генитальные инфекции и патология шейки матки». М., 2004. -С. 69.

114. Падруль, В.М. Комплексный анализ клинико-иммунологических особенностей при эктопии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, как основа оптимизации терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.М. Падруль. Пермь, 2007. - 22 с.

115. Падруль, М.М. Вирусные инфекции в гинекологии (клиника, диагностика, лечение): методич. рекомендации / М.М. Падруль, Ю.В. Беда, B.C. Заплатина. Пермь, 2004. — 38 с.

116. Первишко, О.В. Применение препарата Ликопид у новорожденных с задержкой внутриутробного развития на фонеинфекционного процесса / О.В. Первишко, Н.В. Колесникова, JI.A. Никулин // Цитокины и воспаление. 2005. - № 4. - С. 11-17.

117. Персистенция микроорганизмом: сб. науч. тр. / под редакцией О.В. Бухарина. Куйбышев: КМИ, 1987. - 156 с.

118. Пинегин, Б.Б. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки / Б.Б. Пинегин, Г.Н. Минкина, Л.А. Агикова и др. // Иммунология. 1997. - № 1. -С. 49-51.

119. Подзолкова, Н.М. Комплексное лечение патологии шейки матки и влагалища, вызванной вирусом папилломы человека / Н.М. Подзолкова, Л.Г. Созаева, Ю.Е. Кижаев // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 482-483.

120. Подистов, Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки / Ю.И. Подистов // Клинич. лаб. диагностика. 2003. - № 5.-С. 44-50.

121. Прилепская, В.Н. Кольпоскопия: практич. руководство / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитина. М.: ГЭОТАР Медицина, 1997.- 108 с.

122. Прилепская, В.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева// Акушерство и гинекология. 1999.- №3.- С. 45-50.

123. Прилепская, В.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки (клиническая лекция) /

124. В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 3. - С. 6-9.

125. Прилепская, В.Н. Эрозии и псевдоэрозии шейки матки / В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000. - С. 66-75.

126. Прилепская, В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции / В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова. Омск: ИПЦ ОмГМА, 2004.-212 с.

127. Прилепская, В.Н. Патология шейки матки: теория и практика / В.Н. Прилепская, М.Н. Костава // Патология шейки матки. Генитальные инфекции. 2006. - № 1 (3). - С. 3-6.

128. Прилепская, В.Н. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции половых органов у женщин / В.Н. Прилепская, Г.Т. Сухих, С.И. Роговская и др. // Акушерство и гинекология. 2007. - № 3. - С. 72-74.

129. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И. Кондриков и др. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 32 с.

130. Прилепская, В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии (Клиническая лекция) / В.Н. Прилепская // Гинекология. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 12-15.

131. Прилепская, В.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции / В.Н. Прилепская, М.Н. Костава // Рус. мед. журн. 2009. - Т. 17, № 1. - С. 16-23.

132. Прилуцкий, А.С. Использование Гропринозина в лечении женщин с генитальными проявлениями папилломавирусной инфекции /А.С. Прилуцкий, Э.А. Майлян, Н.А. Резниченко // Здоров'я УкраТни. 2003. - № 79.-С. 15-17.

133. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. 56 с.

134. Радионов, В.Г. Применение протефлазида в комплексной терапии папилломавирусной инфекции / В.Г. Радионов, С.В. Шведюк, Ю.В. Семиряд и др. // Грудень. 2002. - № 4. - С. 86-89.

135. Радиохирургический метод лечения в гинекологической практике: пособие для врачей. М., 2003. — 16 с.

136. Роговская, С.И. Кондиломы гениталий, обусловленные папилломавирусной инфекцией / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитина // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6, № 5. - С. 309-311.

137. Роговская, С.И. Бактериальный вагиноз у женщин с папилломавирусной инфекций гениталий / С.И. Роговская // Гинекология. -2001. Т. 3.-С. 82-85. )

138. Роговская, С.И. Вестибулярный папилломатоз и папилломавирусная инфекция / С.И. Роговская, JI.C. Ежова, В.Н. Прилепская и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 6. - С. 34-38.

139. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении / С.И. Роговская // Гинекология. — 2003. -Т. 5, №5.-С. 195-198.

140. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.И. Роговская. М., 2003. - 38 с.

141. Роговская, С.И. Клинико-морфологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий у женщин / С.И. Роговская, JI.C. Ежова, В.Н. Прилепская и др. // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 2. - С. 57-59.

142. Роговская, С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология.2006. Т.8, № 1.-С.4-7.

143. Роговская, С.И. Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака (в помощь практикующему врачу) / С.И. Роговская // Гинекология. 2007. - Т. 9, № 1. -С. 15-20.

144. Роговская, С.И. Применение иммуномодулятора Галавита в терапии папилломавирусной инфекции / С.И. Роговская // Гинекология.2007.-Т. 9, № 1.-С. 12-14.

145. Роговская, С.И. Новые технологии в профилактике рака шейки матки / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология. 2008. - № 1. - С. 4-7.

146. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: В помощь практикующему врачу.- 2-е изд., испр. и доп. С.И. Роговская. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

147. Роговская, С.И. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки. С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология., 2005. -Т. 7, № 1. С. 22-26.

148. Русакевич, П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика: справочное пособие / П.С. Русакевич. -Минск: Выш. шк., 2000. 368 с.

149. Савичева, A.M. Этиологическая диагностика и терапия репродуктивно значимых инфекций / A.M. Савичева // Трудный пациент. -2007. -№ 1 С.8-11.

150. Савичева, A.M. Лабораторная диагностика и терапия репродуктивно значимых инфекций / A.M. Савичева // Лечащий врач. 2008. - № 3. — С. 50-55.

151. Сапрыкина, О.А. Состояние местного иммунитета и его коррекция у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки всочетании с папилломавирусной инфекцией: автореф. дис.канд. мед.наук / О.А. Сапрыкина . -М., 1994. 23 с.

152. Сахарова, В.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с псевдоэрозией шейки матки, осложненной и не осложненной генитальной инфекцией: автореф. дис. . канд.мед.наук /В.В. Сахарова. -Челябинск, 2000. 20 с.

153. Сафронникова, Н.Р. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции / Н.Р. Сафронникова, М.И. Зарайский, А.Б. Чухловин // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 4. - С. 450-453.

154. Сафронникова, Н.Р. Новое в лечении папилломавирусных инфекций: терапевтические свойства аллоферонов / Н.Р. Сафронникова, С.И. Черныш // Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. -СПб., 2006.-С. 31-37.

155. Свердлова, Е.С. Роль папилломавирусной инфекции при различных заболеваниях шейки матки / Е.С. Свердлова // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». М., 2006. - С. 161-162.

156. Скрипкин, Ю.К. Опыт применения кондилина в лечении остроконечных кондилом / Ю.К. Скрипкин // Заболевания передающиеся половым путем. 1995. - № 5. - С. 7-19.

157. Снисаренко, Е.А. Опыт применения Лавомакса в комплексном лечении папилломавирусной инфекции / Е.А. Снисаренко, И.А. Коваленко // Лавомакс в клинической практике: сб. статей. М.: МДВ, 2007. - С. 92-103.

158. Соловьев, A.M. Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией / A.M. Соловьев // Лечащий врач. — 2003. -№ 7. С. 22-26.

159. Соловьев, A.M. Обоснование и опыт применения иммунотерапии при лечении рецидивирующих остроконечных кондилом / A.M. Соловьев, Ю.Н. Перламутров, Р.И. Атауллаханов // Трудный пациент. — 2004. Т. 2, № 6.-С. 34-37.

160. Стрижаков, А.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике / А.Н. Стрижаков, А.Т. Бунин, М.В. Медведев. М.: Медицина, 1990. - 239 с.

161. Сухих, Г.Т. Система интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий / Г.Т. Сухих, Н.С. Логинова, И.А. Аполихина и др. // Акушерство и гинекология. — 2000. № 3. — С. 28-31.

162. Телешева, Л.Ф. Механизмы противоинфекционной защиты репродуктивного тракта женщин / Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина, И.И. Долгушин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1998. -№ 4.-С. 85-90.

163. Телешева, Л.Ф. Иммунологические факторы секретоврепродуктивного тракта женщин: автореф. дис.д-ра мед. наук / Л.Ф.

164. Телешева. Челябинск, 2000. — 41 с.

165. Трубин, В.Б. Патология шейки матки и влагалищный дисбиоз на фоне папилломавирусной инфекции / В.Б. Трубин, Н.Н. Глебова Т.Б. Трубина // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». М., 2006. — С. 185-186.

166. Трушина, О.Н. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки / О.Н. Трушина, Е.Г. Новикова // Рос. онкол. журн. 2005. - № 1.-С. 45-51.

167. Фрейдлин, И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984. - 271 с.

168. Фролова, И.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко, Г.М. Местергази. М.: Династия, 2004. - 88 с.

169. Хаитов, P.M. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин//Фарматека. 2004. - № 7. - С. 10-15.

170. Харитонова, Л.И. Лейкоплакия шейки матки как ВПЧ-ассоциированное заболевание / Л.И. Харитонова, Н.Ю. Мелехова, А.Н. Иванян //Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 533.

171. Хмельницкий, O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки / O.K. Хмельницкий. — СПб.: SOTIS,2000. 336 с.

172. Хэтч, К. Дисплазии шейки матки, влагалища и вульвы / К. Хэтч, Н. Хэкер // Гинекология по Эмилю Новаку: пер. с англ. / под ред. Дж. Берека, И. Адаши, П. Хиллард. М.: Практика, 2002. - С. 280-297.

173. Цукерман, Б.Г. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки / Б.Г. Цукерман, Г.В. Горелов, Е.Г. Новикова // Сов. медицина. 1987. - № 8. -С. 33-36.

174. Шаймарданова, Г.И. Клинические проявления папилломавирусной инфекции гениталий у женщин / Г.И. Шаймарданова, A.M. Савичева, С.Я. Максимов // Журн. акушерства и женских болезней. —2001. -№2. -С. 14-19.

175. Шевченко, Е.А. Анализ этиологической структуры инфекций, передающихся половым путем, и иммунологической реактивности женщин с наличием папилломавирусной инфекции шейки матки. Е.А. Шевченко, О.А. Успенская // Вопр. вирусологии. 2009. - № 4. - С. 37-39.

176. Шипицына, Е.В. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии / Е.В. Шипицына, К.А. Бабкина, Е.А. Оржесковская и др. // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. - Т. LIII, Вып. 3. - С. 38—45.

177. Шперлинг, Н.В. Комплексная терапия аногенитальных кондилом у женщин / Н.В. Шперлинг // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 548.

178. Acladious, N. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / N. Acladious, C. Sutton, D. Mandal et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 98, № 3. -P. 435-439.

179. Alani, R.M. Human papillomaviruses and associated malignancies / R.M. Alani, K. Munger//J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 330-337.

180. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer // CA Cancer О Clin. 2002. - Vol. 52. - P. 342-362.

181. Anderson, M.C. Integrated Colposcopy: For Colposcopists, Histopathologists and Cytologists / M.C. Anderson. 2nd ed. - London: Chapman & Hall, 1996.-231 p.

182. Arany. I. Status of local cellular immunity in interferon-responsive and -nonresponsive human papillomavirus-associated lesions / I. Arany, S.K. Tyring // Sex. Trans. Dis. 1996. - Vol. 23. - P. 475-480.

183. Auborn, K.J. Treatment of human papillomavirus gynecologic infechions / K.J. Auborn, Т.Н. Carter //Clin Lab Med. 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 407-422.

184. Васке, J. Prevalence of human papillomavirus DNA in cervical tissue. Retrospective analysis of 855 cervical biopsies / J. Васке, T. Roos, L. Mulfinger et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 1997. - Vol. 259. - P. 69-77.

185. Baram, A. Combined colposcopy, loop conization, and laser vaporization reduces recurrent abnormal cytology and disease in cervical dysplasia / A. Baram, Y. Daniel, I.G. Ron et al. // Gynaecol. Oncol. 2001. - Vol. 81. -№ 1. - P. 124-125.

186. Barrasso, R. The future of colposcopy: routine colposcopy / R. Barrasso, A. Guillemotonia, B. Huyng// Gynaecology. 1991. - Vol.42. - P. 52-58.

187. Bauknecht, T. Response to IL-6 of HPV-18 cervical carcinoma cell lines / T. Bauknecht, B. Randelzhofer, B. Schmitt et al. // Virology. 1999. - Vol. 258, № 2. - P. 344-345.

188. Beer-Romero, P. Antisense targeting of E6AP elevates p53 in HPV-infected cells but not in normal cells / P. Beer-Romero, S. Glass, M. Rolfe //Oncogene. 1997. - Vol. 14, № 5. - P. 595-602.

189. Bernard, C. New appoaches to the understanding of human papilloma induced anogenital lesions. The role of co-factor and coinfection / C. Bernard, C. Mougin, M. Lab // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 1994. - Vol. 3, № 3. - P. 237-250.

190. Bernard, P. The human papillomavirus E7 oncoprotein abrogates signaling mediated by interferon-alpha / P. Bernard, N.A. McMillan // Virology. -1999. Vol. 259, № 2. - P. 305-313.

191. Beutner, K.R. Therapeutic approaches to genital warts / K.R. Beutner, A. Ferenczy // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102, № 5. - P. 28-37.

192. Bigrigg, M.F. Cjolposcopic diagnosis and treatment of cervical dysplasia at a clinik visit / M.F. Bigrigg, C.B. Wolding, P. Pearson et al. // Lancet. 1990. - Vol. 396. - P. 229-231.

193. Bosch, A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia / A. Bosch // Book of abstracts. HPV conference. Hannover, 2005. - P. 51-52.

194. Bosch ,F.X. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective / F.X. Bosch, M.M. Manoz, N. Munoz et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 796-802.

195. Bosch, F.X. Male sexual behavior and Human Papillomavirus DNA: key risk factors for cervical cancer in Spain / F.X. Bosch, X. Castellsague, N. Munoz et al. // J Natl Cancer Ints. 1996. - Vol. 88, № 15. - P. 1060-1067.

196. Bosch, F.X. The epidemiology of human papillomavirus infections and cervical cancer / F.X. Bosch, S. de Sanjose // Dis Markers. 2007. - Vol.23, №4.-P. 213-227.

197. Brewster, W.R. Does human papillomavirus have a role in cancers of the uterine corpus? / W.R. Brewster, В J. Monk, R.A. Burger et al. // Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 75. - P. 51-54.

198. Burd, E. Human papillomavirus and cervical cancer / E. Burd // Clin. Microbiol. Rev.-2003.-Vol. 16.-P. 1-17.

199. Burghart, E. Colposcopy Cervical Pathology / E. Burghart. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; New-York:Thieme Medical Publishers, 1991. - 440 p.

200. Cancer Research for Cancer Control // International Agency for Research on Cancer WHO. Lyon, 2001. - 35 p.

201. Castellsague, X. Environmental co-factors in HPV carcinogenesis / X. Castellsague, F.X. Bosch, N. Munoz // Vims Res. 2002. - Vol. 89. - P. 191-199.

202. Castellsague, X. Natural history and epidemiology of HPV infections and cervical cancer / X. Castellsague // Genicol Oncol. 2008. - Vol. 11093. - P. S4-7. - Suppl. 2.

203. Caussy, D. Interaction of human immunodeficiency and papilloma viruses: association with anal epithelial abnormality in homosexual men / D. Caussy, J J. Goedert, J. Palefsky et al. // Int. J. Cancer. 1990. - Vol. 46. - P. 214-219.

204. Chang, C.L. Microsatellite alterations cervical epithrlia deoxyribonucleic acid as a marker for high-grade dysplasia / C.L. Chang, S.Y. Wang, C.C. Wu et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 185, № 1. - P. 108-115.

205. Chin-Hong, P.V. Age-related prevalence of anal canser precursors in homosexual men: the EXPLORE study / P.V. Chin-Hong, E. Vittinghoff, R.D. Cranston et al. // J Natl Cancer Inst. 2005. - Vol. 97. - P. 896-905.

206. Clerici, M. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection / M. Clerici, M. Merola, E. Ferrario et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - P. 245-250.

207. Clifford, G.M. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis / G.M. Clifford, J.S. Smith, T. Aguado, S. Franceschi // Br J Cancer. 2003. - Vol. 89. - P. 101-105.

208. Clifford, G. M. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analisis. / G.M. Clifford, J.S. Smith, M. Plummer et al. // Br J Cancer. 2003. - Vol. 88. - P. 63-73.

209. Coa, Y. Local accumulation of FOXP3+ regulatory T cells: evidence for an immune evasion mechanism in patients with large condylomata acumitana / Y. Coa, J. Zhao, Z. Lei et al. // J Immunol. 2008. - Vol. 180, № 11. - P. 76817686.

210. Costa, S. Combined Pap smear cervicography and HPV DNA testing in the detection of cervical intraepithelial neoplasia and cancer / S. Costa, M. Sideri, K. Syrjanen et al. // Acta Cytol. 2000. - Vol. 20. - P. 310-318.

211. Cox, J.T. Epidemiology of cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus / J.T. Cox // Clinical Ob. Gyn. 1995. - Vol. 9, № 1. -P. 1-34.

212. Coutlee, F. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research / F. Coutlee, M.H. Mayrand, D. Provencher // J. Clin. Diagn. Virol. — 1997. — Vol. 8.-P. 123-141.

213. Crum, C.P. Cervical intraepithelial neoplasia / C.P. Crum, C.M. McLachlin // J. Cell. Biochem. 1995. - № 23. - P. 71-79. - Suppl.

214. Cuzik, J. HPV-testing in cervical screening / J. Cuzik // Pharmacoepidemiology and DRUG SAFETY. 2001. - Vol. 10. - P. 33-36.

215. Dallner, J. Antibody responses to defined HPV epitopes in cervical neoplasia / J. Dallner // Papillomavirus Rep. 1994. - Vol. 5. -P. 35-41.

216. De Jong, A. Frequent detection of human papillomavirus 16 E2-specific T-helper immunity in healthy subjects / A. De Jong, S.H. van Der Burg, K.M. Kwappenberg et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. - P. 472-479.

217. De Villiers, E.M. Human pathogenic papillomavirus types: an update / E.M. De Villiers // Human pathogenic papillomavirus, Topics in Microbiology and immunology / ed. by H. zur Hausen. Berlin, 1994. - Vol. 186. - P. 1-13.

218. Devidson, B. CD 44 expression in uterine cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study / B.

219. Devidson, I. Goldberg, W.H. Gotlieb et al. 11 Eur. J. Gynecol. 1998. - № 1. - P. 46-49.

220. Doorbar, J. Molecular biology of of human papillomavirus infechion and cervical cancer / J. Doorbar // Clin Sci (Lond). 2006. - Vol. 110, № 5. - P. 525-541.

221. Elfgren, K. Rate of human papillomavirus clearance after treatment of cervical intraepithelial neoplasia / K. Elfgren, M. Jacobs, J.M. Walboomers et al. // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100, № 5. - P. 965-971.

222. Farley, J. Cyclooxygenase-2 expression predict recurrence of cervical dysplasia following loop electrosurgical exscision procedure / J. Farley, C. Uyehara, G. Hashiro et al. // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol. 92, № 2. - P. 596602.

223. Ferenczy, A. Cervical intraepithelial neoplasia and condyloma / A. Ferenczy, B. Winkler // Blausteen's Pathology of the Female Genital Tract / ed. R.J. Kurman. New York: Springer Verlag, 1989.- P. 184-191.

224. Ferguson, A.W. Analysis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix / A.W. Ferguson, S.M. Svoboda-Newman, T.S. Frank // Mod Pathol. 1998. - Vol. 11, № 1. - P. 11-18.

225. Ferlay, J. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. Version 1.0 Electronic resource. / J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani et al. // IARS Cancer Base № 5. Lyon: IARCPress GLOBOCAN 2000. Mode of access: www-dep. iarc. fr.

226. Ferris, D.F. Comparison of two testsfor detecting carcinogenic HPV in women with Papanicolaou smear reports of ASCUS and LSIL / D.F. Ferris, T.C. Wright, M.S. Litaker et al. // J. Fam. Pract. 1998. - Feb. - P. 136-141.

227. Feng, J.Y. Immunohistochemical and ultrastructural features of Langgerhans cells in condyloma acuminatum / J.Y. Feng, Z.H. Peng, X.P. Tang et al. // J Cutan Pathal. 2008. - Vol. 35, № 1. - P. 15-20.

228. Franco, E. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection / E. Franco, E. Duarte-Francj, A. Ferenczy // CMAJ.-2001.-Vol. 164.-P. 1017-1025.

229. Franco, E.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus interaction as a necessary cause of cervical cancer / E.L. Franco, Т.Е. Rohan, L.L. Villa // J Nalt Cancer Inst. 1999. - Vol. 91.- P. 506-511.

230. Franco, E.L. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus interaction in women from high-risk area for cervical cancer / E.L. Franco, L.L. Villa, J. Sobrinho et al. // J Infect Dis. 1999. - Vol. 180. - P. 1415-1423.

231. Frazer, I.H. HPV vaccines / I.H. Frazer // Iternational journal of Gynecology and Obstetrics. 2006. - Vol. 94. - S81-S88. - Suppl. 1.

232. Fraser, I.H. Interaction of human papillomavirus with the host immune system: A well evolved relationship Electronic resource. / I.H. Fraser // Virology. 2008. - Vol. 3. - Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/hubmed/l 8986661.

233. Giuliano, A.R. Antioxidant nutrients: associations with persistent human papillomavirus infection / A.R. Giuliano, M. Rapenfuss, M. Nour et al. // Cancer. Epidemiol Biomarkers Prev. 1997. - Vol. 11. - P. 917-923.

234. Golovanova, V.A. Incidence and risk factors of papillomavirus infection and cervical dysplasia in sexually active adolescent girls / V.A. Golovanova, V.I. Novik, Iu.A. Gurkin // Vopr. Onkol. 1999. - Vol. 45, № 6. -P. 623-626.

235. Gross, G.E. Human Papilloma Virus Infection: a clinical atlas / G.E. Gross, R. Barrasso. Berlin:Wiesbaden: Ullstein Mosby, 1997. - 300 p.

236. Gunter, J. Genital and perianal warts: new treatment opportunities for human papillomavirus infection / J. Gunter // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 189, № 3. - S3-S11. - Suppl.

237. Handley, J. Treatment of anogenital warts / J. Handley, W. Dinsmoke // Review J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 1994. - Vol. 3. - P. 251-265.

238. Harper, D.M. Factors Affecting the Detection Rate of Human Papillomavirus / D.M. Harper, M.R. Longacre, W.W. Noll et al. // Ann. Fam. Med. 2003. - Vol. 1, № 4. - P. 221 -227.

239. Hellberg, D. The biological role of smoking, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamous epithelial cervical cancer / D. Hellberg, U. Stendahl // Anticancer Res. 2005. - Vol. 25, № 4. - P. 3041-3046.

240. Hillemanns, P. Screeng of cervical neoplasia by self-assessment for human papillomavirus DNA / P. Hillemanns, R. Kimmig, U. Huttemann et al. // Lancet. 1999. - Vol. 12. - P. 1970.

241. Ho, G. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women / G. Ho, R. Bierman, L. Beardsley et al. // N. Engl. J. Med. -1998.-Vol. 338.- P. 423-428.

242. Ho, G.Y. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia / G.Y. Ho, R.D. Burk, S. Klein et al. // J Natl Cancer Inst. 1995.-Vol. 87.-P. 1365-1371.

243. Hyacinthe, M. Sqamosus-cell carcinoma of the pelvis in qiant condyloma acuminatum use ofheoadjuvant chemoradition and surgical resection: report of a case / M. Hyacinthe, R. Karl, D. Coppola et al. // Dis. Colon. Rectum. -1998. -№41.- P. 1450-1453.

244. Insinda, R.P. The health and economic burden of genital warts in a set of hrivate health plans in the United States / R.P. Insinda, E.J. Dasbach, E.R. Myers // Clin infect Dis. 2003. - Vol. 36. - P. 1397-1403.

245. Jablonska, S. Traditional therapies for the treatment of condylomata acuminate (genital warts) / S. Jablonska // Austral. J. Dermatol. 1998. - Vol. 39, № l.-P. S2-S4. - Suppl.

246. Jaboe, E.A. Telomerase and human papillomavirus as diagnostic adjunts for cervical dysplasia and carcinoma / E.A. Jaboe, L.C. Thompson, D. Heinz et al. // Hum. Pathol. 2004. - Vol. 35, № 4. - P. 396-402.

247. Kaneshiro, B.E. Effect of delivery route on natural history of cervical dysplasia / B.E. Kaneshiro, J.D. Acoba, J. Holzman // Am. J. Obstet. Gynecol. -2005. Vol. 192, № 5. - P. 1452-1454.

248. Kanodia, S. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus-induced lesions / S. Kanodia, D.M. Da Silva, W.M. Kast // Int. J. Cancer. 2008. - Vol. 122, № 2. - P. 247-259.

249. Kaufman, R.H. HPV-infection and cervical carcinoma / R.H. Kaufman, E. Adam, K. Vonka // Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 43, № 2. - P. 363380.

250. Kjellberg, L. Regular disappearance of cervical displasia by carbon dioxide laser / L. Kjellberg, G. Wadell, F. Bergman et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, № 5. p. 1238-1242.

251. Klaes, R. Overexpression of pl6ink4a as a specific marker for displastic and neoplastic cells in cervical cancer / R. Klaes // Iny J. Cancer. 2001. - Vol. 92. - P. 276-284.

252. Klingelhutz, A.J. Telomerase activation by the E6 gene product of human papillomavirus type 16 / A.J. Klingelhutz, S.A. Foster, J.K. McDougall // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 79-82.

253. Klobucar, A. The treatment pf cervical dysplasia with laser / A. Klobucar, Z. Hrgovic, D. Bukovic et al. // Med. Arh. 2004. - Vol. 58, № 6. - P. 355-357.

254. Kobayashi, A. Recent developments in understanding the immune response to human papilloma virus infection and cervical neoplasia / A. Kobayashi, C. Miaskowski, M. Wallhagen et al. // Oncol. Nurs. Forum. 2000. - Vol.27. - P. 643-651.

255. Kodner, C.M. Management of Genital Warts / C.M. Kodner, A.S. Nastraty // Am. Family Phisician. 2004. - Vol. 70. - P. 2335-2342. - Suppl. 12.

256. Kocjan, G. BSCC, Bethesda or other? Terminology in cervical cytology European panel discussion / G. Kocjan, B. Priollet, M. Desair et al. // Cytopathology. 2005. - № 16. - P. 113-119.

257. Kowalska-Koprek, U. Cervical dysplasia and cervical carcinoma in pregnant women / U. Kowalska-Koprek, T. Pajszczyk-Kieszkiewicz, A. Karowicz-Bilinsca // Gynecol. Pol. 2005. - Vol. 76, № 3. - P. 203-208.

258. Kraus, I. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus yypes 16,18,31,33 and 45 majority of cervical carcinomas / I. Kraus, T. Molden, .R.Holm et al. //J. Clin. Microbiol. 2006. - Vol. 44, № 4. -P.1310-1307.

259. Kulski, J. Human papilloma virus DNA in oesophageal carcinoma / J. Kulski, T. Demeter, G. Stefrett et al. // Lancet. 1986. - Vol. 17. - P. 683-684.

260. Kwasniewska, A. Folate deficiency and cervical intraepithelial neoplasia / A. Kwasniewska, A. Tukendorf, M. Semczuk // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - № 6. - P. 526-530.

261. Le Poole, C. Immunosuppression may be present within condyloma acuminate / C. Le Poole, C.J. Denman, J.L. Arbiser // J Am Acad Dermatol. -2008. Vol. 59, № 6. - P. 967-974.

262. Lee, K.R. Endocervical intraepithelial glandular atypia (displasia): a histopathologic, human papillomavirus, and MIB-1 analysis of 25 cases / K.R. Lee, D. Sun, P.C. Crum // Hum. Pathol. 2000. - Vol. 6. - P. 656 - 664.

263. Leiman, G. Thin-layer cetology meets viral hybrid capture / G. Leiman // Adv. Anat. Pathol. 1999. - Vol. 6, № 3. - P. 161-164.

264. Lenselink, C.H. Sexual behaviour and HPV infections in 18 to 29 year oid women in the pre-vaccine era in the Netherlands. / C.H. Lenselink, W.J. Melchers, W.G. Quint et al. // PLoS One. 2008. - Vol. 3, № 11. - P. 1-10.

265. Lyman, R.S. Cell-cycle control protein expression is disrupted in anogenital condylomata infected with low-risk human papillomavirus types / R.S. Lyman, M.L. Wilson, C.S. Herrington // J Low Genit Tract Dis. 2008. - Vol. 12, № 3. - P. 224-231.

266. Majewski, S. Immunomodulatory therapy for HPV-related pathology: any news? / S. Majewski, S. Jablonska // Int. J. STD & AIDS. 2001. - Vol. 12, № 2. - P. 26. - Suppl.

267. Marrazo, J.M. Genital human papillomavirus infection in women have sex with women / J.M. Marrazo, L.A. Koutsky, K.L. Stine et al. // J. Infect. Dis. -1998.-Vol. 178, №6.- P. 1604-1609.

268. Mayeaux, E.J. Placebo-controlled trial of Indinol-3-carbinol in treatment of CIN / E.J. Mayeaux // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 78, № 2. - P. 123-129.

269. McGree, D.H. National survey by specialty of U.S. physicians HPV screening practices / D.H. McGree, J.S. Leichliter, M. Hogben et al. // Prev Med. -2003.-Vol. 36.-P. 159-163.

270. McMurrey, H.R. Biology of human papillovaviruses / H.R. McMurrey, D. Nguyen, T.F. Westbrook et al. // Int. J. Exp. Pathol. 2001. - Vol. 82. - P. 1533.

271. Meschede, W. Antibodies against early proteins of human papillomaviruses as diagnostic markers for invasive cancer / W. Meschede, K. Zumbach, J. Braspenning et al. // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - P. 475480.

272. Milde Langosch, K. Natural course of HPV infection. Usefulness of HPV analysis in cervix diagnosis / K. Milde Langosch, S. Riethdorf, T.W. Park // Pathologe. 1999. - Vol.20, № 1. - P. 15-24.

273. Miller, R.L. Imiquimod applied topicaly: a novel immune response modifier and new class of drug / R.L. Miller, J.P. Gerstter, M.A. Owens et al. // Int. J. Immunopharmacol. 1999. - № 21. - P. 1-14.

274. Moberg, M. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustavsson, U. Gyllensten // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 112, № 5. - P. 854-859.

275. Moberg, M. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma / M. Moberg, I. Gustavsson, E. Wilander et al. // Br. J. Cancer. 2005. - Vol. 92. - P. 891 -894.

276. Monsonego, J. EUROGIN 2006 expert consensus report Innovations in cervical cancer prevention: Science, practice and actions / J. Monsonego // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 103, Issue 1. - P. 7.

277. Mosicki, A.B. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women / A.B.

278. Mosicki, S. Shiboski, J. Broering et al. // J. Pediatr. 1998. - Vol. 132, № 2. - P. 227-284.

279. Moscicki, A.B. Human papillomavirus infection in adolescents / A.B. Moscicki//Pediatr. Clin. N. Am.- 1999.- Vol.46. P. 783-807.

280. Munoz, N. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N. Munoz, F. Bosch, S. de Sanjose et al. // Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, № 6. - P. 518-527.

281. Nakagawa, S. Ubiquitous presence of E6 and E7 transcripts in human papillomavirus-positive cervical carcinomas regardless of its type / S. Nakagawa, H. Yoshikawa T. Yasugi et al. // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 62, № 2. - P. 251258.

282. Ostor, A. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review / A. Ostor // Int. J. Gynecol. Pathol. 1993. - Vol. 12. - P. 186-192.

283. Ostrow, R.S. A survey of human cancers for human papillomavirus DNA by filter hybridization / R.S. Ostrow, D.A. Vanias, W.J. Fong et al. // Cancer (Philad.). 1987. - Vol. 59. - P. 429-434.

284. Owens, M.L. A safety assessment of topical imiquimod / M.L. Owens // Abstr. JEADV. 1997. - № 1. - P. 230.

285. Paavonen, J. Chlamydia trachomatis and cancer/ J. Paavonen // Sex Transm Infect. 1998. - Vol. 77. - P. 154-166.

286. Parkin, D.M. Death from cervical cancer / D.M. Parkin // Lancet. -1999. -№84. -P. 797.

287. Parkin, D.M. Global cancer statistics / D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani // CA Cancer J Clin. 2005. - Vol. 55, № 2. - P. 74-108.

288. Parkin, D.M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 / D.M. Parkin // Int J Cancer. 2006. - Vol. 118, № 12. - P. 3030-3044.

289. Pruitt, S.L. Knowledge of cervical dysplasia and human papillomavirus among women seen in a colposcopy clinic / S.L. Pruitt, P.A. Parker, S.K. Peterson et al. // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 99. - P. S. 236-244. - Suppl. 3.

290. Reid, R. Superficial laser vulvectomy. V. Sergical debulking is enhanced by adjuvant systemic interferon / R. Reid, M.D. Greenberg, D.J. Pizzuti et al. //Am. J. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol. 166. - P. 815-820.

291. Reto, J. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK / J. Reto, C. Gilham, O. Fletcher et al. // Lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 249-256.

292. Sanchez-Perez, A.M. Gaston K. Disruption of the papillomavirus type 16 E2 gene protect cervical carcinoma cells from E2 F-inducted apoptosis / A.M. Sanchez-Perez, S. Soriano, A.R. Clare // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78, № 11. -P. 3000-3018.

293. Sano, T. Exspression status of p 16 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potencial in cervical and genital lesions / T. Sano, T. Oyama, K. Kashiwabara et al. // Am. J. Pathol. 1998. - № 153. - P. 1741-1748.

294. Schiffman, M.N. Recent progress in defining the epidemiology of papillomavirus infection and cervical neoplasia / M.H. Schiffman, // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol. 84. - P. 394.

295. Schlecht, N.F. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia / N.F. Schlecht, S. Kulaga, J. Robitaille et al. // J Am Med Assoc. 2001. - Vol. 286. -P. 3106-3114.

296. Sedjo, R.L. Folate, vitamin В 12 and homocysteine status findings of no relation between human papillomavirus persistens and cervical dysplasia / R.L. Sedjo, B.M. Fowler, A. Schneider et al. // Nutrition. 2003. - Vol. 19, № 6. - P. 497-502.

297. Sedlacek, T.V. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infection / T.V. Sedlacek // Clin. Obstet. Gynnecol. 1999. - Vol. 42, № 2. - P. 206-220.

298. Sherman, M.E. Perfomance of liquid-based thin-layer cervical cetology correlation with reference diagnoses and human papillomavirus testing / M.E. Sherman, M. Mendoza, K.R. Lee et al. // Mod. Pathol. 1998. - Vol. 11, № 9. -P. 834-843.

299. Sherman, M.E. Baseline cytology, human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: a 10-year cohort analysis / M.E. Sherman, A.T. Lorincz, D.R. Scott et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol. 95. - P. 46-52.

300. Simon, P. Cervical response to vaccination agaist HPV 16 E7 in case of severe dysplasia / P Simon, F. Buxant, S. Hallez et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol. 109, № 2. - P. 219-223.

301. Singer, A. Lower Genital Tract Precancer: Colposcopy, Pathology and Treatment / A. Singer, J. Monaghan. Scotland: Blackwell Science, Inc., 1994. -300 p.

302. Singer, A. Preinvasive cervical lesions Book of abstracts. HPV conference / A. Singer. Hannover, 2005. - 210 p.

303. Smith, J.S. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review /J.S. Smith, J. Green, A. Berrindton de Gonzales et al. // Lancet. 2003. - Vol. 361, № 9364.- P. 1159-1167.

304. Smith, J.S. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer / J.S. Smith, R. Herrero, C. Bosetti et al. // J Natl Cancer Inst. 2002. - Vol. 94. - P. 1604-1613.

305. Snijders, J. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity / J. Snijders, A. van den Brule, C. Meijer // J. Pathol. 2003. - Vol. 201. - P. 1-6.

306. Snijders, J. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening / J. Snijders, C. Meijer//HPV Today. 2006. - Vol. 8.-P. 8-9.

307. Stanley, M. The Immunology of genital human papillomavirus infection / M. Stanley // Eur. J. Dermatol. 1998. - Vol. 8, № 7. - P. 8-12.

308. Stanley, M. Chapter 17: Genital human papillomavirus infections current and prospective therapies / M. Stanley // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. -2003.-Vol. 31.-P. 117-124.

309. Steenbergen, R. Molecular Markers for Cervical Cancer Electronic resource. / R. Steenbergen, C. Meijer, P. Snijers // Monsonego J. Emerging issues on HPV infections. Basel, 2006. - Mode of access: www.carger.com.

310. Stentella, P. Topic and systemic administration of natural alfa interferon in the treatment of female and male HPV genital infections / P. Stentella, A. Frega, M. Ciccarone et al. // J. Gen. Virol. 1996. - Vol.77. - P. 593-602.

311. Sugase, M. Distinct manifestations of human papillovaviruses in the vagina / M. Sugase, T. Matsukura //Japan Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 72, № 3. -P. 412-415.

312. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus. Frazer IH. Univ of Queensland, Princess Alexandra Hospital, Woolloongabba, Australia // Australas J. Dermatol. 1998. - Vol. 39. - P. S. 5-7. - Suppl. 1.

313. Tindle, T.W. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer / T.W. Tindle // Nature Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 1-7.

314. Tsezou, A. The role of huvan telomerase catclytic subunit mRNA expression in cervical displasias / A. Tsezou, P. Oikonomou, P. Kollia et al. // Exp. Biol. Med. 2005. - Vol. 230, № 4. - P. 263-270.

315. M.H. Schiffman et al. // Cancer Research. 1996. - Vol. 56, № 17. - P. 39673974.

316. Tyring, S.K. A randomized controlled molecular study of condyloma acumata ciearance drug treatment with imiquimod / S.K. Tyring, J. Arany, M.A. Stanley et al. // Int. Infect. Dis. 1998. - № 78. - P. 551-555.

317. Tyring, S.K. Human papillovavirus infection: epidemiology, pathogenesis, and host immune response / S.K. Tyring // J. Amer. Acad. Dermatol. 2000. - Vol. 43. - P. 218-226.

318. Van Duin, M. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance / M. Van Duin, P. Snijders, H. Schrijnemakers // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 98, № 4. - P. 590595.

319. Vilmer, C. Failure of isotretinoin and interferon-alpha combination therapy for HPV-linked sevsrs vulvar dysplasia / C. Vilmer, S. Havard, B. Cavelier Balloy et al. // J. Reprod. Med. 1998. - Vol. 43, № 8. - P. 693-695.

320. Vinokurova, S. Clonal history of papillomavirus-induced dysplasia in the female lowe genital tract / S. Vinokurova, N. Wentzensen, J. Einenkel at al. // J. Natl. Cancer. Inst. 2005. - Vol. 97, № 24. - P. 1816-1821.

321. Visser, J. Frequencies and role of regulatory T cell in patients with (pre)malignant cervical neoplasia / J. Visser, H.W. Nijman, B.N. Hoogenboom et al. //Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 150, № 2. - P. 199-209.

322. Volpers, C. Development of type-specific and cross-reactive serological probes for the minor capsid protein of human papillomaviruses type 33 / C. Volpers, M. Sapp, C.A. Komly et al. // J Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 19271935.

323. Weaver, E.J. E expression and early cervical neoplasia in ThinPrep specimens / E.J. Weaver, A.J. Kovatich, M. Bibbo // Acta. Cytol. 2000. - Vol. 44, №3.- P. 301-304.

324. Werness, B.A. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53 / B.A. Werness, A.J. Levine, P.M. Howley // Science. -1990.-Vol. 248.-P. 76-79.

325. Wilkstrom, A. Efficacy of surgical and or podophyllotoxin treatment against flan acetowhite penile human papillomavirus associated lesion / A. Wilkstrom, G .von Krogh // In.t J. STD AIDS. 1998. - Vol. 9, № 9. - P. 537-542.

326. Wools, K. Detection of human papillomavirus LI protein in condylomata acuminate from various anatomical sites / K. Wools // Sex Transm Des. 1994. - Mar-Apr. - P. 103-106.

327. Wright, T.C. HPV DNA testing of self-collected vaginal samples compared with cytologic screening to detect cerbical cancer / T.C. Wright, L. Denny, L. Kuhn et al. // JAMA. 2000. - Jan. - P. 81-86.

328. Yashima, K. Telomerase ativity and expression of its RNA component in cervical lesion / K. Yashima, R. Ashfag, J. Novak et al. // Cancer. 1998. -Vol. 82, №7.- P. 1319-1327.

329. Zur Hausen, H. Papillomaviruses as carcinomaviruses / H. Zur Hausen // Advances in viral oncology / ed. by G. Klein. New York: Raven Press, 1989.-Vol. 8.-P. 1-26.

330. Zur Hausen, H. Human pathogenic papillomaviruses topics in microbiology and immunology / H. Zur Hausen. Berlin, 1994. - Vol. 186. - 157 P

331. Zurhausen, H. Human papillovaviruses / H. Zurhausen, E.M. Devillier // Ann. Rev. Microbiol. 1994. - Vol. 48. - P. 427-447.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом

Оглавление диссертации Ахматова, Анастасия Николаевна :: 2010 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Ахматова, Анастасия Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ахматова, Анастасия Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций