Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические аспекты применения системной энзимотерапии при псевдотуберкулезе у детей

На правах рукописи

□□3488772

ЛЮБИМЦЕВА ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ ПРИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ДЕК 2009

Тюмень - 2009

003488772

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Кашуба Эдуард Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сорогин Валентин Петрович

ГОУ ВПО Тюменская государственная

медицинская академия Росздрава

доктор медицинских наук, профессор

Сабитов Алебай Усманович

ГОУ ВПО Уральская государственная

медицинская академия Росздрава

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «24» декабря 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023, г.Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава.

Автореферат разослан «24» ноября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Фролова Ольга Игоревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Псевдотуберкулез (ОТ), продолжает относиться к числу широко распространенных инфекционных заболеваний и характеризуется существенными различиями в интенсивности проявлений эпидемического процесса на разных территориях - от спорадических случаев до эпидемических вспышек.

Проблема псевдотуберкулеза имеет большое значение в связи с высокой заболеваемостью, и относится к числу актуальных проблем инфекционной патологии в педиатрии, так как доля детского населения, среди заболевших, достигает 75% (Белов Т.Ф., 1998.; Сомов Г.П.,2001).

До настоящего времени в терапии псевдотуберкулеза остаются нерешенными вопросы о необходимости и рациональном использовании антибиотиков и иммунокорректоров. Традиционно применяемая терапия недостаточно эффективна, что связано с особенностями возбудителя Yersinia pseudotuberculosis. Он может существовать как вне клетки, так и внутри нее, оказывать иммуносу-прессивное действие, сохранять жизнеспособность в фагоцитирующих клетках, с последующей возможностью генерализации (Ющук Н.Д.,2003). Успех лечения также зависит от индивидуальной иммунореактивности пациента — генетически обусловленных особенностей иммунного ответа на различные антигены возбудителя.

В последние годы в комплексном лечении многих заболеваний вместе с антибактериальными средствами используются разные виды патогенетической терапии, включая системную энзимотерапию (СЭТ) вобэнзимом. Этот полиферментный препарат, повышает эффективность антибактериальных средств, снижает их токсичность и уменьшает побочные эффекты (дисбактериоз), в связи с чем, системная энзимотерапия может рассматриваться как важный компонент терапии усиления («бустер-терапии») и терапии обеспечения («сервис-терапии») (Вальд М., 2000, Савельев B.C.,2001).

Особенности клинических проявлений и течения псевдотуберкулезной инфекции у детей с преморбидной иммунокомпрометированностью или без нее, требует индивидуализированного подхода к каждому ребенку, при выборе медикаментозных препаратов.

Цель исследования

Изучить клинические особенности проявлений псевдотуберкулеза у детей в зависимости от состояния преморбидного иммунопатологического фона, на различных этапах заболевания с обоснованием этиотропного лечения в сочетании с системной энзимотерапией вобэнзимом и оценкой её эффективности.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности псевдотуберкулеза в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона детей.

2. Определить критерии адекватного и неадекватного иммунного ответа при ПТ у детей в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона.

3. Оценить влияние этиотропной терапии, и ее сочетания с вобэнзимом на течение и исходы псевдотуберкулеза у детей.

4. Определить иммунологические механизмы потенцирования антибактериальной терапии вобэнзимом у детей, больных псевдотуберекулезом.

5. Разработать показания к применению вобэнзима и схемы комплексной терапии при ПТ у детей, проведя сравнительный анализ эффективности предложенной схемы комплексной терапии у детей иммунологически здоровых и с фоновыми иммунологическими нарушениями.

Научная новизна

Проведенный анализ показал влияние преморбидного иммунопатологического фона на течение псевдотуберкулеза. Также определены иммунологические особенности современной псевдотуберкулёзной инфекции в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона детей.

В настоящей работе впервые использован метод применения короткого курса (10 дней) вобэнзима в лечении ПТ у детей, и показана клинико-иммунологическая эффективность используемой комплексной терапии, включающей антибиотики в сочетании с коротким курсом вобэнзима у детей.

Разработаны критерии прогноза клинического течения ПТ у пациентов и показания к применению вобэнзима.

Обоснована схема применения короткого курса вобэнзима параллельно этиотропной терапии при ПТ у детей.

Практическая значимость работы

Полученные клинико-иммунологические данные позволяют прогнозировать течение ПТ в зависимости от преморбидного иммунопатологического состояния иммунной системы.

Показано потенцирование эффективности антибактериальной терапии при параллельном назначении короткого курса (10 дней) вобэнзима и разработана схема и показания к применению этого препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие преморбидной иммунокомпрометированности оказывает отягощающее влияние на течение ПТ у детей и его исход являясь фактором риска осложненного и ацикличного (рецидивирующего) течения ПТ у детей, с более высокой и длительной лихорадкой и экзантемой, более частым респираторным и суставным синдромами и симптомами, связанными с поражением ретикулоэндотельальной системы (лимфаденопатия, гепато- и спленомега-лия).

2. Ответ иммунной системы у иммунокомпрометированных детей (ИК) с ПТ следует рассматривать как замедленную реакцию - изменения клеточного звена иммунитета, типичные для иммунологически здоровых (ИЗ) детей на 1-й недели болезни, появляются у ИК на П-й неделе заболевания, к тому же у

них отсутствует адекватная реакция гуморального звена в виде усиления продукции Ig А и Ig G. 3. Использование у детей короткого, 10-ти дневного курса вобэнзима, в сочетании с этиотропной терапией интенсифицирует действие антибиотиков, сокращая длительность основных проявлений (интоксикации, лихорадки, экзантемы) и частоту рецидивов оказывая иммуномодулирующее воздействие и активации межиммунных корреляционных связей.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации доложены на: Областном совещании инфекционистов (Тюмень, 2006, 2007), II Терапевтическом форуме (Тюмень, 2005); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2007» (Тюмень, 2007); V Терапевтическом форуме (Тюмень, 2008).

Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии., в практической работе ГЛПУ Тюменской Области «Областная инфекционная клиническая больница» г.Тюмени.

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедр - детских болезней педиатрического факультета, педиатрии ФПК и ППС и инфекционных болезней с курсами детских инфекций, аллергологии и иммунологии ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росзд-рава 5 ноября 2009 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит 154 страницы машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема клинических наблюдений и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстрирована 21 таблицей и 7-ю рисунками. Список литературы состоит из 263 источников, из них 208 отечественных и 54 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты наблюдения и обследования 194 детей в возрасте 5-14 лет в остром периоде псевдотуберкулеза (112 мальчиков и 82 девочки). Средний возраст детей составил 8,0 ± 0,5 лет. Все больные находились на стационарном лечении в Областной инфекционной больнице города Тюмени (главный врач профессор М.Д. Орлов). Иммунологическое обследование проводилось на базе ГЛПУ ТО «Перинатального центра» (главный врач, д.м.н. Е.В.Кашуба).

Иммунологический статус детей исследовался в остром периоде псевдотуберкулеза и в динамике заболевания (на 2-6 и 10-14 дни после окончания этиотропной терапии). Контрольную группу составили 16 детей, сопоставимых по возрасту и полу, не болевших в течение последних 6 месяцев перед обследо-

ванием, и не имеющих в анамнезе хронических или рецидивирующих воспалительных процессов и аллергических заболеваний.

Диагноз ПТ был выставлен на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинической картины заболевания и подтверждался данными лабораторного исследования: нарастанием титра специфических антител в парных сыворотках РПГА с псевдотуберкулезным диагностикумом.

В работе использована классификация B.C. Матковского, B.C. Антонова, (1972), подразделяющая заболевание по форме, тяжести и течению.

В зависимости от преморбидного состояния иммунной системы были сформированы 2 группы больных: 1- иммунологически здоровые (ИЗ) дети (п=79) - без признаков иммунной недостаточности в анамнезе; 2- иммуноком-прометированные (ИК) дети (п=115), имеющие в анамнезе различные проявления инфекционного или аллергического синдромов, либо их сочетание.

В остром периоде ПТ, всем детям назначалась базисная терапия, включающая режим, диету, антибактериальные (ампициллин и левомицетин), противовоспалительные, десенсибилизирующие и симптоматические средства. Этиотропная терапия у 35 детей дополнялась назначением препарата системной энзимотерапии - вобэнзим, который применяли, в суточной дозе 1 таблетка на 10 кг массы тела, за 30-40 минут до еды. Таблетки рекомендовалось не разжевывать и запивать большим количеством воды (около 250 мл). Длительность приема препарата (одновременно с антибиотиком) составила 10 дней.

Специальные методы исследования

Для получения полного представления о состоянии иммунной системы у обследуемых детей использовались следующие методы исследования:

1. Тщательный сбор анамнеза, объективный осмотр.

2. Наличие преморбидной иммунокомпрометированности определялось по разработанной в Институте Иммунологии МЗ РФ системе проведения им-муноэпидемиологических обследований, рекомендованной проблемной комиссией «Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса» с использованием «Карты выявления иммунной недостаточности у детей при иммуноэпидемиологичесютх исследованиях».

3. Для определения выраженности иммунологических нарушений в остром

периоде ПТ определялись иммунологические показатели 1 и 2 уровня: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с помощью расширенной панели мо-ноклональных антител (CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т- цитотоксические/супрессоры), CD16+ (NK-клетки), CD20+ (В-лимфоциты), HLA-DR+ (маркер активации Т- и В-лимфоцитов), CD7+ (общие рецепторы (молодых и зрелых) Т-лимфоцитов), CD23+ (активированные В-лимфоциты), CD71+ (маркеры пролиферации (при активации Т-лимфоцитов)), CDllb+ (молекула адгезии на NK), CD50+, CD54+ (молекулы адгезии), CD38+ (маркеры клеточной пролиферации, активированные Т-лимфоциты)) (Блиндарь В.Н. с соавт., 1994; Лейзерон У., 1988); количественное содержание иммуноглобулинов (ИГ) сыворотки классов А, М и G

- методом радиальной диффузии в геле по Манчини; уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по измерению оптической плотности после осаждения 3,5%, 5% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ) (Осипов С.Т. с соавт., 1983); определение фагоцитарной активности ней-трофилов с латексом (Потапова Т.С. с соавт., 1977); исследование метаболической активности нейтрофильных фагоцитов (НФ) в спонтанном и активированном НСТ-тесте (Гордиенко С.М., 1983). Забор крови у обследуемых детей осуществлялся в одно и тоже время, из локтевой вены, натощак.

4. Данные были подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере IBM Pentium II с помощью пакета прикладных программ "Microsoft Excel 97", программы STATISTICA v5.0 (StatSoft Inc, USA), БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03 (С. Гланц, 1998). Определяли основные статистические характеристики: среднее (М), стандартная ошибка среднего (ш), относительная величина (Р), стандартная ошибка доли (sp). Проверка нормальности распределений производилась визуально на вероятностной бумаге и наблюдавшаяся близость экспериментальных точек к прямой позволила не отвергать гипотезу о нормальности распределения. Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. Равенство дисперсий определялось в F-тесте. При отклонении гипотезы о равенстве дисперсий применялся t-тест с неравными дисперсиями. За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. Значимость различий долей (рф) вычислялась по методу углового преобразования Фишера (<р). Исследовались взаимосвязи между иммунологическими параметрами. Проводился корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона. Выстраивались корреляционные матрицы для иммунологических показателей. Анализировалось участие в межиммунном взаимодействии отдельных параметров с определением интегрального показателя.

Результаты собственных исследований

Количественное распределение детей, больных псевдотуберкулезом, по группам показало, что ИЗ дети (I группа) составили 40,7%, а ИК дети (II группа) - 59,3%. При этом у ИК детей чаще регистрировались 2 синдрома - инфекционный 51,7% и аллергический 48,3% изолированно или в сочетании.

Сопоставление клинической картины ПТ у ИК и ИЗ детей выявило следующие особенности: скарлатиноподобная форма заболевания диагностирована в 113 случаях, смешанная — у 69 детей, желтушная — у 1, абдоминальная - у 7, артралгическая - у 4. Генерализованных форм заболевания у детей не наблюдалось. Рецидивирующее течение ПТ в 2,6 раза чаще регистрировалось в группе ИК пациентов. У 22 детей заболевание протекало с осложнениями (в группе ИЗ - 6 детей, что составило 7,6%, в группе ИК - 16 детей, что составило 14% случаев) в виде инфекционно-токсического шока, инфекционного сердца, очаговой пневмонии, острого панкреатита, узловатой эритемы.

У ИК детей были более длительными продолжительность лихорадочного периода (7,8 ± 0,89 дня против 5,5 ± 0,4 дня, (р<0,05) у ИЗ больных) и экзанте-

мы (5,2 ± 0,37 дня, против 4,1± 0,3 дня у ИЗ детей, р>0,05), чаще регистрировались такие синдромы как респираторный, суставной (20,8% против 13,9%) и симптомы, связанные с поражением ретикулоэндотелиальной системы - лим-фаденопатия (52,2% против 32,4%), гепато- и спленомегалия (35,6% против 17,7% у ИЗ детей).

Иммунологический профиль, у обследованных ИЗ и ИК детей больных ПТ, в начальный период заболевания (2-6 день) характеризовался, однонаправленными изменениями, в виде повышения содержания Лф, несущих активаци-онные маркеры (СБ7+, СБ50+, СБ38+, СБ54+), ^ класса М, среднемолекуляр-ных ЦИК (5%), имело место возрастание микробицидной активности нейтро-филов в НСТ-тесте. В то же время выявились различия: у ИК детей — находились в пределах нормы такие показатели, как СБЗ+, СБ4+, СБ20+ -Лф, повышенные у ИЗ пациентов, достоверно увеличивалось содержание СВ11Ь+ -Лф, не повышались достоверно ЦИК 7,5% (рис.1). Здесь, и на последующих рисунках количество различных субпопуляций лимфоцитов представлено в абсолютных показателях.

СЭЗ с 020

норма ♦ ИЗ дети д ИК дета

Рис. 1. Особенности функционирования иммунной системы у ИЗ и ИК детей до назначения терапии (2-6 день болезни)

Анализ динамики клеток на 10-14-й дни болезни (ранняя реконвалесцен-ция) у ИЗ детей с ПТ показал, что сохраняются повышенными показатели основных популяций лимфоцитов СБЗ+, СБ4+, нормализуются имевшие тенденцию к повышению СБ71+ клетки, остается высокой экспрессия клеток, несущих рецепторы активационных маркеров СБ7+, СБ54+, СБ38+. Нарастает активность гуморального звена иммунитета, на фоне нормализации количества В-Лф (СБ20+) увеличивается содержание ^А и как по сравнению с нормой, так и с первой неделей болезни, еще больше увеличивается концентрация ^М. Остаются высокими показатели ЦИК 5 и 7,5% и фагоцитоза в НСТ - тесте, при этом сохраняются компенсаторные возможности нейтрофилов, на что указывает стимулированный НСТ-тест (индекс стимуляции 1,3) (рис.2).

Таким образом, на второй неделе болезни (перед выпиской из стационара) у ИЗ пациентов сохраняются признаки активации клеточного звена иммунной системы и нарастает по сравнению с изначальной активность гуморального звена иммунитета, что указывает на незавершенность инфекционного процесса.

С 020

-норма —»—ИЗдети -±-ИКдети

Рис.2. Особенности функционирования иммунной системы у ИЗ и ИК детей (10-14 день болезни)

В иммунологическом статусе у ИК детей (на 10-14 дни болезни), со стороны основных популяций лимфоцитов: повышается количество СБЗ+-Лф в абсолютных цифрах как по отношению к норме, так по отношению к начальному периоду, достоверно увеличивается по сравнению с нормой содержание СБ4+- хелперов и СБ8+ - клеток - цитотоксических/супрессоров в абсолютах, возможно за счет лимфоцитоза. Сохраняются повышенными Лф, несущие все определяемые активационные маркеры (СБ7+, СЭ50+, СБ38+, НЬАЕЖ.+, СБ11Ь+). Со стороны гуморального иммунитета установлено, что увеличивается количество В-Лф (СБ20+) и СБ23+ (активированные В-Лф) в абсолютных показателях, сохраняется повышенным содержание ^ М, снижается ниже нормы содержание А и отсутствует повышение (показатели остаются на уровне нормативных). Увеличивается уровень ЦИК 3,5, 5 и 7,5, остается повышенной фагоцитарная активность Нф в НСТ - тесте, но ее показатели ниже, чем в группе ИЗ детей в эти сроки (23,8 ± 4,1 против 45,5 ± 0,6 при норме 11,9 ± 0,8). Относительно невысокие показатели НСТ-теста нейтрофилов при значительно повышенных уровнях ЦИК указывают на возможность формирования иммуннокомплексной патологии у ИК детей с псевдотуберкулезом (рис.2).

Таким образом, ИК дети больные псевдотуберкулезом имели неадекватную, замедленную реакцию иммунной системы.

При анализе клинического течения ПТ у детей в зависимости от получаемой этиотропной терапии были выделены 2 группы: 1 - дети, получавшие ле-вомицетин, 2 - дети, получавшие ампициллин.

Проведенный анализ эффективности антибактериальных препаратов, применяемых у детей, позволил выявить, что длительность интоксикации и ли-

хорадочного периода у детей, получавших левомицетин была достоверно больше, чем у лечившихся ампициллином (табл.1). У детей, получавших ампициллин, в 2 раза чаще, чем у получавших левомицетин регистрировался диспепсический синдром, с тошнотой (44% против 22%), рвотой (31% против 13%), но реже отмечались боли в животе (25% против 52%) и диарея (19% против 30%), а также желтуха, в 6% против 9% случаев. На боли в суставах жаловались 17% детей, получавших левомицетин и 25% получавших ампициллин. В то же время, рецидивирующее течение в 2,6 раза чаще регистрировалось у пациентов, пролеченных левомицетином - в 66% случаев, против 25% (р< 0,005) после терапии ампициллином.

Таким образом, несмотря на большую длительность сохранения симптомов интоксикации и лихорадки, ампициллин, применяемый у детей, более эффективен, чем левомицетин, в плане профилактики рецидивирующего течения ПТ.

Таблица 1

Эффективность применения антибактериальных препаратов у детей с __псевдотуберкулезом_

Симптомы Длительность в днях при лечении Достоверность различий, р

Ампициллин, п=54 Левомицетин, п=78

Интоксикация 9,1 ± 0,3 7,6 ± 0,4 <0,05

Лихорадка 5,4 ± 0,1 4,8 ± 0,2 <0,05

Экзантема 4,5 ± 0,3 5,2 ± 0,4 >0,05

Недостаточная эффективность антибактериальной терапии, наблюдаемая в ряде случаев при иерсиниозной инфекции, побуждает к поиску альтернати-ных методов лечения или сочетанному применению антибиотиков с другими препаратами.

В комплексной терапии у 35 детей совместно с ампициллином и левомицетином применяли вобэнзим. В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 2 группы: 1 - дети, получавшие левомицетин с вобэнзимом; 2 - дети, получавшие ампициллин с вобэнзимом.

У детей I группы (получавших левомицетин с вобэнзимом), длительность лихорадочного периода составила 4,5 ± 0,3 дня. Интоксикационный период длился 6,5 ± 0,4 дней. Экзантема сохранялась в среднем 5,6 ± 0,3 дней болезни. Желтухи среди детей этой группы не было зарегистрировано. Боли в суставах имели место у 23,5% детей, и сохранялись 3,7 ± 0,1 дня. Рецидивирующее течение ПТ в группе получавших левомицетин с вобэнзимом, было зарегистрировано в 11,8% случаев (2 человека).

Таким образом, если сравнивать использование левомицетина в качестве монотерапии и левомицетина с вобэнзимом отмечалось небольшое сокращение длительности лихорадочного периода с 4,8 ± 0,2 до 4,5 ± 0,3 дней (р>0,05), и периода интоксикации с 7,6 ± 0,4 до 6,5 ± 0,4 дней (р>0,05), но частота рецидивов уменьшилась в 5 раз.

У детей II группы (получавших ампициллин с вобэнзимом), длительность лихорадочного периода составила 3,5 ± 0,4 дня, интоксикационного периода -5,1 ± 0,3 дня. Экзантема сохранялась в среднем 3,5 ± 0,2 дня болезни. Желтуха в этой группе детей отмечалась в 6,2% случаев. Боли в суставах регистрировались у 6,2% детей, и сохранялись 2,0 ± 0,1 дня. Процент рецидивирующего течения ПТ во II группе среди детей, получавших ампициллин и вобэнзим, оставил 12,5% (2 человека), что не отличается от I группы.

При сравнении использования ампициллина в качестве монотерапии и ампициллина с вобэнзимом, отмечалось сокращение длительности лихорадочного периода с 5,4 ± 0,1 до 3,5 ± 0,4 дней (р<0,05), а периода интоксикации с 9,1 ± 0,3 до 5,1 ± 0,3 (р<0,05) дней и частоты рецидивов вдвое.

Рис. 3. Особенности функционирования иммунной системы у ИЗ детей, получающих ампициллин и комбинированную терапию с вобэнзимом

Сравнительный анализ показателей иммунной системы у ИЗ детей с ПТ, показал что, после монотерапии ампициллином — сохранялись признаки активации иммунной системы в виде статистически достоверного повышения экспрессии активационных маркеров (СБ7+, СБ50+, СБ38+, СБ54+, С011Ы-, СБ71+-клеток), содержания лимфоцитов СБ20+ и СБ23+, уровня ^ М, в, а также ЦИК 5 и 7,5% при относительно низкой активности НСТ-теста нейтро-филов. В то время как после применения комплексной терапии ампициллином с вобэнзимом у ИЗ пациентов в отличие от монотерапии ампициллином приводило к нормализации ряда клеточных (Лф, несущих активационные маркеры СБ7+, СБ38+, СБ11Ь+, СБ71+) и гуморальных показателей (СБ20+, С023+, ^ М, ^ О и уровня ЦИК) (рис.3).

норма в после АМП —после АМП+ВЭ

соз

С020

ЦИК 7,1

ЦИК 3,5%

-норма после Л ЕВ А после ЛЕВ+ВЭ

Рис. 4. Особенности функционирования иммунной системы у ИЗ детей, получающих левомицетин и комбинированную терапию с вобэнзимом

После монотерапии левомицетином у ИЗ детей, в отличии от получавших ампициллин, сохранялись повышенными показатели СОЗ+, СБ4+, были экс-прессированы активационные маркеры, несущие рецепторы СБ7+, СБ50+, СОЭ8+, СБ54+, а СБ11Ь+ и СБ71+имели тенденцию к повышению, колебались в пределах нормы СБ20+ и СБ23+ -Лф, повышались относительно нормы и исходных данных (до лечения) ^ М, оставались высокими ЦИК 5% и 7,5% и активность Нф в НСТ -тесте (рис.4).

Комбинированная терапия левомицетином с вобэнзимом способствовала снижению активности клеточного звена иммунитета: нормализовались показатели СБЗ+, СБ4+-Лф, снижались значительно ниже нормы СБ8+ и СБ 16+ лимфоциты, выполняющие цитотоксические и киллерные функции, уменьшалась, не достигая нормы, экспрессия СБ50+, СБ54+, СБ11Ь+ - Лф, и ниже нормы показатели СБ7+, НЬА1Ж+ и СБ71+. В тоже время сохранялись и даже усиливались признаки активации гуморального звена иммунитета: оставались достоверно высокими ^ М, увеличилось по сравнению с нормой и показателями до лечения содержания А и показатели НСТ - теста имели тенденцию к снижению, но не достигали нормы.

Активация гуморального звена иммунитета, возможно, связана со стимулирующим влиянием левомицетина, либо незавершением инфекционного процесса, поскольку после лечения ИЗ пациентов как ампициллином, так и комплексом ампициллин + вобэнзим, большинство как клеточных, так и гуморальных показателей приближается к норме.

У ИК детей с ПТ пролеченных ампициллином, сохранялись признаки активности клеточного звена в виде повышения лимфоцитов: СБЗ+, СБ4+, экспрессии активационных маркеров -СБ7+, СБ54+, СБ38+, СБ11Ь+, СБ50+ и гуморального звена иммунитета в виде повышения количества В-лимфоцитов (СБ20+), ^М и ЦИК (5% и 7,5%) (рис.5).

СР20

1дА

1дМ

ЦИК 3,5%

-норма —•— после АМП после АМП+ВЭ

Рис. 5. Особенности функционирования иммунной системы у ИК детей, получающих ампициллин и комбинированную терапию с вобэнзимом

Добавление к ампициллину вобэнзима, у ИК детей с ПТ, несколько снижало активность, как клеточного, так и гуморального звена иммунитета, нормализовались показатели СБ50+ клеток, активность Нф в НСТ тесте, ЦИК 7,5% и 3,5%.

У ИК пациентов, получавших левомицетин, по окончании лечения показатели клеточного иммунитета приближались к норме, за исключением С054+ и С038+, были повышенными 1§А, ^М, и ЦИКи, особенно ЦИК 5%. После комплексной терапии левомицетином с вобэнзимом увеличивалась экспрессия СБ54+ (молекула адгезии и ранней активации клетки) и СБ11Ь+ (молекула комплементарной адгезии, в том числе на фагоцитах), повышалась активность нейтрофилов в НСТ-тесте параллельно со снижением ЦИК 3,5% 5% и 7,5%, что можно объяснисть усилением элиминирующей функции нейтрофильных фагоцитов, по отношению к ЦИКам (рис.6).

Рис. 6. Особенности функционирования иммунной системы у ИК детей, получающих левомицетин и комбинированную терапию с вобэнзимом

сюо

ЦИК 3,5%

норма —»—после ЛЕВ —после ЛЕВ+ВЭ

\

Таким образом, применение в качестве патогенетической терапии вобэн-зима, в сочетании с антибиотиками оказывает клинический эффект, который сопровождается нормализацией большинства исследованных иммунологических показателей, что указывает на снижение активности иммунной системы. Это можно объяснить потенцирующим влиянием вобэнзима на этиотропную терапию антибиотиками, приводящим к элиминации возбудителя и иммуномо-дулирующим эффектом препарата системной энзимотерапии.

Ранним проявлением перестройки иммунной системы в ответ на инфекцию, является изменение структуры корреляционных связей между иммунологическими показателями. Анализ корреляционной матрицы позволяет изучить систему иммунитета и напряженность ее функционирования как единого целого.

В зависимости от преморбидного состояния иммунной системы мы проанализировали корреляционные матрицы иммунологических показателей I уровня, которые позволили построить схемы корреляционных связей. На рисунках, представлены достоверные сильные корреляционные связи между иммунологическими показателями (рис.7).

Ли

Контрольная группа

Ли Пц

(з <уг Х/^ЦсНф ЬОГ Х/^ЧрНф

* \ \эф ЬМ* \ »Эф

|ф

ИЗ дети 2-6 лень болезни

ИК дети 2-6 день болезни

ИЗ дети после левомицетина

Лц

СО3

ИЗ дети после левомицетина +ВЭ

Ли

сю

ИЗ дети после ампициллина Лц

ПНф

ИК дети после левомицетина Лц

ИК дети после левомицетина+ВЭ

Лц

ссв

ИК дети после ампициллина

Гц

ИЗ дети после ампициллина + ВЭ

ИК дети после ампициллина + ВЭ

Рис 7. Корреляционные связи у детей с псевдотуберкулезом, в острый период и в зависимости от получаемой терапии.

В начале заболевания псевдотуберкулезом возрастало количество корреляционных связей, по сравнению с нормой (контрольная группа), и корреляционный портрет не имел существенного отличия в зависимости от преморбидно-го состояния иммунной системы детей. Следует отметить преобладание активности клеточного звена иммунитета и отсутствие достоверных связей иммуноглобулинов и нейтрофильного фагоцитоза с другими показателями, что косвенно указывает на ТЬ 1 - направленность иммунного ответа у детей, больных ПТ в этом периоде.

При анализе корреляционного баланса у ИЗ и ИК детей с псевдотуберкулезом, получавших монотерапию ампициллином и левомицетином выявлена интенсификация межиммунного взаимодействия более выраженная у ИЗ детей.

Возникают достоверные связи между клеточными показателями и иммуноглобулинами А, М, й и нейтрофильными фагоцитами, то есть вслед за лимфоцитами в межиммунное взаимодействие включаются филогенетически более старые звенья естественного иммунитета. Можно предположить, что иммунный ответ приобретает ТЬ 2 - направленность.

Добавление вобэнзима в комплексную терапию в группах ИЗ и ИК детей с ПТ, приводило к увеличению количества связей, в том числе с эффекторными звеньями иммунной системы (^А, М, ^ в, фагоцитозом, СО 16+- киллерами).

Таким образом, клиническая эффективность комплексной этиотропной терапии с вобэнзимом и его иммуномодулирующее воздействие определяется наряду с другими механизмами и повышением напряженности корреляционного баланса с вовлечением в межиммунные связи эффекторных звеньев иммунной системы.

выводы

1. Среди заболевших псевдотуберкулезом % ИК детей составил 59,3%. Пре-морбидная иммунокомпрометированность у ИК детей является предрасполагающим фактором риска осложненного и ацикличного (рецидивирующего) течения ПТ по сравнению с ИЗ группой у детей, с более длительной лихорадкой (7,8 ± 0,89 против 5,5 ± 0,4 дня) и экзантемой (5,2 ± 0,37 против 4,1±0,3 дня у ИЗ), более частым респираторным и суставным синдромами (20,8% против 13,9%) и симптомами, связанными с поражением ретикулоэн-дотелиальной системы (лимфаденопатия (52,2% против 32,4%), гепато- и спленомегалия (35,6% против 17,7%)).Рецидивы у ИК больных развиваются в 2,5 раза чаще, и несколько позднее (в среднем на 2 дня), чем у ИЗ пациентов, и характеризуются повторением клиники периода разгара болезни, но в более легкой форме.

2. У ИК детей, больных псевдотуберкулезом, имеет место замедленная реакция иммунной системы. Изменения клеточного звена иммунитета, типичные для 1-й недели болезни у ИЗ детей, появляются у ИК детей на П-й неделе заболевания, к тому же у них отсутствует адекватная реакция гуморального звена в виде усиления продукции ^ А и ^ в.

3. При сравнении клинической эффективности этиотропной терапии левоми-цетином и ампициллином, установлено что, несмотря на несколько большую длительность симптомов интоксикации и лихорадки, ампициллин более эффективен в плане профилактики рецидивирующего течения ПТ (частота рецидивов 25% на фоне приема ампициллина, против 66% на фоне приема ле-вомицетина). Использование у детей короткого, 10-ти дневного курса вобэн-зима в сочетании с этиотропной терапией интенсифицирует действие антибиотиков, сокращая длительность основных проявлений (интоксикации (на 41%), лихорадки (35,2%), экзантемы (на 25,8%) и частоты рецидивов в 2-6 раз. Показана наибольшая эффективность комплекса ампициллин + вобэн-зим.

4. Клиническая эффективность комплекса ампициллин + вобэнзим определяется изменениями в иммунном статусе: нормализацией большинства иммунологических показателей, которое обусловлено максимальным напряжением корреляционного баланса - активацией межиммунных связей, в том числе с эффекторными звеньями (иммуноглобулинами, фагоцитозом, СБ 16+ натуральными киллерами), определяемых на основе интегральных показателей корреляционной матрицы.

5. Назначение препарата системной энзимотерапии - вобэнзима, для повышения эффективности проводимой этиотропной терапии больным псевдотуберкулезом, показано преимущественно ИК детям.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования течения псевдотуберкулеза у детей и определение показаний, для назначения того или иного вида этиотропной терапии необходимо выявлять наличие преморбидного иммунопатологического фона (иммунокомпрометированности) в первую очередь с инфекционным и аллергическим синдромами.

2. В лечении ИК больных с псевдотуберкулезом нежелательно применение монотерапии левомицетином, в связи с угрозой развития осложнений имму-нокомплексного генеза.

3. В лечении ПТ у детей с использованием антибиотиков в сочетании с вобэн-зимом нежелательно включение других иммуностимулирующих препаратов, ввиду наличия максимальной напряженности корреляционного баланса в системе межиммунных связей.

4. Рекомендовано, в лечении детей, больных ПТ, в первую очередь иммуно-компрометированных, применение схемы: ампициллин + вобэнзим, показавшей в данном исследовании наибольшую клиническую и иммунологическую эффективность. Ампициллин назначается в возрастной среднетерапев-тической дозе в течение 10 дней, вобэнзим в суточной дозе 1 таблетка на 10 кг массы тела в 3 приема за 30-40 минут до еды (непосредственно после сна, перед обедом, и перед вечерним сном) коротким 10-ти дневным курсом. Использование короткого курса энзимотерапии в отличие от ранее применявшегося длительного (в течение 21 дня) снижает экономические затраты.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунный дисбаланс при псевдотуберкулезе у детей / Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, O.A. Любимцева // Поволжская региональная научно - практическая конференция «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии». -Ульяновск, 2002. - С. 31-32.

2. Взаимосвязь эндокринной и иммунной систем при псевдотуберкулезе у детей / Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, O.A. Любимцева // Материалы 1 конгресса педиатров. - М., 2002. - С. 16-17.

3. Общий адаптационный синдром при острых инфекционных заболеваниях /Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, O.A. Рычкова, Л.И. Бертрам, Л.В. Ханипо-ва, М.В. Колесникова, Ю.В. Рождественская, O.A. Любимцева, Л.П. Гри-цаева // Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине»,- С-Петербург, 2002. - С. 155.

4. Фенотип лимфоцитов и стресс-реакций при псевдотуберкулезе у детей / Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, O.A. Любимцева, М.В. Колесникова, Д.В. Булавин // Материалы юбилейной научно-практ. конф., посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им.Сеченова, М., - 2003. - С. 28-29.

5. Оптимизация патогенетической терапии при псевдотуберкулезе у детей / O.A. Любимцева, Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.М. Кече-рукова // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - С-Петербург, - 2003. - С.217-218.

6. Клинико-иммунологические аспекты применения вобэнзима при псевдотуберкулезе у детей / O.A. Любимцева, Э.А. Кашуба, Л.И. Бертрам, Т.Г. Дроздова, Н.В. Огошкова, Н.В. Калинина, Т.И. Таманина // Материалы межд. симпозиума «Медицина и охрана здоровья», научный вестник ТГМА №5-6. - Тюмень, 2003. - С. 75.

7. Поражение органов брюшной полости при псевдотуберкулезе у детей / Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, O.A. Любимцева // Материалы научно-практ. конф. «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе, №2/2. - Тюмень, 2003. - С. 28.

8. *Состояние иммунной системы у реконвалесцентов псевдотуберкулеза / Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, O.A. Любимцева, Н.В. Огошкова, Е.Ю. Мясунова, Л.М. Кечерукова, В.Ю. Лобацевич, Н.О. Мишакина // Медицинская иммунология. - Материалы VIII Всероссийского научного форума с межд. участием им.академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в С-Петербурге». - С-Пб, 2004, Т.6, №3-5. - С. 305-306.

9. Стресс-реакция при псевдотуберкулезе / М.В. Колесникова, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам, O.A. Любимцева, Н.В. Огошкова, Д.В. Булавин, Л.Г. Черемных // Материалы HI-го конгресса детских инфекциони-

стов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет)».-М., 2004. - С. 71-72.

Ю.Влияние вобэнзима на течение псевдотуберкулеза / М.В. Колесникова, Э.А. Кашуба, Л.И. Бертрам, O.A. Любимцева, Н.В. Огошкова, Д.В. Була-вин, Л.Г. Черемных // Тюменский медицинский журнал, №4, 2004. - С.34-36.

11 .Клинические проявления и иммунологические исходы псевдотуберкулеза у детей в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности / Т.Г. Дроздова, O.A. Любимцева, Э.А. Кашуба, Л.И. Бертрам, Н.В. Огошкова, Л.М. Кечерукова, О.В. Рыбакова, Н.В. Калинина // Журнал «Медицинская наука и образование Урала», №3-4, (33-34). Тюмень, 2004. -С.234-235.

12.Иммунологические факторы в формировании гепатита при инфекционных заболеваниях / Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам, O.A. Любимцева, С.М. Герасименко, Н.В. Огошкова, Е.Ф. Князева, Л.М. Кечерукова, Л.В. Полуэктова, А.Л. Перетяган, Е.В. Яркова // Медицинская иммунология, т.8, №2-3, С-Петербург, 2006. - С. 268-269.

13.Иммунопатогенез основных клинических проявлений при заболеваниях, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом / Т.Г. Дроздова, Э.А. Кашуба, Е.Ф. Князева, С.М. Герасименко, O.A. Любимцева, Л.Г. Черемных, В.Ю. Лобацевич, Л.М. Кечерукова, Р.Н. Смирнягина // Журнал «Медицинская наука и образование Урала», №2,2006. - С. 23-28.

14.Применение вобэнзима в комплексной терапии при псевдотуберкулезе у детей / O.A. Любимцева, Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Н.В. Огошкова, Д.В. Булавин, Л.М. Кечерукова, М.В. Колесникова // Журнал «Медицинская наука и образование Урала», №2, 2006. — С. 60-66.

15.Иммунологическая характеристика острого циклического и рецидивирующего течения псевдотуберкулеза / Т.В. Пурина, O.A. Любимцева, Л.И. Бертрам, О.Ю. Губарь, Е.В. Яркова, Н.В. Антонюк, Н.В. Калинина, O.A. Фалина // Вестник уральской медицинской академической науки №3-4 (14), 2006. - Пермь, 2006. - С.198-201.

16.*Особенности клинических проявлений и иммунологических показателей при остром циклическом и рецидивирующем течении псевдотуберкулеза / Э.А. Кашуба, Л.И. Бертрам, Т.Г. Дроздова, O.A. Любимцева, Н.В. Калинина // Материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов. - «Детские инфекции», - М., 2007. - С.81.

17.Влияние системной энзимотерапии на некоторые иммунологические показатели при псевдотуберкулезе / Э.А. Кашуба, O.A. Любимцева, Л.И. Бертрам, Т.Г. Дроздова, Н.В. Огошкова, Е.Ф. Князева, М.В. Колесникова, Д.В. Булавин, Н.В. Калинина // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство. Урал-2007». - Тюмень, 2007. - С.57-58.

18.Возможности системной энзимотерапии в интенсификации лечения псевдотуберкулеза у детей / O.A. Любимцева, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам, Н.В. Огошкова, Л.Д. Кондакова, A.A. Кухтерин, В.В. Фе-

доров, П.А.Козлов // Международный евро - азиатский конгресс по инфекционным болезням. Т.1. - Витебск, 2008. - С.224-225.

19.Общий адаптационный синдром при псевдотуберкулезе / O.A. Любим-цева, Т.Г. Дроздова, Э.А. Кашуба, Л.И. Бертрам, Н.В. Огошкова // V Терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2008.-С.50.

20.*Катамнез детей переболевших псевдотуберкулезом / Н.В.Огошкова, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам, O.A. Любимцева, Е.Ф. Хмелева, Е.Ф. Князева, Н.И. Лысенко // Материалы VII Конгресса детских инфекционистов России. - «Детские инфекции», - М., 2008. - С. 106.

21.*Изучение корреляционных матриц иммунологических показателей при псевдотуберкулезе у детей / O.A. Любимцева, Н.В. Огошкова, Т.Г. Дроздова, Э.А. Кашуба, Л.Г. Черемных, Е.Ф. Князева, A.A. Кухтерин, В.В. Федоров, П.А. Козлов // Инфекционные болезни, 2009, Т.7, приложение №1. Материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - М., -2009. - С.122.

22.*Катамнез переболевших псевдотуберкулезом / Н.В. Огошкова, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам, O.A. Любимцева // Журнал «Медицинская наука и образование Урала», №2. - Тюмень, 2009.-С.111-113.

- отмечены работы, входящие в перечень ВАК.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПТ - псевдотуберкулез

ИЗ - иммунологически здоровые

ИК - иммунологически компрометированные

Лф - лимфоциты

Нф - нейтрофилы

^ - иммуноглобулин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

АМП - ампициллин

ЛЕВ - левомицетин

ВЭ - вобэнзим

ЛЮБИМЦЕВА ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

КЛШПЖО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ ПРИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.11.2009 Усл. печ. л. 2,0. Бумага Гознак №1 Тираж 100 экз. Заказ 490 Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

Актуальность темы. ГТсевдотуберкулез, относится к числу широко распространенных инфекционных заболеваний, и характеризуется существенными различиями в интенсивности проявления эпидемического процесса на разных территориях - от спорадических случаев до эпидемических вспышек. Проблема псевдотуберкулеза (ПТ) особенно актуальна для детской инфектоло-гии, так как доля детей среди заболевших достигает 75% [7, 155]. По данным Ющенко Г.В. (1998), в течение многих лет при иерсиниозах заболеваемость детского населения выше, чем взрослого в 3,5 — 4 раза. Чаще вовлекаются возрастные группы 3-6 и 7-14 лет [201].

Интерес к проблеме псевдотуберкулеза возрастает с каждым годом. Исследования последнего десятилетия позволяют говорить о практически повсеместном выявлении этого заболевания на территории России, и особенно на территории Сибири и Дальнего Востока [7, 56, 155]. Заболеваемость псевдотуберкулезом в РФ на протяжении многих лет остается на высоком уровне. Представления о клинической картине и патогенезе псевдотуберкулеза значительно изменились и расширились. Полиморфизм клинических проявлений, склонность псевдотуберкулеза к затяжному, рецидивирующему и хроническому течению, несовершенство прогноза и диспансеризации требуют более глубокого изучения этой патологии [13, 19, 53].

В научной литературе имеются сведения о зависимости степени тяжести, частоты клинических форм и характера течения псевдотуберкулеза от состояния клеточных и гуморальных факторов иммунитета [84]. Несмотря на наличие работ о раннем прогнозе и предупреждении обострений и рецидивов [9, 125] проблема окончательно не решена, и требует уточнения. До настоящего времени нет ясности в течении заболевания и его исходах с учетом преморбидного иммунопатологического фона детей, который существенно влияет на качество здоровья и качество жизни пациентов, не описаны отдельные симптомы, их частота и длительность в зависимости от возраста [53].

До настоящего времени в терапии псевдотуберкулеза остаются нерешенными вопросы о необходимости и рациональном использовании антибиотиков и иммунокорректоров. Традиционно применяемая терапия недостаточно эффективна, что связано с особенностями возбудителя Yersinia pseudotuberculosis. Он может существовать как вне клетки, так и внутри нее, оказывать иммуносупрессивное действие, сохранять жизнеспособность в фагоцитирующих клетках, воспалительных гранулемах, циркулирующих иммунных комплексах, с последующей возможностью генерализации. Успех лечения также зависит от индивидуальной иммунореактивности пациента — генетически обусловленных особенностей иммунного ответа на различные антигены возбудителя.

Остаются актуальными вопросы лечения и профилактики рецидивов при псевдотуберкулезе, а широкое распространение, и вспышечный характер этой инфекции, подчеркивает актуальность и необходимость всесторонней разработки вопросов профилактики данного заболевания.

Очевидной проблемой клинической медицины, и педиатрии в том числе, является широкое назначение антибактериальных препаратов. Применение антибиотиков часто сопровождается развитием побочных эффектов, таких как аллергические реакции, угнетение иммунитета, появление микрофлоры, устойчивой к антибиотикам, а также частое развитие дисбактериоза кишечника.

В связи с этим, крайне актуальным видится поиск качественно новых методов и оптимизация традиционной терапии, обеспечивающих влияние на основные патогенетические звенья заболевания, обладающих высокой эффективностью и безопасностью лечения при минимальном уровне побочных эффектов, способных предупреждать или устранять побочные эффекты базисной терапии, снижать медикаментозную нагрузку на детский организм.

Недостаточная эффективность антибактериальной терапии, наблюдаемая в ряде случаев при псевдотуберкулезной инфекции, также побуждает к поиску альтернативных методов лечения или сочетанному применению антибиотиков с другими препаратами [199].

При использовании иммуностимулирующих и коррегирующих препаратов не всегда удается компенсировать неадекватный иммунный ответ при псевдотуберкулезе. Более того, иммуностимуляторы могут спровоцировать неблагоприятное течение псевдотуберкулеза. В связи с этим, также возникает необходимость поиска новых патогенетических методов лечения заболевания.

На функциональную активность иммунной системы и эффективность антибиотикотерапии положительно влияет системная энзимотерапия (СЭТ) [151, 152, 160]. Учитывая имеющиеся исследования при других инфекционных заболеваниях, можно предполагать возможность использования препарата системной энзимотерапии — вобэнзима в комплексной терапии псевдотуберкулеза у детей для профилактики неблагоприятного исхода [123, 151, 152, 160].

Этот полиферментный препарат, повышает эффективность антибактериальных средств, снижает их токсичность, и уменьшает побочные эффекты (дисбактериоз), в связи с чем, системная энзимотарпия может рассматриваться как важный компонент бустер-терапии («терапии усиления») и сервис-терапии («терапии обеспечения»).

Главный принцип патогенетической системной энзимотерапии — это регуляторное влияние, способное оказывать кооперативное терапевтическое воздействие на реакции организма, реализующееся как на уровне системных реакций, так и путем воздействия на отдельные метаболические механизмы на клеточном и молекулярном уровнях. [151, 152, 160].

Таким образом, проблема особенностей течения и исходов псевдотуберкулеза и иммунокомпрометированных детей и потенцирования этиотроп-ной терапии данной инфекции актуальна, и требует дальнейшей разработки.

Цель работы

Изучить клинико-итммунологические проявления псевдотуберкулеза у детей в зависимости от состояния иммунопатологического преморбидного фона на различных этапах заболевания с обоснованием этиотропного лечения в сочетании с системной энзимотерапией вобэнзимом и оценкой её эффективности. Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности псевдотуберкулеза в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона детей.

2. Определить критерии адекватного и неадекватного иммунного ответа при ПТ у детей в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона.

3. Оценить влияние этиотропной терапии, и ее сочетания с вобэнзимом на течение и исходы псевдотуберкулеза у детей.

4. Определить иммунологические механизмы потенцирования антибактериальной терапии вобэнзимом у детей, больных псевдотуберекулезом.

5. Разработать показания к применению вобэнзима и схемы комплексной терапии при ПТ у детей, проведя сравнительный анализ эффективности предложенной схемы комплексной терапии у детей иммунологически здоровых и с фоновыми иммунологическими нарушениями

Научная новизна

1. Определены клинические и иммунологические особенности современной псевдотуберкулёзной инфекции, в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона детей.

2. Показана клинико-иммунологическая эффективность, и обоснована схема применения короткого курса вобэнзима в комплексной терапии, включающей антибиотики, у детей с псевдотуберкулезом.

3. Разработаны критерии прогноза клинического течения ПТ у детей и показания к применению вобэнзима.

Практическая значимость

Выявленные клинико-иммунологические особенности псевдотуберкулеза у детей в зависимости от преморбидного иммунопатологического фона позволяют прогнозировать течение заболевания. Показано потенцирование эффективности антибактериальной терапии при параллельном назначении короткого курса (10 дней) вобэнзима.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие преморбидной иммунокомпрометированности оказывает отягощающее влияние на течение ПТ у детей и его исход являясь фактором риска осложненного и ацикличного (рецидивирующего) течения ПТ у детей, с более высокой и длительной лихорадкой и экзантемой, более частым респираторным и суставным синдромами и симптомами, связанными с поражением ретикулоэндотельальной системы (лимфаденопатия, гепато- и спленомега-лия).

2. Ответ иммунной системы у иммунокомпрометированных детей (ИК) с ПТ следует рассматривать как замедленную реакцию - изменения клеточного звена иммунитета, типичные для иммунологически здоровых (ИЗ) детей на I-й недели болезни, появляются у РЖ на П-й неделе заболевания, к тому же у них отсутствует адекватная реакция гуморального звена в виде усиления продукции Ig А и Ig G.

3. Использование у детей короткого, 10-ти дневного курса вобэнзима, в сочетании с этиотропной терапией интенсифицирует действие антибиотиков, сокращая длительность основных проявлений (интоксикации, лихорадки, экзантемы) и частоту рецидивов оказывая иммуномодулирующее воздействие и активации межиммунных корреляционных связей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация содержит 154 страницы машинописного текста, 21 таблицу и 7 рисунков. Библиография включает 208 отечественных и 54 иностранных источника.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты работы внедрены:

- в практику ГЛПУ ТО «Областная инфекционная клиническая больница»

-в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО ТюмГМА. Основные положения диссертации доложены на:

- Областном совещании инфекционистов (Тюмень - 2006, 2007гг);

- II Терапевтическом форуме (Тюмень - 2005); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2007» (Тюмень - 2007); V Терапевтическом форуме (Тюмень - 2008).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы, 5 статей в журналах входящих в перечень ВАК.

ВЫВОДЫ

1. Среди заболевших псевдотуберкулезом % ИК детей составляет 59,3%. Преморбидная иммунокомпрометированность у РЖ детей является предрасполагающим фактором риска осложненного и ацикличного (рецидивирующего) течения ПТ по сравнению с ИЗ группой у детей, с более длительной лихорадкой (7,8 ± 0,89 против 5,5 ± 0,4 дня) и экзантемой (5,2 ± 0,37 против 4,1 ±0,3 дня у ИЗ), более частым респираторным и суставным синдромами (20,8% против 13,9%) и симптомами, связанными с поражением ретикулоэндотелиальной системы (лимфаденопатия (52,2% против 32,4%), гепато- и спленомегалия (35,6% против 17,7%)).Рецидивы у ИК больных развиваются в 2,5 раза чаще, и несколько позднее (в среднем на 2 дня), чем у ИЗ пациентов, и характеризуются повторением клиники периода разгара болезни, но в более легкой форме.

2. У ИК детей, больных псевдотуберкулезом, имеет место замедленная реакция иммунной системы. Изменения клеточного звена иммунитета, типичные для 1-й недели болезни у ИЗ детей, появляются у ИК детей на П-й неделе заболевания, к тому же у них отсутствует адекватная реакция гуморального звена в виде усиления продукции Ig А и Ig G.

3. При сравнении клинической эффективности этиотропной терапии левомицетином и ампициллином, установлено что, несмотря на несколько большую длительность симптомов интоксикации и лихорадки, ампициллин более эффективен в плане профилактики рецидивирующего течения ПТ (частота рецидивов 25% на фоне приема ампициллина, против 66% на фоне приема левомицетина). Использование у детей короткого, 10-ти дневного курса вобэнзима в сочетании с этиотропной терапией интенсифицирует действие антибиотиков, сокращая длительность основных проявлений (интоксикации (на 41%), лихорадки (35,2%), экзантемы (на 25,8%) и частоты рецидивов в 2-6 раз. Показана наибольшая эффективность комплекса ампициллин + вобэнзим.

4. Клиническая эффективность комплекса ампициллин + вобэнзим определяется изменениями в иммунном статусе: нормализацией большинства иммунологических показателей, которое обусловлено максимальным напряжением корреляционного баланса - активацией межиммунных связей, в том числе с эффекторными звеньями (иммуноглобулинами, фагоцитозом, CD 16+ натуральными киллерами), определяемых на основе интегральных показателей корреляционной матрицы.

5. Назначение препарата системной энзимотерапии — вобэнзима, для повышения эффективности проводимой этиотропной терапии больным псевдотуберкулезом, показано преимущественно ИК детям.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования течения псевдотуберкулеза у детей и определение показаний, для назначения того или иного вида этиотропной терапии необходимо выявлять наличие преморбидного иммунопатологического фона (иммунокомпрометированности) в первую очередь с инфекционным и аллергическим синдромами.

2. В лечении ИК больных с псевдотуберкулезом нежелательно применение монотерапии левомицетином, в связи с угрозой развития осложнений им-мунокомплексного генеза.

3. В лечении ПТ у детей с использованием антибиотиков в сочетании с вобэнзимом нежелательно включение других иммуностимулирующих препаратов, ввиду наличия максимальной напряженности корреляционного баланса в системе межиммунных связей.

4. Рекомендовано, в лечении детей, больных ПТ, в первую очередь иммуно-компрометированных, применение схемы: ампициллин + вобэнзим, показавшей в данном исследовании наибольшую клиническую и иммунологическую эффективность. Ампициллин назначается в возрастной среднете-рапевтической дозе в течение 10 дней, вобэнзим в суточной дозе 1 таблетка на 10 кг массы тела в 3 приема за 30-40 минут до еды (непосредственно после сна, перед обедом, и перед вечерним сном) коротким 10-ти дневным курсом. Использование короткого курса энзимотерапии в отличие от ранее применявшегося длительного (в течение 21 дня) снижает экономические затраты.

129