Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические исходы паротитной инфекции в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности у детей севера Тюменской обл.

На правахрукописи

Попович Татьяна Григорьевна

КЛИШПСО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ ПАРОТИТНОЙ ИНФЕКЦИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРЕМОРБИДНОЙ ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННОСТИ У ДЕТЕЙ СЕВЕРА ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия

МЗРФ.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Кашуба Эдуард Алексеевич

кандидат медицинских наук, доцент Дроздова Татьяна Георгиевна

доктор медицинских наук, профессор Петрушина Антонина Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Фомин Виталий Васильевич

Ведущая организация: Челябинская государственная

медицинская академия

Защита состоится_ноября 2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 625023, г.Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова Ольга Игоревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболеваемость паротитной инфекцией (ПИ) в России до сих пор остается достаточно высокой с периодическими подъемами. Тенденция к снижению отмечена лишь с 2001 года (показатель заболеваемости 13,9 в 2001 году, 7,97 — в 2002 году, 6,45 - в 2003 году). Однако в ряде регионов России уровень ее остается до сих пор в 3,5 -21 раз выше, чем в целом по стране (200-400 на 100 000 - в 14 субъектах РФ) (Онищенко Г.Г., 2003). При этом с середины 90-х годов отмечается смещение заболеваемости с 3-6- летнего на школьный и подростковый возраст с одновременным увеличением числа более тяжелых форм - орхита и менингита (Покровский В.И., 1996, Учайкин В.Ф., 1999, Лыткина И.Н. с соавт., 2001).

Частота встречаемости железистой формы ПИ у детей 24,8-93,6 %, (у взрослых 68,1-78%), нервной и комбинированной - 22-31,9% (Казанцев А.П., 1988, Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 1999, Команенко А.А., 2000). В начале 80-х годов было показано, что у детей с поражением ЦНС при ПИ степень нарушения факторов защиты организма более выражена, чем у детей с железистой формой заболевания. (Лобзин B.C., Сичко Ж.В., 1981, Сиземов А.Н. с соавт., 1983). Поражение других железистых органов и нервной системы при ПИ связывают с невозможностью организма локализовать инфекционный процесс в месте первичной репликации вируса ввиду несостоятельности иммунологических реакций (Сиземов А.Н. с соавт., 1983, Тимофеева Г.А. с соавт., 1983, Железникова Г.Ф. с соавт., 2000, Аксенов О.А., 2001). Следствием этого могут быть необратимые функциональные и органические изменения в виде бесплодия, потери слуха, парезов, параличей, поражения суставов, сердечной мышцы; почек вне зависимости от тяжести перенесенного заболевания (Kayan A., Bellman H., 1990, Nussinovitch M, Brand N, 1992, Pang Y.T., Raine C.H., 1996, FujiedaM., Kinoshita A., 2000, Endo A., Izumi H., 2001).

Показатели клеточного и гуморального иммунитета в остром периоде ПИ изучались Козловой С.Н. (1982), Тимченко В.Н., Сиземовым А.Н. (1983), Бехтеревой М.К., Железниковой Г.Ф. (1985 - 2001) и др. Определены разные типы иммунного ответа в остром периоде ПИ, увязанные с клиническим течением заболевания и зависящие от состояния специфического иммунитета.

Остаются неопределенными сроки восстановления иммунных показателей у реконвалесцентов паротитной инфекции с различным фоновым состоянием иммунной системы. По данным Железниковой Г.Ф. (2001), выписываясь из стационара клинически здоровыми, реконвалесценты ПИ имеют при этом признаки иммуносупрессии. Нарушение иммунорегуляции в период роста и развития делает детский возраст группой риска в плане формирования иммунной патологии.

Учитывая, что Т-клеточный механизм - основной в иммунопатогенезе ПИ, исследование субпопуляционного состава Т-клеток в различные периоды заболевания позволяет прогнозировать иммун—*--------------- " вания и

отдаленные исходы ПИ, в том числе и возмо

•ричных

(постинфекционных) иммунодефицитов в зависимости от исходного состояния иммунной системы.

Исходя из актуальности и научной значимости проблемы, в настоящей работе была поставлена цель:

Изучить клинические особенности острого периода паротитной инфекции у иммунокомпрометированных детей, определить связь клинико-

иммунологических исходов ПИ с фоновым состоянием иммунной системы, а также разработать схему иммунной реабилитации реконвалесцентов ПИ с вторичной иммунологической недостаточностью (ВИН).

Цель работы определила следующие задачи:

1. Изучить клинику острого периода паротитной инфекции в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности и вакцинального анамнеза, а также показатели иммунной системы в разные периоды ПИ.

2. Определить исходы ПИ с учетом фонового состояния иммунной системы, оценить его вклад в формирование вторичной иммунологической недостаточности.

3. Определить критерии прогнозирования постинфекционной иммунной патологии у больных, перенесших ПИ, и способы профилактики формирования вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС).

4. Выявить необходимость диспансерного наблюдения за больными, перенесшими ПИ, определить сроки диспансеризации, разработать схему иммунореабилитации.

Научная новизна

Проведенный анализ показал влияние преморбидного иммунопатологического фона на течение паротитной инфекции. Уточнены патогенетические аспекты формирования вторичной иммунной недостаточности при ПИ.

В настоящей работе впервые прослежен длительный иммунологический катамнез ПИ. Обоснована необходимость и сроки клинико-иммунологического наблюдения за реконвалесцентами. Предложена схема иммунореабилитации детей, перенесших ПИ.

Практическая значимость работы

Полученные данные позволяют прогнозировать течение и исход ПИ в зависимости от преморбидного состояния иммунной системы.

Определены критерии прогноза постинфекционной иммунной недостаточности у иммунологически здоровых и иммунокомпрометированных детей.

Показана целесообразность иммунореабилитации детей, перенесших ПИ.

Полученные результаты подтверждают необходимость динамического диспансерного наблюдения за реконвалесцентами ПИ в течение 6 месяцев.

Положения, вьщоснмые на защиту

1. Анализ исходного состояния иммунной системы позволяет прогнозировать течение паротитной инфекции у детей. Наличие в анамнезе аллергического или инфекционного иммунопатологического синдрома либо их сочетание отягощают течение и исходы ПИ.

2. Иммунологическое обследование с определением субпопуляционного состава лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+), нейтрофильного фагоцитоза, иммуноглобулинового профиля и уровней ЦИК в периоде ранней реконвалесценции (2-3 неделя) способствует выявлению вторичной иммунологической недостаточности (ВИН) у реконвалесцентов ПИ.

3. Диспансерное наблюдение с клинико-иммунологическим мониторингом за реконвалесцентами ПИ целесообразно осуществлять в течение 6 месяцев. Проведение иммуноребилитации ликопидом способствует купированию постинфекционной иммунной недостаточности.

Внедрение в практику

Результаты исследований используются в научной и практической работе в Учреждении Ханты-Мансийского автономного округа «Окружная детская больница» г.Нижневартовска. Результаты работы включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы состоялась на Проблемной комиссии 28 июня 2004 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит 161 страницу машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема клинических наблюдений и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстрирована 44-мя таблицами и 3-мя диаграммами. Список литературы состоит из 200 источников, из них 138 отечественных и 62 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлен анализ результатов клинико-иммунологического наблюдения 102-х детей в остром периоде ПИ и в сроки до 12 месяцев после перенесенного заболевания в возрасте 10 - 17-ти лет (68 мальчиков - 66,7%, 34 девочки - 33,3%). В остром периоде обследование осуществлялось во взрослом и детском инфекционных отделениях МУГБ «Мать и дитя» (главный врач Мананников В.П.) и МУГБ №3 (главный врач Салманов И.Ф.) г. Нижневартовска. Катамнестическое наблюдение и обследование проводилось на базе МУГБ «Мать и дитя» (главный врач Мананников В.П.). Контрольную группу составили 37 детей сходного возраста и пола, не болевших в течение 6

месяцев перед исследованием, и не имевших в анамнезе рецидивирующих или хронических воспалительных процессов и аллергических заболеваний.

Диагноз паротитной инфекции был выставлен по совокупности эпидемиологического анамнеза, характерной клинической картины, данных серологических исследований (РТГА с паротитным АГ).

Использована классификация клинических форм ПИ, предложенная С.Н-Козловой, Э.А.Кашубой (Екатеринбург, 2001). В исследование были включены дети с острым течением железистой (изолированное поражение железистых органов) паротитной инфекции легкого и среднетяжелого течения.

В зависимости от исходного состояния иммунной системы из детей были сформированы 2 группы: 1 - (п=55) - иммунологически здоровые (ИЗ) - без признаков иммунной недостаточности в анамнезе, 2 - (п=47) иммунокомпрометированные (ИК) дети - имеющие в преморбиде различные проявления инфекционного или аллергического синдромов либо их сочетание.

В катамнезе все дети (п=102) были распределены на две группы. В основной группе (п=48) дети получали иммунореабилитационную терапию (ликопид 10 дней - 1 мг сублингвально натощак утром и в обед, 10 дней - 1 мг сублингвально натощак утром, курсовая доза 30 мг) после окончания периода ранней реконвалесценции (спустя 4-5 недель от начала заболевания). В нее были включены часть ИЗ (п=25) и часть ИК детей (п=23). Детям второй группы (сравнения) (п=54), состоявшей из 30-ти ИЗ и 24-х ИК, медикаментозная иммунореабилитация не проводилась, но выбор иммуномодулятора был определен по результатам клинико-иммунологического мониторинга именно в этой группе в течение первых 3-х месяцев катамнестического наблюдения.

Специальные методы исследования

Для получения полного представления о состоянии иммунной системы у обследуемых детей использовались следующие методы исследования:

1. Тщательный сбор анамнеза, объективный осмотр.

2. Наличие преморбидной иммунокомпрометированности определялось по разработанной в Институте Иммунологии МЗ РФ системе проведения иммуноэпидемиологических обследований, рекомендованной проблемной комиссией «Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса» с использованием «Карты выявления иммунной недостаточности у детей при иммуноэпидемиологических исследованиях».

3. Для определения выраженности иммунологических нарушений в остром периоде ПИ (при поступлении в 1-3-й день болезни, в период развернутой клиники, в периоде ранней реконвалесценции - 2-3-я неделя) определялись иммунологические показатели 1 и 2 уровня: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с помощью расширенной панели моноклональных антител (СБ3+ (зрелые Т-лимфоциты), СБ4+ (Т-хелперы), СБ8+ (Т-цитотоксические /супрессоры), СБ 16+ (КК-клетки), СБ20+ (В-лимфоциты), Н1Л-БЯ+ (маркер активации Т- и В-лимфоцитов), СБ7+

(общие рецепторы (молодых и зрелых) Т-лимфоцитов), CD23+ (активированные В-лимфоциты), CD71+ (маркеры пролиферации (при активации Т-лимфоцитов)), CDllb+ (молекула адгезии на NK), CD50+, CD54+ (молекулы адгезии), CD38+ (маркеры клеточной пролиферации, активированные Т-лимфоциты)) (Блиндарь В.Н. с соавт., 1994; Лейзерон У., 1988); количественное содержание иммуноглобулинов (ИГ) сыворотки классов А, М и G - методом радиальной диффузии в геле по Манчини; уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по измерению оптической плотности после осаждения 3,5%, 5% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ) (Осипов СТ. с соавт., 1983); определение фагоцитарной активности нейтрофилов с латексом (Потапова Т.С. с соавт., 1977); исследование метаболической активности нейтрофильных фагоцитов (НФ) в спонтанном и активированном НСТ-тесте (Гордиенко СМ., 1983).

В катамяезе стандартные параметры иммунного статуса определялись в 3, 6, 12 месяцев после перенесенной ПИ. Забор крови у обследуемых детей осуществлялся в одно и тоже время, из локтевой вены, натощак.

4. Для объективной оценки степени выраженности изменений слюнных желез и возможности сопоставления данного признака у детей разных групп пользовались бальной оценкой, предложенной Г.Ф. Железниковой (2001).

5. Данные были подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере IBM Pentium II с помощью пакета прикладных программ "Microsoft Excel 97", программы БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03 (С. Гланц, 1998). Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), стандартная ошибка среднего (т), относительная величина (Р), стандартная ошибка доли (sp). Проверка нормальности распределения производилась визуально на вероятностной бумаге и наблюдавшаяся близость экспериментальных точек к прямой позволила не отвергать гипотезу о нормальности распределения. Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. Равенство дисперсий определялось в F-тесте. При отклонении гипотезы о равенстве дисперсий применялся t-тест с неравными дисперсиями. За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. Значимость различий долей вычислялась по методу углового преобразования Фишера (рф). Исследовались взаимосвязи между иммунологическими параметрами. Проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона. Вычислялись корреляционные матрицы для иммунологических показателей.

Результаты собственных исследований

Анамнестическое исследование показало, что фоновая иммунопатология выявлялась у 46,1% детей с ПИ. При этом у 48,9% ИК детей отмечалось сочетание инфекционного и аллергического иммунопатологических синдромов.

Сопоставление клинической картины ПИ у ИК и ИЗ детей выявило особенности течения ПИ в группе ИК. Отмечена большая частота среднетяжелых форм (63,8% против 58,2% ИЗ), температурной реакции в продромальном периоде (в 2,2 раза больше, чем в группе ИЗ). В разгар заболевания в большинстве случаев у ИК больных температура тела повышалась до фебрильных. цифр (59,6% против 49,1% ИЗ). Двухволновая лихорадка регистрировалась почти у каждого второго ИК ребенка (42,5%) (у ИЗ 29,1%), из них фебрильная - у 17,0% (у ИЗ - у 9,1%). Бальная оценка воспалительной реакции в очагах первичной репликации вируса (околоушные и подчелюстные слюнные железы) выявила закономерно меньшую степень выраженности и продолжительности воспаления у ИК детей по сравнению с группой ИЗ, что совпадает с данными других авторов (Сиземов А.Н., Железникова Г.Ф., 2001). У ИК отмечена большая частота (27,7%) сочетанного течения ПИ с интеркуррентными заболеваниями (против 12,7% ИЗ пациентов). Основная часть детей (86,3%), и ИК, и ИЗ, заболевших ПИ, были однократно привитыми. В абсолютном большинстве случаев (81,4%) вакцинация проводилась 10 лет назад и более, что свидетельствует об истощении защитных титров специфических антител против вируса ЭП (Железникова Г.Ф. с соавт., 2001).

Сравнительный анализ иммунного статуса контрольных групп (здоровых детей) г.Тюмени и г.Нижневартовска объективно показал, что у детей севера Тюменской области имеются признаки напряжения системного иммунитета даже в состоянии иммунологического покоя (количественное увеличение содержания в периферической крови всех основных популяций и субпопуляций лимфоцитов (еБ3+, еБ4+, еБ8+, еБ20+, еБ16+)).

Иммунный статус всех обследованных больных ПИ в начальный период заболевания характеризовался отсутствием лейкоцитарной реакции и закономерным снижением относительных и абсолютных показателей Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хеляеров (CD4+), Т-цитотоксических /супрессоров (CD8+), а также увеличением ^^клеток (CD16+) (табл.1). Количественная динамика лимфоцитов отражает адекватную реакцию иммунокомпетентных клеток - активную миграцию из периферической крови в очаги репликации вирусов, а также усиление пролиферации клеток с естественной цитотоксичностью (NK-клетки), которые в условиях вирусной инфекции являются важным неспецифическим эффекторным механизмом.

Анализ динамики клеток с активационными маркерами (CD7+, CDllb + , CD23+) по косвенным признакам позволяет предположить, что в продромальный период ПИ продукция ИЛ-2 (ключевого медиатора в развитии клеточного иммунного ответа) недостаточна, а продукция ИЛ-4 (основного фактора в определении дифференцировки CD4+- Т-клеток в ^2) усилена, что обуславливает развитие иммунного ответа по гуморальному типу.

Таблица 1

Иммунный статус больных паротитной инфекцией в различные фазы заболевания

Показатели Период заболевания Контроль РЗ

Начало клинических проявлений Р Развернутая клиника заболевания Р1 Период ранней реконвалесценции Р2

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Лейкоциты, 109/л 6,60±0,84 >0,05 5,95±0,20 >0,05 6,11±0,44 >0,05 6,13±0,68 >0,05

Лимфоциты, % 39,2±3,03 >0,05 42,53±4,17 >0,05 52,37±3,75 <0,05 48,96±5,03 >0,05

Лимфоциты, 10у/л 2,45±0,24 >0,05 2,60±0,31 >0,05 3,16±0,26 >0,05 3,10±2,32 >0,05

СБЗ+, % 66,4±2,85 >0,05 68,17±2,36 >0,05 64,85±4,10 >0,05 73,28±5,60 >0,05

СОЗ+, 10У/л 1,66±0,21 >0,05 1,84±0,25 >0,05 2,08±0,25 >0,05 2,27±0,44 >0,05

СБ4+, % 37,80±2,18 >0,05 31,93±2,17 <0,05 32,72±2,46 >0,05 45,05±3,84 <0,05

СЕ)4+, 107л 0,94±0,12 <0,05 0,85±0,12 >0,05 1,03±0,11 >0,05 1,42±0,19 >0,05

СБ8+, % 27,4±1,65 >0,05 Зб,87±2,22 <0,05 28,37±2,24 <0,05 29,24±2,51 >0,05

СБ8+, 10у/л 0,68±0,08 >0,05 1,02±0,15 <0,05 0,93±0,14 >0,05 0,93±0,13 >0,05

С04+/СБ8+ 1,44±0,13 >0,05 0,92±0,09 <0,05 1,19±0,11 <0,05 1,57±0,13 <0,05

С020+, % 11,20±1,00 >0,05 10,38±0,62 >0,05 9,11±0,77 >0,05 12,00±1,85 >0,05

С020+, 107л 0,28±0,04 >0,05 0,27±0,03 >0,05 0,28±0,02 >0,05 0,34±0,05 >0,05

СБ 16+,% 16,50±1,66 <0,05 13,75±1,05 <0,05 14,77±1,49 >0,05 12,38±1,45 >0,05

С016+, 107л 0,40±0,05 >0,05 0,36±0,05 >0,05 0,47±0,06 >0,05 0,41±0,06 >0,05

НЬЛ-БЯ, % 20,70±2,31 <0,05 28,47±2,10 <0,05 19,01±1,70 <0,05 12,30±0,50 <0,05

НЬЛ-ОЯ, 107л 0,52±0,08 <0,05 0,77±0,11 <0,05 0,61±0,08 >0,05 0,28±0,04 <0,05

С07+, % 71,46±2,88 <0,05 72,87±1,84 >0,05 68,66±4,5 >0,05 78,10±1,00 >0,05

С07+, 107л 1,76±0,19 >0,05 1,94±0,27 >0,05 2,21 ±0,29 >0,05 1,75±0,10 >0,05

1 2 3 4 5 6 7 8 9

СЭ23+, % 10,88±1,50 <0,05 8,80±0,69 >0,05 8,01±0,83 >0,05 5,70±0,40 <0,05

СБ23+, 107л 0,27±0,04 <0,05 0,23±0,03 >0,05 0,25±0,02 >0,05 0,12±0,01 <0,05

С071+, % 11,14±1,18 <0,05 9,41 ±0,71 >0,05 8,6±0,86 >0,05 7,50±0,20 >0,05

СР71+, 107л 0,27±0,04 <0,05 0,24±0,03 >0,05 0,26±0,02 >0,05 0,17±0,02 <0,05

СОПЬ+,% 21,9±2,18 >0,05 19,76±1,б7 >0,05 24,77±3,08 >0,05 7,3± 0,9 <0,05

СОПЫ-, 107л 0,52±0,05 >0,05 0,52±0,07 >0,05 0,82±0,13 <0,05 0,53±0,08 <0,05

С054+, % 12,4±0,81 <0,05 11,29±0,70 >0,05 16,25±1,59 <0,05 24,10±1,00 <0,05

СБ54+, 107л 0,31 ±0,04 <0,05 0,29±0,04 >0,05 0,52±0,07 <0,05 0,54±0,05 >0,05

С038+, % 42,60±2,80 <0,05 39,99±2,53 >0,05 40,54±3,10 >0,05 54,00±0,90 <0,05

СОЭ8+, ю7л . 1,05±0,12 >0,05 1,07±0,18 >0,05 1,30±0,18 >0,05 1,20±0,13 >0,05

С050+, % 84,22±4,63 >0,05 85,09±2,35 >0,05 77,39±5,39 >0,05 80,00±5,32 >0,05

С050+, Ю7л 2,07±0,25 >0,05 2,29±0,32 >0,05 2,48±0,33 >0,05 2,36±0,22 >0,05

^ А, г/л 2,03±0,31 >0,05 2,24±0,18 >0,05 1,94±0,22 >0,05 1,78±0,23 >0,05

^ М, г/л 1,63±0,20 >0,05 1,95±0,16 >0,05 1,93±0,30 >0,05 1,48±0,18 >0,05

в, г/л 13,12±1,42 >0,05 14,48±1,23 >0,05 10,13±0,90 <0,05 15,46±1,80 <0,05

ФИ, % 81,30±1,70 <0,05 82,78±2,17 >0,05 82,25±4,09 >0,05 95,4± 1,37 <0,05

Ф/адгезии 2,25±0,33 >0,05 2,67±0,38 >0,05 3,25±0,61 >0,05 2,63±0,25 >0,05

НСТ- спонтанный 13,80±3,77 >0,05 14,44±3,26 >0,05 9,25±1,65 >0,05 11,20±1,50 >0,05

НСТ-стимулированный 24,8±4,13 >0,05 41,68±5,18 <0,05 23,5 ±3,75 <0,05 36,57±6,58 >0,05

ЦИК крупн., (опт. ед.) 14,40±3,10 <0,05 16,35±3,47 >0,05 22,00±3,83 >0,05 5,30±0,50 <0,05

ЦИК средн., (опт.ед.) 31,4±6,80 >0,05 29.43±2,67 >0,05 33,83±4,81 >0,05 30,80±5,64 >0,05

ЦИК мелк., (опт.ед.) 110,00±15,54 >0,05 97,28±15,65 >0,05 150,17±18,26 <0,05 80,34±6,10 <0,05

Примечание: Р - достоверность различий показателей между начальным периодом заболевания и контролем;

Р1 - достоверность различий показателей заболевания в динамике (начало заболевания и разгар); Р2 - достоверность различий показателей заболевания в динамике (разгар заболевания и ранняя реконвалесценция);

РЗ - достоверность различий показателей периода реконвалесценции с контролем.

В разгар заболевания основным сдерживающим фактором вирусной агрессии являлись специфические Т-супрессоры/цитотоксические (СБ8+) . Активационный потенциал в основном нарастал за счет экспрессии генов МНС II класса (НЬЛ-БЯ), то есть процессов, связанных с антигенной презентацией. Вместе с тем, сохраняющийся высокий уровень В-лимфоцитов, экспрессирующих антиген СБ23+, нарастание концентрации иммуноглобулинов косвенно свидетельствовали о сохранении стимулирующего влияния цитокинов (в частности, ИЛ-4) на формирование ТЬ2-зависимого (гуморального) иммунного ответа.

В период ранней реконвалесценции отмечено закономерное снижение активности иммунных реакций, но сохранились значительные изменения по сравнению с контролем. С одной стороны - выявлены признаки активности системного иммунитета и антигенной нагрузки - высокие уровни ЦИК, активационных маркеров (СБ71+ СБ38+, СБ1 1Ь+, СБ54+); с другой стороны -дисрегуляция Т-клеточного иммунитета - снижение количества зрелых Т-лимфоцитов (СБ3+) и особенно Т-хелперов (СБ4+) - на 37,7%, (Р<0,05), а также ИР (СБ4+/СБ8+) - в 1,32 раза по сравнению с контролем, (Р<0,05); и признаки угнетения нейтрофильного фагоцитоза (снижение поглотительной активности и микробицидного потенциала НФ) (табл.1).

С целью установления сроков нормализации иммунных показателей, решения вопроса о необходимости диспансерного наблюдения и целесообразности иммунореабилитации было выполнено катамнестическое исследование ИЗ и ИК реконвалесцентов ПИ в течение 1-го года.

На протяжении первых 3-х месяцев после перенесенной ПИ у реконвалесцентов группы сравнения (не получавших иммунореабилитационной терапии) было зарегистрировано 32 случая заболеваний - 59,3%. У ИК детей -20 случаев (83,3%), что достоверно значимо (Р<0,05) выше, чем в подгруппе ИЗ детей - 12 случаев (40,0%). Из них заболевания средней степени тяжести у ИК составили 37,5%, у иммунологически здоровых — 16,7% (табл.2).

Таблица 2

Число заболеваний у детей в группах сравнения

Период Число заболеваний

Не получавшие ликопид дети (п=54) Получавшие ликопид дети (п=48)

ИЗ ИК ИЗ ИК

Абс.(%) Абс.(%) Абс.(%) Абс.(%)

за 3 месяца 12** (22,2) 20** *** (37,0) 6(12,5) 11*** (22,9)

с 4-го по 6-й 5** (9,3) 15** (27,8) 4(8,3) 9(18,75)

С 7-го по 12-й 2** (3,7) 9** (16,7) 2** (4,2) 9** (18,75)

Итого: 19(35,2) 44(81,5 *) 12(25,0) 29(60,4 *)

Примечание: * - достоверность различий показателей ИК детей группы сравнения и основной группы; **- достоверность различий показателей ИЗ и ИК группы сравнения; ***- дос товерность различий показателей ИК детей, получавших и не получавших ликопид.

□ ИЗ В ИК □ контроль

80 70 60 I 50 40 ' 30 ' 20 10 0

ЛИ

ИТиП-ГИГГ

гДПт

а а а й о о ° о о о

<

га

О

£ X и

5 в 5 ¥ 5

и г

Рис. 1 .Показатели иммунитета (%) у реконвалесцентов ПИ через 3 месяца.

□ ИЗ ■ ИК □ контроль

ЛЩ

1

+ +

•о о

и> сч

О О

О О

< £ о

— О) О) 5

3" в

0

1

и

X

Рис.2.Показатели иммунитета (%) у реконвалесцентов ПИ через б месяцев.

□ ИЗ В ИК □ контроль

. 90 80 ' 70 | 60 | 50 40 30

I 20

I 10

I О

ИТ -

1 , I

I -гвптГйп......гП- 11 --»•-- 1—■ 1 1—1 —

г

и

2

о

г

о

о и

£

О)

«3

т в

=Г

б

а ч.

Рис.З.Показатели иммунитета(%) у реконвалесцентов ПИ через 12месяцев.

Примечание: + - статистически значимые различия показателей с контролем;

л - статистически значимые различия показателей ИЗ и ИК детей.

Иммунологические дисфункции в Т-клеточном звене иммунитета сохранились и через 3 месяца после перенесенной ПИ (более выраженные в

группе РЖ детей за счет дисбаланса иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов (СБ4+/СБ8+)). Отмечены высокие уровни среднедисперсных ЦИК, умеренная дисгаммаглобулинемия, снижение количества клеток с естественной цитотоксичностью (КК-клетки) и существенное уменьшение резервной биоцидности НФ (Рис. 1)

В течение последующих трех месяцев (с 4-го по 6-й включительно) в группе детей, не получавших иммунореабилитационную терапию, отмечалось 20 случаев заболеваний - 37,0%, что достоверно значимо меньше (Р<0,05) показателя заболеваемости в течение первых 3-х месяцев (59,3%). В подгруппе РЖ всего отмечено 15 случаев - 52,6%, что опять же достоверно значимо выше, (Р<0,05), чем в подгруппе ИЗ детей — 5 случаев заболеваний (16,7%). Кроме того, в 25,0% случаев у РЖ детей заболевания протекали со средней степенью тяжести (табл.2)

В иммунном статусе группы сравнения (и ИЗ, и РЖ) через 6 месяцев выявлена положительная направленность к восстановлению иммунологических показателей: отмечена лишь тенденция к снижению числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов (СБ3+), Т-хелперов (СБ4+), Т-цитотоксических /супрессоров' (СБ8+), КК-клеток (СБ 16+). При этом у ИЗ детей сохранилась умеренная дисгаммаглобулинемия и высокий уровень среднедисперсных ЦИК (Р<0,05), что является прогностически неблагоприятным фоном в плане возможной инициации развития иммунокомплексной патологии. Уменьшение напряжения спонтанного НСТ-теста обусловило восстановление биоцидного потенциала НФ (Рис.2). Сохранилось снижение функциональной активности НФ.

Умеренное повышение числа В-лимфоцитов (СБ20+) у РЖ детей сопровождалось нормализацией иммуноглобулинового профиля и снижением концентрации среднедисперсных ЦИК до нормальных значений, что прогностически снижает риск развития иммунокомплексной патологии. В фагоцитарном звене по-прежнему отмечено уменьшение резервного биоцидного потенциала НФ за счет напряжения спонтанного НСТ-теста и снижение функциональной активности НФ, что на фоне иммуносупрессии пролонгирует условия для присоединения интеркуррентных заболеваний.

Клинический мониторинг второго полугодия катамнестического периода выявил обшую заболеваемость в группе детей, не получавших иммунореабилитационную терапию, - 20,3%. Инфекционные заболевания в подгруппе ИК составили 9 случаев (37,5%), что достоверно значимо больше, чем в подгруппе ИЗ детей - 2 случая (6,6%), (Р<0,05).

Лабораторное исследование иммунного статуса через 12 месяцев после перенесенной ПИ выявило существенные различия в иммунорегуляторных субпопуляциях Т-лимфоцитов у ИЗ и РЖ детей. Фоновые изменения в ИС у ИК, очевидно, провоцируют более стойкие нарушения процессов дифференцировки иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. В подгруппе ИЗч значения СБ4+, СБ8+, Т-лимфоцитов соответствовали контролю; в подгруппе ИК Т-хелперы (СБ4+) были ниже, чем у ИЗ детей (относительный показатель достоверно значимо ниже, чем в контроле), Т-

цитотоксические/супрессоры (СБ8+) (абсолютный показатель) -достоверно значимо выше, (Р<0,05), чем в контроле. В связи с чем ИР в подгруппе ИК детей был в 1,5 раза ниже (Р<0,05) по сравнению с ИЗ и контролем (Рис.3).

У ИЗ детей отмечена тенденция к снижению продукции иммуноглобулинов (^М, ^в), у ИК значительное увеличение (Р<0,05) продукции иммуноглобулинов, в частности (по сравнению с ИЗ), возможно, носит компенсаторный характер.

В обеих подгруппах отмечено снижение биоцидного потенциала НФ преимущественно за счет напряжения показателя спонтанного НСТ-теста, что свидетельствует о сохраняющихся нарушениях неспецифической клеточной резистентности. При этом у ИК детей относительный и абсолютный показатель КК-клеток соответствовал контрольным значениям, у ИЗ - абсолютный показатель СВ16+-клеток было достоверно (Р<0,05) ниже, чем в контроле и ИК детей.

Изменения в системном иммунитете реконвалесцентов ПИ (как ИЗ, так и ИК), сохранившиеся в катамнезе, обусловили целесообразность планирования курса иммунореабилитации. Выбор иммуномодулятора был определен характером изменений в иммунном статусе детей группы сравнения.

Заболеваемость острыми инфекциями у детей основной группы (получавших ликопид), составила 35,4%, что достоверно значимо ниже, чем в этот период в группе сравнения (59,3%), (Р<0,05). У ИК детей в течение первых 3-х месяцев отмечено 11 случаев заболеваний — 47,8%, что достоверно ниже, чем у ИК детей в группе сравнения (83,3%), (Р<0,05). У ИЗ - 6 случаев (24,0%) (табл.2).

На фоне применения ликопида, назначавшегося спустя 4-5 недель от начала заболевания, уже в трехмесячном сроке наблюдения отмечены однонаправленные, положительные тенденции к восстановлению иммунологических показателей (более выраженные в подгруппе ИЗ детей) (Рис.4).

Наметилась тенденция к восстановлению количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов (СБ3+). Более выраженная положительная динамика выявлялась в подгруппе ИЗ детей. У ИК детей сохранялось незначительное снижение общего числа лимфоцитов, умеренный количественный дефицит Т-хелперов (СБ4+) при нормальном содержании Т-цитотоксических /супрессоров (СБ8+). В обеих подгруппах оставались сниженными (Р<0,05) функциональная активность и (Р<0,05) резервный биоцидный потенциал НФ. Отмечены высокие уровни (Р<0,05) среднедисперсных ЦИК.

С 4-го по 6-й месяц включительно заболеваемость в основной группе составила 27,1%, (13 детей); из них 9 ИК детей (39,1%) и 4 - ИЗ (16,0%). При этом в абсолютном большинстве случаев заболевания протекали в легкой форме (табл.2).

Рис.4. Показатели иммунитета (%) у реконвалесцентов ПИ, получавших ликопид, через 3 месяца.

□ ИЗ В ИК □ контроль |

гШЗгЕШ:

I

□ о

о о

<

7Г в

О £

о

X

Рис.5. Показатели иммунитета (%) у реконвалесцентов ПИ, получавших ликопид, через 6 месяцев.

О ИЗ ■ ИК □ контроль .

ГШТтЛГ

а о

о о

!£ =Г

О

г

о

X

Рис.6. Показатели иммунитета (%) у реконвалесцентов ПИ, получавших ликопид, через 12 месяцев.

Примечание: + - статистически значимые различия показателей с контролем;

"*- статистически значимые различия показателей ИЗ и ИК детей

В подгруппе ИЗ детей к 6-ти месяцам катамнестического наблюдения иммунологические параметры восстановились полностью, даже наметилась тенденция к незначительному повышению числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов (СБ3+), Т-хелперов (СБ4+), Т-цитотоксических/супрессоров (СБ8+), КК-клеток (СБ 16+). У ИК детей сохранялся незначительный количественный дефицит Т-хелперов (СБ4+) и, за счет этого, тенденция к снижению ИР (СБ4+/СБ8+) (Рис.5).

В обеих подгруппах отмечено снижение до нормальных значений уровня среднемолекулярных ЦИК, у ИЗ - восстановление резервного биоцидного потенциала НФ.

Во втором полугодии катамнестического наблюдения у детей основной группы (получавших ликопид) было выявлено 11 случаев заболеваний (22,9%), в подгруппе ИК — 39,1%, что достоверно значимо (Р<0,05) больше, чем в подгруппе ИЗ — 8,0%. Показатель общей заболеваемости был близок к значениям в группе сравнения (не получавших ликопид) - (20,4%)

В иммунном статусе ИК детей выявлялось незначительное снижение числа лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов (СБ3+), Т-хелперов (СБ4+), Т-цитотоксических/супрессоров (СБ8+), тенденция к уменьшению ИР (СБ4+/ СБ8+) и снижению резервного биоцидного потенциала НФ, преимущественно за счет исходного повышения числа нейтрофилов, генерирующих активные радикалы кислорода (спонтанный НСТ-тест). Указанные изменения носили недостоверный характер (Рис.6).

В целом клинико-иммунологический мониторинг реконвалесцентов паротитной инфекции объективно показал, что после курса иммунореабилитации ликопидом по предложенной схеме у детей в течение первых 6 месяцев восстанавливаются иммунологические показатели и нивелируются признаки иммунологических дисфункций. Сравнительный анализ исходов паротитной инфекции у детей группы сравнения и основной группы доказывает целесообразность проведения курса иммунореабилитации после завершения периода ранней реконвалесценции и исчезновения в иммунном статусе активационных маркеров. Иммуномодулятор ликопид может быть препаратом выбора при планировании иммунореабилитационной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Преморбидная иммунокомпрометированность оказывает отягощающее влияние на течение острого дериода железистой формы паротитной инфекции у детей, обуславливая более тяжелое течение заболевания при слабо выраженных воспалительных изменениях в околоушных и подчелюстных слюнных железах (первичном очаге репликации вируса ЭП), и присоединение интеркуррентных заболеваний.

2. Острый период железистой формы паротитной инфекции сопровождается дефицитом Т-хелперов (СБ4+), снижением иммунорегуляторного индекса (СБ4+/ СБ8+), повышением Т-цитотоксических/ супрессоров (СБ8+) и КК

(натуральных киллеров), дисгаммаглобулинемией, умеренным нарушением фагоцитоза, повышением концентрации крупно- и мелкодисперсных ЦИК, изменением активационных маркеров (повышением ИЬА-БЯ+, СБ71+ и снижением СБ54+, СБ38+).

3. Выявлена низкая эффективность приобретенного противопаротитного иммунитета у детей (как иммунологически здоровых, так и иммунокомпрометированных), вакцинированных более 8 лет назад.

4. Преморбидная патология иммунной системы (инфекционный и/или аллергический синдром) обуславливает формирование вторичной иммунологической недостаточности с более глубокими иммунными дисфункциями (стойкие нарушения процессов дифференцировки иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, увеличение продукции ^ в, угнетение нейтрофильного фагоцитоза) в периоде поздней реконвалесценции паротитной инфекции.

5. Критериями прогноза постинфекционной иммунной недостаточности у иммунологически здоровых реконвалесцентов паротитной инфекции можно считать интеркуррентные заболевания в остром периоде; дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, признаки угнетения нейтрофильного фагоцитоза, высокие уровни среднедисперсных ЦИК и дисгаммаглобулинемию.

6. Дети с сохраняющимися иммунологическими дисфункциями составляют группу риска по формированию иммунокомплексной патологии и манифестации инфекционного синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В периоде ранней реконвалесценции (2-3 неделя болезни) для прогноза исходов паротитной инфекции показано иммунологическое обследование с определением субпопуляционного состава лимфоцитов (СБ3+, СБ4+, СБ8+, СБ 16+), нейтрофильного фагоцитоза, иммуноглобулинового профиля и уровней ЦИК иммунокомпрметированным детям; а иммунологически здоровым - в случае присоединения интеркуррентных заболеваний в остром периоде паротитной инфекции.

2. Всем перенесшим паротитную инфекцию, независимо от фонового состояния иммунной системы, спустя 4 — 5 недель от начала заболевания целесообразно проводить курс иммунореабилитационной терапии ликопидом по схеме:

10 дней - 1 мг сублингвально натощак утром и в обед, 10 дней — 1 мг сублингвально натощак утром.

3. Контроль эффективности иммунореабилитации с определением стандартных параметров иммунного статуса рекомендовано осуществлять в трехмесячном сроке реконвалесценции, а при сохранении выраженных иммунологических изменений и клинической манифестации вторичной

иммунологической недостаточности - в шестимесячном сроке реконвалесцендии паротитной инфекции.

4. Сохранение иммунологической дисфункции (по данным клинико-иммунологического мониторинга) у иммунокомпрометированных детей требует индивидуальной иммунокоррекции врачом-иммунологом.

5. Диспансерное наблюдение с клинико-иммунологическим мониторингом за реконвалесцентами паротитной инфекции необходимо осуществлять в течение 6 месяцев.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Попович Т.Г., Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Тюменцева Т.С. Клинико-иммуно-логический статус у детей в остром периоде паротитной инфекции в зависимости от преморбидного фона // Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2002». -Тюмень, 2002. - С.76.

2. Попович Т.Г., Кашуба ЭА Иммунологический статус у детей, перенесших паротитную инфекцию, в зависимости от преморбидного фона // Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2002». - Тюмень, 2002. - С. 75-76.

3. Попович Т.Г., Ханипова Л.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г. Клинико-иммуноло-гические аспекты острого и катамнестического периодов паротитной инфекции // Материалы научной конференции и VIII Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблемы инфекций в клинической медицине». - СПб., 2002. - С. 267.

4. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Любимцева О А, Огошкова Н.В., Колесникова М.В., Булавин Д.В., Чебышева Е.В., Кулахметова Н.Н., Попович Т.Г. Общий адаптационный синдром — основа патогенеза острых инфекционных заболеваний //Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М.Сеченова «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Лабораторное обеспечение инфектологии». — М., 2003.-С. 28-29.

5. Попович Т.Г., Дроздова ТТ., Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Любимцева О.А. Результаты «иммунологической» диспансеризации лиц, перенесших паротитную инфекцию // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М.Сеченова «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Лабораторное обеспечение инфектологии». - М., 2003.- С. 143-144.

6. Кашуба Э.А., Попович Т.Г., Дроздова Т.Г., Ханипова Л.В. Клинико-иммунологические наблюдения катамнестического периода паротитной инфекции //Материалы Шестого Российского съезда врачей-инфекционистов. -СПб., 2003.- С. 167.

7. Попович ТТ., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Фомина О.А Клинико-иммунологические аспекты катамнеза паротитной инфекции // Научный вестник ТюмГМА, № 5-6. - Тюмень, 2003. - С. 77.

8. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Любимцева О.А., Колесникова М.В., Рождественская Ю.В., Кулахметова Н.Н., Попович Т.Г., Булавин Д.В., Огошкова Н.В. Общий адаптационный синдром: универсальный гомеостатический механизм при острых инфекционных заболеваниях // Материалы Второго конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - М., 2003. - С. 79.

9. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Чернецова Л.Ф., Попович Т.Г. Вопросы иммунопатогенеза эпидемического паротита у детей // Проблемы иммунитета в клинической практике. — Тюмень: Издательство «Вектор-Бук», 2004. - С. 131-176.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВИН - вторичная иммунная недостаточность

ИГ - иммуноглобулины

ИДС иммунодефицитные состояния

ИЗ - иммунологически здоровые

ИК - иммунологически компрометированные

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИС - иммунная система

НФ - нейтрофильные фагоциты

ПИ - паротитная инфекция

ФЧ - фагоцитарное число

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭП - эпидемический паротит

На правах рукописи

Попович Татьяна Григорьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ ПАРОТИТНОЙ ИНФЕКЦИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРЕМОРБИДНОЙ ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННОСТИ УДЕТЕЙ СЕВЕРА ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

14 00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать 05.10.2004 г. Ус. п. л. 1,0. Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз. Заказ 168. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». Лицензия№ 17-0007.

№19 13 6

РНБ Русский фонд

2005-4 16730

Актуальность работы. До середины 80-х годов в заболеваемости воздушно-капельными инфекциями паротитная инфекция (ПИ) занимала второе место, уступая лишь ветряной оспе. При этом до 1982 года - начала массовой иммунизации — дети до 14-ти лет составляли 95% в структуре общей заболеваемости ПИ. С середины 90-х XX столетья годов отмечается смещение заболеваемости с 3-6-летнего на школьный и подростковый возраст с одновременным увеличением числа более тяжелых форм заболевания — орхита и менингита. [15, 37, 73, 74, 76, 94, 107].

До настоящего времени показатели заболеваемости ПИ в России остаются достаточно высокими. Тенденция к снижению отмечена лишь с 2001 года (показатель заболеваемости 13,9 в 2001 году, 7,97 - в 2002 году, 6,45 - в 2003 году). Однако в ряде регионов России уровень ее остается до сих пор в 3,5 -21 раз выше, чем в целом по стране (200-400 на 100 000 - в 14 субъектах РФ). [80]. Доля детей в структуре общей заболеваемости ПИ сократилась до 57,8 %. Более 40% случаев ПИ приходится на лиц, старше 14-ти лет. [69].

Восприимчивость к паротитной инфекции составляет от 50 до 100 % (в среднем около 85%), возрастая у подростков и взрослых после снижения концентрации защитных поствакцинальных антител (АТ). [15,24, 94, 120].

Особенность эпидситуации в России в настоящее время заключается в возросшей частоте регистрации крупных очагов среди дошкольников, школьников в общеобразовательных школах, а также среди студентов средних и высших учебных заведений, среди новобранцев в воинских подразделениях. Сохраняются стабильно высокие показатели заболеваемости среди подростков 15-17-ти лет, увеличилась доля взрослого населения среди заболевших. [73, 74].

Изучению паротитной инфекции посвящены труды Реморова В.П. (1961), Виноградова-Волжинского Д.В., Шаргородской В.А. (1976), Сухарева В.М., Махмудова О.С., Дроздова О.Н. (1983), Казанцева А.П. (1988) и др. Отечественными учеными установлена роль вируса эпидемического паротита (ЭП) в развитии бесплодия, изучены патогенетические механизмы его формирования, связанные с дисбалансом стероидных гормонов. [111, 114, 116, 117].

Поражение репродуктивных органов, секреторных желез, вовлечение в патологический процесс нервной системы не позволяет отнести ПИ к безобидным заболеваниям. Неблагоприятные исходы, отдаленные осложнения с необратимыми функциональными и органическими последствиями в виде бесплодия, потери слуха, парезов, параличей, поражения суставов, сердечной мышцы, почек вне зависимости от тяжести перенесенного заболевания, связаны с иммунопатогенезом паротитной инфекции. [7, 24, 42, 45, 94, 103, 114, 117, 146, 155, 156, 164].

Установлено, что ПИ сопровождается явлениями иммунной дисрегуляции и развитием транзиторной иммунной недостаточности. [4, 7, 24, 36, 56, 120].

Определены разные типы иммунного ответа при остром течении ПИ, увязанные с клиническим течением заболевания и зависящие от состояния специфического иммунитета. [33, 35].

Динамика показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета в остром периоде паротитной инфекции изучалась Тимченко B.IL, Сиземовым А.Н., Железниковой Г.Ф., Бехтеревой М.К., Козловой С.Н., Фоминым В.В., Агафоновым А.П. и др. [4, 30, 31, 33, 35, 56, 59, 109, 110, 117].

Установлено, что поражение нервной системы при ПИ наблюдается преимущественно у детей с неблагоприятным преморбидным состоянием и сочетается нередко с острыми респираторными вирусными инфекциями. [109, 110].

Реконвалесценты нейро-железистой формы ПИ в случае сохранения резидуальных явлений наблюдаются у невропатолога. Перенесшие железистую форму ПИ, независимо от возраста и исходного состояния иммунной системы (ИС), диспансерному учету не подлежат и в катамнезе не наблюдаются. Известно, что у подростков действие патологических факторов, в том числе и вирусных инфекций, в периоде завершения становления иммунной и нейроэндокршшой систем, характеризующемся уменьшением массы лимфоидных органов, повышением секреции половых гормонов, подавлением клеточного и стимуляцией гуморального звеньев иммунитета, может приводить к дисбалансу взаимосвязей между компонентами ИС с последующим развитием вторичной иммунологической недостаточности (ВИН). Закрепление этого дисбаланса в иммунном гомеостазе обуславливает низкую эффективность работы ИС в течение длительного времени. С другой стороны, характер изменений в организме в пубертатном периоде, наличие фоновой дисфункции ИС, воздействие факторов внешней среды (проживание в условиях Крайнего Севера), очевидно, оказывают влияние на течение ПИ, возможные исходы и осложнения. [15, 17, 18, 26, 62, 66, 87,129, 133, 136].

В литературе недостаточно данных по катамнестическому исследованию иммунного статуса у перенесших железистую форму ПИ. Остаются неопределенными сроки восстановления иммунных показателей у реконвалесцентов паротитной инфекции с различным фоновым состоянием иммунной системы. По данным Г.Ф.Железниковой (2001), выписываясь из стационара клинически здоровыми, реконвалесценты ПИ имеют при этом признаки иммуносупрессии. Нарушение иммунорегуляции в период роста и развития делает детский возраст группой риска в плане формирования иммунной патологии.

Учитывая, что Т-клеточный механизм - основной в иммунопатогенезе ПИ, исследование субпопуляционного состава Т-клеток в различные периоды заболевания и в катамнезе позволяет прогнозировать иммунный ответ, течение заболевания и отдаленные исходы ПИ, в том числе и возможность формирования вторичных (постинфекционных) иммунодефицитов в зависимости от исходного состояния иммунной системы.

В этой связи, представляют интерес результаты клшшкоиммунологического наблюдения группы детей в возрасте 10-17-ти лет в остром периоде ПИ и в течение 12-ти месяцев после перенесенной ПИ.

Цель работы. Целью настоящего исследования явилось изучение клинических особенностей острого периода ПИ у иммунокомпрометированных детей; определение связи клинико-иммунологических исходов ПИ с фоновым состоянием иммунной системы и разработка схемы иммунной реабилитации реконвалесцентов с вторичной иммунологической недостаточностью. Задачи исследования:

1. Изучить клинику острого периода ПИ в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности и вакцинального анамнеза, а также показатели иммунной системы в разные периоды ПИ.

2. Определить исходы ПИ с учетом преморбидного иммунопатологического фона, оценить его вклад в формирование вторичной иммунологической недостаточности.

3. Определить критерии прогнозирования постинфекционной иммунной патологии у больных, перенесших ПИ, и способы профилактики формирования вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС).

4. Выявить необходимость диспансерного наблюдения за больными, перенесшими ПИ, определить сроки диспансеризации, разработать схему иммунореабилитации.

Научная новизна работы. Проведенный анализ показал влияние преморбидного иммунопатологического фона на течение паротнтной инфекции. Уточнены патогенетические аспекты формирования вторичной иммунной недостаточности при ПИ.

В настоящей работе впервые прослежен длительный иммунологический катамнез ПИ. Обоснована необходимость и сроки клинико-иммунологического наблюдения за реконвалесцентами. Предложена схема иммунореабилитации детей, перенесших ПИ.

Практическая значимость. Полученные данные позволяют прогнозировать течение и исход ПИ в зависимости от преморбидного состояния иммунной системы.

Определены критерии прогноза постинфекционной иммунной недостаточности у иммунологически здоровых и иммунокомпрометированных детей.

Показана целесообразность иммунореабилитации детей, перенесших ПИ.

Полученные результаты подтверждают необходимость динамического диспансерного наблюдения за реконвалесцентами ПИ в течение 6 месяцев. Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 9-ти печатных работах, изданных в России. Основные результаты доложены на Научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (г.Санкт-Петербург, 2002 г.), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г.Санкт-Петербург, 2003 г.), на Втором конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (г.Москва, 2003 г.), на VIII Всероссийском форуме им. акад. В.И.Иоффе с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г.Санкт-Петербург, 2004 г.).

Апробация работы. Апробация работы состоялась на Проблемной комиссии «Вопросы охраны материнства и детства» в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии.

ВЫВОДЫ

1. Преморбидная иммунокомпрометированность оказывает отягощающее влияние на течение острого периода железистой формы паротитной инфекции у детей, обуславливая более тяжелое течение заболевания при слабо выраженных воспалительных изменениях в околоушных и подчелюстных слюнных железах (первичном очаге репликации вируса ЭП), и присоединение интеркуррентных заболеваний.

2. Острый период железистой формы паротитной инфекции сопровождается дефицитом Т-хелперов (С04+), снижением иммунорегупяторного индекса (СЭ4+/ СБ8+), повышением Т-цитотоксических/ супрессоров (С08+) и ЫК (натуральных киллеров), дисгаммаглобулинемией, умеренным нарушением фагоцитоза, повышением концентрации крупно- и мелкодисперсных ЦИК, изменением активационных маркеров (повышением НЬА-ОЯ+, С071+ и снижением С054+, С038+).

3. Выявлена низкая эффективность приобретенного противопаротитного иммунитета у детей (как иммунологически здоровых, так и иммунокомпрометированных), вакцинированных более 8 лет назад.

4. Преморбидная патология иммунной системы (инфекционный и/или аллергический синдром) обуславливает формирование вторичной иммунологической недостаточности с более глубокими иммунными дисфункциями (стойкие нарушения процессов дифференцировки иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, увеличение продукции О, угнетение нейтрофильного фагоцитоза) в периоде поздней реконвалесценции паротитной инфекции.

5. Критериями прогноза постинфекционной иммунной недостаточности у иммунологически здоровых реконвалесцентов паротитной инфекции можно считать интеркурреитные заболевания в остром периоде; дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, признаки угнетения нейтрофильного фагоцитоза, высокие уровни среднедисперсных ЦИК и дисгаммаглобулинемшо.

6. Дети с сохраняющимися иммунологическими дисфункциями составляют группу риска по формированию иммунокомплексной патологии и манифестации инфекционного синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В периоде ранней реконвалесценции (2-3 неделя болезни) для прогноза исходов паротитной инфекции показано иммунологическое обследование с определением субпопуляционного состава лимфоцитов (СОЗ+, С04+, С08+, С056+), нейтрофильного фагоцитоза, иммуноглобулинового профиля и уровней ЦИК иммунокомпрметированным детям; а иммунологически здоровым - в случае присоединения интеркуррентных заболеваний в остром периоде паротитной инфекции.

2. Всем перенесшим паротитную инфекцию, независимо от фонового состояния иммунной системы, спустя 4-5 недель от начала заболевания целесообразно проводить курс иммунореабилитационной терапии ликопидом по схеме:

10 дней - 1 мг сублингвально натощак утром и в обед, 10 дней - 1 мг сублингвально натощак утром.

3. Контроль эффективности иммунореабилитации с определением стандартных параметров иммунного статуса рекомендовано осуществлять в трехмесячном сроке реконвалесценции, а при сохранении выраженных иммунологических изменений и клинической манифестации вторичной иммунологической недостаточности - в шестимесячном сроке реконвалесценции паротитной инфекции.

4. Сохранение иммунной дисфункции (по данным клинико-иммунологи-ческого мониторинга) у иммунокомпрометированных детей требует индивидуальной коррекции врачом-иммунологом.

5. Диспансерное наблюдение с клинико-иммунологическим мониторингом за реконвалесцентами паротитной инфекции необходимо осуществлять в течение 6 месяцев.