Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические аспекты перинатальной ВИЧ-инфекции у детей - оптимизация диагностики, лечения и реабилитации

III!! lili lili II

□03452115

На правах рукописи

ПЕТРОВА Алла Германовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ - ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ

14.00.09 - педиатрия 14.00 36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 "ОП2008

Красноярск-2008

Работа выполнена в ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Смирнова Светлана Витальевна

Киклевич Вадим Трофимович

Куртасова Людмила Михайловна

Савченко Андрей Анатольевич

Филиппов Евгений Семенович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « // » 2008 г. в ю часов на заседании диссертаци-

онного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « 2£у> Р1с5Г 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

С. Ю. Штарик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммунодефицита, является одним из наиболее опасных заболеваний человека. К концу 90-х годов прошлого столетия СПИД вошел в число пяти ведущих причин смертности в мире. Во всех странах идет нарастание числа больных ВИЧ-инфекцией. По прогнозам специалистов данная проблема долгое время останется актуальной для нашего общества, и значимость ее будет возрастать в ближайшие годы (Смольская Т.Т., 2000; Покровский В.В., 2001; Онищенко Г.Г., 2006)

Эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации продолжает нарастать. Поданным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом на 01.01.2008 г. кумулятивное число лиц, состоящих на учете, живущих с ВИЧ/СПИД, составило 417 715 человек (Покровский В.В. и др, 2008).

Вовлечение в эпидемический процесс женщин детородного возраста приводит к неуклонному росту числа детей, рожденных ими. От ВИЧ-инфицированных женщин в РФ родилось более 21 000 детей, из них свыше двух тысяч остались сиротами (Садовникова В.Н., 2007). Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на конец 2006 г. составила 10,6 % (по данным формы государственной статистической отчетности № 61). Диагноз ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании ВИЧ установлен 2 636 детям (Шарапова О.В. и др., 2007).

Известно, что ВИЧ-инфекция у детей с перинатальным инфицированием протекает более стремительно и тяжело, чем у детей, заразившихся парентерально (У чайкин В.Ф. и др., 1990; Змушко Е.И. и др., 1997; Рахманова А.Г. и др.; Белозеров Е.С.идр. 2003;Auger I.etal., 1996;P¡zzoR.A.etaI„ 1997).

Иммунодефицитное состояние при перинатальном инфицировании ВИЧ повышает восприимчивость организма ребенка к инфекциям - дети чаще переносят ОРЗ, у них возникают тяжелые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции с тенденцией к рецидивированию и генерализации, которые сокращают продолжительность жизни (Змушко Е.И. и др., 1997; Козырев О А и др., 1997; Рахманова А Г. и др., 2000, Белозеров Е С. и др., 2004; Zaihner S , Read J, 2006).

Лечение ВИЧ-инфекции у детей является очень сложной задачей, несмотря на имеющуюся тенденцию к повышению эффективности (Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А., 2003; Афонина Л.Ю., 2006). Даже при своей вирусологической эффективности антиретровирусная терапия не всегда останавливает прогрессирование иммунодефицита (Sedlasek H.H. et al, 1995; Nilsen К., 2002; Zaihner S., Read J., 2006). Среди специалистов в мире имеются сторонники как раннего, так и отсроченного начала антиретровирусной терапии у детей. В результате энергичных поисков и внедрения новых эффективных средств

терапии срок выживания ВИЧ-инфицированных детей возрастает, но все еще значительно ограничен (McKinney R Е., 2000;NiIsen К., 2002).

Поскольку ключевым звеном в патогенезе, клинике и прогрессировании ВИЧ-инфекции является неуклонно углубляющееся нарушение функции иммунной системы, изучение параметров иммунитета в динамике течения заболевания имеет важное значение, так как определяет тактику лечения и прогноз развития патологии (Долгих В.Т., 1998; Хаитов P.M. и др., 2000; Ройт А. и др., 2000, Сизякина Л.П., и др., 2005; Щербина А.Ю. и др., 2006).

В настоящее время крайне мало данных о влиянии перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое и нервно-психическое развитие детей (Chantry C.J. et al., 2003), окончательно не решены вопросы вакцинопрофилактики в данной группе больных (Мешкова Р.Я., 2002; Таточенко В.К, 2002; Учайкин В.Ф., Шам-шева О.В., 2006, Снегова Н.В., 2006).

Отмечено, что существуют различия в течении ВИЧ-инфекции и структуре вторичной патологии в зависимости от пути заражения, возраста инфицирования и региона проживания человека. В связи с этим актуально установление закономерностей эпидемиологии, клинической картины перинатальной ВИЧ-инфекции и оценки ее влияния на рост и развитие детей в Восточной Сибири.

Таким образом, тяжесть течения перинатальной ВИЧ-инфекции, высокие темпы прогрессирования при естественном течении болезни, трудности в лечении и реабилитации этих пациентов обуславливают необходимость поиска оптимальной антиретровирусной терапии, лечения вторичных заболеваний и иммунореабилитации, направленной на профилактику прогрессирования болезни, в связи с чем и определены цель и задачи исследования.

Цель исследования

Установить клинические и иммунологические закономерности течения перинатальной ВИЧ-инфекции, ее влияние на физическое и нервно-психическое развитие детей для усовершенствования диагностики, лечения и реабилитации пациентов.

Задами исследования

1. Провести анализ заболеваемости, возрастного распределения, структуры стадий и исходов перинатальной ВИЧ-инфекции у детей Иркутской области за 8 лет (1999-2007 гг.).

2. Установить закономерности течения перинатального периода у детей с реализовавшейся вертикальной передачей ВИЧ.

3. Выявить распространенность, структуру, особенности течения оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, установить темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании

путем проведения клинических, иммунологических и вирусологических сопоставлений.

4. Провести оценку физического и нервно-психического развития детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, предложить методы объективизации нарушений психических функций.

5 Установить закономерности изменений клеточного и гуморального звеньев иммунитета в динамике течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании.

6. Выявить особенности неспецифических факторов иммунной защиты и поствакцинального иммунитета у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ.

7. Усовершенствовать программу диагностических и лечебных мероприятий при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей.

Научная новизна

Впервые в Восточной Сибири выявлены эпидемиологические, клинические и иммунологические закономерности течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании, определены темпы прогрессирования заболевания при естественном течении и на фоне антиретровирусной терапии.

Органопатология при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей рассмотрена с позиции синдромов иммунной недостаточности. Впервые выявлено, что основными ранними клиническими маркерами иммунной недостаточности при перинатальном инфицировании ВИЧ являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов.

Установлена распространенность, структура, возрастная динамика манифестации основных бактериальных, грибковых, вирусных инфекций и их зависимость от степени иммуносупрессии у детей. Выявлено, что наиболее тяжелые изменения в клеточном звене иммунитета отмечаются при заболевании туберкулезом, пневмоцистозом, генерализованной формой цитомегаловирус-ной инфекции и висцеральным кандидозом.

Проведено изучение изменений иммунологических показателей в динамике заболевания и в зависимости от клинических стадий болезни. На основании результатов исследования клеточного, гуморального иммунитета и концентраций некоторых цитокинов у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ впервые выявлена приоритетная направленность иммунного ответа-ТЬ-2 тип.

Установлено, что ВИЧ-инфицированные дети, при отсутствии у них тяжелой иммуносупрессии, способны к выработке специфических антител в ответ на вакцины, но напряженность специфического иммунитета у них снижена

Доказано значительное влияние перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое развитие детей, и впервые обосновано использование динамической

оценки физического развития в качестве дополнительного критерия тяжести заболевания и эффективности терапии.

Выявлена высокая распространенность поражений нервной системы и нарушений нервно-психического развития у детей, перинатально инфицированных ВИЧ.

С учетом обнаруженных в ходе исследования клинических и иммунологических особенностей течения перинатальной ВИЧ-инфекции, усовершенствован комплекс диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий, направленный на оптимизацию антиретровирусной терапии, иммунореабилита-цию, профилактику респираторных и оппортунистических инфекций, коррекцию нарушений физического и нервно-психического развития детей.

Практическая значимость работы

Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения детей с ВИЧ-инфекцией при перинатальном инфицировании и выступают в качестве дополнительных критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.

Полученные результаты позволили установить информативные клинические маркеры ранней иммунной недостаточности при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей, которые необходимо учитывать при установлении диагноза, наряду с эпидемиологическим анамнезом и иммунологическим исследованием.

Выявленные клинико-иммунологические особенности и темпы прогрес-сирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании в динамике течения заболевания могут ориентировать в назначении своевременной патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике вторичных заболеваний.

Установленная взаимосвязь тяжести течения перинатальной ВИЧ-инфекции и степени нарушений физического развития детей определяет возможность использования данного клинического признака в качестве дополнительного критерия эффективности терапии и прогноза.

Выявленные закономерности нарушений нервно-психического развития детей, инфицированных ВИЧ перинатально, их объективизация с помощью нейрофизиологического обследования и нейропсихофизиологического тестирования позволяет проводить дифференцированную коррекцию и оценивать эффективность медико-педагогической реабилитации.

Разработаны методические рекомендации: «Маркеры иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями», «Профилактика гриппа и ОРВИу детей, инфицированных ВИЧ перинатально», «Им-мунокоррекция с применением индукторов эндогенного интерферона у детей, перинатально инфицированных ВИЧ», «Клиническое значение определения 1Ь-4,1Ь-1 (3,1Ь-8, ШЫ-у в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией», «Нейропсихофизиологическое тестирование у детей с перинаталь-

ной ВИЧ-ннфекцией». Издана монография (руководство для врачей) «ВИЧ-инфекция в детском возрасте».

Внедрение в практику

Результаты исследований, сформулированные в методических рекомендациях, внедрены в практику здравоохранения Иркутской области и г Красноярска (детских поликлиник, ИОИКБ и ИМГДКБ, медико-социального центра «Аистенок» для детей с ВИЧ-инфекцией, Домов ребенка № 2 и № 3, ОРЦ для детей и подростков с ограниченными возможностями, интернатов г.г. Че-ремхово и Шелехова, Иркутского и Красноярского Центров по профилактике и борьбе со СПИД, клиники ГУ НИИ МПС СО РАМН): программа профилактики гриппа и ОРВИ с применением гриппозной инактивированной вакцины и Циклоферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2003); методика определения 1Ь-1 р, 1Ь-4,1Ь-8 и у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2005); иммунокоррекция у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с использованием индуктора эндогенного интерферона Циклоферона (2004); клинико-иммунологические маркеры ранней иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями (2006); программа нейропсихофизиологического тестирования у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (2006). Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах детских инфекционных болезней ИГМУ, педиатрии ИГИУВа и клинической иммунологии КрасГМА.

Положения, выносимые на защиту

1. Перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется высокими темпами прогрессирования и широким спектром ВИЧ-ассоциированных заболеваний, имеющих возрастные особенности манифестации и зависимость от иммунологических нарушений

2. Перинатальная ВИЧ-инфекция приводит к отставанию физического и нервно-психического развития детей; данные нарушения усугубляются социальными факторами и патологией перинатального периода. Динамика физического развития служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.

3. Основные признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ включают клинические-инфекционный и лим-фопролиферативный синдромы и лабораторные - комбинированное имму-нодефицитное состояние с девиацией в пользу ТЬ2-ответа.

4. Раннее назначение и вирусологическая эффективность антиретрови-русной терапии, рациональная иммунокоррекция способствуют клинической ремиссии, профилактике прогрессирования иммунодефицита, снижению частоты респираторных и оппортунистических заболеваний, улучшению физического развития детей, перинатально инфицированных ВИЧ.

, Апробация работы

Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, Всесоюзных и международных конференциях: Всероссийской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Красноярском крае. Метаболические основы иммунокоррекции» (Красноярск, 2004), Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004); IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004); Конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004,2005,2006,2007); 3-й международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию образования Иркутского областного центра СПИД «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции», (Иркутск, 2004), Совместной научно-практической конференции врачей-инфекционистов и фтизиатров «Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза» (Иркутск, 2004); Научно-практической конференции «Женщина, ребенок и ВИЧ» (Иркутск, 2005); X Съезде педиатров России (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2005,2006; Омск, 2007; Томск, 2008); Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка» (Иркутск, 2006); Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006); Областной конференции педиатров и акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы материнства и детства» (Иркутск 2006), Международной российско-французской конференции «ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания» (Иркутск, 2007); Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В И. Иоффе (2007); итоговых научно-практических конференциях ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (2004,2005,2006,2007); Областных итоговых конференциях педиатров, неонатологов, акушеров-гинекологов (Иркутск, 2005, 2007, 2008), Региональной научно-практической конференции инфекционистов Иркутской области и УБАО «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Иркутск, 2007); Областной конференции гематологов (Иркутск, 2007); Областных педиатрических конференциях «Актуальные вопросы педиатрии» (Иркутск, 2006,2007,2008); Областной конференции «Проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза у детей» (Иркутск, 2008); Международной российско-американской конференции «Терапия и профилактика ВИЧ-инфекции» (Иркутск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликована 61 печатная работа в отечественной и зарубежной литературе, из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ

для соискателей ученой степени доктора медицинских наук; издана 1 монография и 5 методических рекомендаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 385 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Результаты исследований проиллюстрированы с помощью 67 таблиц и 69 рисунков. Список литературы включает 446 источников, из них 246 - на русском и 200 - на иностранных языках.

Личный вклад автора

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично и заключается в проведении динамического наблюдения за детьми, больными ВИЧ-инфекцией, с оценкой клинического состояния, иммунологических и вирусологических показателей, антропометрических измерений, нейропсихофизиологического тестирования, лечения и контроля его эффективности, статистической обработки и анализа материала.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в отделе структурной физиологии и патологии ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Набор материала проводился на базе ОГУЗ «Иркутская областная инфекционная клинической больница», ОГУЗ «Иркутский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями», ОГУ СО «Областной реабилитационный центр для детей и подростков с ограниченными возможностями» (г. Иркутск).

Объектом исследования были ВИЧ-инфицированные дети с вертикальным путем передачи Исследование включало 3 этапа: 1 - ретроспективный анализ эпидемиологической ситуации по перинатальной ВИЧ-инфекции в Иркутской области; 2 - проспективное исследование течения перинатальной ВИЧ-инфекции на протяжении всей жизни детей методом сплошной выборки; 3 - сравнительное исследование физического, нервно-психического развития, иммунного статуса, уровня поствакцинальных антител, нейрофизиологических данных и результатов нейропсихофизиологического тестирования удетей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и здоровых детей из групп контроля, унифицированных по возрасту и полу. Наряду с этим проводился динамический анализ физического развития, клиничес-

ких проявлений ВИЧ-инфекции, иммунологических параметров на фоне проведения АРВТ, иммунокоррекции и комплекса реабилитации.

Обследовано 589 детей в возрасте от 1 месяца до 9 лет. 194 ребенка с перинатальной ВИЧ-инфекцией, составивших основную группу, и 395 практически здоровых детей, вошедших в контрольные группы на различных этапах исследования.

Эпидемиологические методы исследования: многолетняя динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией, структуры путей передачи, возрастного, полового состава пациентов, эффективности профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку изучена на основании медицинской документации и отчетных форм за период 1999-2007 гг.

Общеклинические методы исследования: анамнез жизни и заболевания, объективный осмотр, общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови; серологические, молекулярно-генетические, инструментальные и микробиологические методы. Клиническая стадия ВИЧ-инфекции устанавливалась по классификации В.И. Покровского и соавт. (2001), иммунологическая категория - по классификации CDC (1994).

Оценка физического развития проводилась в соответствии с унифицированной методикой (Ставицкая А.Б., Арон Д.И., 1959; Чичко М.В., 1984; Воронцов И.М, 1986), соматотипирование - по методике Р. Н. Дорохова и И.И. Бах-рах (1981) в модификации И.М. Воронцова (1986). Сравнение основных антропометрических показателей проводилось со стандартами физического развития для детей Российской Федерации.

Оценка нервно-психического развития. Проводилась количественная оценка нервно-психического развития с использованием шкал Г.В. Пантюхи-ной, К.Л Печоры, Э.Л. Фрухт(1983)иО.В. Баженовой (1986).

Неврологические, нейрофизиологические методы исследования: оценка неврологического статуса, электроэнцефалография (ЭЭГ), эхоэнцефалоскопия (Эхо-ЭС), ультразвуковая доплерография (УЗДГ) краниальных и экстракраниальных сосудов. Изучение мозговой организации проводилось с помощью оригинального комплекса компьютерных программ нейропсихофизи-ологического тестирования «Spike-Children v. 2.5» (Стародубцев А.В., Лаврик С.Ю., Потапов В.В.;св-во№ 2002611838).

Иммунологические методы исследования. Популяционный и субпо-пуляционный состав лимфоцитов крови оценивался методом лазерной проточной цитофлюориметрии. Определение концентрации IL-lp, IL-4, IL-8 и lFN-y в сыворотке крови проводилось методом ИФА с использованием диагностических тест-систем ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, М, G определялась методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, общего IgE - методом иммунохроматографии. Концентрация ЦИК в сыворотке крови исследовалась методом, основанным на селективной преципитации комп-

лексов антиген - антитело в 3,5% растворе полиэтиленгликоля. Фагоцитарная активность лейкоцитов определялась по способности захватывать частицы латекса и оценивалась на основании фагоцитарного индекса. Для выявления антител к дифтерийному и столбнячному анатоксину использовалась реакция пассивной гемагглютинации, для обнаружения антител к вирусам кори и эпидемического паротита - иммуноферментный анализ.

Специфические методы диагностики ВИЧ: серологические - ИФА и иммуноблот на ВИЧ и молекулярно-генетические - ПЦР ДНК ВИЧ-1 и ПЦР РНКВИЧ-1 (порогчувствительности метода400копий/мл).

Статистические методы. Математическая обработка полученных результатов проводилась на PC с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 2007 и STATISTICA 6.0.

При анализе качественных признаков проводилась оценка относительной частоты признака (распространенность) Р и определение средней ошибки доли ш. При Р = 100 или 0 для вычисления выборочной ошибки доли m применялась методика JI.C. Каминского. При проверке нулевой гипотезы о равенстве долей, применялся критерий z.

Для анализа количественных показателей проводилось вычисление медианы Me и интерквартильного размаха (Q25-Q75). При сравнении признаков 2-х независимых выборок использовался U-критерий Манна-Уитни, 3-х независимых групп - метод Краскела-Уоллиса (при р < 0,05, проводилось парное сравнение групп с помощью теста Манна-Уитни). Для сравнения признаков 2-х зависимых групп применялся критерий Вилкоксона, 3-х и более зависимых групп - ранговый дисперсионный анализ по Фридмену с вычислением коэффициента конкордации Кендалла (при р < 0,05 проводилось парное сравнение групп по критерию Вилкоксона). Для анализа связи двух признаков использовался метод ранговой корреляции Спирмена(Се-петлиев Д , 1968; Леонов В.П., 1997; Гланц С., 1998, Власов В В , 2001, Реб-рова О.Ю., 2003)

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез о существовании различий показателей между группами р принят равным 0,05 .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологическая оценка свидетельствует о том, что Иркутская область занимает лидирующее место в России и Сибирском регионе по уровню распространенности ВИЧ-инфекции надушу населения. На 01.01 2008 г. кумулятивное число ВИЧ-инфицированных по области составило 23 843, в том числе 345 детей до 14 лет (поданным Областного центра профилактики СПИД и других инфекционных заболеваний). Отмечено, что среднеобластной показа-

тель распространенности на 100 тыс. населения за период с 2003 г. по 2007 г. увеличился с 612,7 до 996,3, и превысил республиканский уровень в 3,6 раза (275,7) и в 3,3 раза - показатель по Сибирскому региону (296,8). Показатель пораженности ВИЧ-инфекцией населения Иркутской области достиг 0,996 % при среднероссийском 0,27 %, что, согласно критериям ВОЗ, характеризует стадию эпидемии в Иркутской области как генерализованную.Установлено, что с каждым годом растет число женщин, вовлеченных в эпидемический процесс, которое происходит преимущественно за счет наиболее активных в репродуктивном отношение возрастов от 18-19 лет до 25-29 лет (76,6 %). Показатель пораженности ВИЧ-инфекцией беременных женщин увеличился с 0,3 % в 1999 г. до 1,9 % в 2007 г. Увеличение числа женщин в структуре ВИЧ-инфекции ведет к росту числа детей с перинатальным контактом с ВИЧ (угрозой вертикального заражения) Показатель рождаемости детей от женщин, больных ВИЧ-инфекцией, увеличился с 0,3 % в 1999 г. до 1,9 % в 2007 г. В 1999 г. в Иркутской области родилось 29 детей от ВИЧ-инфицированных матерей, в 2002 г. - 315, в 2003-2006 гг. - более 400 ежегодно, в 2007 г.-621 ребенок (рис. 1).

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

------- число детей, рожценных от ВИЧ-инфицированных матерей

— -л— • число детей с установленным диагнозом —О— доля перинатальной передачи ВИЧ (%)

Рис 1 Динамика рождения детей от ВИЧ-инфицированных женщин и доля перинатальной передачи ВИЧ в Иркутской области (1999-2007 гг)

Кумулятивно за период 1999-2007 гг. в Иркутской области родился 2 881 ребенок от ВИЧ-позитивных женщин.

Профилактика вертикального пути заражения ВИЧ начала проводиться в Иркутской области с 2000 г. В последующем доля ВИЧ-инфицированных беременных женщин и их детей, охваченных программой профилактики, ежегодно возрастает. Так, в 2007 г. профилактика вертикального пути передачи ВИЧ от матери ребенку (ППМР) проведена в 611 из 621 случаев, что составило 98,4 %, во время беременности-367 (60,1 %), во время родов-535 (87,6 %), новорожденному - 610 (99,8 %) (рис. 2). Частота перинатальной ВИЧ-трансмиссии в 1999 г. составляла51,7 %,в2000 г.регистрировалосьееснижениедо 18,2 %, а у детей, рожденных в 2002-2005 гг. - до 10,2-7,0 %.

абс число 700

- 100

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

родилось детей [zzzzj проведена профилактика -

•% охвата профилактикой

Рис 2 Динамика проведения профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку (1999-2007 гг)

Установлены изменения заболеваемости детей и подростков ВИЧ-инфекцией за период 1999-2007 гг Наибольшее число ВИЧ-инфицированных детей было зарегистрировано в период с 1999-2001 гг., преимущественно за счет подростков 15-17 лет, активно потребляющих наркотики внутривенно (рис 3) Кумулятивно число детей в структуре ВИЧ-инфицированных на 01.01.2007 г. составило-2 493 чел. (10,5 % от общего числа), втом числе 345 детей до 14 лет

Отмечено постепенное уменьшение доли впервые выявленных случаев у детей в структуре ВИЧ-инфицированных, происходящее за счет снижения наркотического пути передачи, но, вместе с тем, увеличивается доля детей, у которых реализовался вертикальный механизм инфицирования (с 0,6 % в 2001 г. до 50,0 % в 2007 г.). Кумулятивно за период 1999-2007 гг. диагноз ВИЧ-инфекция был установлен у 205 детей из перинатального контакта, что составило 7,1 % от общего числа детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. При этом кумулятивная заболеваемость детей перинатальной ВИЧ-инфекцией с 1999 по 2007 гг. возросла от 3,3 до 47,8 на 100 000 детей до 14 лет (рис. 4).

900

600

300

"ТППГ

8"б1з" °

£2 „91 яд_^126

U2 21;2 -

2002 2003 2004 2005 2006 2007

1999 2000 2001

-О-абсолютное число

------- заболеваемость на 100 000 детей (0-18 лет)

—£— кумулятивная заболеваемость на 100 000 детей (0-18 лет)

Рис 3 Динамика заболеваемости ВИЧ-инфекцией детей и подростков Иркутской области (1999-2007 гг)

250

197 Ж

200

185

150

100

50 --+5-

0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 —О— кумулятивное число

—Д— кумулятивная заболеваемость на 100 000 детей (0-14 лет)

Рис 4 Динамика кумулятивной заболеваемости детей перинатальной ВИЧ-инфекцией в Иркутской области (1999-2007 гг)

Анализ течения беременности, родов, материнских факторов, предшествующих беременности, выявил, что 96,2 % матерей детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в анамнезе являлись потребителями инъекционных наркотиков, при настоящей беременности подтвердили их употребление 58,1 % женщин. Большинство (83,1 %) беременных курили, более трети (35 %) злоупотребляли алкоголем или страдали хронической алкогольной болезнью. Возраст большинства (95 %) женщин ко времени родов был от 19 до 29 лет, только 5 матерей (3,1 %) старше 30 лет, в 3 случаях (1,9 %)-подростки 15-17 лет. Более половины из них (77,5 %) до наступления настоящей беременности не работали. Указание на аборты в анамнезе отмечено у 27 (16,9 %) женщин. Принадлежность большинства матерей (96,2 %) к социально дезадаптированной группе в 41,2 % случаев привела к отсутствию антенатального наблюдения.

У детей с реализовавшейся вертикальной трансмиссией ВИЧ обнаружена высокая частота встречаемости важнейших медицинских факторов риска-отсутствие химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку (46,8 %) и наличие грудного вскармливания (11,9 %). Наряду сними выявлена высокая распространенность соматических заболеваний беременной (79,3 %), ЗГТПП (25,6 %), факторов, связанных с течением ВИЧ-инфекции («поздние стадии» (33,7 %), «ранняя» ВИЧ-инфекция (2,5 %), оппортунистические инфекции (33,7 %), анемия (47,5 %)), низкий охват антиретровирусной терапией беременных. Таким образом, существенные резервы снижения доли вертикальной передачи ВИЧ выявлены на этапе антенатального наблюдения.

Дополнительным фактором риска является патология анте- и интрана-тального периода. В антенатальномом периоде отмечены угроза прерывания беременности (23,1 %), гестоз (19,4%), острые заболевания беременной (28,7 %), анемия (49,4 %), курение (83,1 %), хроническая внутриутробная гипоксия плода (67,5 %), задержка внутриутробного развития (10,6 %); в интрана-тальном периоде-длительный безводный период (6,9 %), преждевременные роды (16,9 %), асфиксия (18,5 %), внутричерепной геморрагический синдром

(8,7 %), инвазивные акушерские вмешательства (наложение акушерских щипцов) (0,6 %), эпизиотомия (46,2 %), роды вне медицинского учреждения (1,2 %).

Для неонатального периода данной группы детей характерны высокая частота встречаемости нарушений процессов постнатальной адаптации (57,5 %) и гипоксически-ишемического поражения ЦНС (85,6 %), а также снижение массо-ростовых показателей (27,5 %).

Нами проведен анализ течения, клинических и иммунологических стадий болезни и ее исходов за весь период наблюдения 194 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией от момента установления диагноза. Возраст детей, состоящих к началу 2008 г. на диспансерном учете с диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции, варьирует от 2 месяцев до 9 лет, большинство (90,6 %) пациентов-до 7 лет. Дети, оставшиеся без попечения родителей, составляют среди них 36,5 % (п = 62).

Средний возраст установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции у детей в 1999-2007 гг. - 2 года 3 месяца (14 % - до 1 года, 39 % - в I год, 24 % -2 года, 12 %—3 года)(рис. 5). В последние годы он смещается в младшие возрастные группы за счет внедрения методов ПЦР-диагностики. В момент постановки диагноза (рис. 6) ВИЧ-инфекция на стадии первичных проявлений устанавливалась у 11,3 % детей (п = 22), в ней присутствовала только стадия острой инфекции с вторичными заболеваниями (2В). Латентная стадия (3) определялась у 26,3 % (п = 5 I) обследованных. Стадию 4 имело большинство пациентов - 59,3 % (п = 116), в том числе 4А - 52,1 % (п = 101), 4Б - 5,7 % (п = 11), 4В -1,5 % (п = 3), 5 (СПИД)-2,6 %(п = 5) детей.

0до1года ШИгод и 2 года Ш 3 года @ 4 года ¡дблет ¡цблет 0 7 лет

Рис. 5. Возрастное распределение детей при постановке диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции (п = 194)

Распределение клинических стадий ВИЧ-инфекции в зависимости от возраста постановки диагноза характеризуется преобладанием стадии 4А при установлении диагноза у детей от 1 года и старше (от 66,7-100 %). Латентная стадия 3 встречается от 1 года до 5 лет, при этом доля ее в этих возрастных группах варьирует от 8,7 до 16,3 %. Обращает внимание отсутствие ВИЧ-ин-

фекции в стадии 3 (латентная стадия) при установлении диагноза у детей старше 5 лет. Только в возрасте до года регистрируется стадия острой ВИЧ-инфекции с вторичными заболеваниями, также только в этой возрастной группе уже при установлении диагноза ВИЧ-инфекции регистрируется терминальная фаза 5, характеризующая крайнюю тяжесть и быстрое прогрессирование заболевания у некоторых грудных детей (18,5 %- 5 случаев из 27 детей до 1 года; 2,6 % от всех детей).

1,5% 2,6% 6,2% 11,3%

0 2В тг 0 4А ЦБ4Б Ц4В El 5

Рис. 6. Структура перинатальной ВИЧ-инфекции у детей на момент установления диагноза по клиническим стадиям (п = 194)

Стадии вторичных заболеваний 4Б, 4В встречаются при установлении диагноза ВИЧ-инфекции в возрасте 1-3 года, их доли относительно других стадий составили 6,5 - 10,6 % и 2,6 - 4,3 % соответственно.

В динамике наблюдения, в сравнении с распределением стадий у этих пациентов в момент постановки диагноза отмечаются статистически значимые различия, характеризующиеся уменьшением доли стадии 3 с 26,3 до 4,6 % (р < 0,001), увеличением доли стадии 4А-с 52,1 до 75,8 % и стадии 5 - с 2,6 до 8.2 % (р < 0,03). Различия в структуре стадий 2В, 4Б, 4В произошли, но не являются достоверными. Клинические стадии болезни претерпели изменение у 52 детей (26,8 %). В результате динамического анализа было выделено 15 основных профилей изменений клинических стадий болезни (табл. 1).

Наименьшей эволюции со времени постановки диагноза была подвержена стадия 4А, оставшаяся стабильной у 50 % детей (п = 97), медиана возраста ее постановки у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией 2,1 года, интерквартиль-ный размах 1,5-2,9 года. Всем детям в стадии 4А назначается антиретровирус-ная терапия (АРВТ), поэтому длительное отсутствие прогрессирования симптомов заболевания свидетельствует не только об особенностях течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании, но и о своевременности назначения специфической терапии в этот период.

Таблица I

Основные профили изменений клинических стадий ВИЧ-инфекции

№ Профили изменений Число детей возраст установления стадии, годы Время от установления до перехода

Ме 025 075 в следующую стадию

1 Стадия 2В (без изменений) 11 0,4 0,3 0,6 -

2 Стадия 2В-> 4А 10 0,6 0,5 0,9 0,5

3 Стадия 2В-»4А-»4Б-»СПИД 1 0,6 - - 3,2

4 Стадия 3 (стабильная) 9 2,6 2,0 3,6 -

5 Стадия 3->4А 40 2,1 1,8 3,0 2,3(1,5-3)

6 Стадия 3-»СПИД 2 4,8 4,8 4,9 1,75 (0,8-2,7)

7 Стадия 4А (стабильная) 97 2,1 1,5 2,9 -

8 Стадия 4А-ЭСПИД 4 3,7 2,3 4,5 1,8 (0,7-2,4)

9 Стадия 4А (в результате прогрессирования от стадии 3) 40 4,6 3,6 5,2 -

10 Стадия 4Б (стабильная) 10 1,8 1,3 2,1 -

11 Стадия 4Б->СПИД 2 3,3 2,7 3,9 2(1-3)

12 Стадия 4В стабильная 1 1,4 - - -

13 Стадия 4В-ЭСПИД 2 2,4 1,7 3,0 0,15-0,25

14 «Ранний» СПИД 5 0,4 0,3 0,5 -

15 «Поздний» СПИД 11 3,7 3,4 5,6 -

Наиболее часто изменениям в ходе течения инфекционного процесса подвергается первоначально устанавливаемая (в возрасте около 2 лет) латентная стадия, переходя в стадию локализованных вторичных заболеваний 4А в среднем в 4,5 года. Большинство детей, у которых при установлении диагноза регистрируется стадия 3, имеют ухудшение в течение болезни -78,4 % из них через 2,3 года переходят в стадию 4А, 3,9 %- в стадию СПИДа Достадии 5 -СПИДа ВИЧ-инфекция прогрессировала у 11 (5,7 %) больных, у которых первоначально устанавливались более легкие стадии болезни, 9 из них умерло.

СПИД при перинатальной ВИЧ-инфекции был нами условно разделен на ранний, развивающийся до 6-9 месяцев жизни детей (2,6 % случаев) и относительно поздний вариант, развивающийся в 3,5-5,5 лет жизни (5,7 % больных). Медиана выживаемости больных при «раннем» СПИДе составляет 0,4 года, при «позднем» СПИДе - 3,7 года, в сумме при обоих вариантах- 1,7 года. СПИД-индикаторная патология, развившаяся у больных, была представлена генерализованными формами туберкулеза, кандидоза, цито-

мегаловирусной инфекции, генерализованной лимфомой, острым лейкозом, мультифокальной лейкоэнцефалопатией, истощающим синдромом, пневмоцистной пневмонией. На 1.02.2008 г. из 194 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией живы 177 (82,2%), 17 (8,8 %) детей умерло, в том числе в стадии СПИДа -14 человек (7,2 %). Причины летальных исходов суммированы в таблице 2.

Таблица 2

Причины смерти детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (п = 17)

Причина смерти Абс число

В стадии СПИДа

Генерализованный туберкулез 2

Генерализованная В-лимфома (типа Беркитта) 1

Генерализованный туберкулез в сочетании с генерализованной лимфомой (типа Беркитта) 1

Пневмоцистная пневмония 2

Генерализованная цитомегаловирусная инфекция 4

Генерализованный кандидоз, синдром истощения 1

Мультифокальная лейкоэнцефалопатия в сочетании с генерализованным кандидозом 1

Острый лейкоз 1

Абсцедирующая стафилококковая пневмония в сочетании с лимфомой головного мозга, синдром истощения 1

До стадии СПИДа (стадии 2В, 4А)

Гнойный менингоэнцефалит (стадия 2В) 1

Тяжелый гастроэнтероколит (стадия 2В) 1

Тяжелое органическое поражение головного мозга (интранатальный ВЧГС) (стадия 4А) 1

Всего 17

Исходя из динамики стадий у наблюдаемых детей, и с учетом темпов про-грессирования, которые ранее определены у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией И. А. Поповой и соавт. (1997), нами были выделены основные варианты клинического течения перинатальной ВИЧ-инфекции:

1. Быстро прогрессирующее, для которого характерно развитие СПИДа (стадии С2-3 по классификации CDC, 1994) до 3,5 лет жизни-6,4 ± 1,9%(11 из 173 детей) Здесь следует выделить ранний СПИД, развивающийся в первые месяцы жизни детей - 2,9 ± 1,3 % (5 детей из 173).

2. Типичное течение со средними темпами прогрессирования к стадии локализованных вторичных заболеваний 4А в 1,5-4,5 года жизни (А1-В2 по

CDC), в дальнейшем без клинического ухудшения на протяжении 3,5-6,5 лет-79,2 ±3,1% детей (137 детей из 173).

3. Медленно прогрессирующее течение, без клинических симптомов и иммунодефицита на стадии 3 (N1 по CDC) без терапии 5,5-7,5 лет-4,1 ± 1,5% детей (8 детей из 173)

Типичное течение со средними темпами прогрессирования, если учитывать не только межквартильный размах возраста детей, но и минимальные и максимальные его значения, занимает период от 1,5 до 10 лет. Эта группа пациентов наиболее многочисленна и гетерогенна, в том числе по степени иммунодефицита. Непрогрессирующих вариантов при естественном течении болезни нами не отмечено Несколько случаев заболевания (п = 21,10,8 %) преждевременно отнести к какому-либо варианту течения из-за малого времени наблюдения за детьми раннего возраста (менее 1 года).

Анализ распространенности клинических форм оппортунистических и неоппортунистических заболеваний (рис. 7) у группы детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией при проспективном наблюдении выявил, что среди суперинфекций ведущую роль играют грибковые (61,3 %), герпесвирусные инфекции (простого герпеса (25,3 %) и цитомегаловирусная(12,9 %), варицелла-зостер-вирусная (13,3 %)), бактериальные инфекции респираторной системы, ЛОР-органов (100 %), желудочно-кишечного тракта (36,5 %), в меньшей степени -туберкулез (7,7 %) и пневмоцистоз (2,6 %).

Бактериальные инфекции '/////////////'///////У////У////Л100

Кандидоз Простой герпес Варицелла-зостер-вирусная инфекция Цитомегаловирусная инфекция Туберкулез Вирусные гепатиты В,С Эпштейна-Барр-вирусная инфекция Пневмоцистоз

100'

Рис 7 Частота встречаемости суперинфекций у детей, перинатально инфицированных ВИЧ (п = 194)

Среди широкого перечня соматических заболеваний и синдромов основное место занимают болезни системы крови (100 %)-анемия (80,4 %),тром-боцитопения (11,3 %), лимфопролиферативный синдром (94,3 %); поражения кожи и слизистых оболочек (82,1 %), нервной системы (73,2 %), вторичные по-

ражения сердечно-сосудистой (20,0 %), мочевыделительной системы (23,1 %) и органов пищеварения (50,4 %). Отмечается относительно меньшая распространенность онкопатологии (2,0 %). У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией встречаются неходжкинские лимфомы - это редкая (1,5 %) и относительно поздняя патология. Высока частота отставания в физическом (57,7 %) и нейро-психическом (88,7 %) развитии детей.

Вместе с тем, целый ряд патологий, в том числе и СПИД-индикаторных, встречающихся у взрослых больных с ВИЧ-инфекцией, не регистрируются у детей — церебральный токсоплазмоз, криптококкоз, саркома Капоши. Также у детей не встречаются инфекционные эндокардиты, сепсис.

Прослеживается возрастная динамика манифестации основных бактериальных, грибковых, вирусных суперинфекций. Основное значение в структуре оппортунистических инфекций в грудном возрасте приобретают грибковые заболевания, вызванные грибом рода Candida (манифестация в 0,3-2,0 года), протекающие на фоне рецидивирующих бактериальных инфекций (пневмонии, бронхиты, поражения ЛОР-органов) (0,35-1,9 года), на втором году жизни к ним присоединяются заболевания герпесвирусной этиологии. Среди герпесвирусных инфекций относительно рано у детей манифестирует цитомегаловирусная инфекция (1-2,2 года), несколы® позднее -инфекция простого герпеса (2,1-3,5 года), ветряная оспа (1,5-2,4 года), затем Эпштейна-Барр - вирусная инфекция (2,34,5 года); туберкулез манифестирует в 0,7-2,0 года; наиболее ранней инфекцией является пневмоцистоз (0,3-0,5 года). Заболевания инфекционной природы составляют основную долю СПИД-индикаторной патологии (78,5 ± 2,9 %) и вносят наибольший вклад в летальность данной группы пациентов (88,2 ± 5,4 %).

Отставание физического развития, поражение центральной нервной системы, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции JIOP-органов встречаются практически у всех детей (94-100 %) при установлении диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции независимо от клинической стадии болезни, поэтому их можно считать ранними клиническими маркерами перинатальной ВИЧ-инфекции. Частыми проявлениями ВИЧ-инфекции также является анемия 90,5 ± 3,7 % и повторные пневмонии 71,4 ± 5,7 %.

Было отмечено, что бактериальные, герпесвирусные инфекции и канди-доз могут манифестировать независимо от степени иммуносупрессии, устанавливаемой у детей по классификации CDC (1994) на основе абсолютного и относительного количества СБ4+-лимфоцитов. Однако доля детей, имеющих иммунодефицит, при отдельных нозологиях различна (рис. 8). В частности, при генерализованной форме ЦМВИ, висцеральном кандидозе, рецидивирующем герпесе и повторной ветряной оспе, доля пациентов с иммуносупрессией достоверно выше, чем при локализованных и первичных формах данных инфекций и составляет 67-100 %.

Вся группа пациентов Генерализованная форма ЦМВИ цмв-сиалоаденит Первичная ветряная оспа Повторная ветряная оспа Простой герпес слизистых Простой герпес кожи Кандидоз кожи Кандидоз слизистых оболочек Висцеральный кандидоз

Пневмоцистоз ЩЩШЩЖ

0% 20% 40% 60% 80% 100%

□Нет иммуносупрессии □ Умеренная иммуносупрессии В Выраженная иммуносупрессия

Рис 8 Структура иммуносупрессии при суперинфекциях у детей (п = 194)

Наиболее тяжелые изменения в клеточном звене иммунитета выявлены при заболевании туберкулезом и пневмоцистозом. Уровень С04+-лимфоци-тов, угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до 7 лет, составляет 0,66 х 109/л, относительное содержание - 16 %, и соответствует нижней границе умеренной иммуносупрессии (табл. 3). Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большинстве случаев характеризуется повышенной тяжестью, прогредиентным течением, склонностью к хронизации и генерализации процесса (73,3 ± 11,4 %).

Таблица 3

Показатели С04+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса у ВИЧ-инфицированных детей при манифестации туберкулеза

Показатели ВИЧ-инфекция и туберкулез (п = 15) ВИЧ-инфекция (П = 32) Здоровые (п = 30) Р

Ме (О 25-0 75) Ме (О 25-0 75) Ме (0 25-0 75)

1 2 3

СИ4+ (%) 16,10 (12,2-22,2) 26,40 (22,90-34,40) 38,60 33,77—42,80 Р1,2< 0,001 рг,г< 0,001

С04* (109/л) 0,66 (0,49-1,04) 1,37 (0,95-2,33) 1,49 1,07-1,89 Р1.2 < 0,01 Р2 3< 0,05

С04*/С08* 0,60 (0,25-1,18) 1,23 (0,96-1,48) 2,03 (1,34-2,70) Р1,2< 0,05 Рг 3< 0,05

Возраст (мес) 24,0 (12,0-34,0) 24,0 (12,0-34,5) 24,0 (12,0-34,1) р, 2> 0,05 Ргэ> 0,05

Примечание р-достоверность различий по критерию Манна-Уитни

Было отмечено, что пневмоцистная пневмония-редкая (2,1 %) и самая ранняя оппортунистическая инфекция (0,3-0,5 года), которая чаще протекает на фоне иммунодефицита у детей первых 6 мес. жизни на фоне чрезвычайно высокого содержания ВИЧ в крови (Me - 7,15 log,0 копий/мм3). Медиана абсолютного содержания С04*-лимфоцитов при пневмоцистозе у детей до года соответствует выраженной иммуносупрессии (0,58 х 109/л).

При сравнительном анализе физического развития (ФР) получены данные, демонстрирующие значительные отклонения основных антропометрических показателей ВИЧ-инфицированных детей от возрастной нормы и от контрольной группы практически здоровых сверстников. Большинство (76,4 %) ВИЧ-инфицированных детей, воспитывающихся в учреждениях круглосуточного пребывания (группа 1, п = 55) и более трети (32,7 %) ВИЧ-инфицированных детей, воспитывающихся в семьях (группа 2, п = 55), отличаются от своих здоровых сверстников (группа 3, п = 55) низким и очень низким ростом. Частота встречаемости низкорослости в обеих группах ВИЧ-инфицированных детей достоверно выше, чем у здоровых сверстников (р < 0,001), при этом «отказные» дети достоверно чаще, чем «домашние», имеют очень низкий рост (р <0,001), доходящий до степени карликовости у 12,7 и 5,4 % детей соответственно.

Корреляционный анализ нарушений роста с основными показателями течения ВИЧ-инфекции, проведенный у 110 пациентов, выявил обратную зависимость клинической стадии с сигмальным отклонением и центильным коридором роста, свидетельствующую о том, что у детей с тяжелыми стадиями ВИЧ-инфекции отмечается достоверно более значительное снижение роста. Более сильная и статистически значимая отрицательная корреляция обнаружена между клинической стадией и сигмой роста (г = -0,40, р = 0,001), несколько более слабая - между клинической стадией и центильным коридором роста (г = -0,29, р = 0,002). Также наблюдается обратная зависимость сигмального отклонения роста с тяжестью иммуннологической категории ВИЧ-инфекции (г = -0,31, р = 0,03). Исходя из полученных данных, можно отметить, что рост, по сравнению с другими показателями ФР у детей, наиболее тесно связан с основными параме грами течения перинатальной ВИЧ-инфекции (клинической стадией, иммунной категорией, вирусной нагрузкой), поэтому его отклонение может служить дополнительным объективным критерием тяжести заболевания.

Сравнительная оценка массы тела детей выявила аналогичные с ростом нарушения: около половины из них (47,3 %) имели очень низкую массу; низкую - 16,4 % больных. В группе 1 было достоверно больше детей с низкой оценкой массы тела, чем в группе 2 (р = 0,016) и группе 3 (р < 0,001). Снижение массы тела детей подтверждается высокой распространенностью гипотрофии в обеих группах детей с ВИЧ-инфекцией (74,5 и 54,5 % соответственно). Доля детей, имеющих гипотрофию, достоверно выше в группе 1, чем в группе 2, у них отмечаются более тяжелые ее степени. Процент дефицита массы тела в сравниваемых трех

группах детей также статистически значимо различается и составляет 16,5 %, 4,0 % и 0 % соответственно. Анализ взаимосвязи массы тела и течения ВИЧ-инфекции обнаружил отрицательные корреляции клинической стадии ВИЧ-инфекции с сигмальным отклонением массы тела (г = -0,36, р < 0,001), клинической стадией и центильным коридором массы тела (г = -0,29, р < 0,002) и положительную корреляцию-с процентом дефицита массы тела (г = 0,31, р < 0,004).

Показатели окружности грудной клетки ВИЧ-инфицированных детей характеризуются менее выраженным отставанием от здоровых детей, чем рост и масса тела. Так, количество детей, имеющих средние значения ОГр, во всех группах примерно одинаковое и составляет около 40,0 %. Только среди детей группы 1 и 2 встречаются пациенты с низкими величинами данного показателя, в то время как среди здоровых таких детей нет. Очень низкая окружность грудной -клетки встречается достоверно чаще у ВИЧ-инфицированных детей обеих групп в сравнении со здоровыми сверстниками. Показатели окружности головы в группах 1 и 2 между собой статистически значимо не различаются, но у ВИЧ-инфицированных детей, в отличие от здоровых, достоверно преобладают их низкие значения.

При оценке соматотипа установлено, что большинство (74,5 %) ВИЧ-инфицированных детей группы 1 и 38,2 % детей группы 2 имеют микросомато-тип, мезосоматотип -25,5 и 43,6 % соответственно. Среди больных в группе 1 частота встречаемости микросоматотипа достоверно выше (р < 0,001), а мезо-соматотипа - достоверно ниже (р < 0,01), чем в группе 2.

В целом, отставание физического развития регистрируется у 74,5 % отказных детей и 38,2 % ВИЧ-инфицированных, воспитывающихся в семьях. ВИЧ-инфицированные дети, оставшиеся без попечения родителей, в 40 % случаев имеют низкий и в 34,5 % - ниже среднего уровни физического развития и достоверно отстают от ВИЧ-инфицированных «домашних» и здоровых детей из семей (р < 0,001). Среднее физическое развитие имеет только четверть «отказных» пациентов (25,5 %). ВИЧ-инфицированные дети из семей также достоверно отстают в ФР в сравнении со здоровыми сверстниками (р < 0,001), но степень его задержки меньше, чем у отказных детей (р < 0,001) (рис. 9)

Установлена отрицательная корреляция между тяжестью клинической стадии болезни и уровнем физического развития (г = -0,34, р = 0,004). С возрастом, оценка ФР детей увеличивается (г = 0,23, р = 0,016). Различные варианты негармоничного физического развития установлены у 68,2 % детей из группы 1 и у 52,7 % детей группы 2.

Дисгармоничное физическое развитие за счет снижения массы тела по отношению к росту отмечается у 74,5 % пациентов группы 1 и 54,5 % пациентов группы 2, непропорционально высокая окружность груди отмеченау 30,1 % детей в группе 1 и у 19,9 % детей группы 2, напротив, отставание окружности груди от роста зарегистрировано у 2,2 и 12,7 % детей соответственно.

%

а выше среднего 0 среднее В ниже среднего И низкое

1 2

группы детей

Рис. 9. Оценка физического развития детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и практически здоровых. Примечание: 1 - ВИЧ-инфицированные дети, оставшиеся без попечения родителей (п = 55), 2 - ВИЧ-инфицированные дети, воспитывающиеся в семьях (п = 55), 3 - здоровые дети, воспитывающиеся в семьях (п = 55)

В сравнении с группой здоровых сверстников перинатально ВИЧ-инфицированные дети обеих групп имели достоверно более низкие показатели основных параметров ФР - роста, массы тела, окружности груди и головы (р < 0,001), Уровень биологического развития ВИЧ-инфицированных детей группы 1 отстает от паспортного возраста в среднем на2,4 года, группы2-на 1,5 года.

Таким образом, установлено, что «отказные» ВИЧ-инфицированные дети имеют достоверно более выраженные отклонения ФР, чем «домашние» (р < 0,001), в свою очередь ВИЧ-инфицированные дети, воспитывающиеся в семьях, достоверно отстают от здоровых сверстников (р < 0,001). Выявленная закономерность свидетельствует о том, что наряду с ВИЧ-инфекцией существенный отягощающий вклад в нарушение физического развития данной категории детей вносит социальный фактор (депривация).

При проведении сравнительной количественной оценки нервно-психического развития (НПР) выявлено, что у большинства ВИЧ-инфицированных детей (88,7 %) наблюдается отставание НПР в сравнении с возрастной нормой и группой здоровых детей (р < 0,001). Различный уровень отставания отмечался у всех ВИЧ-инфицированных «отказных» детей (100 %) и 81 % ВИЧ-инфицированных детей, воспитывающихся в семьях. Здоровые сверстники (п = 125) демонстрировали преимущественно нормальные (52,0 %) и опережающие на 1 -2 эпикризных срока (39,2 %) темпы НПР, и только 8,8 % из них имели незначительное отставание на 1 эпикризный срок.

У большинства детей с ВИЧ-инфекцией (94,6 %) в анамнезе регистрируется перинатальное поражение ЦНС, в 7,1 % случаев ставился диагноз детского церебрального паралича, у 3,7 % детей диагностированы врожденные пороки развития головного мозга.

Проведение комплексного клинико-нейрофизиологического обследования 35 детей, инфицированных ВИЧ перинатально, выявило наличие резиду-

альной неврологической симптоматики различной степени выраженности в виде недостаточности черепно-мозговой иннервации, нарушений мышечного тонуса, повышения сухожильных и периостальных рефлексов, анизорефлек-сии, дискоординаторных и других нарушений у всех детей. Последствия перинатального поражения ЦНС сочетались с наличием малых аномалий развития у 82,9 % обследованных, из них наиболее часто встречались аномалии строения зубочелюстной системы, ушных раковин и глазниц. Все дети основной группы имели выраженную задержку психоречевого развития.

При сравнительном анализе нарушений в неврологическом статусе детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией без ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии (ВИЧ-АЭП) (группа 1-20 детей) и детей с ВИЧ-АЭП (группа 2-15 детей) выявлено преобладание церебрастенического, ликвородинамического синдромов и синдрома вегетативной дистонииу детей с ВИЧ-АЭП (р < 0,05).

По результатам ЭЭГ у детей с ВИЧ-АЭП по сравнению с больными без ВИЧ-АЭП отмечалось повышение медленноволновой части спектра (Д и 8-индексы оценивались суммарно, 87,3 ± 16,5 и 60,8 ± 13,7 % соответственно, (р < 0,05) Достоверно (р < 0,05) в группе детей с ВИЧ-АЭП преобладали признаки эпилептиформной активности. При Эхо-ЭС у большинства детей обеих групп отмечались косвенные признаки гидроцефалии, проявлявшиеся увеличением количества и интенсивности латеральных эхо-сигналов. В группе детей с ВИЧ-АЭП достоверно чаще наблюдалось усиление эхо-пульсации (48,6 ± 17,6 %), чем в группе без ВИЧ-АЭП (27,7 ± 10,8 %, р < 0,05).

По данным ТКДГ у всех детей 2-й группы и у 75 % 1-й группы регистрировалось снижение уровня мозгового кровотока. У детей с ВИЧ-АЭП кровоток в каротидном бассейне был достоверно (р < 0,05) ниже (снижение на 5560 % от нормы), еще более выраженное снижение кровотока регистрировалось в русле передней мозговой артерии (снижение на 65—70 % от нормы).

Нейропсихофизиологическое тестирование у всех детей основной группы в возрасте 4-7 лет выявило достоверное (р < 0,01) снижение возможности выполнения большинства заданий в сравнении с группой контроля, включавшей 30 здоровых сверстников, и снижение результативности на 65-75 % от возрастных нормативов. В речевой сфере регистрировалось выраженное недоразвитие как экспрессивной, так и импрессивной составляющих речи. В целом у детей основной группы наиболее низкие показатели в нейропсихологическом блоке были отмечены в конструктивных и графомоторных методиках, в психофизиологическом блоке - в вербальной слуховой памяти, теппинг-тесте и простой сенсомо-торной реакции. В этих тестах регистрировалось снижение результативности в среднем на 65-75 % от возрастных нормативов. Сравнение результатов тестирования в группах детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией выявило, что дети с ВИЧ-АЭП достоверно (р < 0,05) хуже справлялись с графомоторными, конструктивными и сукцессивными методиками. Показатели вербальной слуховой памяти

(тест Лурия) и средняя скорость реакции по данным простой сенсомоторной реакции были ниже у детей второй группы (р < 0,05). По результатам выполнения речевых тестов отмечено, что дети с ВИЧ-АЭП хуже справлялись с заданиями на звукопроизношение и грамматическую сторону речи (р <0,05). Таким образом, применение нейропсихофизиологического тестирования позволило объективизировать нарушения нервно-психических функций ВИЧ-инфицированных детей и проводить дифференцированную нейропротективную терапию и медико-педагогическую реабилитацию.

При исследовании клинических признаков иммунной недостаточности на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции клинические проявления иммунодефицитного состояния обнаруживаются у всех детей. На первое место по выраженности проявлений выходят инфекционный и лимфопролифера-тивный синдромы, отмечаемые в 100 % случаев.

Таблица 4

Показатели иммунного статуса ВИЧ-инфицированных детей в период установления диагноза и практически здоровых детей, Ме (025-(}75)

Показатели ВИЧ-инфицированные (п = 36) Практически здоровые (п = 30) Р

Лейкоциты (10%) 9,50 (6,7—12,0) 7,18 (6,58-7,63) <0,05

Лимфоциты (%) 57,0 (49,0-67,0) 44,0 (38,0-53,0) < 0,05

Лимфоциты (109/л) 5,27 (3,18-6,60) 3,08 (2,79-3,75) <0,05

С04* (%) 26,15 (20,55-32,7) 38,60 33,77-42,80 < 0,001

С016* (%) 10,10(6,4-12,7) 6,50 5,00-8,78 <0,05

С019* (%) 9,55 (8,2-12,6) 16,80 10,50-21,84 < 0,001

С095* (10%) 0,07 (0,05-0,14) 0,21 (0,12-2,39) < 0,05

С04*/С08* 1,19(0,95-1,42) 2,03 (1,34-2,70) < 0,05

Фагоцитарная активность (10%) 1,18(0,78-1,75) 1,98(1,42-2,22) <0,05

ФИ 4,04 (3,43-5,15) 3,04 (1,86-3,97) < 0,05

1дА (г/л) 1,14(0,63-2,05) 0,73 (0,48-1,18) < 0,001

1дМ (г/л) 2,59(1,38-5,00) 1,29 (0,88-1,66) < 0,001

(г/л) 22,17 (19,97-27,32) 9,62 (7,82-11,74) < 0,001

ЦИК 90,0(69,0-113,0) 48,9 (24,5-58,7) < 0,001

Возраст(мес) 18,0 (15,0-20,0) 18,0(16,0-20,0) > 0,05

Примечание р - достоверность различий по критерию Манна-Уитни

Мишенями для инфекционных повреждений являются органы и системы, выполняющие функцию барьера для инфекций, а также участвующие в

процессах иммуногенеза. При этом по классификации СОС (1994), на основе относительного и абсолютного количества С04+-клеток, к первой иммунологической категории в период установления диагноза ВИЧ-инфекции были отнесены 53,4 %, ко второй -37,3 %, к третьей-9,3 % детей.

При исследовании иммунного статуса ВИЧ-инфицированных детей в пе-, риод установления диагноза присутствуют признаки комбинированного повреждения иммунной системы (табл. 4). При гематологическом исследовании у ВИЧ-инфицированных детей в сравнении со здоровыми сверстниками увеличено количество лейкоцитов (р < 0,05), атакже абсолютное и относительное количество лимфоцитов (р < 0,001).

Состояние клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией характеризуется снижением количества С04+-лимфоцитов (р < 0,001), инверсией имму-норегуляторного индекса (р < 0,05), увеличением относительного числа СЭ16+-клеток (р < 0,05), вместе с тем снижено относительное количество СО 19+-лим-фоцитов (р < 0,001) и клеток с рецептором С095+(р < 0,05).

Лабораторными подтверждениями нарушений в гуморальном звене иммунного ответа при ВИЧ-инфекции являются значительное увеличение концентрации ^А, 1§М, в сыворотке крови, увеличение концентрации ЦИК в 2 раза (р < 0,001) по сравнению со здоровыми детьми, что является косвенным признаком поликлональной активации В-лимфоцитов

Увеличение концентрации ЦИК в сыворотке крови детей с ВИЧ-инфекцией сопровождается количественными и функциональными дефектами в системе фагоцитирующих лейкоцитов, которые проявляются снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (р <0,05) и компенсируются увеличением фагоцитарного индекса (р < 0,05).

Полученные данные демонстрируют, что на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции у всех детей отмечается наличие клинических проявлений иммунодефицитного состояния и лабораторных признаков комбинированного повреждения иммунной системы. Клинические проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов сохранялись у 100 % детей весь период наблюдения.

В динамике течения заболевания на фоне АРВТу4б,3 % детей наблюдалось изменение клинической стадии ВИЧ-инфекции, у большинства из них (91,6 %) прогрессирование клинической картины ВИЧ-инфекции происходило в течение первых двух лет от момента установления диагноза. В целом, было установлено, что у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с возрастом нарастает количество, частота, распространенность клинических проявлений ВИЧ-инфекции и случаев оппортунистических инфекций, что косвенно указывает на прогрессирующее развитие иммунной недостаточности.

В динамике течения заболевания от момента установления диагноза и начала терапии, достоверные изменения клеточных показателей иммуните-

та отмечались на второй год наблюдения, характеризовались снижением общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа лимфоцитов крови, и снижением абсолютного количества СОЗ+-лимфоцитов (табл. 5)

Таблица 5

Показатели клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения, Ме (()25-()75)

Показатели При установлении диагноза (п = 36) Год наблюдения Р

первый (п = 36) второй (п = 35) третий (п = 35) четвертый (п = 35) пятый (п = 34)

0 1 2 3 4 5

Лейкоциты (10%) 9,5 (6,7-12,0) 9,04 (7,15-11,0) 7,35 (6,15-9,15) 7,5 (5,8-8,76) 7,4 (5,6-8,3) 6,90 (6,30-8,05) р,2< 0,01, Ро2< 0,01, Роз< 0,05. Ро,4< 0.05. Ро5< 0,05

Лимфоциты (%) 57,0 (49 0-67,0) 58,5 (53,0-69,0) 53,0 (47,5-61,0) 49,0 (42,0-60,0) 52,0 (42,0-59,0) 53,0 (43,0-59,0) Pt 2< 0,01. Роз <0,05

Лимфоциты (10%) 5,27 (3,18-6 60) 5,15 (3,79-6,32) 4,31 (3,29-5,18) 3,63 (2.82-4,38) 3,49 (2,58-4,48) 3,56 (2,97-4,10) р, 2< 0,01. Роэ< 0,01, Ро«< 0,01, Ро 5 < 0,01

CD3* (%) 55,3 (44,2-62,3) 60,1 (48,4-69,6) 61,9 (52,1-71,2) 64,8 (56,6-72,8) 65,1 (52,8-72,9) 68,6 (56.8-73,4) Ро з < 0,01. Р0 4< 0,05, Ро.5 < 0,01

CD3* (10%) 2,58 (1,91-3,82) 2,87 (2,11-4,10) 2,49 (1,77-3,36) 2,28 (1,45-3,10) 2,12 (1,42-2,78) 2,31 (1,52-2,90) р,2< 0,05, Ро.4 < 0,05

CD4* (%) 26.15 (20,55-32,7) 26,4 (21,3-34,2) 27,9 (23,3-33,6) 29,7 (21,0-35,4) 25,9 (18,2-33,6) 22,30 (14,1-30,2) Рз4< 0,05, Рз,5< 0,05

CD4* (10%) 1,07 (0,78-1,69) 1,35 (0,93-1,92) 1,19 (0,85-1,71) 1,09 (0,62-1.53) 0,86 (0,55-1,13) 0,68 (0,46-1,09) Рз4< 0,05, Р04< 0,01, PilS< 0,01

CD8' (%) 22,9 (16,5-27,3) 22,3 (15,4-27,6) 23,6 (19,4-28,8) 24,4 (18,0-29,7) 25,15 (19,4-29,8) 29,8 (20,8-40,1) Pos < 0,01, Д, 5 < 0,05

CD8' (10%) 0,96 (0,60-1,61) 1,16 (0,71-1,62) 0,94 (0,68-1,28) 0,88 (0,53-1,30) 0,86 (0,53-1,24) 1,01 (0,66-1,46) Po,5 <0,01, р45< 0,05

CD 16* (%) 10,1 (6,4-12,7) 8,6 (5,2-13,4) 9,0 (5,8-12,5) 6,25 (4,95-12,6) 8,0 (4,4-11,7) 6,95 (4,75-12,10) Po 2 < 0,05, Роз< 0,01, Ро4<0,05, Ро5< 0,01

CD16* (10%) 0,45 (0,27-0,67) 0,45 (0,25-0,68) 0,34 (0,24-0,53) 0,23 (0,16-0,36) 0,26 (0,14-0,39) 0,24 (0,16-0,44) Р2 3< 0,001, Роз< 0,001, Ро 4 <0.001, Ро5<0,01

CD19*(%) 9,55 (8,2-12,6) 10,25 (7,5-12,4) 11,4 (8,4-14,1) 8,8 (6,6-13,0) 9,0 (6,1-12,5) 7,25 (6,2-11,6) Ргз< 0,05, Ро5< 0,05

CD19* (10%) 0,46 (0,27-0,75) 0,48 (0 29-0,74) 0,42 (0,29-0,63) 0,27 (0,21-0,49) 0,28 (0,18-0,47) 0,27 (0,23-0,39) Р23< 0,001, Роз< 0,01, Р04< 0,01, Ро5<0,01

CD95* (%) 1,7 (1,0-3,7) 1,5 (0,8-2,9) 1,95 (0,9-3,4) 1,75 (0.65-3,30) 1,4 (0,6-2,7) 1,0 (0,4-1,8) Р0 5< 0,05

CD95* (10%) 0,07 (0,05-0,14) 0,09 (0,04-0,19) 0,09 (0,03-0,15) 0,06 (0,03-0,12) 0,04 (0,02-0,09) 0,04 (0,01-0,07) Ро,4<0,01, Pbs< 0,001

CD47CD8* 1,19 (0,95-1,42) 1.25 (1,04-1,68) 1,28 (1,01-1,63) 1,16 (0,93-1,45) 1,05 (0,74-1,37) 0,74 (0,47-1,19) Pos< 0,001, Р4 5< 0,05

Примечание р - достоверность различий по критерию Манна-Уитни

С третьего года наблюдения от момента установления диагноза ВИЧ-инфекции изменения иммунологических показателей стали нарастать. Отмечалось снижение абсолютного и относительного количества лимфоцитов

(р < 0,05), относительного количества СОЗ+-(Р < 0,01),С016+-(р < 0,001), СЭ19+-клеток(р < 0,01). В динамике течения ВИЧ-инфекции на 4 и 5 год наблюдения имеющиеся изменения показателей клеточного иммунитета сохранялись, и наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению. Помимо относительных показателей произошло снижение абсолютного количества СО 19+- (р < 0,05), С095+-клеток(р < 0,01). Достоверное снижение количества СЭ4+-лимфоци-тов отмечалось с четвертого года наблюдения, и началось с изменения абсолютных показателей На пятом году выявлено достоверное увеличение абсолютного и относительного количества С08+-лимфоцитов.Соотношение СВ4+/С08+-лимфоцитов существенно снизилось на 5 год наблюдения В целом, динамика показателей клеточного иммунитета характеризовалась нарастанием количественного дефицита.

Изменения показателей гуморального иммунитета (табл. 6) характеризовались снижением в течение всего периода наблюдения содержания (< 0,05), ЦИК (< 0,001) и [ёМ (< 0,001).

Таблица 6

Показатели ^морального иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения (Ме; 0 25-0 75)

Показатели На момент установления диагноза (п = 36) 1-й год наблюдения (п = 36) 5-й год наблюдения (п = 34) Р

0 1 2

1дМ (г/л) 2,59 (1,38-5,00) 1,75 (0,94-3,62) 1,35 (1,01-2,11) Р0 1 < 0,05 Ро|5< 0.001

|дв (г/Л) 22,17 (19,97-27,32) 18,58 (13,83-23,04) 15,82 (12,80-19,40) Ро1 < 0,01 р0,5< 0,001

ЦИК (оп ед ) 90,0 (69,0-113,0) 60,0 (34,0-91,0) 34,0 (27,0-65,5) ро.1 < 0,001 р0,б< 0,001

Примечание р-достоверность различий по критерию Манна -Уитни

В сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей выявлено увеличение концентрации (Ь-4 (р < 0,05) и снижение [КР-у (р < 0,05) (рис. 10).

Анализ полученных результатов позволяет предположить снижение противовирусной защиты и наличие функциональной недостаточности клеточного звена иммунитета у детей с перинатальным ВИЧ-инфицированием, обусловленных преобладанием ТЬ2-ответа в результате прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Проведено изучение иммунологической эффективности вакцинации у ВИЧ-инфицированных детей в сравнении с ВИЧ-негативными сверстниками.

ПГ/И1

пг/мл

1 1

31,6

' 23,5 19,8 1 19,4

1 ¡А8-

11.-4*

11.-8* 11.-1/Г

□ ВИЧ-инфицированные И практически здоровые Рис 10 Содержание 1Ыр, И-4,1ЫЗ, в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и практически здоровых (Ме) Примечание *-р-достоверность различий по критерию Манна - Уитни

Серологическое исследование на наличие специфических антител к вакцинным антигенам дифтерии, столбняка, кори и эпидемического паротита проводилось после курса завершенной первичной вакцинации. Исходные титры антител в сравниваемых группах детей были равны нулю или определялись на уровне чувствительности метода.

Сероконверсия антитоксических противодифтерийных антител регистрировалась в 100 % случаев в обеих группах пациентов. Число детей, синтезировавших защитный уровень антител, в контрольной группе, включавшей практически здоровых детей, было высоким- 98,0 %, и достоверно(р < 0,001) ниже в основной группе, состоявшей из ВИЧ-инфицированных детей - 68,2 %. Уровень антитоксических антител в основной группе был преимущественно минимальным защитным (50 %) и низким (18,2 %), - напротив, в группе контроля преобладали средние (39,2 %) и высокие (35,3 %) защитные титры противодифтерийных антител. Как иллюстрирует рисунок И, в основной группе среднее геометрическое титров (СГТ) антител к дифтерии составило 1 : 25,4 (1о§2СГТ = 4,67), что достоверно ниже, чем в контрольной -1 : 481,1 (log2CГT = 8,91, р < 0,001).

-О-дифтерия* —□-столбняк* —о--корь*

10

ВИЧ-инфицированные

Контроль

Рис 11 Титры поствакцинальных антител у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией и практически здоровых Примечание *-р-достоверность различий по критерию Манна - Уитни

Сероконверсия, сопровождающаяся защитным уровнем антитоксических антител к столбняку, зарегистрирована у всех детей (100 %), независимо от их ВИЧ-статуса. В группе контроля преобладали дети, имеющие высокий (51 %) и средний защитный уровень (35,3 %) противостолбнячных антител. Большинство детей основной группы (72,2 %) имели низкий защитный титр антител к столбняку, 18,2 % - минимальный защитный. СГТ антител к столбняку у детей с ВИЧ-инфекцией -1 : 54,8 (1о§2СГТ = 5,78), что достоверно ниже, чем у здоровых сверстников (СГТ- 1 : 733, log2CTT = 9,52, р < 0,001).

В контрольной группе уровень сероконверсии к коревой вакцине отмечен у 98,0 % детей, в основной -у 68,2 %. Специфические протективные антитела к кори достоверно чаще (р < 0,02) зарегистрированы у здоровых детей (96,1 %, п = 49) по сравнению с ВИЧ-инфицированными детьми-68,2 % (n = 15). Подавляющее большинство детей контрольной группы (92,2 %) имели средние титры антител, в основной группе с равной частотой встречались средние (36,4 %) и низкие (31,8 %) титры. СГТ противокоревых антител в группе здоровых детей составил 1 : 18,9 (log2CTT = 4,25), в то время как у ВИЧ-инфицированных детей - 1 : 14,5 (log2CrT = 3,86, р < 0,02). Через 69 мес. после вакцинации не имели защитного уровня антител к кори 31,8 % детей основной группы.

При сопоставлении полученных данных с показателями иммунного статуса выявлено достоверное увеличение концентрации иммуноглобулинов G (р < 0,01) и ЦИК (р < 0,01) у ВИЧ-инфицированных детей, которое сопровождалось снижением количества В-лимфоцитов (р < 0,01) и выработки специфических поствакцинальных антител.

Для определения терапевтической тактики, обеспечивающей оптимальную иммунологическую эффективность, проведено исследование динамики иммунологических категорий (по классификации CDC, 1994) у детей как при естественном течении перинатальной ВИЧ-инфекции, так и на фоне проводимой антиретровирусной терапии (АРВТ)

У наблюдаемых пациентов в динамике течения заболевания установились следующие иммунные категории: ИК1 (иммуносупрессия отсутствует)-31,4 %(п = 61), умеренная иммуносупрессия (ИК2)-38,1 %(п = 74), ИКЗ (выраженная иммуносупрессия) - 30,4 % (п = 59) детей. Таким образом, у большей части пациентов 68,6 % (n = 133) в динамике ВИЧ-инфекции регистрировалось снижение С04+-лимфоцитов.

В исследуемой группе 153 детям проводилась АРВТ (78,9 %). Большинство (92 %) детей получали ВААРТ, включающую 2 НИОТ и ИП, реже (8 %) -альтернативные комбинации препаратов, в том числе 2НИОТ + ННИОТ (5 %) или НИОТ + ННИОТ + ИП (3 %) В результате лечения (табл 7) за счет восстановления популяции С04+-лимфоцитов, доля пациентов в группе, имеющих

тяжелый иммунодефицит, достоверно уменьшилась (р < 0,01), а детей без иммунодефицита-достоверно возросла (р < 0,001).

Таблица 7

Структура иммуносупрессии в группе детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (п= 194) в динамике наблюдения (Р ± ш %)

Иммунологическая категория (ИК) Исходно В динамике наблюдения Р

Иммуносупрессия отсутствует (ИК1) 31,4 ±3,3 47,9 ± 3,6 < 0,001

Умеренная иммуносупрессия (ИК2) 38,1 ±3,5 34,0 ± 3,4 > 0,05

Выраженная иммуносупрессия (ИКЗ) 30,4 ±3,3 18,0 ±2,6 < 0,01

Примечание р - достоверность различий по критерию г

Значительное улучшение показателей клеточного иммунитета, характеризующееся переходом в более легкую иммунологическую категорию, на фоне терапии отмечено у 30,1 % детей с иммунодефицитом (40 из 133). Напротив, наблюдения самостоятельного восстановления иммунитета без лечения отсутствовали.

Установлено, что в группе детей с иммунодефицитом, имеющих значительное восстановление иммунитета при исходно низких показателях СЭ4+-лим-фоцитов (п = 40), терапия назначалась в возрасте 3 лет (Ме - 3,0 года, интерквар-тильный размах 3,0-3,5 года), а масштабное восстановление происходило через год(Ме-3,0 года, интерквартильный размах3,0-3,5 года). Вирусная нагрузка (ВН) в момент назначения терапии была высокой (Ме 4,34 1од10, квартили -3,535,08 1о§10), но достоверно (р < 0,001) снижалась, в том числе до неопределяемого методикой уровня у 75 % детей (п = 30). Однако, несмотря на иммунологическую и вирусологическую эффективность лечения в группе детей, у которых назначение терапии происходило на фоне исходно низких С04+-лимфоцитов, ухудшение клинической стадии произошло в 40 % случаев (п = 16)

Наряду с этим, нами проанализированы наблюдения, при которых установившиеся иммунологические категории ВИЧ-инфекции сохранялись неизменными на протяжении всего периода наблюдения.

Более половины (48,4 %) пациентов существенного иммунологического улучшения не имели (п = 94), из них 16 %(п = 31)- дети с тяжелой иммуносупрессии и 32,5 % (п = 63) - умеренно выраженной. При назначении терапии в 53,6 %(п = 82) случаев удалось только сдерживать дальнейшее прогрессирова-ние иммунодефицита

Наиболее благоприятный вариант, когда иммунологическая категория оставалась в пределах первой (табл. 8), регистрируется у 30,9 % детей (п = 60). Среди них при естественном течении болезни (в отсутствии АРВТ) иммуно-

супрессия не прогрессировала только у 9,8 % (п = 19) больных (медиана возраста 3,75, интерквартильный размах 2,5-5,4 года).

Среди пациентов выделяется небольшая группа детей, более старшего возраста, чем остальные (р < 0,01), у которых прогрессировать иммунодефицита не отмечается в течение 5-8 лет (4,1 %, 8 из 194 человек) в отсутствии терапии. Медиана возраста детей - 7,3 года, квартили 5,4-8,0 лет. Клиническая картина болезни в этих случаях также отличается малосимптомным течением (длительно сохраняется латентная стадия 3).

Таблица 8

Распределение пациентов со стабильной иммунологической категорией 1 (п = 60)

Варианты естественного течения или терапия п Ме 025 075

Возраст пациентов (годы)

Естественное течение 19 3,75 2,50 5,40

Медленно прогрессирующее 6 7,33 5,40 8,00

На терапии 41 3,40 2,30 4,90

Начало АРВТ 41 1,80 1,30 2,90

Вирусная нагрузка, копий/мм3 (1одю)

Естественное течение 19 85475 (4,93 1од,0) 25000 (4,40 1од10) 140000 (5,151од10)

Медленно прогрессирующее 6 79450 (4,90 Юдю) 43200 (4,63 1од10) 118750 (5,25 1од,0)

ВН до терапии 41 401000 (5,60 1одю) 39800 (4,60 (од,о) 4570000 (6,66 1од,о)

ВН на терапии 41 67 5 (1,82 1од10) 0 (0 1од,о) 1560 (3,19 1од,о)

Иммуносупрессия не прогрессировала у 41 ребенка, получающего специфическое лечение, оставаясь в пределах первой иммуннологической категории, что составило 21,1 ± 2,9 % детей всей группы и 26,8 ± 3,6 % детей, получающих АРВТ. Медиана возраста этих пациентов 3,4 (квартили 2,3—4,9 года). Медиана возраста при назначении стартовой схемы терапии - 1,8 года (интерквартильный размах 1,3-2,9 года). Вирусная нагрузка при назначении стартовой схемы АРВТ была высокой-на уровне 401 000 (квартили 39 800^1 570 000 копий/мм3). Напротив, входе лечения медиана ВН достоверно (р < 0,001) уменьшалась до 67,5 копий/мм3 (квартили 0-1560). Таким образом, у данной группы пациентов к моменту назначения АРВТ иммуносупрессия не успела развиться и не прогрессировала в дальнейшем. Клинически у всех детей установилась ремиссия заболевания.

Корреляционный анализ взаимосвязи иммунологической категории с возрастом, полом пациента, клинической стадией ВИЧ-инфекции и вирусной нагрузкой выявил, что между степенью иммуносупрессии и возрастом паци-

ента существует прямая умеренная достоверная зависимость (г = 0,3 6, р = 0,001), уровень ВН имеет обратную зависимость от возраста (г = -0,27, р = 0,011). Положительная корреляции между тяжестью иммунологической категории и возрастом имеется при естественном течении ВИЧ-инфекции (г = 0,52, р = 0,001). Было отмечено, что степень иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных детей с возрастом усиливается, при этом его прогрессирование выше в условиях активной репликации вируса.

Таким образом, установлено, что наилучшая клинико-иммунологичес-кая эффективность была достигнута при проведении высокоактивной антирет-ровирусной терапии (ВААРТ), включающей 2НИОТ и ИП, назначенной в возрасте до 1 года 9 мес., еще до наступления количественного дефицита CD4+-лимфоцитов (иммунологическая категория 1) при условии эффективного подавления репликации ВИЧ.

При назначении ВААРТ детям с развившимся в процессе заболевания иммунодефицитом (иммунологические категории 2 и 3 по классификации CDC) существенное восстановление содержания СЭ4+-лимфоцитов оказалось возможным только в 30 % случаев при назначении лечения до 3-3,5 лет, в условиях достижения эффективной супрессии ВИЧ, однако на фоне иммунологического улучшения доля клинической эффективности была достигнута лишь в 60 % наблюдений.

Анализ иммунологических категорий в динамике дополнительно подтверждает, что наблюдения медленнопрогрессирующего варианта течения перинатальной ВИЧ-инфекции у детей, характеризующиеся длительным сохранением иммунной функции при отсутствии терапии, очень редки и включают не более 4,1 ± 1,5 % пациентов. Исходя из имевшихся показаний, большинство детей (95,9 ± 1,4 %) нуждались в назначении АРВТ до 3-3,5 лет жизни.

Проведена динамическая оценка физического развития в группе детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в течение 5 лет (2003-2007 гг.) на фоне проводимого комплексного лечения и реабилитации. Возраст детей на начало наблюдения 24 года. Все дети получали антиретровирусную терапию, в том числе и высокоактивную, лечение и профилактику респираторных и оппортунистических инфекций, витаминотерапию, массаж, ЛФК, неврологическую реабилитацию. Лечебная диета составлялась из расчета 115-125 % суточной возрастной потребности в калориях, назначаемой на протяжении всего периода наблюдения, прибавка калорийности осуществлялась преимущественно за счет углеводов и белков.

Исходный уровень основных показателей ФР в группе ВИЧ-инфицированных детей был очень низким и характеризовался отклонением роста (-2,4а), массы - (-1,8а) и окружности грудной клетки - (-0,44а). Многолетнее динамическое наблюдение свидетельствует о том, что на фоне лечения улучшаются показатели массы тела и роста. Достоверную тенденцию к нормализации массы тела демонстрирует увеличение сигмального отклонения массы тела по

группе(2003 г.-(-1,83а);2004 г -(-1,07а);2005 г -(-0,95а),2006 г.-(-0,72а), 2007 г.-(-0,92а)(р = 0,007)) Отставание в росте также имееттенденциюкумень-шению (по годам наблюдения: -2,40а; -1,81 а; -1,98а; -1,54а соответственно).

Программа профилактики гриппа и ОРЗ у ВИЧ-инфицированных детей, проводимая нами ежегодно в осеннее-зимний период, начиная с 2003 г., состояла из специфических и неспецифических мероприятий. Специфическая профилактика гриппа включала введение инактивированной гриппозной вакцины Ваксигрип. Через 24-48 часов после нее пациентам назначался индуктор эндогенного интерферона Циклоферон в дозе 10 мг/кг по схеме: 1,2,4,6,8, 11, 14, 17, 20, 23 дни, далее 1 раз в 5 дней на протяжении 4,5 мес. Наряду с этим, дети получали витаминно-микроэлементные комплексы с содержанием витаминов С, А, Е, В, сироп шиповника и эубиотики в течение 4-х недель.

Исследование сывороточных концентраций 1L-4,1L-1 р, IL-8 и INF-y позволило выявить достоверное увеличение концентрации INF-y и снижение концентрации IL-4, IL-l[3,IL-8 в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей через 6 месяцев после начала программы профилактики (рис. 12).

INF-y* IL-8* IL-1/?*

ЕЗдо начала профилактики □ в динамике наблюдения

Рис. 12 Содержание 1ЫР-у, И-4, И-8,1Ыр в сыворотке крови до начала и в динамике проведения комплекса профилактических мероприятий (Ме) Примечание * - р < 0,05 - достоверность различий по критерию Вилкоксона

Увеличение концентрации ЮТ-у при одновременном снижении [Ь-4 свидетельствует об активации ТЬ1 -типа и индукции клеточного ответа, что является благоприятным фактором для течения ВИЧ-инфекции. Принимая во внимание литературные данные, говорящие о корреляции остроты инфекционных процессов с уровнем 1Ь-1 р и 1Ь-8 в сыворотке крови, снижение содержания этих про-воспалительных цитокинов можно расценивать как положительный прогностический признак

Клинически это подтверждается значительным уменьшением проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности: снижением частоты вирусных и бактериальных заболеваний органов дыхания и осложнений после них, рецидивов оппортунистических инфекций, и в целом - снижением в 2,7 раза индекса частоты острых заболеваний у детей.

выводы

1. Эпидемиологическая ситуация в Иркутской области характеризуется переходом эпидемии ВИЧ-инфекции в генерализованную стадию (показатель пораженное™ 0,996 %), широким вовлечением женщин репродуктивного возраста в эпидемический процесс, что в 1999-2008 гг. привело к неуклонному увеличению количества родов у ВИЧ-инфицированных женщин и росту кумулятивной заболеваемости детей в результате вертикальной трансмиссии ВИЧ (с 3,3 до 47,8 на 100 ООО детей до 14 лет), несмотря на возрастающую полноту охвата профилактикой перинатального заражения ВИЧ (до 99,8 %) и ее эффективность, позволившим снизить частоту передачи ВИЧ от матери ребенку с 53,6 до 4,5 %.

2 У детей с реализовавшейся перинатальной ВИЧ-трансмиссией обнаружена высокая частота встречаемости медицинских факторов риска: отсутствие химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку (46,8 %), наличие грудного вскармливания (11,9 %), отсутствие антенатального наблюдения (41,2 %), ранняя ВИЧ-инфекция у матери (2,5 %) или тяжелые стадии болезни (33,7 %). В антенатальном периоде онтогенеза в качестве дополнительных факторов отмечены гестоз (19,4 %), острые заболевания беременной (28,7 %), анемия (49,4 %),хроническая внутриутробная гипоксия плода(67,5 %), задержка внутриутробного развития (10,6 %); в интранатальном - асфиксия (18,5 %), внутричерепной геморрагический синдром (8,7 %), инвазивные акушерские вмешательства (0,7 %), эпизиотомия (46,2 %). Исходя из этого, имеются существенные резервы для улучшения результатов профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

3. В структуре ВИЧ-ассоциированных заболеваний у детей ведущее место занимает инфекционная патология: кандидоз(61,3 %), герпесвирусные инфек-ции(79,4 %), бактериальные инфекции(100 %) и туберкулез (7,7 %); среди органных поражений отмечена высокая частота встречаемости заболеваний крови (100 %), органов дыхания (77,4 %), желудочно-кишечного тракта (50,4 %), моче-выделительной (23,1 %) и сердечно-сосудистой систем (20,0 %), отмечается относительно меньшая распространенность онкопатологии (2,0 %). Заболевания инфекционной природы составляют основную долю СПИД-индикаторной патологии (78,5 %) и, наряду с онкологическими лимфопролиферативными заболеваниями (23,5 %), вносят значительный вклад в летальность пациентов (88,2 %)-генерализованные формы цитомегаловирусной инфекции (23,5 %), туберкулеза (17,6 %), кандидоза (11,8 %), тяжелые бактериальные инфекции (17,6 %), пневмо-цистная пневмония (11,8 %)

4. Выявлена возрастная динамика манифестации оппортунистических заболеваний и зависимость от степени иммунодефицита у детей, перинатально инфицированных ВИЧ: наиболее ранней суперинфекцией является пневмо-цистоз (0,3-0,5 года), в возрасте до двух лет отмечается первый эпизод бактери-

альной инфекции (0,35-1,9 года) и кандидоза (0,3-2,0 года); среди герпесвирус-ных заболеваний относительно рано присоединяется цитомегаловирусная ин-фекция(1-2,2 года), позднее-инфекция простого герпеса (2,1-3,5 года),Эпш-тейна-Барр-вирусная инфекция (2,3-4,5 года); туберкулез регистрируется в 0,7-2,0 года. Наиболее выраженный дефицит СБ4+-лимфоцитов у детей отмечен при пневмоцистозе, туберкулезе, генерализованной форме цитомегапови-русной инфекции и кандидоза.

5. Все дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией составляют группу риска по развитию у них туберкулеза, вследствие частого (90 %) эпидемиологического окружения высокой опасности, низкого охвата вакцинацией БЦЖ детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией и развитию иммунодефицита (93,3 %). Уровень С04+-лимфоцитов, угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до 7 лет, составляет 0,66 х 109/л (16 %), что соответствует нижней границе умеренной иммуносупрессии (по классификации CDC). Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большинстве случаев (73,3 %) характеризуется повышенной тяжестью, прогредиентным течением, склонностью к хронизации и генерализации процесса.

6. Установлено, что перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется ранним проявлением клинических симптомов (в грудном возрасте - у 87,6 % детей), преобладанием стадии 4 при установлении диагноза от 1 года до 3 лет (60,8-71,4 %), разнообразным спектром оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, полиорганным вовлечением в процесс и быстрым про-грессированием иммунодефицита при естественном течении болезни (1,54,5 года), что определяет необходимость раннего установления диагноза (до 612 мес.) и широкого назначения специфической антиретровирусной терапии, в которой нуждаются 95,9 ± 1,4 % детей в возрасте до 3-3,5 лет.

7. Перинатальная ВИЧ-инфекция оказывает значительное влияние на физическое развитие детей, приводя к его достоверному (р < 0,001) отставанию от здоровых сверстников и дисгармоничности пациентов (64,3 %). Социальный фактор (депривация) усугубляет данные нарушения - отставание регистрируется у 74,5 % ВИЧ-инфицированных отказных детей и 38,2 %, воспитывающихся в семьях. Динамика основных показателей физического развития, в особенности роста, достоверно связана (г = -0,40, р< 0,001) с течением заболевания, отражает его тяжесть и служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.

8. Поражения центральной нервной системы формируются вследствие ВИЧ-инфекции, отягощаются патологией перинатального периода в 94 % случаев и, наряду с социальными причинами, приводят к нарушениям нервно-психического развития, которое отмечено у 100 % детей, оставшихся без попечения родителей, и 81 % детей, воспитывающихся в семьях. Клинико-нейрофи-зиологическое, нейропсихофизиологическое обследование пациентов с пери-

натальной ВИЧ-инфекцией выявило высокую частоту встречаемости синдромов двигательных нарушений (85 %), церебрастенического (60 %), детской дис-фазии (100 %), дискоординаторных расстройств (60 %), вегетативной дистонии (30 %), задержку процесса формирования электрокорковой ритмики (86,5 %), снижение уровня мозгового кровотока на 55-60 % от нормы и замедление темпов развития высших психических функций на 65-75 % от возрастных нормативов.

9. Выявлены признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ: клинические-проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, и лабораторные - комбинированного иммунодефицита. У детей с 1-й иммунологической категорией ВИЧ-инфекции (по классификации CDC) установлено наличие клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности. Отмечена иммунная девиация в пользу ТЬ2-ответа: повышение в сыворотке крови концентрации IL-4, общего IgE и снижение INF-y. От момента постановки диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции у детей в динамике течения заболевания выявлено сохранение и прогрессирование клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности: увеличение распространенности хронической патологии, оппортунистических заболеваний, постепенное снижение показателей клеточного иммунитета и концентраций сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК.

10. Дети, инфицированные ВИЧ перинатально, при отсутствии у них выраженной иммуносупрессии (иммунологические категории 1, 2) способны к выработке специфических антител в ответ на введение вакцинных антигенов дифтерии и столбняка (100 %), кори и эпидемического паротита (68,2 %), однако иммунологическая эффективность вакцинации в сравнении с ВИЧ-негативными детьми снижена - отличается выработкой достоверно более низкого уровня специфических поствакцинальных антител после завершенной первичной вакцинации, и поэтому нуждается в мониторировании.

11. Усовершенствована комплексная программа медицинского наблюдения детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, которая включает раннюю диагностику, своевременное (при иммунологической категории 1 по классификации CDC) и широкое назначение антиретровирусной терапии при условии достижения вирусологической эффективности, рациональную иммунокоррек-цию и вакцинацию, дифференцированную нейрореабилитацию, профилактику острых респираторных и оппортунистических заболеваний (туберкулеза, гер-песвирусных, грибковых инфекций, пневмоцистоза и др.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции в период наблюдения, наряду с эпидемиологическим анамнезом, серологической и ПЦР-диагностикой, следует учитывать наличие клинических маркеров

ВИЧ-инфекции: отставание физического и нервно-психического развития, ге-патолиенальный синдром, генерализованную лимфаденопатию, рецидивирующие заболевания ЛОР-органов, в особенности, при их сочетании с хроническим диарейным синдромом, анемией, повторными пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями.

2. При определении тактики лечения детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать, что случаи медленно прогрессирующего варианта течения заболевания очень редки (4,1 ± 1,5 %), поэтому большинство детей нуждается в назначении антиретровирусной терапии Наилучшие результаты сохранения иммунной функции и выживаемости детей обеспечивает назначение ВААРТ в возрасте до 1 года 9 месяцев и до наступления количественного дефицита С04+-лимфоцитов (иммунологическая категория 1 по классификации CDC) при условии обеспечения эффективного подавления репликации ВИЧ.

3. Мониторинг физического развития следует проводить одновременно с оценкой клинических, иммунологических и вирусологических показателей течения ВИЧ-инфекции на протяжении всей жизни ребенка и учитывать в качестве объективного клинического критерия тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии.

4. Для объективизации нарушений развития высших психических функций, назначения дифференцированной нейропротективной терапии и оценки эффективности неврологической и педагогической реабилитации ВИЧ-инфицированных детей необходимо использовать нейрофизиологические методы обследования и нейропсихофизиологическое тестирование, проводимые в динамике не реже двух раз в год

5. В качестве дополнительного исследования в период наблюдения и терапии детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией предлагается определение в сыворотке крови концентрации IL-4 и INF-y, как показателей, определяющих приоритетную направленность иммунного ответа и ориентирующих в плане прогноза заболевания

6. С целью профилактики острых респираторных инфекций и оппортунистических заболеваний у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий индуктор эндогенного интерферона Циклоферон и специфическую профилактику гриппа с использованием гриппозной инактивированной вакцины.

7. Вакцинацией БЦЖ/БЦЖ-М в родильном доме должны быть охвачены все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, при отсутствии общих противопоказаний. С учетом высокого риска заболевания туберкулезом и сниженной чувствительности к туберкулину, химиопрофилакгику у детей, перинатально инфицированных ВИЧ, следует проводить не только при получении положительных, но также и сомнительных реакций на туберкулин, трактуя их в пользу инфицирования туберкулезом.

8. Более низкие титры поствакцинальных антител у детей с ВИЧ-инфекцией, в особенности, прививаемых на фоне иммуносупрессии, обуславливают необходимость проведения индивидуального мониторинга поствакцинального иммунитета в ответ на вакцины Национального календаря прививок с целью определения потребности в бустерной иммунизации.

9. Для совершенствования системы оказания помощи ВИЧ-инфицированным детям необходимо создание специализированных медико-социальных отделений (дневных стационаров) с целью планового обследования и лечения пациентов на условиях временного пребывания и организация медико-педагогической реабилитации в системе действующих реабилитационных центров для детей и подростков.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрова А. Г. Клиника ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-позитивными матерями / А. Г. Петрова, Е. К. Березовская, В. Т. Киклевич // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: матер. II конгр. педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 149.

2. Петрова А. Г. Анализ вертикального пути передачи ВИЧ от матери ребенку в Иркутской области за 1999-2001 гг./А. Г. Петрова,Е. К. Березовская, В. Т. Киклевич // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции : матер. 3 междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 15-летию образования Иркут. областного центра СПИД.-Иркутск, 2004.-С. 118-121.

3. Петрова А. Г. ВИЧ-инфекция у детей при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева //Узловые вопросы борьбы с инфекцией : рос. науч.-практ.конф.-СПб.,2004.-С. 34.

4 Петрова А. Г. Клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева //Цитокины, воспаление, иммунитет: Объединенный иммунологический форум, III Съезд иммунологов России, VI Нац. конгр. РААКИ, III всерос. конф.:тез. докл.-Екатеринбург,2004.-С. 193.

5. Петрова А. Г. Некоторые показатели физического развития ВИЧ-инфицированных детей /А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, Р. Д. Варнакова//Человек и здоровье: матер всерос. конгр.-Иркутск, 2004.-С. 194-195.

6. Петрова А. Г. Применение индукторов интерферона у ВИЧ-инфицированных детей /А Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Р. Д Варнакова //Узловые вопросы борьбы с инфекцией: рос. науч.-практ. конф. — СПб., 2004. - С. 52.

7. Петрова А. Г. Профилактика вертикального пути передачи ВИЧ от матери ребенку в Иркутской области / А. Г. Петрова, Е. К. Березовская, Е. А. Ся-чина // Человек и здоровье : матер, всерос. конгр. - Иркутск, 2004. - С. 156-157.

8. Петрова А. Г. Профилактика гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей с применением вакцины и индуктора интерферона / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В Москалева//Клинические исследования лекарственных средств .матер. IV междунар. конф.-М.,2004.-С. 178-180.

9. Петрова А. Г. Физическое развитие детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией/А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Р. Д Варнакова//Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей . матер. III конгр. педиатров-инфекционистов России.-М„ 2004.-С. 186.

10. Петрова А. Г. Центр «Аистенок» - функциональное подразделение больницы / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова // Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза : матер, совместной науч.-практ. конф. врачей-инфекционистов и фтизиатров. - Иркутск, 2004. - С. 72-75.

11. Профилактика вирусных инфекций у детей с ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др.//Метаболические основы иммуноре-активности : матер, всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Дни иммунологии в Красноярском крае). - Красноярск, 2004. - С. 49-50.

12. Петрова А. Г. Результаты проведения программы профилактики гриппа и ОРВИ у ВИЧ-инфицированных детей/А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева// Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция : матер, всерос. науч.-практ. конф. - М., 2004. - С 67.

13. Течение ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании / А. Г. Петрова, Р. Д Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Метаболические механизмы иммунореактивности . матер, всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Дни иммунологии в Красноярском крае). - Красноярск, 2004.-С. 50-51.

14. Petrova A. Children's HIV-infection current as perinatal infection / A Petrova, R.. Varnakova, E. Moskalyova //The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. - Niigata, 2004. - P. 195.

15. Москалева E В. Содержание IL-4, IL-8,1L-1 (3 и I FN-у в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией/Е. В. Москалева, С. В. Смирнова, А. Г Петрова//Дни иммунологии в Сибири : матер, всерос. науч.-практ. конф., посвящ., 15-летнему юбилею Краснояр. Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. - Красноярск, 2005. - С. 67-68.

16. Основные параметры физического развития ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей / А. Г. Петрова, М. Г Евсеева, В Т. Киклевич и др. // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: матер, науч.-практ. конф.-Красноярск, 2005-С. 34-35.

17. Петрова А. Г. Анализ клинического течения ВИЧ-инфекции у детей си-ротприперинатальном инфицировании/А. Г. Петрова,Р. Д Варнакова, А. Ю. Под-жидаева // Женщина, ребенок и ВИЧ : матер, науч.-практ. конф. - Иркутск, 2005. -С. 104-105.

18. Петрова А. Г. Некоторые иммунологические показатели у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, Л. П. Малых // Сиб мед. журн.-2005.-№ 7 (прил. 1).-С. 65-66.

19. ПетроваА. Г. Применение флюкостата в лечении и профилактике кан-дидоза у ВИЧ-инфицированных детей/А. Г. Петрова,Е. К. Березовская, В. Т. Кик-левич // Женщина, ребенок и ВИЧ: матер, науч.-практ. конф. - Иркутск, 2005. -С. 102-103.

20. ПетроваА. Г. Особенности иммунологических показателей у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Е. В. Москалева//Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : матер. IV конгр. педиатров-инфекционистов России. - М., 2005. - С. 86.

21. ПетроваА. Г. Физическое развитие детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией/ А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, Р. Д. Варнакова//Вопр. соврем, педиатрии. -2005.-№ 4(прил. 1).-С. 408.

22. Petrova A. Analysis of clinical development ofHTV-infection in orphan children infected perinatally/A. Petrova, R. Varnakova, A. Podghidaeva//TheXII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange. - Krasnoyarsk, 2005. - P. 313-315.

23. МоскалеваE. В. Изменение показателей интерлейкинового статуса у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией на фоне иммунокоррекции / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова // Вопр. соврем, педиатрии. -2006.-№ 1.-С. 392-393

24. Москалева Е. В. ВИЧ-инфекция у детей с позиции клинической иммунологии/ Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова//Сиб. мед. журн. -2006.-№9.-С. 105-108

25. Москалева Е. В. Динамика показателей иммунного статуса на фоне коррекции антиретровирусной терапии у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова // Дни иммунологии в Сибири : матер, всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 30-летнему юбилею ГУ НИИ мед. проблем Севера СО РАМН и 25-летнему юбилею ГУ НИИ клинич. иммунологии СО РАМН.-Красноярск, 2006 -С. 140-141.

26. Организация лечения и реабилитации ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей / А. Г. Петрова, Р. Д. Варнакова, Е. В. Москалева и др. // Здоровье детей Сибири: матер. 2-го съезда педиатров Иркут. обл. -Иркутск, 2006.-С. 145-147.

27. Петрова А. Г. Иммунологические изменения при инфекционном синдроме у ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова//Современные технологии в иммунологии : матер, рос. науч.-практ. конф.-Курск,2006.-С. 42.

28. Петрова А. Г. Исследование напряженности поствакцинального иммунитета у детей с болезнью, вызванной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич,Е. В. Москалева//Детские инфекции.-2006.-С. 125.

29. Петрова А. Г. Клинические проявления инфекционного синдрома иммунной недостаточности у детей с ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, В Т Киклевич // Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка . матер. Сиб.-Амер науч.-практ. конф - Иркутск, 2006 -С. 126-127.

30. Петрова А. Г. Организация лечения и реабилитация ВИЧ-инфицированных детей-сирот/ А. Г. Петрова,Р. Д. Варнакова, В. Т Киклевич//Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей: матер все-рос. конф. НИИДИ. - СПб, 2006. - С. 126.

31. Петрова А. Г. Организация помощи перинатально ВИЧ-инфицированным детям, оставшимся без попечения родителей / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова//Дни иммунологии в Сибири : матер, всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 30-летнему юбилею ГУ НИИ мед проблем Севера СО РАМН и 25-летнему юбилею ГУ НИИ кпинич. иммунологии СО РАМН - Красноярск,2006.-С. 143-145.

32. Петрова А. Г. Основные параметры физического развития перинатально ВИЧ-инфицированных детей-сирот / А. Г. Петрова, М Г. Евсеева, В. Т. Киклевич//Детские инфекции,-2006.-№ 1.-С. 70-73.

33. Петрова А Г. Применение нейрофизиологического тестирования в диагностике дизонтогенеза высших психических функций и реабилитации детей с болезнью, вызванной ВИЧ / А. Г. Петрова, С. Ю. Лаврик, В.Т. Киклевич // Детские инфекции. - Приложение. - 2006. - С. 125-126.

34. Петрова А. Г. Результаты исследования напряженности иммунитета против управляемых инфекций у перинатально ВИЧ-инфицированных детей /

A. Г. Петрова, В. Т Киклевич, Е. В. Москалева//Здоровье детей Сибири : матер. 2-го съезда педиатров Иркут. обл. - Иркутск, 2006. - С. 142-145.

35. Петрова А. Г Структура и течение герпесвирусных инфекций у перинатально ВИЧ-инфицированных детей / А. Г. Петрова, В Т. Киклевич, Т. Д. Ми-хеева //Вопр. соврем, педиатрии.-2006.-№ 1.-С. 460^161.

36. Петрова А. Г. Физическое развитие детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в динамике наблюдения / А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, В. Т Киклевич //Сиб.мед.жури,-2006.-№9-С. 81-84.

37. Петрова А. Г. Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей /А. Г Петрова, М Г. Евсеева,

B. Т. Киклевич // Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка : матер.Сиб.-Амер. науч.-практ. конф -Иркутск,2006.-С. 124-126.

38. Киклевич В. Т. Динамика иммунологических параметров у детей, перинатально инфицированных ВИЧ/В Т. Киклевич, А Г. Петрова, Е В.Москалева //Детские инфекции. - 2007. - Приложение. - С. 83.

39 Клинический пример ранней диагностики и лечения ВИЧ-инфекции у ребенка / А. Г. Петрова, Л М. Маруева, Д П. Назина и др. // Актуальные

вопросы инфекционной патологии: сб. матер, регион, конф,-Иркутск, 2007.-С. 98-100.

40 Москалева Е. В. Основные показатели иммунитета при ВИЧ-инфекции у детей, перинатально инфицированных, в стадии вторичных заболеваний / Е. В. Москалева, А. Г. Петрова, С. В. Смирнова // Рос. аллергологический журн. -2007.-№ 3 (прил. 1).-С. 323.

41. Нейрофизиологическое тестирование в диагностике дизонтогенеза высших психических функций перинатально ВИЧ-инфицированных детей / С. Ю. Лаврик, А. Г. Петрова, С. В. Домитрак и др. // Актуальные вопросы клинической неврологии : матер, межрегион, науч.-практ. конф.-Иркутск,2007.-С. 78-80.

42. Петрова А. Г. ВИЧ-инфекция в детском возрасте / А. Г. Петрова,

B. Т. Киклевич, С. В. Смирнова.-Иркутск: «Папирус», 2007.-460 с.

43. Петрова А. Г. Напряженность поствакцинального иммунитета у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией/ А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, М. Г. Евсеева //Мед иммунология.-2007.-№ 2-3.-С. 238-239.

44. Петрова А, Г. Патология органов мочевыделительной системы у детей, инфицированных ВИЧ перинатально/А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, А. 3. Муфахарова// Детские инфекции. -2007. -С. 124.

45. Петрова А. Г. Пневмоцистная пневмония у детей с ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, Н. Г. Пустогородская // Актуальные вопросы инфекционной патологии: сб. матер, регион, конф.-Иркутск,2007.-С. 96-97.

46. Петрова А. Г. Поражение органов мочевыделительной системы у детей, инфицированных ВИЧ перинатально / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, А. 3. Муфахарова // Омский научный вестник. - 2007. - № 3 (прил. 2). -

C. 115-116.

47. Петрова А. Г. Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей в динамике лечения // А. Г. Петрова, М. Г. Евсеева, Е. В. Москалева // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири : матер. итог, науч -практ. конф. ГУ НИИ мед. проблем Севера. - Красноярск, 2007. -С. 112-113.

48. Петрова А. Г. Формирование противоинфекционной резистентности у ВИЧ-инфицированных детей в ответ на вакцины, входящие в Национальный календарь прививок/ А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова // Актуальные проблемы медицины: матер, межрегион, науч.-практ. конф. - Абакан, 2007.-С. 34-36.

49. Физическое развитие перинатально ВИЧ-инфицированных детей - важный дополнительный критерий эффективности лечения / М. Г. Евсеева, А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии : сб. матер, регион, конф.-Иркутск,2007.-С. 101-104.

50. Клинические, нейрофизиологические и нейропсихофизиологические аспекты поражений центральной нервной системы при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей /С. Ю. Лаврик, А. Г. Петрова, С. В Домитрак, В. Т. Киклевич //Дальневост. мед журн -2008.-№2.-С. 82-84

51. Клинико-иммунологические особенности туберкулеза у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, С. Н. Шугаева, Е. В. Москалева // Сиб. мед. журн. - 2008. - Т. 23, № 3 (выпуск 1). - С. 26-30.

52. Основные клинические проявления перинатальной ВИЧ-инфекции у детей / А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С. В. Смирнова и др. // Здоровье человека : сб. науч. трудов, посвящ. 60-летнему юбилею проф Е. С. Филиппова. -2008 - С. 220-232.

53. Петрова А. Г. Динамика клинических проявлений перинатальной ВИЧ-инфекции /А. Г. Петрова, Е. В Москалева, С. В. Смирнова//Дальневост. мед. журн.-2008.-№ З.-С. 23-25.

54. Петрова А. Г. Клинический опыт диагностики и лечения токсоплаз-менного энцефалита у больного со СПИДом / А. Г. Петрова, А. Г. Селезнева, И. В. Котова //Сиб. мед.журн,-2008.-№ 1 -С. 91-93.

55. Петрова А. Г. Особенности клинических проявлений и нарушений иммунного статуса у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ на момент установления диагноза/А. Г. Петрова, Е. В. Москалева, С В. Смирнова //Дальневост. мед. журн. - 2008. -№ 2. - С. 80-82.

56. Петрова А. Г. Особенности перинатального периода у детей с реализованной ВИЧ-трансмиссией / А. Г. Петрова, С. В. Смирнова, Е. В. Москалева // Сиб. мед. журн. - 2008. - Т 23, № 3 (выпуск 1). - С. 106

57. Петрова А. Г. Пневмоцистная пневмония у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией/А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич, М. Г. Евсеева // Дальневост. -журн. инфекционной патологии.-2008.-№ 12.-С. 102-105.

58. Петрова А. Г. Противоинфекционная резистентность в ответ на вакцинацию от дифтерии, столбняка, кори и эпидемического паротита у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией / А Г. Петрова, С. В. Смирнова, Е. В. Москалева//Рос. аллергологический журн.-2008 -№ 1 (прил. 1). — С. 223-224.

59. Петрова А. Г. Характеристика иммунных нарушений у детей, инфи-цированныхВИЧперинатально/А. Г. Петрова,С. В. Смирнова,Е. В. Москалева// Рос. иммунологический журн. -2008, Т. 2 (11).-№ 2-3.-С. 270.

60. Шугаева С. Н. Опыт диагностики, лечения и профилактики туберку-лезаудетей с перинатальной ВИЧ-инфекцией/С. И. Шугаева, А. Г. Петрова, В. Т. Киклевич//Дальневост мед. журн.-2008.-№ 1.-С. 117-118

61. Церебральный токсоплазмоз у больного с ВИЧ-инфекцией/А. Г. Петрова, А. Г. Селезнева, И. В. Котова и др. //Рос. аллергологический журн. -2008. -№ 1 (прил. 1).-С. 221-222.

Список сокращений

АР ВТ - антиретровирусная терапия

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЧГС - внутричерепной геморрагический синдром

ЗППП - заболевания, передающиеся половым путем

ИБ - иммуноблоттинг

ИОИКБ - Иркутская областная инфекционная клиническая больница

ИДС - иммунодефицитное состояние

ИК - иммунологическая категория

ИП - ингибитор протеазы

ИФА - иммуноферментный анализ

НПР - нервно-психическое развитие

НИОТ - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ННИОТ - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ППМР - профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СГТ - среднее геометрическое титров

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ТКДГ - транскраниапьная допплерография

Th - Т-хелперы

ФИ - фагоцитарный индекс

ФР - физическое развитие

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-ЭГ - Эхо-энцефалография

ЭЭГ - электроэнцефалография

CD - claster of differentiation

CD16* - натуральные киллеры

CD19* -В-лимфоциты

CD3* - Т-лимфоциты

CD4* - Т-хелперы

CD8* - T-цитотоксические лимфоциты

CDC - centre of desiases control

Ig E, A, M, _ иммун0гл0булины e, M, G о

IL - интерлейкин

INF-y - интерферон-у

Подписано в печать 01 07 2008 Бумага офсетная формат 60x84'/, Гарнитура Тайме Уел печ л 2,0 Тираж 100 экз Заказ № 202-08

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул Борцов Революции, 1 Тел 29-03-37 E-mail arleonüProl ru)

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммунодефицита, является одним из опасных заболеваний человека. К концу 90-х годов прошлого столетия СПИД вошел в число пяти ведущих причин смертности в мире. Во всех странах идет нарастание числа больных ВИЧ-инфекцией. По прогнозам специалистов данная проблема долгое время останется актуальной для нашего общества, и значимость ее будет возрастать в ближайшие годы [131— 133, 153, 158, 160, 167, 183].

Число детей, вовлеченных в эпидемию ВИЧ-инфекции на планете, неуклонно увеличивается. Среди 1,6 млн. детей, живущих с ВИЧ/СПИД, около 90 % инфицированы вследствие перинатального контакта, т.е. от матери во время беременности, родов и при грудном вскармливании [134].

Эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации продолжает нарастать. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом на 01.01.2008 г. кумулятивное число лиц, состоящих на учете, живущих с ВИЧ/СПИД, составило 417 715 человек [11, 48, 51, 66, 123, 153, 170].

Вовлечение в эпидемический процесс женщин детородного возраста приводит к неуклонному росту числа детей, рожденных ими. От ВИЧ-инфицированных женщин в РФ родилось более 21 000 детей, из них свыше двух тысяч остались сиротами. Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на конец 2006 года составляла 10,6 % (по данным формы государственной статистической отчетности № 61). Диагноз ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании установлен 2 636 детям [134].

Известно, что ВИЧ-инфекция у детей с перинатальным инфицированием протекает более стремительно и тяжело, чем у детей, заразившихся парентерально [80, 171, 187, 219, 370, 384, 385]. В развивающихся странах с низким уровнем организации помощи населению более трети детей с ВИЧ-инфекцией к 6 годам умирают или имеют стадию СПИД, причем 20 % из них - в течение первого года жизни и более 4 % - в течение каждого последующего [113, 134, 247].

Иммунодефицитное состояние при перинатальном инфицировании ВИЧ повышает восприимчивость организма ребенка к инфекциям - дети чаще переносят ОРЗ, у них возникают тяжелые бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, с тенденцией к рецидивированию и генерализации, которые сокращают продолжительность жизни [79, 171, 187].

Лечение ВИЧ-инфекции у детей в настоящее время является очень сложной задачей, несмотря на имеющуюся тенденцию к повышению эффективности [171, 172]. Даже при своей вирусологической эффективности антиретро-вирусная терапия не всегда останавливает прогрессирование иммунодефицита [113, 187]. Среди специалистов в мире имеются сторонники как раннего, так и отсроченного начала антиретровирусной терапии у детей. В результате энергичных поисков и внедрения новых эффективных средств терапии срок выживания ВИЧ-инфицированных детей возрастает, но все еще значительно ограничен [113,248, 344, 424].

Поскольку ключевым звеном в патогенезе, клинике и прогрессировании ВИЧ-инфекции является неуклонно углубляющееся нарушение функций иммунной системы, изучение параметров иммунитета в динамике течения заболевания имеет важное значение, так как определяет тактику лечения и прогноз развития патологии [42, 56, 180, 194, 227].

В настоящее время крайне мало данных о влиянии перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое и нервно-психическое развитие детей [318], окончательно не решены вопросы вакцинопрофилактики [59, 201, 215, 218].

Отмечено, что существуют различия в течении ВИЧ-инфекции и структуре вторичной патологии в зависимости от пути заражения, возраста инфицирования и региона проживания человека [12, 15, 22]. В связи с этим актуально установление закономерностей эпидемиологии, клинической картины перинатальной ВИЧ-инфекции и оценки ее влияния на рост и развитие детей в Восточной Сибири.

Таким образом, тяжесть течения перинатальной ВИЧ-инфекции, высокие темпы прогрессирования при естественном течении болезни, трудности в лечении и реабилитации этих пациентов обусловливают необходимость поиска оптимальной антиретровирусной терапии, лечения вторичных заболеваний, а также иммунореабилитации, направленной на профилактику прогрессирования болезни, в связи с чем и определены цель и задачи исследования.

Цель исследования

Установить клинические и иммунологические закономерности течения перинатальной ВИЧ-инфекции, ее влияние на физическое и нервно-психическое развитие детей для усовершенствования диагностики, лечения и реабилитации пациентов.

Задачи исследования

1. Провести анализ заболеваемости, возрастного распределения, структуры стадий и исходов перинатальной ВИЧ-инфекции у детей Иркутской области за 8 лет (1999-2007 гг.).

2. Установить закономерности течения перинатального периода у детей с реализовавшейся вертикальной передачей ВИЧ.

3. Выявить распространенность, структуру, особенности течения оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, установить темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании путем проведения клинических, иммунологических и вирусологических сопоставлений.

4. Провести оценку физического и нервно-психического развития детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, предложить методы объективизации нарушений высших психических функций.

5. Установить закономерности изменений клеточного и гуморального звеньев иммунитета в динамике течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании.

6. Выявить особенности неспецифических факторов иммунной защиты и поствакцинального иммунитета у детей при перинатальном инфицировании ВИЧ.

7. Усовершенствовать программу диагностических и лечебных мероприятий при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей.

Научная новизна

Впервые в Восточной Сибири выявлены эпидемиологические, клинические и иммунологические закономерности течения ВИЧ-инфекции при перинатальном инфицировании, определены темпы прогрессирования заболевания при естественном течении и на фоне антиретровирусной терапии.

Органопатология при перинатальной ВИЧ-инфекции у детей рассмотрена с позиции синдромов иммунной недостаточности. Впервые выявлено, что основными ранними клиническими маркерами иммунной недостаточности при перинатальном инфицировании ВИЧ являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов.

Установлена распространенность, структура и возрастная динамика манифестации основных бактериальных, грибковых, вирусных суперинфекций и их зависимость от степени иммуносупрессии у детей. Выявлено, что наиболее тяжелые изменения в клеточном звене иммунитета на фоне ВИЧ-инфекции отмечаются при заболевании туберкулезом, пневмоцистозом, генерализованной форме цитомегаловирусной инфекции и висцеральном кандидозе.

Проведено изучение изменений иммунологических показателей в динамике заболевания и в зависимости от клинической стадии болезни. На основании результатов исследования клеточного, гуморального иммунитета и концентраций некоторых цитокинов у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ, впервые выявлена приоритетная направленность иммунного ответа — ТЬ-2 тип.

Установлено, что ВИЧ-инфицированные дети при отсутствии у них тяжелой иммуносупрессии способны к выработке специфических антител в ответ на вакцины, но напряженность специфического иммунитета у них снижена.

Доказано значительное влияние перинатальной ВИЧ-инфекции на физическое развитие детей и впервые обосновано использование динамической оценки физического развития в качестве дополнительного критерия тяжести заболевания и эффективности терапии.

Выявлена высокая распространенность поражений нервной системы и нарушений нервно-психического развития у детей, перинатально инфицированных ВИЧ.

С учетом обнаруженных в ходе исследования клинических и иммунологических особенностей течения перинатальной ВИЧ-инфекции, усовершенствован комплекс диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий, направленный на оптимизацию антиретровирусной терапии, иммунореабили-тацию, профилактику респираторных и оппортунистических инфекций, коррекцию нарушений физического и нервно-психического развития детей.

Практическая значимость работы

Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения детей с ВИЧ-инфекцией при перинатальном инфицировании и выступают в качестве дополнительных критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.

Полученные результаты позволили установить информативные клинические маркеры ранней иммунной недостаточности при ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным контактом, которые необходимо учитывать при установлении диагноза, наряду с эпидемиологическим анамнезом, иммунологическим и вирусологическим исследованиями.

Выявленные клинико-иммунологические особенности и темпы прогрес-сирования ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании в динамике течения заболевания могут ориентировать в назначении своевременной патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике вторичных заболеваний.

Установленная взаимосвязь тяжести течения перинатальной ВИЧ-инфекции и степени нарушений физического развития детей определяет возможность использования данного клинического признака в качестве дополнительного критерия эффективности терапии и прогноза.

Обнаруженные закономерности нарушений нервно-психического развития детей, инфицированных ВИЧ перинатально, их объективизация с помощью нейрофизиологического обследования и нейропсихофизиологического тестирования позволяет проводить дифференцированную коррекцию и оценивать эффективность медико-педагогической реабилитации.

Разработаны методические рекомендации: «Маркеры иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями», «Профилактика гриппа и ОРВИ у детей, инфицированных ВИЧ перинатально», «Им-мунокоррекция с применением индукторов эндогенного интерферона у детей, перинатально инфицированных ВИЧ», «Клиническое значение определения 1Ь-4, 1Ь-1/3, 1Ь-8, №N-7 в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией», «Нейропсихофизиологическое тестирование у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией». Издана монография (руководство для врачей) «ВИЧ-инфекция в детском возрасте».

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований внедрены в практику здравоохранения Иркутской области и г. Красноярска (детских поликлиник, ИОИКБ и ИМГДКБ, медико-социального центра «Аистенок» для детей с ВИЧ-инфекцией, Домов ребенка № 2 и № 3, ОРЦ для детей и подростков с ограниченными возможностями, интернатов г. Черемхово и г. Шелехова, Иркутского и Красноярского Центров по профилактике и борьбе со СПИД, ГУ НИИ МПС СО РАМН): программа профилактики гриппа и ОРВИ с применением гриппозной инактиви-рованной вакцины и Циклоферона у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2003); методика определения 1Ь-1(В, 1Ь-4, 1Ь-8 и ПТЧ-у у перинатально ВИЧ-инфицированных детей (2005); иммунокоррекция у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией с использованием индуктора эндогенного интерферона Циклоферона (2004); клинико-иммунологические маркеры ранней иммунной недостаточности у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями (2006); программа нейропсихофизиологичекого тестирования у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (2006).

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах детских инфекционных болезней ИГМУ и клинической иммунологии Крас-ГМА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется высокими темпами прогрессирования и широким спектром ВИЧ-ассоциированных заболеваний, имеющих возрастные особенности манифестации и зависимость от иммунологических нарушений.

2. Перинатальная ВИЧ-инфекция приводит к отставанию физического и нервно-психического развития детей, данные нарушения усугубляются социальными факторами и патологией перинатального периода. Оценка физического развития служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.

3. Основные признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ включают клинические - инфекционный и лимфопролиферативный синдромы и лабораторные - комбинированное им-мунодефицитное состояние с девиацией в пользу ТЬ2-ответа.

4. Раннее назначение и вирусологическая эффективность антиретрови-русной терапии, рациональная иммунокоррекция способствуют клинической ремиссии, профилактике прогрессирования иммунодефицита, снижению частоты респираторных и оппортунистических заболеваний, улучшению физического развития детей, перинатально инфицированных ВИЧ.

Апробация работы

Основные положения диссертации и полученные результаты были обсуждены на региональных, Всероссийских и международных конференциях: Всероссийской конференции с международным участием «Дни иммунологии в Красноярском крае. Метаболические основы иммунокоррекции» (Красноярск, 2004); Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004); IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004); Конгрессах педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004, 2005, 2006, 2007); 3-й международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию образования Иркутского областного центра СПИД «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции», (Иркутск, 2004); Совместной научно-практической конференции врачей-инфекционистов и фтизиатров «Актуальные проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза» (Иркутск, 2004); Научно-практической конференции «Женщина, ребенок и ВИЧ» (Иркутск,

2005); X Съезде педиатров России (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2005, 2006; Омск, 2007; Томск, 2008); Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы охраны здоровья матери и ребенка» (Иркутск, 2006); Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006); Областной конференции педиатров и акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы материнства и детства» (Иркутск

2006); Международной российско-французской конференции «ВИЧ-инфекция и ассоциированные заболевания» (Иркутск, 2007); Всероссийском форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» имени академика В. И. Иоффе (2007); итоговых научно-практических конференциях ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (2004, 2005, 2006, 2007); Областных итоговых конференциях педиатров, неонатологов, акушеров-гинекологов (Иркутск, 2005, 2007, 2008); Региональной научно-практической конференции инфекционистов Иркутской области и УБАО «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Иркутск, 2007); Областной конференции гематологов (Иркутск, 2007); Областных педиатрических конференциях «Актуальные вопросы педиатрии» (Иркутск, 2006, 2007, 2008); Областной конференции «Проблемы ВИЧ-инфекции и туберкулеза у детей» (Иркутск, 2008); Международной российско-американской конференции «Терапия и профилактика ВИЧ-инфекции» (Иркутск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликована 61 печатная работа в отечественной и зарубежной литературе, из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для соискателей ученой степени доктора медицинских наук; издана 1 монография и 5 методических рекомендаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 385 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Результаты исследований проиллюстрированы с помощью 69 рисунков и 67 таблиц. Список литературы включает 446 источников, из них 246 - на русском и 200 - на иностранных языках.

319 ВЫВОДЫ

1. Эпидемиологическая ситуация в Иркутской области характеризуется переходом эпидемии ВИЧ-инфекции в генерализованную стадию (показатель пораженности 0,996 %), широким вовлечением женщин репродуктивного возраста в эпидемический процесс, что в 1999-2007 гг. привело к неуклонному увеличению количества родов у ВИЧ-инфицированных женщин и росту кумулятивной заболеваемости детей в результате вертикальной трансмиссии ВИЧ (с 3,3 до 47,8 на 100 000 детей до 14 лет), несмотря на возрастающую полноту охвата (до 98,4 %) и эффективность профилактики перинатального заражения ВИЧ, позволившей снизить частоту передачи ВИЧ от матери ребенку с 53,6 до 4,5 %.

2. У детей с реализовавшейся перинатальной ВИЧ-трансмиссией обнаружена высокая частота встречаемости медицинских факторов риска: отсутствие химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку (46,8 %), наличие грудного вскармливания (11,9 %), отсутствие антенатального наблюдения (41,2 %), «ранняя» ВИЧ-инфекция у матери (2,5 %) или тяжелые стадии болезни (33,7 %). В антенатальном периоде онтогенеза, в качестве дополнительных факторов, отмечены гестоз (19,4 %), острые заболевания беременной (28,7 %), анемия (49,4 %), хроническая внутриутробная гипоксия плода (67,5 %), задержка внутриутробного развития (10,6 %); в интранаталь-ном - асфиксия (18,5 %), внутричерепной геморрагический синдром (8,7 %), инвазивные акушерские вмешательства (0,7 %), эпизиотомия (46,2 %). Исходя из этого, имеются существенные резервы для улучшения результатов профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

3. В структуре ВИЧ-ассоциированных заболеваний у детей ведущее место занимает инфекционная патология: кандидоз (61,3 %), герпесвирусные инфекции (79,4 %), бактериальные инфекции (100 %) и туберкулез (7,7 %); среди органных поражений отмечена высокая частота встречаемости заболеваний крови (100 %), органов дыхания (77,4 %), желудочно-кишечного тракта (50,4 %), мочевыделительной (23,1 %) и сердечно-сосудистой систем (20,0 %); отмечается относительно меньшая распространенность онкопатологии (2,0 %). Заболевания инфекционной природы составляют основную долю СПИД-индикаторной патологии (78,5 %) и, наряду с онкологическими лим-фопролиферативными заболеваниями (17,6 %), вносят значительный вклад в летальность пациентов (88,2 %) - генерализованные формы цитомегаловирус-ной инфекции (23,5 %), туберкулеза (17,6 %), кандидоза (11,8 %), тяжелые бактериальные инфекции (17,6 %), пневмоцистная пневмония (11,8 %).

4. Выявлена возрастная динамика манифестации оппортунистических заболеваний и ее зависимость от степени иммунодефицита у детей, перинатально инфицированных ВИЧ: наиболее ранней суперинфекцией является пнев-моцистоз (0,3-0,5 года), в возрасте до двух лет отмечается первый эпизод бактериальной инфекции (0,35-1,9 года) и кандидоза (0,3-2,0 года); среди герпес-вирусных заболеваний относительно рано присоединяется цитомегаловирус-ная инфекция (1-2,2 года), позднее - инфекции простого герпеса (2,1-3,5 года) и Эпштейна - Барр (2,3-4,5 года); туберкулез регистрируется в 0,7-2,0 года. Наиболее выраженный дефицит С04+-лимфоцитов у детей отмечен при пневмоцистозе, туберкулезе, генерализованной форме цитомегаловирусной инфекции и кандидоза.

5. Все дети с перинатальной ВИЧ-инфекцией составляют группу риска по развитию у них туберкулеза, вследствие частого (90 %) эпидемиологического окружения высокой опасности, низкого охвата вакцинацией БЦЖ детей из перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией и развитию иммунодефицита (93,3 %). Уровень С04+-лимфоцитов, угрожающий развитием суперинфекции туберкулеза у детей до 7 лет, составляет 0,66 х 109/л (16 %), что соответствует нижней границе умеренной иммуносупрессии (по классификации CDC). Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в большинстве случаев

73,3 %) характеризуется повышенной тяжестью, прогредиентным течением, склонностью к хронизации и генерализации процесса.

6. Установлено, что перинатальная ВИЧ-инфекция характеризуется ранним проявлением клинических симптомов (преимущественно (87,6 %), в грудном возрасте), преобладанием стадии 4 при установлении диагноза от 1 года до 3 лет (60,8-71,4 %), разнообразным спектром оппортунистических и неоппортунистических заболеваний, полиорганным вовлечением в процесс и быстрым прогрессированием иммунодефицита при естественном течении болезни (1,5—4,5 года), что определяет необходимость раннего установления диагноза (до 6-12 мес.) и широкого назначения специфической антиретрови-русной терапии, в которой нуждаются 95,9 ± 1,4 % детей в возрасте до 3-3,5 лет.

7. Перинатальная ВИЧ-инфекция оказывает значительное влияние на физическое развитие детей, приводя к его достоверному (р < 0,001) отставанию от развития здоровых сверстников и дисгармоничности пациентов (64,3 %). Социальный фактор (депривация) усугубляет данные нарушения -отставание регистрируется у 74,5 % ВИЧ-инфицированных детей, оставшихся без попечения родителей, и 38,2 %, воспитывающихся в семьях. Динамика основных показателей физического развития, в особенности роста, достоверно связана (г = -0,40, р < 0,001) с течением заболевания, отражает его тяжесть и служит дополнительным объективным критерием эффективности терапии.

8. Поражения центральной нервной системы формируются вследствие ВИЧ-инфекции, отягощаются патологией перинатального периода в 94 % случаев и, наряду с социальными причинами, приводят к нарушениям нервно-психического развития, которое отмечено у 100 % детей, оставшихся без попечения родителей и 81 % детей, воспитывающихся в семьях. Клинико-нейрофизиологическое и нейропсихофизиологическое обследование пациентов с перинатальной ВИЧ-инфекцией выявило высокую частоту встречаемости синдромов двигательных нарушений (85 %), церебрастенического (60 %), детской дисфазии (100 %), дискоординаторных расстройств (60 %), вегетативной дистонии (30 %), задержку процесса формирования электрокорковой ритмики (86,5 %), снижение уровня мозгового кровотока на 55-60 % от нормы и замедление темпов развития высших психических функций на 65-75 % от возрастных нормативов.

9. Выявлены основные признаки поражения иммунной системы у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ: клинические — проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, и лабораторные - комбинированного иммунодефицита. У детей с 1-ой иммунологической категорией ВИЧ-инфекции (по классификации CDC) установлено наличие клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности. Отмечена иммунная девиация в пользу Th2 ответа: повышение в сыворотке крови концентрации IL-4, общего IgE и снижение INF-y. От момента постановки диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции у детей в динамике течения заболевания выявлено сохранение и прогрессирование клинических и лабораторных проявлений иммунной недостаточности: увеличение распространенности хронической патологии, оппортунистических заболеваний, постепенное снижение показателей клеточного иммунитета и концентраций сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК.

10. Дети, инфицированные ВИЧ перинатально, при отсутствии у них выраженной иммуносупрессии (иммунологические категории 1, 2) способны к выработке специфических антител в ответ на введение вакцинных антигенов дифтерии и столбняка (100 %), кори и эпидемического паротита (68,2 %), однако иммунологическая эффективность вакцинации в сравнении с ВИЧ-негативными детьми снижена, - отличается выработкой достоверно более низкого уровня специфических поствакцинальных антител после завершенной первичной вакцинации и, поэтому, нуждается в мониторировании.

11. Усовершенствована комплексная программа медицинского наблюдения детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией, которая включает раннюю диагностику, своевременное (при иммунологической категории 1 по классификации CDC) и широкое назначение антиретровирусной терапии, при условии достижения вирусологической эффективности, рациональную иммунокоррек-цию и вакцинацию, дифференцированную нейрореабилитацию и профилактику острых респираторных и оппортунистических заболеваний (туберкулеза, пневмоцистоза, грибковых, герпесвирусных инфекций и др.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего установления диагноза перинатальной ВИЧ-инфекции в период наблюдения, наряду с эпидемиологическим анамнезом, серологической и ПЦР-диагностикой, следует учитывать наличие клинических маркеров ВИЧ-инфекции: отставание физического и нервно-психического развития, ге-патолиенальный синдром, генерализованную лимфаденопатию, рецидивирующие заболевания JTOP-органов, в особенности, при их сочетании с хроническим диарейным синдромом, анемией, повторными пневмониями, рецидивирующими бронхитами, грибковыми поражениями.

2. При определении тактики лечения детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать, что случаи медленно прогрессирующего варианта течения заболевания очень редки (4,1 ± 1,5 %), поэтому большинство детей нуждается в назначении антиретровирусной терапии. Наилучшие результаты сохранения иммунной функции и выживаемости детей обеспечивает назначение ВААРТ детям в возрасте до 1 г. 9 мес. и до наступления количественно дефицита С04+-лимфоцитов (иммунная категория 1 по классификации CDC) при условии обеспечения эффективного подавления репликации ВИЧ.

3. Мониторинг физического развития следует проводить одновременно с оценкой клинических, иммунологических и вирусологических показателей течения ВИЧ-инфекции на протяжении всей жизни ребенка и учитывать в качестве объективного клинического критерия тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии.

4. Для объективизации нарушений развития высших психических функций, назначения дифференцированной нейропротективной терапии и оценки эффективности неврологической и педагогической реабилитации ВИЧ-инфицированных детей необходимо использовать нейрофизиологические методы обследования и нейропсихофизиологическое тестирование, проводимые в динамике не реже двух раз в год.

5. В качестве дополнительного исследования в период наблюдения и терапии детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией предлагается определение в сыворотке крови концентрации 1Ь-4 и ГИБ-у как показателей, определяющих приоритетную направленность иммунного ответа и ориентирующих в плане прогноза заболевания.

7. С целью профилактики острых респираторных инфекций и оппортунистических заболеваний у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией рекомендовано включать в комплекс лечебных мероприятий индуктор эндогенного интерферона Циклоферон и специфическую профилактику гриппа с использованием гриппозной инактивированной вакцины.

6. Вакцинацией БЦЖ/БЦЖ-М в родильном доме должны быть охвачены все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, при отсутствии общих противопоказаний. С учетом высокого риска заболевания туберкулезом и сниженной чувствительности к туберкулину химиопрофилактику у детей, перинатально инфицированных ВИЧ, следует проводить не только при получении положительных, но также и сомнительных реакций на туберкулин, трактуя их в пользу инфицирования туберкулезом.

8. Более низкие титры поствакцинальных антител у детей с ВИЧ-инфекцией, в особенности, прививаемых на фоне иммуносупрессии, обусловливают необходимость проведения индивидуального мониторинга поствакцинального иммунитета в ответ на вакцины Национального календаря прививок с целью определения потребности в бустерной иммунизации.

9. Для совершенствования системы оказания помощи ВИЧ-инфицированным детям необходимо создание специализированных медико-социальных отделений (дневных стационаров) с целью планового обследования и лечения пациентов на условиях временного пребывания и организация медико-педагогической реабилитации в системе действующих реабилитационных центров для детей и подростков.