Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические и гормональные особенности течения артериальной гипертонии с компонентами метаболического синдрома и пути ее коррекции

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КАБАРДИНО-БАЛКАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМ. Х.М. БЕРБЕКОВА

На правах рукописи-

УМЕТОВ МУРАТ АНАТОЛЬЕВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ С КОМПОНЕНТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ПУТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Нальчик - 2005

Работа выполнена в Кабардино-Балкарском государственном университете им. ХМ.Бербекова

Научный консультант: доктор медицинских наук

Инарокова Алла Музрачевна

Официальные оппоненты: академик РАМН, профессор

Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Евсиков Евгений Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Астахова Замира Татарбековна

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ и СР РФ

Защита состоится на заседании

диссертационного совета Д 212.076.01 Кабардино-Балкарского государственного университета им Х.М.Бербекова (360004, г. Нальчик, КБР, ул. Чернышевского, 173)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М.Бербекова (360004, г.Нальчик, КБР, ул. Чернышевского, 173)

Автореферат разослан « ^ » 200 ^г.

Ученый секретарь диссертационного совета

М.Ж. Аттаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать лидирующее место в структуре смертности населения индустриально развитых стран. В 2000 году в России доля смертей от ССЗ в общей структуре смертности составила 46% для мужчин и 65% для женщин, что связано с высоким уровнем традиционных факторов риска по сравнению с западноевропейскими странами (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2004). Среди модифицируемых факторов риска наибольшее значение для российского населения имеют курение и артериальная гипертония (АГ). Это обусловлено их большой распространенностью и высоким атрибутивным риском смертности для ССЗ (Оганов Р.Г., 2002).

Общеизвестно, что многие пациенты часто одновременно страдают АГ, дислипидемией, ожирением, нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом второго типа. Данные патологические процессы являются достоверными факторами риска развития атеросклероза, который при сочетании нескольких из них прогрессирует значительно быстрее (Бугрова С.А., 2001; Диденко В.А., 2001; Kannel W., Brand N.. Skinner J. etal., 1967; Reaven G.M., 1988; Kaplan N.M., 1989).

В конце 80-х годов Reaven G.M. обобщив клинико-экспериментальные данные, выдвинул гипотезу об едином связывающем метаболическом механизме этих патологических процессов - тканевой инсулинорезистентности, которая, в свою очередь способствует запуску целого ряда клинико-биохимических нарушений. Такой симптомокомплекс имеет по литературным данным несколько названий: «синдром X» (Reaven G.M., 1988), "смертельный квартет" (Kaplan N.M., 1989), «синдром инсулинорезистентности» (Haffner S.M. et al., 1992), но в настоящее время больше употребляется термин «метаболический синдром» (Henefeld M., Leonhardt W., 1980; Reaven G.M. et al., 1999), включающий в себя основные компоненты: АГ, инсулинорезистентность, дислипидемию, ожирение и микроальбуминурию (Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., 2001; Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998). При наличии метаболического синдрома (МС) в три раза повышается риск развития ИБС, инсульта и значительно выше сердечно-сосудистая смертность (Шостак Н.А., Аничков Д.А., 2002).

Несмотря на то, что большинство авторов считает центральным патогенетическим звеном МС инсулинорезистентность (Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И.,2001; Reaven. G.M., Lithell H., et. al., 1996; Alberti K.G., Zimmet P.Z., 1998), а основные компоненты синдрома общеизвестны, справедливо мнение Reaven G.M. о том, что МС является открытой системой, а не строго определенным комплексом нарушений, характеризующимся одинаковым набором его составляющих. К тому же до сих пор неясны тонкие механизмы развития инсулинорезистентности, недостаточно изучена ее связь с нарушениями обмена других гормонов и иммунной системой.

За последнее десятилетие накоплены факты, свидетельствующие о перспективности изучения роли гормональных и иммунных механизмов как возможных предикторов развития сердечно-сосудистой патологии (Кондаков И.К., Гальчинская В.Ю., 1997; ВААлмазов, Е.В.Шляхто, У.И. Красильникова, Я.В. и соавт., 2001; Демидов А.А., 2002). Особый интерес исследователей в последние годы вызывает феномен секреции адипоцитами белой жировой ткани гормонов и цитокинов, участвующих в развитии инсулинорезистентности при МС (Терещенко И.В., 2001; Акмаев И.Г.,2002; Schwartz M.W, Peskind E., Raskind M. et al., 1996; Steppan СМ., BalleyS.T., Bhat S. et al., 2001). Также не вызывает сомнения актуальность изучения роли дисбаланса оси гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников -щитовидная железа и нарушений клеточного-гуморального иммунитета в сложной системе патогенетических механизмов развития МС.

С учетом того, что многие пациенты связаны с выполнением операторских функций (водители автотранспорта, диспетчеры и др. операторы), немаловажную роль играет оценка их психофизиологически значимых функций, качества жизни и влияния на эти параметры лечебных вмешательств (Вайсман А И., 1979; Дженжера Л.Ю., Пастушенков В.А., Нагорнев С.Н., 1994; Инарокова A.M., 1999).

Исходя из вышеизложенного, актуальным является изучение клинико-биохимических, гормональных, гемодинамических, иммунологических и психофизиологических проявлений АГ в составе МС, поиск дополнительных критериев для ранней диагностики этого синдрома.

Вслед за ранней диагностикой метаболических нарушений у больных АГ требуется их адекватная и безопасная коррекция как единой цепи патофизиологических нарушений (Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А и соавт., 2001; Задионченко B.C., Хруленко СБ., 2001; Мамедов М.Н., 2001). Вследствие этого весьма актуальной является проблема выбора медикаментозных и немедикаментозных гипотензивных средств с учетом ассоциированных клинических состояний, так как прогноз у больных с АГ зависит не только от успешности снижения АД, но и от коррекции метаболических нарушений.

Перспективным немедикаментозным методом коррекции АГ, ассоциированной с МС, является магнитолазеротерапия. К настоящему времени данные о применении магнитолазеротерапии при лечении АГ и МС ограничены и противоречивы В большинстве этих работ отмечено, что наряду с устойчивым гипотензивным и антиангинальным действием, магнитолазеротерапия способствует положительной перестройке системного кровообращения, позитивным изменениям углеводного и липидного обмена (Капустина Г.М., 1988; Вокуев НА.., 1994; Коробко И.Ю., 1994; Демидов А.А., 2002). Однако в этих работах не были изучены изменения гормональных и иммунных показателей у больных АГ с компонентами МС на фоне магнитолазеротерапии.

Кроме того, требует изучения проблема влияния медикаментозной гипотензивной терапии на метаболические факторы риска, иммунологические, гормональные и психофизиологические показатели больных, страдающих АГ. Многие

препараты, применяющиеся для снижения АД, вызывают различные побочные эффекты, нежелательные функциональные сдвиги нейро-гуморальных механизмов (Ахмедов Т.И., 1992) и ухудшают операторские функции пациентов, страдающих АГ (Вайсман А.И., 1979; Инарокова A.M., 1999; Ferrara S.D., 1987). Последний аспект проблемы коррекции АГ имеет особое социальное значение и требует тщательного исследования в связи с ростом в стране количества людей, управляющих автотранспортом.

В последние годы появились данные о положительном или нейтральном влиянии на компоненты МС антагонистов кальция и статинов (Мартынов А.И., Остроумова ОД, Мамаев В.И. и соавт, 2000; Аронов Д.М., 2001; Vaughan C.J., Murphy М.В., Bucklay B.M., 1996; Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J., et al., 1997). Однако остается неизученным влияние этих препаратов на гормональные и иммунные показатели у больных АГ, ассоциированной с МС.

Таким образом, комплексное изучение клинико-биохимических, гормональных и иммунных показателей у больных АГ с метаболическими нарушениями представляется актуальным, теоретически и практически значимым. Целесообразно изучение возможности коррекции метаболических растройств у больных АГ с использованием магнитолазера и медикаментов. Все вышесказанное и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить роль гормональных и иммунных нарушений в патогенезе артериальной гипертонии, ассоциированной с такими компонентами метаболического синдрома, как ожирение, нарушение глюкозотолерантности и разработать оптимальные пути ее коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить особенности обмена лептина и резистина у больных АГ с метаболическими нарушениями и разработать критерии их диагностики, пригодные для практического использования.

2. Оценить функциональное состояние системы гипофиз - кора надпочечников -щитовидная железа при АГ, ассоциированной с МС.

3. Охарактеризовать состояние инсулин-глюкозных и липидных показателей у больных АГ в зависимости от выраженности других метаболических нарушений.

4. Исследовать взаимосвязи между антропометрическими, гемодинамическими параметрами, тонусом симпатической нервной системы, психофизиологическими и психологическими особенностями больных АГ, имеющих метаболические нарушения.

5. Определить уровень провоспалительных цитокинов, острофазовых белков и показателей клеточно-гуморального иммунитета у больных АГ с компонентами МС.

6. Изучить влияние магнитолазерной и медикаментозной терапии на гемодинамику, клинико-биохимические, иммунные, гормональные и психофизиологические показатели у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Научная новизна

Впервые показана роль нарушений обмена лептина и резистина у больных АГ, ассоциированной с МС, во взаимосвязи с инсулин-глюкозными и липидными показателями, гормонами оси гипофиз - кора надпочечников - щитовидная железа, антропометрическими, гемодинамическими и иммунными параметрами. Выявлена триггерная роль гиперсекреции жировой тканью лептина, резистина и провоспалительных цитокинов как факторов, инициирующих инсулинорезистентность и способствующих формированию АГ при МС. Показана зависимость нарушений обмена лептина от выраженности абдоминального ожирения и суммирования компонентов МС у больных АГ. Оценена роль субклинического гипотиреоза и метаболической иммунодепрессии как факторов, сопутствующих гиперлептинемии и ускоряющих клинические проявления МС.

Доказано позитивное многофакторное влияние магнитолазерной терапии на обмен лептина, резистина, инсулинорезистентность, углеводный и липидный обмен, психофизиологические параметры, уровни АД, провоспалительных цитокинов и острофазовых показателей, а также стимуляция Т-клеточного иммунитета у больных АГ в составе МС. Установлено, что пролонгированные антагонисты кальция нифедипин-ультраретард и верапамил наряду с гипотензивным эффектом, положительно воздействуют на обмен липидов, психофизиологические параметры и состояние клеточного иммунитета, а верапамил активно влияет на показатели инсулинорезистентности, ишемию миокарда и тонус симпатической нервной системы. Выявлены у симвастатина, наряду с гиполипидемическим действием, также гипотензивные, противоишемические и противовоспалительные свойства, которые способствуют нормализации обмена лептина, резистина и инсулина, не ухудшая психофизиологических параметров у больных АГ с компонентами МС.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволили предложить диагностические критерии нарушений обмена лептина у мужчин с начальными стадиями АГ, которые тесно коррелируют с другими клиническими признаками и могут использоваться для раннего выявления компонентов МС. Обоснована необходимость исследования функции щитовидной железы у мужчин с начальными стадиями АГ для исключения субклинического гипотиреоза, играющего важную роль в прогрессировании метаболических нарушений. Показана практическая целесообразность исследования тонуса симпатической нервной системы, психофизиологических и психологических параметров у мужчин с начальными стадиями АГ и метаболическими нарушениями для оценки их операторских функций. Предложено определение уровней провоспалительных цитокинов, острофазовых белков и показателей клеточно-гуморального иммунитета для прогнозирования развития МС у мужчин с АГ. Показана возможность эффективно влиять с помощью терапии магнитолазером, пролонгированными антагонистами кальция и симвастатином на основные составляющие МС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Избыток в периферической крови лептина, резистина и провоспалительных цитокинов тесно связан с развитием инсулинорезистентности и может вносить определенный вклад в формирование АГ с компонентами МС.

2. Уровни лептина, резистина и провоспалительных цитокинов тесно коррелируют с показателями выраженности метаболических нарушений и могут использоваться для ранней диагностики и оценки прогрессирования МС.

3. Избыток массы тела в сочетании с другими компонентами МС у больных АГ сопровождается дисбалансом оси гипоталамус-гипофиз- кора надпочечников-щитовидная железа, гиперсимпатикотонией, ухудшением психофизиологических параметров, психологического статуса и иммунодепрессией, что может способствовать прогрессированию МС.

4. Магнитолазерная терапия, пролонгированные антагонисты кальция и симвастатин у больных АГ, ассоциированной с МС, способствуют нормализации уровней лептина, резистина, уменьшению выраженности инсулинорезистентности, гиперлипидемии, улучшению психофизиологических параметров, обладают гипотензивным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертационной работы получили отражение в двух учебных пособиях, вошли в лекционный курс по разделам внутренние болезни и клиническая фармакология для студентов медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М.Бербекова. Методы определения гиперлептинемии с целью диагностики МС внедрены в практику лаборатории иммуноферментного анализа. Схемы лечения больных АГ, ассоциированной с МС, используются в поликлиниках № 1, 2,4 и 7 г.Нальчика.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на I Северокавказском международном симпозиуме по автодорожной медицине (Нальчик, 1993), Всероссийской научной конференции «Современные аспекты артериальных гипертензий» (Санкт-Петербург, 1995), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лазерной терапии» (Воронеж, 1995), 2-м Международном конгрессе кардиологов тюркоязычных стран в г.Анталии (Турция, 2000), Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (Иваново, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Современные вопросы диагностики и лечения аритмий и сердечной недостаточности» (Нальчик, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), IX, X и XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003), V Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в

кардиологии» (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания» (Ярославль, 2004).

Апробация диссертации проводилась на межкафедральной конференции сотрудников кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета КБГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ, в том числе одно методическое и два учебных пособия.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 231 странице машинописного текста, содержит 45 таблиц и 36 рисунков. Список литературы включает 162 работы отечественных и 248 работ зарубежных авторов.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На базе автотранспортных предприятий и поликлиник г.Нальчика амбулаторно обследовано 312 мужчин в возрасте 30-59 лет (средний возраст 53,4+4,2 лет). Из них 265 пациентов страдали АГ I и II степени по критериям ВОЗ/МОГ (1999). Продолжительность АГ составила от 1 до 16 лет в среднем (10,2+3,2 года). В качестве группы сравнения было обследовано 27 мужчин с избыточной массой тела (МТ) без АГ и углеводных нарушений. 20 нормотензивных мужчин с нормальной массой тела составили группу контроля.

Критерии включения в исследование: наличие диагностируемой АГ (по данным анамнеза, измерения АД, ЭКГ, офтальмоскопии, УЗИ сердца, анализов крови, мочи и др.) у больных без антигипертензивной терапии в течение последних 4 недель.

Критерии исключения из исследования: вторичные формы АГ; уровень АД при измерении в клинике 180/110 и выше; тяжелые осложнения АГ (острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, ангиопатия сетчатки III степени, аневризма аорты); нарушения ритма сердца, требующие постоянной антиаритмической терапии; перенесенный менее, чем за 6 месяцев до обследования инфаркт миокарда; эндокринные заболевания (кроме ИНСД); нарушение функции почек, печени; клинические признаки хронической сердечной недостаточности; сопутствующие воспалительные заболевания в стадии обострения, алкаголизм, наркомания.

Критерии диагностики метаболического синдрома (NCEP ATP III, 2001 г): 1) Абдоминальное ожирение (АО) - окружность талии более 102 см; 2) Уровень в сыворотке крови триглицеридов (ТГ) более 150 мг/дл (1,69 ммоль/л); 3) Снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) - менее 40 мг/дл (1,04 ммоль/л); 4) Систолическое АД £ 130 мм рт ст. и/или диастолическое АД "

85 мм рт. ст.; 5) Уровень глюкозы натощак в капиллярной крови >110 мг/дл (6,1 ммоль/л). О наличии МС судили, если у пациента выявлялись хотя бы 3 из вышеприведенных 5 критериев.

Критерии деления на группы: наличие АГ, величина ИМТ, НТГ и/или ИНСД. В первую группу исследуемых (п=29) были включены лица с наличием изолированной АГ без метаболических нарушений с ИМТ менее 25 кг/м2. Во вторую группу (п=45) вошли больные с АГ и ИМТ 25-26,9 кг/м2. Третья группа (п=63) состояла из пациентов с АГ и ИМТ 27-29,9 кг/м2. Четвертую группу (п=26) составили больные с АГ и ИМТ более 30 кг/м2. В пятую группу (п=71) вошли пациенты с АГ в сочетании с ожирением и НТГ. К шестой группе (п=31) были отнесены пациенты с сочетанием АГ, ожирения и ИНСД. Седьмую группу (сравнения) составили 27 мужчин с избыточной МТ (ИМТ 25-29,9 кг/м2) без АГ, нарушений углеводного и липидного обмена. Контрольную восьмую группу составили 20 практически здоровых лиц с нормальной массой тела, без АГ, сахарного диабета и ИБС в семейном анамнезе (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных пациентов в зависимости от

группового распределения

1 (п=29) 2 (п=45) 3 (п=63) 4 (п=26) 5 (п=71) 6 <п=31) 7 (п=27)

Возраст, пет 51,3± 2,4 54,6+ 2,7 55,6± 3,4 55,7+ 2,1 55,2+ 2,9 56,1± 2,5 36,3± 6,5"

Длительность АГ, лет 7,4± 2,1 10,8+ 2,3 11,3± 2,5 12,3± 2,5 12,2± 3,1 13,1± 3,4* -

АГ 1 степени, п(%) 13(45) 15(33)* 19(30)* 7(27)* 28(39)* 11 (35)* -

АГ II степени, п(%) 16(55) 30 (67)* 44 (70)* 19(73)* 43(61)* 20(65)* -

Стенокардия напряжения, п{%) 2(6,9) 6(13)* 17 (27 )** 9(35)** 36 (51)** 17 (55)"

Инфаркт миокарда, п (%) 1(3) 2(4) 5(8)* 3(11)* 12 (17)" 5 (16)" -

Примечание: * - р<0,05, "-р<0,01 в сравнении с первой группой.

Таким образом, у мужчин 1-6 групп была АГ 1-2 степени, пациенты 2-7 групп имели избыточную МТ различной выраженности. Нормогликемия наблюдалась у пациентов 1-4 групп, а нарушения углеводного обмена были у больных 5 и 6 групп.

На основании вышеуказанных диагностических критериев МС (NCEP ATP III, 2001 г) было отобрано 86 пациентов. После 2 недель «отмывочного» периода, когда отменялись все антигипертензивные и гиполипидемические препараты, в 4 группах мужчин, сопоставимых по изучаемым показателям, проведена: в первой -магнитолазерная терапия, а во второй, третьей и четвертой группах 8-недельная медикаментозная монотерапия.

В 1-й группе (п=25) проведено 10 ежедневных процедур магнитолазерной терапии (МЛТ). Воздействие магнитол азером осуществлялось на шейно-воротниковую область и проекцию печени с использованием инфракрасного (длина волны 0,89 мкм) магнитолазерного терапевтического аппарата «Лазурь-М» (Россия). Экспозиция облучения на 1 поле от 40 до 60 сек (4-6 полей во время процедуры). Во 2-й группе (п=21) больным был назначен нифедипин-ультраретард (Кордипин XL, "KRKA", Словения) в дозе 40 мг/сут однократно. В 3-й группе (п=20) использовалась пролонгированная форма верапамила (Верогалид ЕР, «IVAX», Чехия) в дозе 120-240 мг/сут однократно. В 4-й группе (п=20) была назначена терапия симвастатином (Симгал «IVAX», Чехия) в дозе 20 мг/сут.

Оценка результатов и критерии эффективности лечения

Отличный результат: нормализация АД по САД и ДАД (139 и 89 мм рт. ст. и ниже по данным оффисных измерений АД). Хороший результат: снижение ДАД по данным оффисных измерений на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст. Удовлетворительный результат: снижение ДАД по данным оффисных измерений на 5-9 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст. Неудовлетворительный результат: снижение ДАД по данным оффисных измерений менее, чем на 5 мм рт. ст., но не ниже 89 мм рт. ст.

Больным АГ еженедельно до конца исследования измерялось АД для оценки эффективности лечения и выявления возможных побочных эффектов препаратов Через 8 недель на фоне проводимой терапии всем больным проведены клинико-инструментальные и лабораторные исследования. В ходе терапии через 8 недель из-за побочных эффектов или нарушения протокола из исследования выбыло 6 человек, два из 1-й, три из 2-й и два пациента из 3-й группы.

План исследования:

I этап. Скрининг для отбора мужчин с АГ и компонентами МС, включавший опрос, анализ амбулаторных карт, измерение антропометрических показателей, АД, глюкозы натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой.

II этап. В результате скрининга отобрано 312 мужчин, у которых проведено исследование клинико-биохимических, психофизиологических, гормональных и иммунных показателей. Дизайн исследования: открытое сравнительное исследование в 8 группах мужчин (шести группах с АГ, группе сравнения с избыточной МТ без АГ и контрольной).

III этап. Медикаментозная и немедикаментозная терапия больных с АГ и компонентами МС (п=86). Дизайн исследования: открытое параллельное исследование в четырех группах (п=86).

Методы исследования

Больные были анкетированы по стандартному опроснику для выявления основных неинфекционных заболеваний, разработанному ГНИЦ ПМ МЗ и СР России. У всех пациентов проводились антропометрические измерения: роста, окружности талии, бедер, МТ. Вычислялся индекс массы тела (ИМТ) как соотношение массы тела

в килограммах к квадрату роста в метрах и соотношение окружности талии к окружности бедер.

Клинико-инструментальные методы исследования включали измерение АД и ЧСС, ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях, суточное мониторирование ЭКГ с использованием мониторов «ИНКАРТ-4000» (Санкт-Петербург) с полной записью 3 отведений ЭКГ (V4, Y5, V6). Психофизиологические исследование состояло в определении времени простой зрительно-моторной реакции (ВР) с использованием микрокомпьютера "Электроника МК85", измерении биопотенциалов по Р.Фоллю для оценки тонуса вегетативной нервной системы с использованием прибора "Мини эксперт - ДТ" фирмы "ИМЕДИС" (Самохин А.В., 1993) и тестирование по методике «САН» (Доскин В.А., 1973; Горбачев О.Ю., 1994).

Забор крови для лабораторных анализов производился в амбулаторных условиях из локтевой вены утром натощак не ранее чем через 12 часов после последнего приема пищи. Глюкоза определялась глюкозооксидазным способом натощак. Тест толерантности к глюкозе (ТТГ) с пероральной нагрузкой 75 г глюкозы проводили через 120 мин. после приема нагрузочной дозы. Также определялись уровни иммунореактивного инсулина и С-пептида в плазме крови натощак и через 120 мин после приема глюкозы. Инсулинорезистентность подтверждалась при наличии базальной гиперинсулинемии выше 15 мкЕд/мл., а также путем определения отношение глюкозы к уровню инсулина натощак (Саго F. Jose.,1991). Для изучения уровней инсулина и С-пептида использовались ИФА-наборы фирмы DRG Instruments GmbH (США).

Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке определяли методом ИФА с помощью наборов фирмы "Randox". XC липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) - тем же методом после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) фосфоровольфраматом магния. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Fnedwald et a!. (1972): ХС ЛПНП (ммоль/л) = ХС - (ТГ:2,2 + ХС ЛПВП). Кроме того, вычислялся коэффициент атерогенности (КА) как соотношение ОХС/ХС ЛПВП.

Определение АКТГ и кортизола проводилось методом ИФА. Использовалась ЭДТА-плазма с помощью наборов фирмы «DSL» (США) и ЗАО «Иммунотех» (Россия). Исследования тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ)> гормонов щитовидной железы (ТЗ общий и свободный (сТЗ), Т4 общий и свободный (сТ4)) проводились в сыворотке крови методом одно- или двухстадийного (конкурентного) твердофазного ИФА с помощью наборов ЗАО «Иммунотех» (Россия).

Кроме того, определялись, антитела к тиреоидной пероксидазе (Анти-ТПО), к тиреоглобулину (Анти-ТГ) и индекс периферической конверсии (ИПК), рассчитанный по формуле Также рассчитывался интегральный тиреоидный индекс

(ИТИ), представляющий собой отношение самих гормонов щитовидной железы к их гипофизарномурегулятору: ИТИ=(сТЗ+сТ4)/ТТГ (Касаткина Э.П., 1996).

Лептин и резистин определялись в плазме крови натощак методом ИФА с помощью наборов фирмы «DRG Instruments» (США). Фибриноген определялся в

крови методом ИФА с использованием наборов ЗАО «Иммунотех» (Россия). ФНО-а, интерлейкин 1-0 и интерлейкин-6 определялся в плазме крови натощак методом ИФА с помощью наборов фирмы «Biosourse» (Бельгия). С-реактивный белок (СРБ) изучался с применением ИФА-наборов фирмы «DSL» (США). Все исследования выполнялись на иммуноферментном анализаторе «STAT FAX 303+» фирмы «AWARENESS TECHNOLOGY» (США).

Для исследования иммунологических показателей кровь из локтевой вены брали в 2 пробирки в объеме 8 мл в пробирку с добавлением 200 ед/мл гепарина и 5 мл в пробирку без гепарина. Кровь брали в утренние часы (7-8 часов), чтобы исключить влияние на результаты анализа суточного ритма изменений в содержании биологически-активных веществ в лейкоцитах (Ramot В. et al., 1976).

Типирование Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов проводили методом моноклональных антител. Содержание иммуноглобулинов классов А, М, G измеряли методом простой радиальной иммунодиффузии по Manchini G. (1965). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли путем осаждения их 3,5% раствором полиэтиленгликоля-6000 с последующим измерением концентрации осажденного белка методом Лоури в модификации Логинского В.Е. (1984). Все исследования проводились до и после соответствующего лечения иммунофлуоресцентным методом.

Результаты исследований обработаны с помощью пакета прикладных программ "Microsoft ЕхеГ и "Statistica 6,0я для 'Windows" (StatSoft.Inc). При проведении параметрического анализа использовался парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применялся непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Для выяснения взаимосвязей между показателями применялся метод корреляционного анализа по Спирмену. При рассмотрении коэффициента корреляции пользовались критериями: г<0,3 - слабая связь, от 0,31 до 0,69 - средняя и от 0,7 до 0,99 - сильная

степень связи. Данные в тексте и таблицах представлены в виде среднего арифметического значения и стандартной ошибки среднего М±т, а при непараметрическом характере распределения величин - в виде медианы с указанием 25-го и 75-го квартилей [медиана (25й - 75й- квартиль)]. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05 (Платонов А.Е.,2000).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно полученным результатам, у большинства (65%) мужчин первоначально развилось ожирение, а затем АГ. Лишь 8% пациентов отмечали первичное возникновение АГ, а затем избыточной МТ. Среди обследованных с нарушениями углеводного обмена 72% пациента отметили более раннее возникновение избыточной МТ, затем следовало развитие АГ и, в последнюю очередь, отмечались нарушения углеводного обмена. У 5% мужчин первоначально

возникла АГ, затем ожирение и, наконец, нарушения углеводного обмена, а 6% пациентов сообщили о первичном возникновении у них ожирения, затем углеводных нарушений и, в последнюю очередь, АГ.

Таким образом, в нашем исследовании в подавляющем большинстве случаев первичным было развитие ожирения, вслед за ним развивалась АГ и затем нарушения углеводного обмена. Данная последовательность развития компонентов МС отражает, по-видимому, «типичное» развитие МС и согласуется с исследованиями других авторов (Диденко В.А.,2000).

С учетом доказанной связи концентрации лептина с количеством жировых клеток в организме (Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., 1999; Терещенко И.В., 2001; Agata J, 1997) и при отсутствии единых критериев оценки, нам представлялось логичным разработать критерии оценки состояния лептинового обмена, пригодные для широкого использования в клинической практике. Для этого нами была проведена оценка концентрации лептина среди обследованных мужчин (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика уровней лептина в исследуемых группах больных АГ с _метаболическими нарушениями [медиана (25%-75% квартиль)]_

Группы

Концентрация лептина, нг/мл

Достоверность различий между группами (р№-№)

1 (п=29)

7,12(4,25-14,46)

Рм>0,05

2 (п=45)

14,23 (8,49-21,67)

P7-2<0,Q5, pi-2>0,05

3 (п=63)

23,85(16,25-32,46)

Р7-з<0,001, pi-3<0,001, р2-з<0,001

4 (п=26)

56,34(43,52-61,34)

Р7-4<0,001, Pl-4<0,001, Р2-4<0,001, Рз-«0,001

5 (п=71)

54,42 (38,27-59,41)

Р7-5<0,001, Р1-5<0,001, Р2-5<0,001, Рз-5<0,001, р4-5>0,05_

6 (п=31)

55,82 (34,45-58,64)

P7-6<0,001, pi-6<0,001, р2-б<0,001, Рз-б<0,001, р4-б>0,05, р5-б>0,05

7 (п=27)

25,37(14,41-35,63)

Рв-7<0,001, Pt.7<0,001, Рг-7<0,05, Рз-7>0,05, Pü-7<0,001, Р5-7<0,001, Рб-7<0,001__

8 (п=20)

6,63 (3,25-12,46)

Следует отметить, что во всех группах больных АГ с избыточной МТ (2-6-я) концентрация лептина достоверно превышала значения в контрольной группе (р<0,05-0,001). Помимо этого, наблюдались статистически значимые отличия между группой пациентов, страдающих изолированной АГ (1-я группа) и больными остальных групп с АГ и повышенной МТ (2-6), независимо от наличия углеводных нарушений.

При этом выявлена тенденция к нарастанию уровня лептина от второй к четвертой группе по мере увеличения ИМТ, что объясняется увеличением количества жировых клеток, продуцирующих данный гормон (табл. 2).

Анализ собственных результатов и данных литературы (Schwartz M.W, Peskind Е., Raskind M. et al.,1996; Licinio J., Mantzoros C, Negrao A.B. et al.,1997; Remesar X., 1997) показал, что значение 25 нг/мл и выше, при которых лептин перестает проникать через гематоэнцефалический барьер и, следовательно нарушается его регулирующее влияние на МТ, может быть использовано в качестве критерия лептинорезистентности.

Нами предлагается разделить нарушение обмена лептина у больных АГ с компонентами МС на степени, в основе которых лежат данные исследования уровня лептина и его взаимосвязь с другими составляющими МС. В табл. 3 представлены степени нарушения обмена лептина и основные их клинические проявления.

Таблица3

Степени нарушения обмена лептина у больных АГ с компонентами МС

Степень Лелтин, нг/мл АО АГ ИМТ ГЛП нтг

0 0-10,0 - +/- <25 - -

1 10,0-25,0 +/- +/- 25,0-27,0 +/- +/-

2 25,0-50,0 + + 27,0-29,0 + +

3- >50,0 + + >29,9 + +

О степень (норма) - характеризуется отсутствием нарушений обмена лептина, концентрация лептина находится в пределах 0-10 нг/мл. При таких концентрациях лептина мозг регулирует пищевое поведение адекватно чувству голода и насыщения. ИМТ < 25.

1-ая степень соответствует начальной гиперлептинемии и характеризуется повышением концентрации лептина выше установленной нормы (10-25 нг/мл), что связано с поступлением в мозг сигналов об увеличении массы тела. Эта степень в нашем исследовании наблюдалась как у пациентов 1-й группы (изолированная АГ), так и 2-й - 3-й групп, страдавших АГ и увеличением ИМТ до 26-29,9 кг/м2.

2-я - степень соответствует субкомпенсированной гиперлептинемии, для которой характерно увеличение концентрации лептина выше порогового значения 25 нг/мл. Концентрация лептина равна 25-50 нг/мл. В клинической картине имеются 2-3 компонента синдрома, включая нарушения углеводного обмена. Данная степень встречается в нашем исследовании у пациентов 2-6 групп.

3-я степень соответствует декомпенсированной гиперлептинемии, уровень лептина превышает 50 нг/мл. ИМТ составляет 30 кг/м2 и более. У больных имеются 3 и более признаков МС. Данная стадия встречается в нашем исследовании преимущественно у пациентов 4-6 групп.

Следует заметить, что все группы больных АГ и группа пациентов с избыточной МТ (седьмая) достоверно (р<0,05-0,01) отличались от контрольной по частоте различных степеней гиперлептинемии (рис.1). Кроме того, наблюдались статистически значимые различия между пациентами 1-й группы и больными с избыточной МТ (р<0,05).

Важно отметить, что среди больных АГ без ожирения частота случаев гиперлептинемии была в два раза выше (34%), нежели в контрольной группе (15%). Не было обнаружено достоверных различий между пациентами 2-й, 3-й и 7-й групп по

частоте выявления 1 и 2 степени гиперлептинемии, хотя во 2-й группе в отличие от 3-й и 7-й было больше мужчин с нормальным уровнем лептина (9, 2 и 7 % соответственно) и не было больных с 3 степенью гиперлептинемии. Существенно также то, что у больных 6-й группы, страдающих ИНСД чаще наблюдалась третья степень гиперлептинемии (рис.1).

Таким образом, лептинорезистентность наблюдается у пациентов со 2-й и 3-й степенью гиперлептинемии. Прослеживается положительная корреляция между выраженностью углеводных нарушений и степенью гиперлептинемии, что может объясняться тесной взаимосвязью механизмов развития инсулино- и лептинорезистентности.

Механизмы развития инсулинорезистентности на сегодняшний день остаются недостаточно изученными, вместе с тем, получены доказательства (McTernan P.G. et а!., 2002; Chen L, Nyomba B.L., 2003) активного участия в данном процессе гормона жировой ткани резистина. Поэтому нами были изучены уровни данного гормона у обследованных пациентов, страдающих АГ с компонентами МС.

Заслуживает внимания тот факт, что медиана концентрации резистина у больных АГ с избыточной МТ (2-6-я группы) достоверно превышала значения в контрольной группе (р<0,05), нарастая по мере увеличения ИМТ. Также, как и в случае с лептином, это может быть связано с увеличением количества жировых клеток, продуцирующих данный гормон. В группе больных АГ с нормальной МТ (1-я)

и

концентрация резистина практически не отличалась от контрольных показателей (р>0,05), в отличие от уровней лептина, которые были повышены у трети больных АГ без избыточной МТ.

Таблица4

Уровни резистина у больных АГ с компонентами МС, распределенных по

уровню гиперлептинемии [медиана (25%-75% квартиль)]

Параметры Степень гипе рлептинемии

0 п=43 (0-10 нг/мл) 1 п=91 (10-25нг/мл) 2 п=55 (25-50нг/мл) 3 п=96 (>50 нг/мл)

Резистин, нг/мл 12,51 (8,57-19,75) 17,98 (12,46-25,32)* 26,49 (20,26-32,27)* 31,55 (28,41-37,3)*

Примечание: * - р<0,, 05 в сравнении с группой со степенью 0.

Кроме того, содержание резистина в крови обследованных больных нарастало по мере увеличения степени гиперлептинемии, что подтверждает параллелизм в биологии резистина и лептина (табл. 4). Корреляционный анализ обнаружил позитивную связь между уровнями лептина и резистина, указывающий на тесную взаимосвязь этих двух гормонов, секретируемых жировой тканью. Вероятно, посредством увелечения секреции резистина, жировая ткань модулирует эффекты как инсулина (McTernan P.G. et al., 2002; Chen L, Nyomba B.L, 2003), так и лептина, участвуя в развитии не только инсулинорезистентности, но и лептинорезистентности, приводящей к прогрессированию МС.

Подтверждением роли лептина в развитии инсулинорезистентности может служить анализ корреляционных взаимосвязей уровня лептина с показателями обмена инсулина. В ходе анализа обнаружено наличие положительной корреляционной зависимости уровней инсулина натощак и после нагрузки глюкозой (г, соответственно, 0,56 и 0,52; р<0,05-0,01), а также отрицательной связи значений индекса глюкоза/инсулин натощак (г=-0,32; р<0,05) с уровнем лептина в крови. Аналогичные, но меньшей интенсивности связи с инсулином были обнаружены и для резистина.

Как видно из табл. 5, инсулин-глкжозные показатели у больных с изолированной АГ и здоровых мужчин не имели статистически значимых отличий. При анализе индивидуальных значений обнаружено, что у 17 (59%) больных с изолированной АГ были нарушения инсулинового обмена. У нормотензивных мужчин с избыточной МТ средние уровни глюкозы, инсулина натощак и после нагрузки глюкозой также достоверно не отличались от показателей в контрольной группе (р>0,05). Среди данной категории гиперинсулинемия встречалась у 14 (52%) мужчин.

Из табл. 6 видно, что уровни гликемии как натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой имеют устойчивую тенденцию к росту по мере повышения уровня лептина в крови.

Таблица 5

Характеристика показателей углеводного обмена в группах больных АГ с _метаболическими нарушениями_

Группы Глюкоза натощак Ммоль/л (М±т) Глюкоза через 2 ч, Ммоль/л (М±т) Инсулин натощак, МкЕд/мл [медиана (25%-75% квартиль)] Инсулин через 2 ч, МкЕд/мл [медиана (25%-75% квартиль)]

1 (п=29) 4,5+0,2 4,9+0,1 11,8 (7,6-15,3) 22,7 (13,4-28,8)

2 (п=45) 4,6+0,3 4,8+0,3 14,4 (9,5-19,7)* 35,4 (23,7-39,4)*

3 (п=63) 5,3±0,3* 5,7±0,3 17,2(12,6-25,2)** 39,8 (26,4-47,8)"

4 (п=26) 5,1 ±0,2* 6,7±0,2** 17,8 (14,3-27,9)** 58,3(41,5-65,1)"

5(п=71) 6,5+0,2** 9,2+0,3** 19,7(13,4-29,5)** 67,3 (51,7-73,2)"

6(п=31) 7,1 ±0,2** 14,2+0,4" 19,4 (12,9-29,2)" 46,3 (34,6-55,8)"

7(п=27) 4,4±0,3 5,1+0,5 12,4 (8,3-15,9) 25,8(16,7-31,6)

8 (п=20) 4,2±0,4 5,2+0,3 7,8(6,6-10,4) 22,3(11,6-27,5)

Примечание■ * - р<0,05, ** - р<0,001 в сравнении с контрольной группой (8-й).

Таблица 6

Показатели углеводного обмена у больных АГ с компонентами МС, _распределенных по уровню гиперлептинемии (М+т)_

Параметры 0 (п=43) 1 (п=91) 2(п=55) 3 (п=96)

Глюкоза натощак Моль/л 4,3+0,2 5,3+0,4* 5,8±0,2* 6,7+0,3*

Глюкоза через 2 ч, моль/л 5,6+0,3 6,5+0,3* 7,9+0,4* 12,6±0,5*

Инсулин натощак, МкЕд/мл [медиана (25%-75% квартиль)] 7,5 (6,7-17,7) 17,5 (12,6-25,2)* 19,5 (12,9-28,7)* 18,4 (14,4-27,3)*

Инсулин через 2 ч, МкЕд/мл [медиана (25%-75% квартиль)] 21,5 (10,6-29,2) 45,6 (32,8-54,2)* 54,7 (42,5-62,6)* 47,8 (33,6-55,7)*

Глюкоза/инсулин натощак 9,45+1,32 5,48±0,47* 5,23+0,44* 6,12±0,45*

Глюкоза/инсулин через 2 ч 4,26+1,21 2,49±1,24 2,05±0,92* 4,83+1,56

Примечание: * - р<0,05в сравнении с группой со степенью 0.

Сходные изменения показателей наблюдались при анализе зависимости уровней инсулина от степени гиперлептинемии. При этом, максимальная концентрация инсулина как натощак, так и после нагрузки глюкозой была у больных со второй степенью гиперлептинемии. Таким образом, как у больных с изолированной АГ, так и у мужчин с избыточной МТ, но без АГ выявлялась базальная гиперинсулинемия. Представляет интерес тот факт, что уровни инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой у пациентов с первой и третьей степенью гиперлептинемии были сопоставимы (табл. 6). Это подтверждает однонаправленное развитие инсулино- и лептинорезистентности у больных с углеводными нарушениями, связанное с истощением возможностей р-клеток поджелудочной железы, которая не способна адекватно реагировать на повышение гликемии в условиях прогрессирования МС.

Важно отметить, что количество пациентов с нормальными значениями инсулина прогрессивно уменьшалось по мере роста избыточной МТ и составило1 15 (33,3%) во 2-й группе, 18 (28,6%) в 3-й и 5 (19,2%) в 4-й. Тогда как, количество больных с нормальным уровнем лептина среди больных АГ с избыточной МТ было намного меньше: 4 (9%) во 2-й группе, 1 (2%) в 3-й и не было их в 4-й, 5-й и 6-й группах. Количество пациентов с нормальным уровнем резистина также снижалось по мере роста избыточной МТ и составило: 17 (37,8%) во 2-й группе, 21 (33,3%) в 3-й и 4 (15,4%) в 4-й. В группах с нарушениями углеводного обмена количество таких больных составило 12 (16,9%) в 5-й и 4 (12,9%) в 6-й.

Исходя из этих данных можно сделать вывод о первичности нарушений лептинового обмена у больных МС, вслед за которым происходит прогрессирование инсулинорезистентности. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что у большинства обследованных нами больных АГ с углеводными нарушениями (72%) отмечалось более раннее возникновение избыточной МТ, затем следовало развитие АГ и в последнюю очередь развились нарушения углеводного обмена. Причем у 93% обследованных нами нормотензивных мужчин с избыточной МТ наблюдалась гиперлептинемия, тогда как признаки инсулинорезистентности имели место лишь у 52%. Также существенно то, что гиперлептинемия в группе больных АГ без избыточной МТ была обнаружена у 10 (34%) мужчин. Тогда как гиперинсулинемия отмечена у 17 (58,6%) больных этой же группы. Причем у 9 (31%) больных с гиперинсулинемией были нормальные уровни лептина.

Тезис о первичности нарушений обмена лептина в формировании инсулинорезистентности при МС подтверждает и тот факт, что средние уровни лептина в группе нормотензивных мужчин с избыточной МТ достоверно превышали как контрольные показатели, так и значения у больных с изолированной АГ (р<0,001), тогда как инсулин-глкжозные параметры в этих группах достоверно не различались (р>0,05). Гиперсекреция резистина, по-видимому, происходит в ответ на гиперпродукцию инсулина и лептина, но в силу нарушения механизма обратной связи способствует прогрессированию инсулинорезистентности. Такой механизм развития

инсулинорезистентности и накопления компонентов МС характерен на наш взгляд для «типичного» варианта развития МС. Этот вариант подробно был изучен в работе Диденко В.А. (2000), который отмечал более быстрое прогрессирование процесса вплоть до развития «смертельного квартета» за 10-15 лет от момента появления первых клинических симптомов.

Как было выше сказано, обнаружены и другие варианты развития патологических составляющих в рамках МС. «Атипичный» вариант развития МС, по-видимому, характерен для пациентов, у которых первично развивается АГ, нежели ожирение. Это согласуется с данными Диденко В.А. (2000), согласно которым при таком варианте развития МС гиперинсулинемия с самого начала играет главную причинную роль по отношению к АГ. Возможно, именно при «атипичном» течении МС ведущую роль играют мембранные дефекты, вызывающие нарушения ионного обмена и способствующие инсулинорезистентности. Этот вариант МС часто называют «неполным» и, как правило, у этих больных более благоприятный прогноз в плане сердечно-сосудистых осложнений.

Находит подтверждение мнение Яеауеп в.М. о том, что МС является открытой системой, в состав которой в будущем войдут новые компоненты. Мы разделяем мнение Чиркина А.А. (2003) о том, что существующие на сегодняшний день диагностические критерии МС подлежат оценке и уточнению, а лабораторный мониторинг МС можно дополнить определением концентрации лептина. Поэтому введение предложенной нами градации уровней лептина может служить в качестве дополнительного критерия для ранней диагностики МС и оценки прогноза у данных больных.

В нашем исследовании изучалась роль щитовидной железы в развитии МС (табл. 7). В исследовании Руяткиной Л.А., (2001), было обнаружено падение ТТГ и одновременное повышение Т4 у больных с МС в пределах допустимых норм (феномен «низкого нормального ТТГ»). Напротив, мы обнаружили у большинства (76%) обследованных нами пациентов с АГ и метаболическими нарушениями преимущественно первый вариант синдрома эутиреидной патологии (СЭП-1) с нормальным уровнем Т4 и сниженным уровнем ТЗ (синдром низкого ТЗ). Подобный вариант синдрома эутиреоидной патологии наиболее часто встречается при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (Терещенко И.В., 1993; Ингбар С.Г.,1994; МапсН в.,1995). Причем, была выявлена достоверная тенденция к повышению ТТГ от 1-й группы к 6-й, достигая максимума у больных с ИНСД.

Также нами было обнаружено, что по мере роста концентрации лептина уровни ТТГ у обследованных больных статистически значимо возрастали, а значения общего и свободного ТЗ были в обратной зависимости от степени гиперлептинемии. Снижение продукции ТЗ, по-видимому, происходит в результате торможения периферического 5-монодейодирования Т4, которое тем выраженнее, чем выраженнее нарушения обмена углеводов и лептина.

Таблица 7

Показатели функции щитовидной железы у больных АГ с метаболическими _нарушениями__

Группы ТТГ (мМЕ/л) -ТЗ Общий (пмоль/л) ТЗ (М±т) Свободный (пмоль/л) Т4 Общий (нмоль/л) Т4 Свободный (пмоль/л)

1 (п=27) 1,54+0,42 1,89±0,24 4,29±0,45 101,86±5,43 21,46+3,16

2 (п=44) 2,39±0,54 1,85+0,37 3,85+0,47* 105,89+4,63 21,89+3,23

3 <п=62) 2,67±0,48* 1,41 ±0,42 3,71±0,38* 113,11 ±6,44 23,31+2,94

4(п=24) 3,27+0,38* 1,45±0,32 3,62+0,52* 103,75+5,86 20,75±3,18

5 (п=69) 4,31±0,39* 0,98±0,21* 2,13±0,4Г 112,63±5,15 22,43±4,15

6 (п=30) 4,93±0,52* 0,92±0,26* 2,09+0,34* 106,81+4,37 20,61+3,57

7(п=24) 2,64±0,45* 1,43±0,41 3,7б±0,33* 112,35±6,53 23,58±2,97

8 (п=19) 1,47 ±0,31 1,84±,0,33 4,93±0,32 105,16+5,68 21,12+2,78

Примечание:' - р<0,05, в сравнении с контрольной группой (8-й).

По данным Акмаева И.Г. (2002) у 85% гипертиреоидных пациентов наблюдается снижение веса тела, в то время как у 59% гипотиреоидных пациентов он повышен, но при этом у 65% гипертиреоидных пациентов наблюдается повышение потребления пищи и у 45% гипотиреоидных пациентов оно снижено. Однако эти данные применимы только к больным с клинически выраженными нарушениям функции щитовидной железы, тогда как в нашем исследовании такие пациенты сознательно исключались на этапе скрининга.

Обнаруженные нами прямые корреляционные связи между уровнем лептина и значениями ТТГ, индекса ИПК, обратные между лептином, ТЗ общим, ТЗ свободным и индексом ИТИ указывают на тесную взаимосвязь лептинорезистентности и нарушения тканевого превращения тироксина (сТ4) в его биологически более активный метаболит - трийодтиронин (сТЗ) у больных АГ по мере накопления у них метаболических факторов риска. По нашему мнению, гиперсекреция лептина в условиях МС в начальном периоде, по-видимому, оказывает стимулирующее действие на функцию щитовидной железы, что проявляется необходимым для организма увеличением катаболических процессов. Однако со временем на фоне гиперсекреции лептина происходит истощение функции щитовидной железы, о чем свидетельствуют выявленные нами признаки субклинического гипотиреоза у больных с полным МС. Данный факт, возможно, объясняется еще и тем, что выявленная нами у больных АГ с компонентами МС гиперкортизолемия нарушает тканевое превращение тироксина (сТ4) в его биологически более активный метаболит -трийодтиронин (сТЗ), способствуя развитию субклинического гипотиреоза (Благосклонная Я.В.,2001).

Таким образом, изменения функции щитовидной железы в процессе развития МС имеют, по-видимому, вторичный характер и по мере накопления компонентов МС сдвигаются в сторону субклинического гипотиреоза. В свою очередь, данное состояние оказывает негативное влияние на углеводный и липидный обмен счет

снижения интенсивности энергетического метаболизма в тканях (Miura S., 1996; Diekman M.J.,2000; Danese M.D.,2000).

Изучение состояния гипоталамо-гипофизарной системы показало, что медианы уровней АКТГ и кортизола во всех исследуемых группах не превышали референтные пределы нормы. Однако значения АКТГ и кортизола у больных АГ с ожирением и углеводными нарушениями достоверно превышали контрольные показатели (р<0,01).

В здоровом организме лептин тормозит АКТГ-стимулированную секрецию, кортизола (Bornstein S.R.,1997; Pralong F.P.,1998). Однако при ожирении, по-видимому происходит снижение чувствительности гипоталамических центров к торозящему влиянию лептина на продукцию кортизола. Подтверждением этому может служить то, что в нашем исследовании уровни АКТГ и кортизола имели устойчивую тенденцию к росту по мере повышения уровня лептина в крови. При этом максимальная концентрация АКТГ и кортизола была у больных с третьей степенью гиперлептинемии, имеющих наибольшее количество метаболических факторов риска. В пользу этой гипотезы свидетельствует также корреляционный анализ взаимосвязей между гормонами гипофизарно-надпочечниковой оси, лептином и резистином, В ходе данного анализа была выявлена положительная корреляция между концентрациями АКТГ, лептина и резистина (г=0,36-0,38; р<0,05), кортизола и лептина (г=0,34; р<0,05), кортизола и резистина (г=0,28; р<0,05) у пациентов с ИМТ>25 кг/м2.

Таким образом, у пациентов с ожирением и АГ наблюдался ряд тенденций, образующих своего рода замкнутый круг: повышение продукции кортизола и АКТГ происходит параллельно с повышением уровня лептина и резистина и зависит от степени ожирения. При этом кортизол, нарушая действие лептина и его способность регулировать аппетит, а также вместе с лептином подавляя функцию щитовидной железы, снижает скорость обмена веществ и расщепление жира. Жировая ткань стимулирует выработку кортизола, а тот - секрецию АКТГ, в результате, кора надпочечников, выделяющих кортизол, находится в состоянии постоянной повышенной активности. В свою очередь, хронически повышенный уровень кортизола, лептина и резистина ведет к инсулиновой резистентности и изменению состава тела в сторону увеличения процента жировой ткани. В пользу последнего предположения свидетельствуют как данные нашего исследования, так и литературные, в которых лептин уменьшал секрецию инсулина и способствал развитию инсулинорезистентности (Schwartz M.W, 1996). Таким же антагонистическим в отношении инсулина действием обладает резистин (МсТегпап P.G. et a!., 2002; Chen L, Nyomba B.L., 2003). Замыкающим данный порочный круг звеном является инсулинорезистентность, способствующая прогрессированию таких клинических проявлений МС, как АГ, дислипидемия и ИНСД.

Исследование липидного обмена у больных АГ с компонентами МС показало, что по мере роста избыточной МТ, паралелльно наблюдалось ухудшение параметров липидного обмена, достигающее максимума в группе больных с ИМТ>30 кг/м2. Эти результаты полностью согласуются с данными других авторов об отрицательном

влиянии ожирения на состояние липидного обмена (Бутрова С.А., 2001; Hennes М.,1997; Riches F.,1997).

Несмотря на обнаруженные позитивные корреляционные связи лептина и резистина с такими параметрами липидного обмена, как ТГ, ХС ЛПВП и ОХС/ХСЛПВП, данные гормоны оказывают на липидный обмен, по всей видимости, лишь косвенное влияние. Наиболее вероятно, на наш взгляд, изменение под влиянием данных гормонов чувствительности периферических тканей к инсулину. Далее, в условиях инсулинорезистентности, вследствие снижения активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы происходит увеличение концентрации мелких плотных частиц ЛНП и снижение уровня ХЛ ЛВП плазмы. Избыточное поступление СЖК в печень способствует усилению синтеза триглицеридов и секреции ЛОНП и аполипопротеина В (Бутрова С.А., 2001 ; Hennes М.,1997; Riches F.,1997).

Инсулинорезистентность, как было доказано в исследовании Haffner S, Valdez R.A.(1992), является одним из факторов риска развития АГ. В нашем исследовании по мере увеличения МТ у больных АГ была отмечена тенденция к росту САД, достигающая достоверных отличий в группах с нарушениями углеводного обмена (5-й и 6-й) по сравнению с 1-й и 2-й (р<0,05). Наиболее высокий средний уровень САД оказался в группе больных с ИНСД. Максимальные уровни ДАД наблюдались у больных с наибольшим ИМТ (>30 кг/м2) и ИНСД. Уровни САД, ДАД и ЧСС в зависимости от степени гиперлептинемии представлены в таблице 8. Для показателей АД наблюдалась тенденция к повышению при увеличении концентрации лептина. Однако статистически значимые отличия от контрольных показателей наблюдались только по уровням САД у пациентов с второй и третьей степенью гиперлептинемии (р<0,05).

Таблица8

Значения гемодинамических и антропометрических показателей у обследованных больных, распределенных по уровню гиперлептинемии (М±т)

Параметры Степень гиперлептинемии

0 (п=43) 1 (п=91) 2 (п=55) 3 (п=96)

САД (мм рт.ст.) 160,5±4,0 165,7±6,5 173,4+5,2* 175,2+4,7*

ДАД (мм рт.ст.) 95,6+4,1 97,3+3,5 100, 7±4,4 101,5+4,5

ЧСС (уд/мин) 81,6±3,4 84,7±4,5 87,4±5,5 86,5±5,4

ИМТ (КГ/М2) 24,17±0,27 29,67+0,36* 31,45±0,32* 32,23±0,38*

ОТ/ОБ (усл. ед.) 0,88+0,02 0,93±0,04 1,02+0,01* 1,06+0,03*

ОТ (см) 82,36±1,34 89,76±1,23* 98,71±1,65* 104,54+1,46*

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой со степенью 0. Значения ЧСС у больных АГ не имели достоверных отличий в сравнении со здоровыми. Анализ влияния гиперлептинемии на уровни АД свидетельствует в пользу того, что лептин может участвовать в патогенезе АГ как у больных с ожирением, так и

без ожирения. В пользу этого предположения говорит то, что число больных, страдающих АГ без ожирения, но с гиперлептинемией, было в два раза выше (34%), нежели в контрольной группе (15%). Данный факт согласуется с мнением исследователей (Agata J.,1997; Благосклонная Я.В.,2001), считающих, что лептин обладает самостоятельным гипертензивным эффектом, связанным с активацией им симпатической нервной системы,

Из табл. 8 видно, что все три антропометрических параметра имеют достоверную тенденцию к росту по мере повышения уровня лептина в крови (р<0,05), достигая максимума у больных с третьей степенью гиперлептинемии. Начиная с 1-й степени гиперлептинемии, обнаруживалась положительная корреляционная связь между уровнем лептина и показателями ОТ, ОТ/ОБ (соответственно, г=0,62; р<0,001 и г=0,53; р<0,005) и с ИМТ (г=0,34; р<0,05). Аналогично лептину для резистина также отмечена позитивная корреляционная связь средней силы с показателями ОТ, ОТ/ОБ (соответственно, г=0,32; р<0,01 и FO,38; р<0,01) и с ИМТ (г=0,37; р<0,05).

По данным электропунктурной диагностики по Фоллю у больных АГ с избыточной МТ наблюдалось состояние симпатикотонии, достигавшее максимального уровня у мужчин в 4-й группе (табл. 9). Причем величина симпатикотонии увеличивалась по мере роста избыточной МТ больных и повышения уровня лептина в крови. Необходимо отметить, что у пациентов, начиная с 1-й степени гиперлептинемии, обнаруживалась положительная корреляционная связь показателя РР, отражающего симпатикотонию, с уровнем лептина и резистина.

Таблица9

Показатели квадрантных измерений (РР) по Фоллю и время простой зрительно-моторной реакции (ВР) у больных АГ с компонентами МС [медиана (25%-75%

квартиль)!

Группы РР (усл.ед.) ВР (сек)

1 (п=29) 80,8 (78,2-84,3) 0,17(0,14-0,19)*

2(п=45) 86,5 (81,4-89,5)* 0,18(0,15-0,22)*

3 (п=63) 88,3 (84,5-90,6)* 0,21 (0,16-0,23)*

4 (п=26) 91,7 (88,7-96,2)* 0,22 (0,18-0,24)*

5 (п=71) 90,5 (86,7-95,4)* 0,19(0,17-0,25)*

6(п=31) 89,2 (85,6-95,7)* 0,22 (0,18-0,26)*

7(п=63) 79,4 (75,6-83,8) 0,15(0,12-0,18)

8 (п=20) 78,5 (74,8-81,5) 0,12(0,10-0,15)

Примечание: * р<0,05-в сравнении с контрольной группой (8-й).

Принимая во внимание то, что большинство (74,7%) обследованных мужчин были связаны с операторской деятельностью (водители автотранспорта) нам представлялось важным оценить состояние их операторских функций. Было обнаружено, что по мере увеличения МТ наблюдается тенденция к снижению скорости реакции, проявившаяся в росте показателя времени простой зрительно-моторной реакции (ВР), достигшего максимальных значений у больных в группе с

выраженным ожирением (ИМТ более 30 кг/м2) и нарушениями углеводного обмена (табл. 9). Данная тенденция свидетельствует об однонаправленном негативном влиянии на операторские функции как ожирения, так и клинически выраженных нарушений углеводного обмена.

Распределение медиан ВР в зависимости от степени гиперлептинемии также демонстрировало тенденцию к росту при повышении концентрации лептина. Кроме того, показатель ВР, отражающий быстроту реагирования пациента на внешний раздражитель, в большей степени был взаимосвязан с такими параметрами, как уровень лептина, инсулина, соотношением глюкоза/инсулин натощак, ИМТ и соотношением ОТ/ОБ, нежели с другими метаболическими факторами риска. Это позволяет использовать данные параметры как дополнительные критерии для оценки операторской надежности больных АГ с компонентами МС.

Оценка психологического статуса обследованных больных с помощью теста дифференцированной самооценки функционального состояния ("САН") показала, что суммарные показатели психологического тестирования во всех группах больных АГ были ниже, чем у здоровых мужчин.

Таблица 10

Уровни провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и фибриногена у

обследованн ых мужчин [медиана (25%-75% квартиль ]

Группы ФНО-а (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-1Р (пг/мл) СРВ (мг/л) Фибриноген (г/л)

1 (п=27) 19,7 (13,4-26,9) 1,36 (0,75-1,98) 3,87 (2,154,48) 1,41 (0,57-2,15) 2,27 (1,36-2,78)

2(п=44) 28,5* (17,6-35,3) 1,32 (0,47-2,15) 3,75 (1,56-5,23) 1,97 (0,76-2,37) 2,46 (1,75-2,96)

3 (п=62) 34,9* (20,6-42,2) 2,64* (1,72-3,69) 4,56* (2,57-6,45) 2,58* (1,34-3,65) 2,54* (1,65-3,39)

4(п=24) 48,5" (32,2-57,5) 3,26* (2,534,25) 5,34* (3,36-6,82) 3 97" (2,454,86) 3,68* (2,194,35)

5 (п=69) 35,4* (23,1-42,8) 2,87* (2,13-3,56) 4,85* (2,85-5,67) 3,86" (2,294,23) 3,59* (1,954,15)

6 (п=30) 51,7" (42,6-59,5) 3 75" (2,584,78) 549* (2,96-7,15) 4 54" (2,66-5,57) 4,26" (3,854,63)

7(п=27) 32,5* (20,3-41,6) 2,27* (1,75-3,62) 4 59* (2,61-6,57) 2,54* (1,31-3,68) 2,65* (1,69-3,41)

8(п=19) 18,4 (12,6-25,7) 1,34 (0,62-2,27) 3,93 (2,63-5,24) 1,34 (0,65-2,23) 2,16 (1,57-2,66)

Примечание: * - р<0,05, **р<0,01 в сравнениис контрольной группой (8-й) Достоверные изменения фиксировались у пациентов в 3-й, 4-й, 5-й и 6-й

группах больных АГ с компонентами МС (р<0,05), причем наибольшие различия с контрольными значениями обнаруживались по показателю «самочувствие» и «активность».

Таким образом, при увеличении избыточной МТ и присоединении углеводных нарушений наблюдалась тенденция к ухудшению параметров теста «САН» у больных АГ с компонентами МС. Полученные результаты согласуются с данными других авторов (Задионченко B.C., Хруленко СБ., Петухов 0.И.,2002) о снижении качества жизни у больных, страдающих АГ, по мере суммирования у них метаболических нарушений.

Изучение уровней провоспалительных цитокинов показало, что данные показатели у обследованных больных были в пределах нормальных значений (табл. 10). Однако по мере роста избыточной МТ наблюдалось увеличение уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-pi, достигающее максимума в группе больных, страдающих ИНСД. Та же тенденция наблюдалась при оценке уровней СРБ и фибриногена, медиана концентрации, которых достигала максимума в группах пациентов с ИМТ>30 кг/м2 и страдающих ИНСД.

Нами был проведен корреляционный анализ взаимосвязи между уровнем провоспапительных цитокинов, СРБ и фибриногеном, которые были выбраны в качестве независимых признаков, с одной стороны и клиническими маркерами инсулинорезистентности с другой. При этом условии, лишь среди больных 3-7-й групп (ИМТ>27 кг/м2), была выявлена положительная связь средней силы между уровнем ФНО-а и концентрацией лептина (г=0,67; р<0,001); между ФНО-а и ИМТ (FO,35; р<0,007), ФНО-а и резистином (г=0,32; р<0,005), концентрацией в крови инсулина натощак и после нагрузки (г=0,34; р<0,005 и г=0,31; р<0,002, соответственно), уровнями ТГ (г=0,54; р<0,001), ОХС/ХСЛПВП (г=0,34; р<0,05). 'Кроме того, достоверная положительная корреляционная связь была установлена между уровнями ФНО-а и СРБ (г=0,67; р<0,001), ФНО-а и фибриногена (г=0,43; р<0,005), ФНО-а и ИЛ-6 (г=0,55; р<0,001).

Уровень СРБ также имел позитивную связь с лептином (г=0,63; р<0,005), резистином (г=0,56; р<0,005), уровнем инсулина натощак (г=0,44; р<0,007), после нагрузки глюкозой (г=0,42; р<0,05), ТГ (г=0,63; р<0,001). ФНО-а и СРБ отрицательно коррелировали с показателями глюкоза/инсулин натощак и после нагрузки глюкозой (г=-0,22-0,24; р<0,05), ТЗ свободным (Р-0,24-0,29; р<0,05), индексом ИТИ (р-0,36-0,48; р<0,005). Для уровней фибриногена были обнаружены корреляционные связи с гормональными и липидными параметрами той же направленности, но меньшей силы, чем для ФНО-а и СРБ. Для значений ИЛ-6 и ИЛ-1 р достоверные связи были обнаружены лишь с ФНО-а и СРБ.

Данные результаты подтверждают точку зрения о множественности эффектов, секретируемых адипоцитами провоспалительных цитокинов, которые наряду с лептином и резистином, по-видимому, играют триггерную роль в снижении чувствительности к инсулину. ФНО-а влияет на чувствительность к инсулину, воздействуя на несколько стадий, опосредующих эффекты инсулина, включая

транспорт глюкозы, выработку лептина, процесс сигнализации инсулиновых рецепторов и модуляцию липидного метаболизма (НсЛатЫр! 0.в.,1994; 1998).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что жировая ткань посредством секреции лептина, резистина и ФНО-а активно вовлечена в иммунные и эндокринные процессы, сопровождающие развитие и прогрессирование МС При этом многочисленные корреляционные связи лептина, резистина и ФНО-а с компонентами МС, указывают на ключевую роль этих биологически активных молекул в развитии системного воспаления и инсулинорезистентности.

Таблица 11

Соотношение субпопуляций лимфоцитов у больных АГ с компонентами МС

[м едиана (25%-75% квартиль)

Группы С03+ (%) С 04+ (%) СР8+ (%) ИРИ (усл.ед.) С020+ (%)

1 (п=29) 68,9 (54,6-74,3) 35,2 (26,8-42,3) 26,5 (22,4-30,5) 1,33* (1,19-1,39) 16,6 (13,5-18,4)

2 (п=45) 66,8 (49,2-71,4) 35,6 (27,6-41,8) 23,1 (24,7-26,2) 1,54 (1,12-1,6) 16,9 (12,9-19,3)

3 (п=63) 65,7 (52,7-72,5) 34 5 (25,5-40,5) 21,8 (17,6-24,8) 1,58 (1,45-1,63) 17,5 (14,7-19,8)

4 (п=26) 63,9 (49,6-68,5) 32,8 (25,8-39,2) 18,5* (15,5-20,4) 1,77** (1,66-1,92) 19,2* (16,8-21,9)

5 (п=71) 54,5* (43,5-59,5) 31,7 (23,3-39,8) 18,1* (14,5-21,6) 1,75" (1,61-1,84) 22,7* (17,5-26,8)

6(п=31) 51,7* (44,6-57,3) 30,9* (23,4-37,5) 15,7* (12,4-18,8) 1,97** (1,88-1,99) 22,5* (19,4-27,6)

7(п=27) 67,5 (53,6-73,4) 35,6 (25,742,5) 25,3 (22,5-28,1) 1,41 (1,38-1,53) 16,2 (14,2-19,3)

8 (п=20) 67,5 (61,2-72,4) 38,7 (32,5-45,6) 25,7 (23,8-28,7) 1,51 (1,36-1,59) 14,3 (12,2-16,7)

Примечание:*р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с контрольной группой (8-й).

В результате исследования, был выявлен дисбаланс показателей клеточного иммунитета у обследованных мужчин. Причем у пациентов первых трех групп показатели клеточного иммунитета достоверно не отличались от контрольных за исключением медианы ИРИ, которая возрастала по мере суммирования компонентов МС (табл. 11).

Статистически более значимые отличия иммунологических показателей наблюдались при увеличении ИМТ>29,9 кг/м2и развитии углеводных нарушений, что проявлялось снижением содержания зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и особенно Т-супрессоров (табл. 11). Напротив, наблюдалось увеличение содержания В-лимфоцитов, а также сдвиг показателя ИРИ в сторону значений, характерных для

хронического воспалительного процесса. Выраженное снижение Т-супрессоров, возможно, объясняется увеличением секреции кортизола у обследованных больных, что согласуется с данными других исследователей о высокой чувствительности Т-супрессоров к глюкокортикоидным гормонам как in vitro, так и in vivo (Фролов Б.А., 1987, Fauci A.S., 1980)

Оценка параметров гуморального иммунитета показала, что уровни IgA были статистически значимо повышены у больных с ожирением в сравнении с контрольной группой (р<0,05), достигая максимума у больных с ИМТ>29,9 кг/м2. Напротив, у пациентов с ИНСД уровни IgA оказались достоверно ниже значений здоровых мужчин, что свидетельствует о недостаточности гуморального и местного иммунитета у данных пациентов. Уровни IgM у всех обследованных нами больных оказались в пределах физиологической нормы (0,5-3,2 г/л) и практически не отличались от показателей контрольной группы Содержание IgG было несколько повышенным у мужчин 1-4-й групп, однако достоверное отличие от значений контрольной группы наблюдалось лишь у пациентов 4-й группы. Также как и уровни IgA, содержание IgG было достоверно ниже у больных 6-й группы, чем у здоровых (р<0,05). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) было повышенным у больных АГ с ожирением и углеводными нарушениями. Полученные результаты свидетельствуют о нарастании дисиммуноглобулинемии у больных АГ по мере накопления у них компонентов МС.

В целом, наше исследование согласуется с точкой зрения Дильмана В.М. (1974) о том, что в патогенезе МС важнейшее значение имеет метаболическая иммунодепрессия, которая, по нашим данным, имела максимальную выраженность у больных с полным МС. В свою очередь, дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета способствует прогрессированию атеросклероза и является важной составляющей МС.

Современные требования к способам лечения АГ подразумевают не только достижение целевых цифр АД, но и благотворное влияние на другие факторы риска развития ИБС и сопутствующие заболевания (Алмазов В.А., Шляхто Е.В.,2001; Лупанов В П.,2002). Особенно актуально эти требования звучат при лечении АГ в рамках МС, когда уменьшение инсулинорезистентности и гиперлипидемии у лиц без клинических проявлений синдрома способно предотвратить клиническую манифестацию синдрома, а при развившихся клинических проявлениях снизить тяжесть их течения.

Поэтому вторая часть нашего исследования включала поиск оптимальных способов коррекции АГ с учетом влияния их на метаболические нарушения. В качестве немедикаментозного метода нами использовался терапевтический магнитолазерный аппарат «Лазурь М». Выбор данного метода коррекции объяснялся широтой терапевтических эффектов магнитолазерного излучения.

Следует отметить, что на фоне МЛТ повышенные уровни лептина снизились на 36%, резистина - на 28,5%, а кортизола - на 39%.

Таблица12

Динамика показателей гормонального, углеводного и липидного обмена у больных АГ с компонентами МС на фоне МЛТ

Показатель (М±т) Исходно (п=25) Через 8 недель (п=23)

Лептин, нг/мл 53,78(46,75-58,41) 34,27 (28,27-43,15)*

Резистин, нг/мл 30,25(24,41-37,26) 21,62 (16,18-25,26)*

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,8±0,2 5,7±0,3*

Глюкоза через 2 ч, ммоль/л 12,5+0,4 10,2+0,2*

Инсулин натощак, мкЕд/мл 19,5 (12,7-26,8) 12,3(7,5-16,2)*

Инсулин через 2 ч, мкЕд/мл 58,9 (47,6-65,2) 35,8 (21,7-45,2)*

САД, мм рт. ст. 170,6+5,5 155,9+3,6*

ДАД, мм рт. ст. 101,5+3,2 94,3±3,5*

Суммарное время ишемии (мин) 18,6+2,8 12,4+2,5*

Количество эпизодов депрессии БТ в течение суток 7,8+2,6 4,3±1,7*

Частота ЖЭ/сутки 92,3+19,5 55,2+13,2*

Время реакции, сек 0,19(0,16-0,24) 0,16(0,13-0,18)*

Показатель РР (усл. ед.) 90,5 (86,7-95,4) 83,5 (78,7-89,4)*

Сумма баллов по тесту САН 13,6+1,6 16,7±1,2*

ОХС, моль/л 6,58±0,25 5,26+0,17*

ХС ЛПНП, моль/л 3,35±0,27 2,65±0,22*

ХС ЛПВП, моль/л 1,24+0,15 1,49+0,18

ТГ, ммоль/п 2,67±0,26 2,43±0,27

ОХС/ХС ЛПВП, усл. ед 5,32±0,16 3,53±0,19*

Примечание: *-р<0,05в сравнении с исходнымипоказателями.

Также МЛТ оказала положительное влияние на параметры углеводного обмена (табл. 12). Например, статистически значимо понизились уровни глюкозы натощак (на 16%) и после нагрузки глюкозой (на 18,4%), а также соответствующие показатели инсулина (соответственно, на 37 и 39%). Тенденцию к нормализации уровней лептина, резистина, инсулина и кортизола на фоне МЛТ можно объяснить улучшением проницаемости ГЭБ за счет информационных перестроек в мембранах (Зубкова С.М.,Соколова,1983), а также активацией окислительно-восстановительных и биосинтетических процессов в клетках (Москалик КГ., 1979; Беляева Ю.В., 1981; КаруТ.И.,1983).

Под влиянием МЛТ произошло улучшение параметров липидного обмена у обследованных больных (табл. 12). В частности, снизился уровень ОХС на 20%, ХС ЛПНП на 21% и более всего коэффициент атерогенности (ОХС/ХС ЛПВП) - на 34%

(р<0,05). Наши результаты согласуются с рядом исследований, в которых лазерная терапия вызывала позитивные изменения в углеводном и липидном обмене у больных с сахарным диабетом и дислипидемией (Демидов А.А., 2002; Ковалева Т.В., 2002).

В результате применения МЛТ через 8 недель у больных АГ было обнаружено достоверное снижение уровней САД и ДАД. Причем в большей степени снизился уровень САД (на 8,6%), чем ДАД (на 7,1%). Тот факт, что отличный гипотензивный эффект через 8-недель наблюдался у 8% пациентов с МС, хороший - у 24%, и удовлетворительный - у 68% указывает на то, что МЛТ можно использовать как средство коррекции АГ в комплексе с медикаментами. В то же время, статистически значимых изменений по антропометрическим показателям, значениям ЧСС, частоте НЖЭ в сутки не произошло.

Полученные нами результаты согласуются с литературными данными о способности лазерного излучения оказывать гипотензивное действие у больных АГ за счет уменьшением сердечного выброса, улучшением реологии крови, уменьшением сосудистого сопротивления (Велижанина И.А., Гапон Л.И., Шабалина М.С. и соавт., 2001; Велижанина И.А., 2002; Сенаторов Ю.Н., 2002). Результаты исследования показали также, что МЛТ обладает противоишемическим и антиаритмическим эффектом у больных АГ с компонентами МС. Подобные эффекты низкоинтенсивной лазеротерапии были продемонстрированы в ряде предыдущих исследований у больных ИБС (Корочкин И.М., 1991; Сенаторов Ю.Н., 2002).

Кроме того, статистически значимо улучшились такие психофизиологические параметры обследованных больных, как время простой зрительно-моторной реакции и показатель тонуса вегетативной нервной системы, что свидетельствует об уменьшении симпатикотонии, играющей важную роль в развитии АГ. Улучшение психофизиологических параметров на фоне МЛТ указывает на перспективность и безопасность применения этого метода у лиц операторских профессий, страдающих АГ с метаболическими нарушениями.

Результаты тестирования по методике "САН" также показали благоприятные изменения психологического статуса больных АГ после курса МЛТ. Данные влияния МЛТ можно объяснить повышением энергетического обмена, усилением микроциркуляции и стимуляцией окислительно-восстановительных процессов в мозговой ткани кровотока (Рахишев А.Р., 1981; Юрах Е.М., 1984; Козлов В.И, 1993).

Результаты исследования показали, что на фоне МЛТ у больных АГ произошло значительное снижение уровня (на 39,5%), ИЛ-6 (на 36,9%) и в меньшей

степени ИЛ-1р (на 12,6%). Концентрация острофазовых показателей также достоверно уменьшилась: СРБ на 44,5% (р<0,01) и фибриногена на 45,5% (р<0,05). Эти данные подтверждают выраженное противовоспалительное действие МЛТ, на которое указывали ранее и другие исследователи (Атчабаров Б.А., 1980; Козлов В.И, 1993; Алексеев Ю.В., 1 999). В пользу этого также свидетельствует обнаруженное нами снижение под влиянием МЛТ содержания ЦИК на 38,1 %.

В ряде исследований под влиянием низкоинтенсивного лазера было обнаружено повышение активности общих и местных факторов иммунной защиты ОЛ/айеНсИ 1977; Ка^таип Я., 1980; МаНеНиса в., 1980; Раззаге11а в., 1980), которое было также отмечено в нашем исследовании. Так, по нашим данным, через 8 недель после проведения МЛТ наблюдалось достоверное увеличение содержания всех субпопуляций Т-лимфоцитов: ОР3+ на 28%, ОР4+ на 26,6%, ОР8+ на 47,5%, уменьшение на 15,4% содержания В-лимфоцитов (р<0,05) и показателя ИРИ, что свидетельствует о стимулирующем воздействии МЛТ на показатели клеточного иммунитета.

Таким образом, в нашем исследовании показано, что МЛТ оказывает неспецифическое стимулирующее воздействие на Т-клеточное звено иммунитета, дающее прирост содержания субпопуляций Т-лимфоцитов при нормализации уровня В-лимфоцитов и ЦИК. Представляется важным снижение уровней провоспалительных цитокинов, особенно ФНО-а, имеющего важнейшее значение в патогенезе инсулинорезистентности. Кроме того, снижение на фоне МЛТ концентрации острофазовых показателей указывает на уменьшение интенсивности системного сосудистого воспаления, играющего одну из ключевых ролей в атерогенезе.

Полученные результаты свидетельствуют о позитивном регулирующем влиянии МЛТ на такие компоненты МС, как АГ, инсулинорезистентность, дислипидемию, что создает перспективу использования МЛТ в коплексном лечении лиц, страдающих АГ с метаболическими нарушениями.

С патогенетической точки зрения весьма важно изучение влияния антагонистов кальция (АК) на АГ, инсулинорезистентность, дислипидемию и маркеры воспаления. В результате исследования мы обнаружили достоверное снижение уровней САД при лечении нифедипином-ультраретард (далее нифедипин) на 13,8% и пролонгированным верапамилом (далее верапамил) на 18,7%, а уровни ДАД, соответственно, на 13,2 и 11,7% (р<0,05).

Особенностью гипотензивного эффекта изучаемых препаратов было то, что верапамил в большей степени снижал САД, а нифедипин - ДАД (табл.13). Кроме того, верапамил достоверно снижал ЧСС на 17,2% (р<0,05) в отличие от нифедипина, под влиянием которого ЧСС повысилось на 3,3% от исходного (р>0,05). Данные результаты можно объяснить тем, что верапамил, обладая отрицательными инотропным, хронотропным и дромотропным действием, уменьшает тонус симпатической нервной системы (СНС) и потребность миокарда в кислороде.

Напротив, дигидропиридиновые АК и, в частности, нифедипин преимущественно вызывают вазодилятацию, за счет чего увеличивается ЧСС и тонус СНС (Марцевич С.Ю., 2003). Обнаруженный в ходе исследования отличный гипотензивный эффект при лечении нифедипином у 61,9% пациентов, хороший - у 28,6% и удовлетворительный - у 9,5% указывает на эффективность использования нифедипина в лечении больных АГ с компонентами МС. В то же время гипотензивный

эффект верапамила был несколько выше, чем у нифедипина: отличный эффект у 75% больных и хороший, соответственно, у 25%.

Таблица 13

Динамика АД, ЧСС, показателей суточного мониторирования ЭКГ и

психофизиологии у больных АГ с компонентами МС на фоне лечения _антагонистами кальция (М±т)__

Показатель Исходно (п=21) Через 8 недель лечения ниф-ом (п=18) Исходно (п=20) Через 8 недель лечения верап-лом (п=18)

САД, мм рт. ст. 172,3±4,7 148,5+4,8* 175,2+5,8 142,5±4,6*

ДАД, мм рт. ст. 100,5+4,4 87,2+3,4* 101,6+3,5 89,7+3,8*

ЧСС, в мин 87,6+7,3 90,5±8,6 86,4±6,8 71,5+8,3*

Больные с депрессией БТ, № (%) 8(38) 8(38) 7(35) 5(20)

Суммарное время ишемии (мин) 17,4+2,6 15,3±2,7 18,2±2,8 10,5±2,5*

Количество эпизодов депрессии БТ в течение суток 8,5±2,5 7,7±2,4 9,6±2,2 4,1±1,5*

Частота ЖЭ/сутки 102,4+15,6 104,7±16,5 107,6+17,8 45,6+24,5*

Частота Н ЖЭ/сутки 123,5±37,2 126,9+31,5 126,4±35,3 67,5+20,6*

Примечание:*-р<0,05 в сравнении с исходными показателями.

Выполненное исследование показало, что верапамил обладает выраженным противоишемическим и антиаритмическим эффектом, что проявилось уменьшением количества больных с депрессией сегмента БТ (с 35% до 20%), суммарного времени ишемии миокарда (на 42,3%), количества эпизодов депрессии БТ (на 57,3%), частоты ЖЭ (на 57,6%) и НЖЭ (на 58,9%) в течение суток (табл. 13). Напротив, при лечении нифедипином количество больных с депрессией сегмента БТ не изменилось, уменьшение суммарного времени ишемии миокарда и количества эпизодов депрессии БТ было статистически незначимо, а частота ЖЭ и НЖЭ в течение суток даже недостоверно увеличилась (р>0,05).

В ходе изучения психофизиологических параметров больных АГ с компонентами МС была выявлена недостоверная тенденция к их улучшению на фоне лечения обеими АК, что указывает на безопасность их использования у лиц операторских профессий. Однако на тонус СНС данные препараты оказывали различное влияние. Нифедипин недостоверно увеличивал уровень симатикотонии, тогда как верапамил достоверно снижал его. Выявленное нами повышение тонуса СНС на фоне лечения нифедипином согласуется с рядом других исследований, в которых наблюдалась рефлекторная стимуляция нифедипином симпатической нервной системы (1ЛИе!! И.О., АпСегввоп Р.Е., 1996).

Результаты тестирования по методике "САН" показали сопоставимые благоприятные изменения психологического статуса в обеих группах больных, что выражалось в увеличении суммарный балл после тестирования с 14,2+1,5 до 19,3±1,6 на фоне лечения нифедипином (р<0,05) и с 13,9±1,8 до 19,7±1,5 на фоне лечения верапамилом (р<0,05). Отличная переносимость нифедипина (отсутствие побочных эффектов в течение всего периода исследования) была у 57,1 % пациентов, хорошая (преходящие побочные эффекты, не требующие отмены препарата)- у 28,6%. Три пациента (14,3%) выбыли из исследования из-за развития выраженных побочных эффектов: ощущения жара, головной боли и развития тахикардии в покое (>90 в мин). В группе больных, леченных верапамилом, отличную переносимость отмечали 65% мужчин, хорошую - 25% и 10% выбыли из исследования из-за побочных эффектов (диспепсические расстройства, головная боль, брадикардия).

Представляет интерес то, что под влиянием АК через 8 недель произошло снижение уровней лептина, резистина и инсулина, хотя эти изменения были не достоверны (р>0,05). Кроме того, на 11,8% понизились уровни гликемии после нагрузки глюкозой на фоне лечения верапамилом (р<0,05), что согласуется с данными литературы о положительном влиянии АК на гликемический профиль и чувствительность тканей к инсулину (Sheu W.H.H., Swislocki A.L.M., Hoffman В. et al., 1991; Lind L, 1993).

Антиатеросклеротические свойства АК, связанные с усилением гидролиза холестерина и снижением внутриклеточной аккумуляции липидов (Ш альнова В.В., Суворов А.В., Кузин В.Б, 2001; Задионченко B.C., 2002; Ferrari R., 1997), нашли подтверждение в нашем исследовании. После лечения АК коэффициент атерогенности в группе нифедина снизился на 16,3%, а в группе верапамила - на 13,5% (р<0,05). Кроме того, у больных данных групп было обнаружено статистически незначимое снижение ОХС на 6,1 и 7,4%, ХС ЛПНП - на 6,6 и 6,1%, ТГ - на 9,7 и 11,4%, соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о позитивном влиянии изученных медикаментов, более выраженном у верапамила на инсулинорезистентность и сопоставимом обеих препартов на дислипидемию у пациентов, страдающих АГ с компонентами МС.

В ряде исследований были открыты антипролиферативные свойства АК, связанные с подавлением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов (Шальнова В.В., Суворов А.В., Кузин В.Б, 2001; Ferrari R., 1997). В исследовании Обуховой О.А. (1997) было обнаружено мягкое иммуностимулирующее действие дигидропиридинового АК исрадипина на Т-лимсроцитарное звено иммунитета. Результаты нашего исследования также указывают на позитивное влиянии АК на иммунные процессы. В пользу этого свидетельствует то, что на фоне терапии АК наблюдалась недостоверная тенденция к снижению уровней ФНО-а, ИЛ-6, СРБ и фибриногена, а также достоверное увеличение содержания всех субпопуляций Т-лимфоцитов. Медиана показателя ИРИ достоверно снизилась с 1,81 до 1,53 усл. ед (р<0,05) только в группе больных, леченных верапамилом.

Данные результаты позволяют предположить наличие некоторого противовоспалительного и иммуномодулирующего действия у изученных препаратов, которое может лежать в основе их антиатеросклеротического эффекта.

В целом, результаты исследования показали преимущества верапамила перед нифедипином по гипотензивному, антиангинальному, антиаритмическому действию и переносимости у больных АГ с метаболическими нарушениями. Представляется важным, что верапамил достоверно уменьшал симпатикотонию, играющую важную роль в патогенезе АГ. Возможно, именно вследствие этого, верапамил оказался эффективнее нифедипина по влиянию на инсулинорезистентность и уровни гликемии. Уменьшение показателя ИРИ на фоне лечения верапамилом может отражать его позитивное влияние на воспалительный процесс в сосудистой стенке.

В последние годы статины все чаще рассматриваются не только как гиполипидемические средства, но и как препараты, обладающие множество новых терапевтических свойств (Аронов Д.М., 2001; С. Кремнева Л.В.,2003).

Таблица 14

Динамика АД, ЧСС и показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных АГ

с компонентами МС на фоне терапии симвастатином

Показатель Исходно ( (п=20) И±т)зз 8 недель (п=20)

САД, мм рт. ст. 171,9±4,3 160,2±5,6*

ДАД, мм рт. ст. 101,8+3,2 93,8±3,5*

ЧСС, в мин 85,6±6,3 84,6±5,7

Количество больных с депрессией БТ, № (%) 7(35) 7(35)

Суммарное время ишемии (мин) 23,3+2,6 15,7±2,7*

Количество эпизодов депрессии ЭТ в течение суток 10,5+2,4 5,6+2,2*

Примечание: * - р<0,05в сравнении с исходными показателями.

В нашем исследовании на фоне терапии симвастатином, помимо эффективного гиполипидемического действия, было обнаружено достоверное снижение уровней САД на 6,8% и ДАД на 7,8% (р<0,05). Причем хороший гипотензивный эффект наблюдался у 20%, удовлетворительный - у 60% и неудовлетворительный - 20% больных АГ с компонентами МС. Помимо этого, симвастатин достоверно (р<0,05) 'уменьшил суммарное время ишемии миокарда на 32,6% и количество эпизодов депрессии сегмента ST на 46,7% в течение суток (табл. 14).

Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей (Небиеридзе ДВ., 2002; Abetel G., 1998), которые установили отчетливое гипотензивное действие статинов. Механизм снижения АД и противоишемическое действие статинов, по-видимому, связано с улучшением функции эндотелия за счет активации NO-синтазы и высвобождения NO ^ЬихИ Ь W., Kalinowski Ц 2001).

Заслуживает внимания то, что симвастатин в нашем исследовании не ухудшал психофизиологические и психологические параметры больных АГ с метаболическими

нарушениями, что наряду с отличной переносимостью, делает его перспективным и безопасным средством коррекции патологических проявлений МС

Представляется важным, что через 8 недель лечения симвастатином у больных произошло достоверное снижение уровней лептина на 18,5%, резистина - на 29,2% (рис 2), а инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой,, соответственно, на 45,6 и 40,6% Кроме того, статистически значимо понизились уровни глюкозы натощак на 21,7% и после нагрузки глюкозой - на 22,1%, а С-пептида, соответственно, на 41 и 30,7% (р<0 05) В то же время соотношение глюкоза/инсулин натощак и после нагрузки глюкозой повысилось, соответственно, на 44 (р<0,01) и 31% (р<0,05) Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении под влиянием лечения симвастином инсулинорезистентности у больных АГ с компонентами МС

□ Лептин □ Резистин

■ Инсулин 0 Ш Инсулин 2 ч

исходно ч/з 8 нед

Рис 2 Влияние симвастатина на уровни лептина, резистина и инсулина в сравнении с исходными данными

Гиполипидемическая эффективность симвастатина была сопоставима с эффективностью других статинов и проявилась снижением уровня ОХС на 21 6%, ХС ЛПНП - на 37%, ТГ - на 24,1% и коэффициента атерогенности - на 32,9% (р<0,01) по сравнению с исходными показателями Напротив, уровень ХС ЛПВП вырос на 16,8% (р<0,05) Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности симвастатина в дозе 20 мг в сутки для коррекции дислипопротеидемий у больных АГ с метаболическими нарушениями

По результатам исследования у симвастатина обнаружены выраженные противовоспалительные свойства, отмеченные в ряде исследований и у других статинов (Rosensen RS, Tangney CC, Casey LC, 1999) В ходе терапии

симвастатином через 8 недель у больных произошло снижение уровня ФНО-сс в среднем на 26,2%, ИЛ-6 - на 29,6%, ИЛ-1 р - на 20,5%, СРБ -на 16% (р<0,05) и фибриногена - на 18,8% (табл. 15). Наше исследование согласуется сданными Ridker P.M., Rifai N.,Lowenthal S.P. (2001), где у больных с коронарным атеросклерозом на фоне лечения статинами снижение уровня СРБ наблюдается уже в течение первых 8 нед терапии.

Спустя 8 недель после начала лечения симвастатином, наблюдалась. недостоверная тенденция к снижению медианы общего количества Т-лимфоцитов (CD3+) на 9,7%, на фоне статистически значимого повышения на 64,7% (р<0,01) уровня CD8+ и снижения CD20+ на 25,3% (р<0,05). Медиана показателя ИРИ также снизилась с 1,80 до 1,15 усл. ед (р<0,05), т.е. на 36,1%.

Таблица 15

Динамика уровней про воспалительных цитокинов, фибриногена, и показателей иммунитета у больных АГ с компонентами МС на фоне лечения

симваст; этином Гмедиана (25%-75% квартиль)!

Показатель Исходно (п=20) Через 8 недель (п=20)

ФНО-а (пг/мл) 47,3 (39,6-52,7) 34,9 (28,7-42,3)*

ИЛ-6, пг/мл 3,62 (2,65-4,48) 2,55(1,92-2,81)*

ИЛ-1Р, пг/мл 5,36 (3,86-6,79) 4,26 (3,73-4,84)*

СРБ, мг/л 3,87 (2,98-5,35) 3,25 (2,56-4,62)*

Фибриноген, г/л 3,78 (2,69-4,36) 3,07 (2,46-3,95)*

С03+ (%) 56,8 (48,5-66,2) 51,3(44,5-61,8)

С04+ (%) 30,1 (25,7-37,9) 31,6 (26,8-37,5)

СР8+ (%) 16,7(14,6-20,3) 27,5 (23,8-31,6)"

ИРИ (уел ед) 1,80(1,76-1,87) 1,15(1,13-1,19)"

С020+ (%) 24,5(19,7-28,2) 18,3(12,6-21,3)*

1дА, г/л 1,5(0,9-2,2) 1,4(0,8-1,9)

1дМ, г/л 1,4(0,5-2,2) 1,5(0,7-2,3)

ДО, г/л 9,9(8,1-11,2) 8,3(6,9-9,7)*

ЦИК, усл. Ед 0,22(0,19-0,25) 0,15(0,11-0,18)*

Примечание: * - р<0,05; ** -р<О, 01 в сравнении с исходнымипоказателями.

Кроме того, под влиянием симвастатина достоверно уменьшилось содержание !дв и ЦИК на 16,2 и 31,8%, соответственно (р<0,05). Эти данные свидетельствуют о наличии у симвастатина, наряду с противовоспалительным эффектом, определенного иммуносупрессивного действия.

Итак, можно сделать вывод, что симвастин наряду с гиполипидемическим, гипотензивным, противоишемическим и гипогликемическим действием у больных АГ с компонентами МС не оказывает отрицательного влияния на психофизиологические показатели и обладает отличной переносимостью. Такое положительное влияние

симвастатина на ключевые звенья патогенеза МС, включая инсулинорезистентность, АГ, дислипидемию и системное сосудистое воспаление, делает его одним из препаратов выбора в комплексном лечении больных АГ на фоне МС, в том числе лиц, связанных с операторской деятельностью.

Резюмируя, можно сказать, что ни одна группа препаратов не способна самостоятельно снизить выраженность или устранить весь спектр проявлений МС. Концепция комбинированной терапии на сегодняшний день - оптимальный вариант коррекции АГ с метаболическими нарушениями. При этом, одним из оптимальных сочетаний терапевтических средств может быть совместное использование магнитолазера, пролонгированных антагонистов кальция и симвастатина.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ, ассоциированной с МС, имеет место гиперпродукция лептина, резистина и провоспалительных цитокинов, усиливающаяся по мере увеличения избыточной массы тела.

2. Гиперсекреция лептина, резистина и провоспалительных цитокинов играет ключевую роль в патогенезе инсулинорезистентности и наряду с ней участвует в формировании артериальной гипертонии в составе МС.

3. Уровни лептина и резистина тесно коррелируют с систолическим АД, антропометрическими и психофизиологическими показателями, параметрами углеводного, липидного обмена, АКТГ, кортизолом, гормонами щитовидной железы, провоспалительными цитокинами, белками острой фазы и показателями клеточно-гуморального иммунитета.

4. Увеличение ИМТ и количества компонентов МС у больных АГ сопровождается прогрессирующей гиперлипидемией, гиперпродукцией АКТГ, кортизола и субклиническим нарушением функции щитовидной железы (у 76% пациентов) по типу СЭП-1 с нормальным уровнем Т4 и сниженным уровнем ТЗ.

5. У пациентов с АГ при увеличении ИМТ и уровня лептина наблюдается рост показателей АД, частоты безболевой ишемии миокарда, симпатикотонии, ухудшение психофизиологического и психологического статуса, достигающее максимального уровня у мужчин с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе.

6. Сочетание ИМТ>29,9 кг/м2 и углеводных нарушений у больных АГ сопровождается метаболической иммунодепрессией, проявляющейся снижением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов, увеличением содержания В-лимфоцитов, иммуно-регуляторного индекса, уровня циркулирующих иммунных комплексов и дисиммуноглобулинемией, что наряду с увеличением уровней СРБ и фибриногена свидетельствует в пользу хронического воспалительного процесса.

7. Магнитолазерная терапия у больных АГ с метаболическими нарушениями наряду с гипотензивным действием нормализует уровни лептина, резистина, уменьшает

инсулинорезистентность, гиперлипидемию, улучшает психофизиологические параметры, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом.

Пролонгированный верапамил у больных АГ, ассоциированной с МС превосходит нифедипин-ультраретард по переносимости, гипотензивному, противоишемическому и антиаритмическому эффекту, а также позитивно влияет на показатели инсулинорезистентности. На фоне лечения данными антагонистами кальция имело место снижение коэффициента атерогенности, улучшение психофизиологических параметров и стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, проявившаяся увеличением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов

Симвастатин у больных АГ, ассоциированной с МС наряду с гиполипидемическим действием, обладает гипотензивным и противоишемическим эффектом, уменьшает инсулинорезистентность, снижает уровни лептина и резистина, не ухудшает психофизиологические показатели, оказывает противовоспалительное и определенное иммуносупрессивное действие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При обследовании больных, страдающих начальными стадиями АГ для ранней диагностики МС, наряду с инсулин-глкжозными и липидными параметрами, целесообразно исследование уровней лептина. При этом рекомендуется использование следующих диагностических критериев: степень 0 -характеризуется отсутствием нарушений обмена лептина, концентрация лептина находится в пределах 0-10 нг/мл. ИМТ<25. Первая степень (начальная гиперлептинемия) соответствует концентрации лептина 10-25 нг/мл, увеличению ИМТ до 26-29,9 кг/м2 и наличию 1-2 признаков МС. Вторая степень (субкомпенсированная гиперлептинемия): концентрация лептина равна 25-50 нг/мл и в клинической картине имеются 2-3 компонента синдрома. Третья степень (декомпенсированная гиперлептинемия): уровень лептина превышает 50 нг/мл. ИМТ составляет 30 кг/м2 и более. У больных имеются 3 и более признаков МС. Исследование уровня тиреотропного гормона, ТЗ и Т4 позволит исключить субклинический гипотиреоз, способствующий прогрессированию метаболических нарушений у больных с начальными стадиями АГ, что особенно важно учитывать в йоддефицитных регионах.

Для выявления безболевой ишемии миокарда, оценки состояния психофизиологии, тонуса симпатической нервной системы и психологического статуса у больных АГ целесообразно проводить суточное мониторирование ЭКГ, измерение времени простой зрительно-моторной реакции, электропунктурную диагностику по Фоллю и психологическое тестирование.

У больных АГ с компонентами МС для исключения метаболической иммунодепрессии необходимо исследовать состояние клеточно-гуморального

иммунитета тестами первого уровня, включающими оценку содержания лимфоцитов и их субпопуляций, иммуно-регуляторного индекса, субклассов иммуноглобулинов и циркулирующие иммунные комплексы. Для эффективного лечебного воздействия на АГ с учетом метаболических факторов риска рекомендуется использовать в составе комплексной терапии магнитолазер курсовым способом (10 ежедневных процедур 3 раза в год), пролонгированные антагонисты кальция нифедипин и верапамил, а также гиполипидемический препарат симвастатин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Уметов М.А., Хамокова Н.М., Моисеев В.В., Инарокова A.M. Использование низкоинтенсивного лазера в профилактике и лечении артериальной гипертонии у водителей автотранспорта // Достижения медицинской науки -практическому здравоохранению: Материалы конференции молодых ученых, посвященной 30-летию медицинского факультета КБГУ. - Нальчик, 1995.-С.78-79.

2. Эльгаров А.А., Теммоев Д.Ч., Уметов М.А Профилактика хронических неинфекционных болезней у водителей автотранспорта // Труд и здоровье на севере: Тезисы докладов международного симпозиума Ямал-95. - Новый Уренгой, 1995.-С.83.

3. Инарокова A.M., Журтова М.М., Альмова И.Х., Эльгарова Л.В., Уметов М.А., Зльгаров А.А. Распространенность артериальной гипертонии в Кабардино-Балкарии, пути профилактики // Современные аспекты артериальных гипертензий: Материалы Всероссийской научной конференции.- Санкт-Петербург, 1995.-С.35-36.

4. Уметов М.А., Инарокова A.M. О лазеротерапии артериальной гипертонии у водителей автотранспорта // Современные аспекты артериальных гипертензий: Материалы Всероссийской научной конференции.- Санкт-Петербург, 1995. - С.268-269.

5. Инарокова A.M., Журтова М.М., Уметов М.А., Альмова И.Х., Эльгаров А.А. Динамика факторов риска основных сердечно-сосудистых заболеваний у водителей автотранспорта, пути профилактики // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: Тезисы докладов научно-практической конференции (с международным участием). - Москва, 1995. -С.65.

6. Уметов М.А. Лазеротерапия в лечении артериальной гипертонии у водителей автотранспорта // Актуальные проблемы лазерной терапии: Тезисы докладов Республиканской научно-практической конференции. -Воронеж, 1995.-С.30-31.

7. Уметов М.А. Влияние низкоинтенсивной лазеротерапии на суточный профиль артериального давления и психофизиологические показатели водителей автотранспорта с артериальной гипертонией // Вопросы

теоретической и клинической медицины: Тезисы докладов научно-практической конференции. - Нальчик, 1996. - С.126-127.

8. Уметов М.А Влияние лазеротерапии на психофизиологические показатели и артериальное давление у водителей с гипертонической болезнью // Медицина труда и промышленная экология. -1996. - №8. - С.10-12.

9. Уметов М.А, Эльгаров А.А. Лазеротерапия водителей автотранспорта с гипертонической болезнью / Методические рекомендации. - Нальчик, 1997. -26с.

10. Umetov M.A., Elgarov A.A., Aramisova R.M. Evaluation of the effect of low level laser therapy during essential hypertension treatment of vehicle drivers using 24 hour blood pressure ambulatory monitoring // Abstract book of 2nd International congress of cardiologists of Turkish-speaking cauntries. - Antalya, 2000. - P.33.

11. Айнтаби М.О., Уметов М.А., Черкесова БЖ. Особенности антиангинальной терапии у водителей автотранспорта // Вопросы теоретической и клинической медицины: Тезисы докладов научно-практической конференции. - Нальчик, 2001.- С. 13.

12. Чернышева Л.В., Уметов М А., Инарокова A.M., Архагов Ю.Ф., Берова М.О., Черкесова Б.Ж., Бейтуганова МБ. Иммунологические аспекты сердечнососудистых заболеваний у водителей автотранспорта // Вопросы теоретической и клинической медицины: Тезисы докладов научно-практической конференции. - Нальчик, 2001. - С.109-110.

13. Кодзоев З.М., Муратова М.М., Чернышева Л.В., Айнтаби М.О., Бейтуганова М.В., Вок Э.К., Уметов МА Распространенность ишемической болезни сердца и факторов риска у водителей городского автотранспорта (четырнадцатилетнее проспективное исследование) // Перспектива - 2001: Материалы Северо-Кавказской региональной научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов. - Нальчик, 2001. - С.56-58.

14. Кодзоев З.М., Бейтуганова М.В., Муратова М.М., Чернышева Л.В., Вок Э.К., Журтова М.М., Айнтаби М.О., Уметов М.А. Использование немедикаментозной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях у водителей автотранспорта // Перспектива - 2001: Материалы СевероКавказской региональной научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов. - Нальчик, 2001. - С.58-62.

15. Уметов М.А., Журтова М.М., Кодзоев З.М., Муратова М.М., Чернышева Л.В., Вок Э.К., Инарокова A.M. Влияние сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска на профессиональную деятельность водителей городского автотранспорта // Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний: Тезисы докладов Всероссийской конференции с международным участием.- Москва-Иваново, 2001.-С.56-57.

16. Инарокова A.M., Журтова М.М., Кодзоев З.М,, Уметов М.А., Муратова М.М. Сравнительная характеристика распространенности ишемической болезни

сердца среди мужчин водителей автотранспорта // Алгоритмы диагностики и лечения неотложных состояний на догоспитальном этапе: Материалы 11-го Российского научного форума. - Москва, 2001. - С. 16-17.

17. Чернышева Л В., Уметов М.А., Инарокова A.M., Муратова М.М., Кодзоев З.М., Журтова М.М. Иммунологические изменения при артериальной гипертонии у водителей автотранспорта // Современные вопросы диагностики и лечения аритмий и сердечной недостаточности: Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. - Нальчик, 2001.-С.81 -82.

18. Инарокова A.M., Уметов М.А., Кодзоев З.М., Чернышева Л.В., Муратова М.М. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у водителей автотранспорта // Современные вопросы диагностики и лечения аритмий и сердечной недостаточности: Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. - Нальчик, 2001. - С.31 -32.

19. Журтова М.М., Инарокова A.M., Бритов А.Н., Уметов М.А. Эпидемиология и профилактика ИБС, АГ и некоторых факторов риска среди организованной популяции мужчин г.Нальчика // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2001. - С.158.

20. Журтова М.М., Инарокова A.M., Уметов М.А., Муратова М.М. Психологические и психофизиологические аспекты профилактики АГ у водителей автотранспорта // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2001. - С.139-140.

21. Бейтуганова М.В., Уметов МА, Инарокова A.M., Архагов Ю.Ф., Берова М.О., Черкесова Б.Ж. Изменение показателей иммунитета у водителей автотранспорта с артериальной гипертонией под влиянием магнитолазеротерапии // Актуальные проблемы медицины: Материалы Республиканской научно-практической конференции. - Нальчик, 2001. -С.263-264.

22. Чернышева Л.В., Уметов МА, Инарокова A.M., Кодзоев З.М., Муратова М.М. Клиническое значение иммунологических нарушений у водителей автотранспорта с артериальной гипертонией // Актуальные проблемы медицины: Материалы Республиканской научно-практической конференции. -Нальчик, 2001 .-С.289-290.

23. Уметов М.А., Инарокова A.M., Журтова М.М., Кодзоев З.М., Муратова М.М., Чернышева Л.В., Бейтуганова М.В. Особенности лечения водителей автотранспорта с артериальной гипертонией //, Вестник Кабардино-Балкарского государственного университета. -2001. - №6. - С.24-26.

24. Инарокова A.M., Уметов М.А., Журтова М.М., Кодзоев З.М., Муратова М.М., Чернышева Л В., Сохрокова И.М., Карежева Ф.Р., Вок Э.К. Динамика распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска у

водителей городского автотранспорта (четырнадцатилетнее проспективное исследование) // Известия Кабардино-Балкарского Научного Центра РАН. -2001 .-№2(7).- С. 115-116.

25. Хадзегова С.А., Кодзоев З.М., Уметов М.А. Лечение стенокардии напряжения кордипином XL с учетом профессиональных особенностей // Перспектива-2002: Материалы Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Нальчик, 2002. - С.87-88.

26. Уметов МА., Хадзегова С.А., Кодзоев З.М. Распространенность метаболического синдрома среди больных артериальной гипертонией, наблюдаемых в амбулаторных условиях // Перспектива-2002: Материалы Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Нальчик, 2002. - С.86-87.

27. Уметов М.А., Инарокова A.M., Кодзоев З.М., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Использование кордипина XL в лечении стенокардии напряжения у больных с метаболическим синдромом // Достижения медицинской науки -практическому здравоохранению: Материалы научной конференции, посвященной 70-летию КБГУ. - Нальчик, 2002. - С.51 -52.

28. Инарокова A.M., Уметов МА, Хадзегова С.А., Кодзоев З.М. Лечение кордипином XL водителей автотранспорта с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом // От исследований к клинической практике: Сборник тезисов Росийского национального конгресса кардиологов. - Санкт-Петербург, 2002.-С. 161.

29. Инарокова A.M., Чернышева Л.В., Уметов М.А., Кодзоев З.М., Муратова М.М. Состояние иммунного статуса у водителей автотранспорта с артериальной гипертонией // Южно-Российский медицинский журнал. - 2002. - №4. - С.67-71.

30. Инарокова A.M., Кодзоев З.М., Уметов М.А Дифференцированный подход к диагностике и лечению ИБС у водителей автотранспорта // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. -Москва, 2002. - С.546.

31. Инарокова A.M., Кодзоев З.М., Уметов М.А. Лечение стенокардии кордипином XL с учетом профессиональных особенностей // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. -Москва, 2002. - С.545-546.

32. Хадзегова С.Л., Уметов МА, Захохов P.M. Распространенность и особенности течения метаболического синдрома X у водителей г. Нальчика // Вестник РУДН. - 2002. - № 4. - С38-41.

33. Уметов М.А., Василенко В.М., Захохов P.M. Актуальные вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний и неотложных состояний. - Нальчик: КБГУ, 2002.-326 с.

34. Уметов М.А., Захохов P.M. Современные аспекты лечения заболеваний внутренних органов. - Нальчик: КБГУ, 2003. - 406 с.

35. Уметов М.А., Инарокова A.M., Хадзегова С.А., Кодзоев З.М., Вок Э.К. Применение кордипина XL для лечения больных с метаболическим синдромом // Человек и лекарство: Тезисы докладов X Российского национального конгресса. - Москва, 2003. - С.383 -384.

36. Айнтаби М.О., Уметов М.А., Бейтуганова М.В. Терапия ишемической болезни сердца у лиц операторских профессий // Актуальные проблемы морфологии и клинической медицины: Материалы международной научной конференции. - Нальчик, 2003. - С.236-237.

37. Уметов М.А., Чернышева Л.В., Инарокова A.M., Архагов Ю.Ф., Берова М.О., Черкесова Б.Ж., Бейтуганова МБ. Состояние иммунитета у водителей автотранспорта с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Актуальные проблемы морфологии и клинической медицины: Материалы международной научной конференции. - Нальчик, 2003. - С.234-235.

38. Инарокова A.M., Уметов М.А., Кодзоев З.М., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Безопасная профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний у водителей автотранспорта с метаболическим синдромом // Автоматизированный анализ гипоксических состояний: Сборник трудов международной конференции. - Нальчик-Москва, 2003. - С.330-331.

39. Уметов М.А., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Особенности метаболического синдрома X у водителей городского автотранспорта // Перспектива-2003: Материалы Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Нальчик, 2003. - С.123-126.

40. Инарокова A.M., Уметов М.А., Хадзегова С.А., Кодзоев З.М. Лечение стенокардии напряжения кордипином XL у больных с метаболическим синдромом // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: Материалы V Российской научной конференции с международным участием. -Москва, 2003.-С.175.

41. Уметов М.А., Инарокова A.M., Хадзегова С.А. Взаимосвязь иммунных и гормональных нарушений при метаболическом синдроме // Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции. - Москва, 2003. - С.ЗО.

42. Инарокова A.M., Бритов А.Н., Деев АД, Уметов М.А., Журтова М.М., Кодзоев З.М. Адекватные методы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у водителей автотранспорта // От исследований к стандартам лечения: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2003. - С. 135.

43. Уметов М.А., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Распространенность компонентов метаболического синдрома среди водителей с артериальной гипертонией, наблюдаемых в амбулаторных условиях // Известия Кабардино-Балкарского научного центра РАН. - 2003. - № 1(9). - С.95-96.

44. Уметов МЛ, Инарокова A.M., Хадзегова С.А., Вок Э.К., Кодзоев З.М. Метаболические и иммунные аспекты сердечно-сосудистых заболеваний у водителей автотранспорта // Российский кардиологический журнал. - 2004. -№1(45).-С. 24-27.

45. Уметов М.А., Инарокова A.M., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Эффективность и безопасность фелодипа и верогалида ЕР в лечении больных с метаболическим синдромом // Человек и лекарство: Тезисы докладов XI Российского национального конгресса. - Москва, 2004. - С.372-373.

46. Инарокова A.M., Бритов А.Н., Уметов М.А., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Комбинированная терапия метаболического синдрома с использованием антагонистов кальция и симвастатина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-№3(Н). - С.67-69.

47. Инарокова A.M., Бритов А.Н., Уметов М.А., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Коррекция метаболического синдрома с использованием антагонистов кальция и магнитолазера // Вестник РУДН. - 2004.- №1 (25). - С.42-45.

48. Уметов М.А, Инарокова A.M., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Терапия метаболического синдрома с использованием антагонистов кальция и симвастатина // Вестник РУДН. - 2004. - №2 (26). - С.142-145.

49. Инарокова A.M., Бритов АН., Уметов М.А., Хадзегова С.А., Вок Э.К. Использование симвастатина у больных артериальной гипертонией с компонентами метаболического синдрома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004. - №6(Н).-С.21-24.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ- артериальная гипертония АД - артериальное давление АК- антагонисты кальция АКТГ- адренокортикотропный гормон АО - абдоминальное ожирение ВР - время реакции

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖЭ- желудочковые экстрасистолы

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ -интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИРИ - иммуно-регуляторный индекс

КА- коэффициент атерогенности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МЛТ - магнитолазерная терапия

МС - метаболический синдром

МТ - масса тела

НЖЭ - наджелудочковые экстрасистолы НТГ- нарушенная толерантность к глюкозе ОБ - окружнхть бедер ОТ - окружность талии РР - рука-рука

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СНС - симпатическая нервная система

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СЭП - синдром эутиреоидной патологии

ТЗ - трийодтиронин

Т4- тироксин

ТГ-триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ФНО - фактор некроза опухоли

ХС - холестерин

ЦНС - центральная нервная система ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма

В печать. 13.04.2005. Тираж 100 экз. Заказ № 4431 Типография КБГУ 360004, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173.

> ..'»»a."'

13 ИЮЛ m ; ^

"muí

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) наряду с ишемической болезнью сердца (ИБС) является одной из основных причин утраты трудоспособности и смертности населения [27,117,118,120,121]. Значительный социальный и экономический ущерб, наносимый АГ и ИБС, обусловливает высокую медико-социальную значимость этих заболеваний и заставляет искать новые подходы к изучению механизмов патогенеза и разработку научно-обоснованной системы их коррекции.

Общеизвестно, что многие пациенты часто одновременно страдают АГ, дислипидемией, ожирением, нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом второго типа. Данные патологические процессы являются достоверными факторами риска развития атеросклероза, который при сочетании нескольких из них прогрессирует значительно быстрее [30,45,281,282,348,349].

В конце 80-х годов в.М.Кеауеп, обобщив клинико-экспериментальные данные, выдвинул гипотезу о едином связывающем метаболическом механизме этих патологических процессов — тканевой инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, способствует запуску целого ряда клинико-биохимических нарушений. Такой симптомокомплекс имеет по литературным данным несколько названий: «синдром X» [348], "смертельный квартет" [282], «синдром инсулинорезистентности» [254], но в настоящее время больше употребляется термин «метаболический синдром» [256,348], включающий в себя основные компоненты: АГ, инсулинорезистентность, дислипидемию, ожирение и микроальбуминурию [169,251]. При наличии МС в три раза повышается риск развития ИБС, инсульта и значительно выше сердечнососудистая смертность [159,160].

Несмотря на то, что большинство авторов рассматривает инсулинорезистентность как центральное патогенетическое звено МС [188,248,254,256,300,348], а основные компоненты синдрома общеизвестны, справедливо мнение О.М.Кеауеп о том, что МС является открытой системой, а не строго определенным комплексом нарушений, характеризующимся одинаковым набором его составляющих. К тому же до сих пор неясны тонкие механизмы развития инсулинорезистентности, недостаточно изучена ее связь с нарушениями обмена других гормонов и иммунной системой.

За последнее десятилетие накоплены факты, свидетельствующие о перспективности изучения роли гормональных и иммунных механизмов как возможных предикторов развития сердечно-сосудистой патологии [6,42,51,111,112,113]. Особый интерес исследователей в последние годы вызывает феномен секреции адипоцитами белой жировой ткани гормонов и цитокинов, участвующих в развитии инсулинорезистентности при МС [1,28,103,106,148,166,167]. Также не вызывает сомнения актуальность изучения роли дисбаланса оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников-щитовидная железа и нарушений клеточно-гуморального иммунитета в сложной системе патогенетических механизмов развития АГ, ассоциированной с МС [21,175,185,194,204,210,212].

С учетом того, что многие пациенты связаны с выполнением операторских функций (водители автотранспорта, диспетчеры и др. операторы), немаловажную роль играет оценка их . психофизиологически значимых функций, качества жизни и влияния на эти параметры лечебных вмешательств [11,31,38,43,64,161].

Исходя из вышеизложенного, актуальным является изучение клинико-биохимических, гормональных, гемодинамических, иммунологических и психофизиологических проявлений АГ в составе МС, поиск дополнительных критериев для ранней диагностики этого синдрома.

Вслед за ранней диагностикой метаболических нарушений у больных АГ требуется их адекватная и безопасная коррекция как единой цепи патофизиологических нарушений [93,94,95]. Вследствие этого весьма актуальной является проблема выбора медикаментозных и немедикаментозных гипотензивных средств с учетом ассоциированных клинических состояний, так как прогноз у больных с АГ зависит не только от успешности снижения АД, но и от коррекции метаболических нарушений.

Перспективным немедикаментозным методом коррекции АГ, ассоциированной с МС, является магнитолазеротерапия. К настоящему времени данные о применении магнитолазеротерапии при лечении АГ ограничены и противоречивы. В большинстве этих работ отмечено, что наряду с устойчивым гипотензивным и антиангинальным действием, магнитолазеротерапия способствует положительной перестройке системного кровообращения, позитивным изменениям углеводного и липидного обмена [20,26,29,32,33,67,80,81,82]. Однако в этих работах не были изучены изменения гормональных и иммунных показателей у больных с АГ в составе МС на фоне магнитолазеротерапии.

Кроме того, требует изучения проблема влияния медикаментозной гипотензивной терапии на метаболические факторы риска, иммунологические, гормональные и психофизиологические показатели больных, страдающих АГ. Многие препараты, применяющиеся для снижения АД, вызывают различные побочные эффекты, нежелательные функциональные сдвиги нейро-гуморальных механизмов и ухудшают операторские функции пациентов, страдающих АГ [11,31,64,231]. Последний аспект проблемы коррекции АГ имеет особое социальное значение и требует тщательного исследования в связи с ростом в стране количества людей, управляющих автотранспортом.

В последние годы появились данные о положительном или нейтральном влиянии на компоненты МС антагонистов кальция и статинов [13,18,19,49,73,76,83,85,97]. Однако остается неизученным влияние этих препаратов на гормональные, иммунные и психофизиологические показатели у больных с АГ в составе МС.

Таким образом, комплексное изучение клинико-биохимических, гормональных и иммунных показателей у пациентов с АГ и метаболическими факторами риска представляется актуальным, теоретически и практически значимым. Целесообразно изучение возможности коррекции метаболических растройств у лиц с АГ с использованием магнитолазера и медикаментов. Все вышесказанное и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить роль гормональных и иммунных нарушений в патогенезе артериальной гипертонии, ассоциированной с такими компонентами метаболического синдрома, как ожирение, нарушение глюкозотолерантности и разработать оптимальные пути ее коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить особенности обмена лептина и резистина у больных АГ с метаболическими нарушениями и разработать критерии их диагностики, пригодные для практического использования.

2. Оценить функциональное состояние системы гипофиз - кора надпочечников - щитовидная железа при АГ, ассоциированной с МС.

3. Охарактеризовать состояние инсулин-глюкозных и липидных показателей у больных АГ в зависимости от выраженности других метаболических нарушений.

4. Исследовать взаимосвязи между антропометрическими, гемодинамическими параметрами, тонусом симпатической нервной системы, психофизиологическими и психологическими особенностями больных АГ, имеющих метаболические нарушения.

5. Определить уровень провоспалительных цитокинов, острофазовых белков и показателей клеточно-гуморального иммунитета у больных АГ с компонентами МС.

6. Изучить влияние магнитолазерной и медикаментозной терапии на гемодинамику, клинико-биохимические, иммунные, гормональные и психофизиологические показатели у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Научная новизна

Впервые показана роль нарушений обмена лептина и резистина у больных АГ, ассоциированной с МС, во взаимосвязи с инсулин-глюкозными и липидными показателями, гормонами оси гипофиз-кора надпочечников-щитовидная железа, антропометрическими, гемодинамическими и иммунными параметрами.

Выявлена триггерная роль гиперсекреции жировой тканью лептина, резистина и провоспалительных цитокинов как факторов, инициирующих инсулинорезистентность и способствующих формированию АГ при МС.

Показана зависимость нарушений обмена лептина от выраженности абдоминального ожирения и суммирования компонентов МС у больных АГ. Оценена роль субклинического гипотиреоза и метаболической иммунодепрессии как факторов, сопутствующих гиперлептинемии и ускоряющих клинические проявления МС.

Доказано позитивное многофакторное влияние магнитолазерной терапии на обмен лептина, резистина, инсулинорезистентность, углеводный и липидный обмен, психофизиологические параметры, уровни АД, провоспалительных цитокинов и острофазовых показателей, а также стимуляция Т-клеточного иммунитета у больных АГ в составе МС.

Установлено, что пролонгированные антагонисты кальция нифедипин-ультраретард и верапамил наряду с гипотензивным эффектом, положительно воздействуют на обмен липидов, психофизиологические параметры и состояние клеточного иммунитета, а верапамил активно влияет на показатели инсулинорезистентности, ишемию миокарда и тонус симпатической нервной системы.

Выявлены у симвастатина, наряду с гиполипидемическим действием, также гипотензивные, противоишемические и противовоспалительные свойства, которые способствуют нормализации обмена лептина, резистина и инсулина, не ухудшая психофизиологических параметров у больных АГ с компонентами МС.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволили предложить диагностические критерии нарушений обмена лептина у мужчин с начальными стадиями АГ, которые тесно коррелируют с другими клиническими признаками и могут использоваться для раннего выявления компонентов МС.

Обоснована необходимость исследования функции щитовидной железы у мужчин с начальными стадиями АГ для исключения субклинического гипотиреоза, играющего важную роль в прогрессировании метаболических нарушений.

Показана практическая целесообразность исследования тонуса симпатической нервной системы, психофизиологических и психологических параметров у мужчин с начальными стадиями АГ и метаболическими нарушениями для оценки их операторских функций.

Предложено определение уровней провоспалительных цитокинов, острофазовых белков и показателей клеточно-гуморального иммунитета для прогнозирования развития МС у мужчин с АГ.

Показана возможность эффективно влиять с помощью терапии магнитолазером, пролонгированными антагонистами кальция и симвастатином на основные составляющие МС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Избыток в периферической крови лептина, резистина и провоспалительных цитокинов тесно связан с развитием инсулинорезистентности и может вносить определенный вклад в формирование АГ с компонентами МС.

2. Уровни лептина, резистина и провоспалительных цитокинов тесно коррелируют с показателями выраженности метаболических нарушений и могут использоваться для ранней диагностики и оценки прогрессирования МС.

3. Избыток массы тела в сочетании с другими компонентами МС у больных АГ сопровождается дисбалансом оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников-щитовидная железа, гиперсимпатикотонией, ухудшением психофизиологических параметров, психологического статуса и иммунодепрессией, что может способствовать прогрессированию МС.

4. Магнитолазерная терапия, пролонгированные антагонисты кальция и симвастатин у больных АГ, ассоциированной с МС способствуют нормализации уровней лептина, резистина, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и гиперлипидемии, улучшению психофизиологических показателей, обладают гипотензивным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены на I Северокавказском международном симпозиуме по автодорожной медицине (Нальчик, 1993), Всероссийской научной конференции «Современные аспекты артериальных гипертензий» (Санкт-Петербург, 1995), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лазерной терапии» (Воронеж, 1995), 2-м Международном конгрессе кардиологов тюркоязычных стран в г.Анталии (Турция, 2000), Всероссийской конференции с международным участием «Факторы риска, адаптация, первичная и вторичная профилактика хронических неинфекционных заболеваний» (Иваново, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Современные вопросы диагностики и лечения аритмий и сердечной недостаточности» (Нальчик, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения" (Москва, 2001), IX, X и XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002, 2003, 2004), Всероссийской научно-практической конференции "Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний" (Москва, 2003), V Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва,

2003), Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания» (Ярославль,

2004).

Апробация диссертации проводилась на межкафедральной конференции сотрудников кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета КБГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ, в том числе одно методическое и два учебных пособия.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертационной работы получили отражение в двух учебных пособиях, вошли в лекционный курс по разделам внутренние болезни и клиническая фармакология для студентов медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М.Бербекова. Методы определения гиперлептинемии с целью диагностики МС внедрены в практику лаборатории иммуноферментного анализа. Схемы лечения больных АГ, ассоциированной с МС, используются в поликлиниках № 1, 2, 4 и 7 г.Нальчика.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ, ассоциированной с МС, имеет место гиперпродукция лептина, резистина и провоспалительных цитокинов, усиливающаяся по мере увеличения избыточной массы тела.

2. Гиперсекреция лептина, резистина и провоспалительных цитокинов играет ключевую роль в патогенезе инсулинорезистентности и наряду с ней участвует в формировании артериальной гипертонии в составе МС.

3. Уровни лептина и резистина тесно коррелируют с систолическим АД, антропометрическими и психофизиологическими показателями, параметрами углеводного, липидного обмена, АКТГ, кортизолом, гормонами щитовидной железы, провоспалительными цитокинами, белками острой фазы и показателями клеточно-гуморального иммунитета.

4. Увеличение ИМТ и количества компонентов МС у больных АГ сопровождается прогрессирующей гиперлипидемией, гиперпродукцией АКТГ, кортизола и субклиническим нарушением функции щитовидной железы (у 76% пациентов) по типу СЭП-1 с нормальным уровнем Т4 и сниженным уровнем ТЗ.

5. У пациентов с АГ при увеличении ИМТ и уровня лептина наблюдается рост показателей АД, частоты безболевой ишемии миокарда, симпатикотонии, ухудшение психофизиологического и психологического статуса, достигающее максимального уровня у мужчин с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе.

6. Сочетание ИМТ>29,9 кг/м и углеводных нарушений у больных АГ сопровождается метаболической иммунодепрессией, проявляющейся снижением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов, увеличением содержания В-лимфоцитов, иммуно-регуляторного индекса, уровня циркулирующих иммунных комплексов и дисиммуноглобулинемией, что наряду с увеличением уровней СРБ и фибриногена свидетельствует в пользу хронического воспалительного процесса.

7. Магнитолазерная терапия у больных АГ с метаболическими нарушениями наряду с гипотензивным действием нормализует уровни лептина, резистина, уменьшает инсулинорезистентность, гиперлипидемию, улучшает психофизиологические параметры, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом.

8. Пролонгированный верапамил у больных АГ, ассоциированной с МС превосходит нифедипин-ультраретард по переносимости, гипотензивному, противоишемическому и антиаритмическому эффекту, а также позитивно влияет на показатели инсулинорезистентности. На фоне лечения данными антагонистами кальция имело место снижение коэффициента атерогенности, улучшение психофизиологических параметров и стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, проявившаяся увеличением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов.

9. Симвастатин у больных АГ, ассоциированной с МС наряду с гиполипидемическим действием, обладает гипотензивным и противоишемическим эффектом, уменьшает инсулинорезистентность, снижает уровни лептина и резистина, не ухудшает психофизиологические показатели, оказывает противовоспалительное и определенное иммуносупрессивное действие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных, страдающих начальными стадиями АГ для ранней диагностики МС, наряду с инсулин-глюкозными и липидными параметрами, целесообразно исследование уровней лептина. При этом рекомендуется использование следующих диагностических критериев: степень 0 - характеризуется отсутствием нарушений обмена лептина, концентрация лептина находится в пределах 0-10 нг/мл. ИМТ<25. Первая степень (начальная гиперлептинемия) соответствует концентрации лептина 10-25 нг/мл, увеличению ИМТ до 26-29,9 кг/м" и наличию 1-2 признаков МС. Вторая степень (субкомпенсированная гиперлептинемия): концентрация лептина равна 25-50 нг/мл и в клинической картине имеются 2-3 компонента синдрома. Третья степень (декомпенсированная гиперлептинемия): уровень лептина превышает 50 нг/мл. ИМТ составляет 30 кг/м" и более. У больных имеются 3 и более признаков МС.

2. Исследование уровня тиреотропного гормона, ТЗ и Т4 позволит исключить субклинический гипотиреоз, способствующий прогрессированию метаболических нарушений у больных с начальными стадиями АГ, что особенно важно учитывать в йоддефицитных регионах.

3. Для выявления безболевой ишемии миокарда, оценки состояния психофизиологии, тонуса симпатической нервной системы и психологического статуса у больных АГ целесообразно проводить суточное мониторирование ЭКГ, измерение времени простой зрительно-моторной реакции, электропунктурную диагностику по Фоллю и психологическое тестирование.

4. У больных АГ с компонентами МС для исключения метаболической иммунодепрессии необходимо исследовать состояние клеточно-гуморального иммунитета тестами первого уровня, включающими оценку содержания лимфоцитов и их субпопуляций, иммуно-регуляторного индекса, субклассов иммуноглобулинов и циркулирующие иммунные комплексы.

5. Для эффективного лечебного воздействия на АГ с учетом метаболических факторов риска рекомендуется использовать в составе комплексной терапии магнитолазер курсовым способом (10 ежедневных процедур 3 раза в год), пролонгированные антагонисты кальция нифедипин и верапамил, а также гиполипидемический препарат симвастатин.