Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-иммунологические аспекты оптимизации лечения больных миомой матки

ии34 77Е>78

На правах рукописи

МАКСИМОВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

К Л И11ИКО-И л 1М УН О Л ОГИЧЕ С КIIЕ

АСПЕКТЫ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 4 СЕН Ш

Челябинск - 2009

003477678

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Полякова Валентина Анатольевна

доктор медицинских наук,

профессор Кашуба Эдуард Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Казачкова Элла Алексеевна

доктор медицинских наук,

профессор Аклеев Александр Васильевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_200 года в_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_» _2009г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Долгушина В. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

По современным литературным данным, каждая 4-5 женщина в мире страдает миомой матки. Ранее доминировало представление о том, что миома матки — болезнь женщин пременопаузального возраста. В настоящее время наметилась тенденция к возрастному омоложению заболевания - 80% женщин в возрасте 30-40 лет имеют высокий риск развития миомы матки [Вих-ляева Е. М., 2004; Полякова В. А., 2004; Татарова Н. А., 2007].

Несмотря на значительный объём исследований по данной проблеме, причины возникновения и прогрессирования миомы матки остаются до конца не выясненными. В этой связи миома матки продолжает оставаться наиболее частым показанием к оперативному лечению в гинекологии и составляет 80% плановых хирургических вмешательств [Краснова И. А., 2003; Жи-ляев Н. И., 2004; Кулаков В. И., 2006].

Параллельно с высокой частотой встречаемости и значительным омоложением миомы матки отмечается неуклонное увеличение удельного веса инфекционных заболеваний в структуре генитальной патологии, в том числе у женщин с развившейся миомой [Тихомиров А. Л., 2006; Макаров О. В., 2007; Мапышкина А. И., 2007]. Существенно изменился характер инфекционного процесса: значительно возрос удельный вес генитальной патологии, вызванной условно-патогенной микрофлорой, наблюдается неуклонное увеличение числа случаев антибактериальной резистентности микроорганизмов, конта-минирующих женские половые пути, снижение противоинфекционной иммунологической реактивности женского организма, нарастание числа инфекционных процессов, вызванных микст-инфекцией [Маянский А. Н., 2005; Сухих Г. Т., 2006; Макаров О. В. 2007]. По данным отечественных авторов 80% женщин из числа гинекологических больных, обращающихся в женскую консультацию с диагнозом вульвовагинит, цервицит, уретрит имеют смешанную бактериально-грибково-трихомонадную инфекцию. Серьёзной проблемой, способствующей обострению инфекционного процесса, является бактериальный вагиноз [Краснопольский В. И., 2004; Тихомиров А. Л., Сар-сания С. И., 2007]. В этой связи представляет интерес выяснения роли инфекционного воспалительного процесса в инициации и прогрессии доброкачественного опухолевого заболевания - миомы матки.

Цель исследования

Оптимизация лечения больных миомой матки на основе комплексного клинико-иммунологического исследования.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности соматического и репродуктивного здоровья пациенток с миомой матки, требующих хирургического лечения.

2. Оценить характер иммунного ответа больных миомой матки на развитие доброкачественной опухоли, определить уровень иммунной реак-

тивности пациенток на основе количественного анализа цитокинемии и определения расчетных коэффициентов.

3. Сопоставить клиническую эффективность стандартного хирургического лечения и комплексного лечения с включением иммуномодулятора ликопида в ближайшие и отдаленные сроки после операции.

4. Оценить характер изменения уровня иммунологической реактивности у больных миомой матки после хирургического и комплексного лечения с включением иммуномодулятора ликопида на основе измерения количества цитокинов.

Научная новизна

Получены новые данные, выявляющие характер иммунного ответа у больных на развитие миомы матки. Новыми являются результаты оценки иммунологической реактивности больных миомой матки на основе измерения уровня цитокинемии. Доказана целесообразность и эффективность применения иммунокорригирующей терапии на этапе консервативного и хирургического лечения миомы матки. Вперые получены сведения о позитивном влиянии современного иммуномодулятора ликопида при назначении его на этапе предоперационной подготовки, в периоперационном и постоперационном периодах лечения больных миомой матки.

Практическая значимость исследования

Проведен сопоставительный анализ клинического течения миомы матки и показателей иммунного статуса у больных миомой матки до и после хирургического лечения. В режиме иммунологического мониторинга изучен цито-киновый профиль и определены уровни иммунологической реактивности у больных миомой до и после хирургического лечения.

Установлена целесообразность применения иммуномодулятора ликопида превентивно до начала оперативного лечения, в периоперационном периоде хирургического лечения заболевания и на этапе послеоперационной реабилитации. Выяснена эффективность ликопида в профилактике развития послеоперационных осложнений и спаечного процесса в различные периоды хирургического лечения у больных миомой матки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных миомой матки, требующих хирургического лечения, регистрируется инфекционный иммунопатологический синдром. Изучение воспалительной реакции у больных миомой матки по степени выраженности цитокинемии выявило отсутствие системной воспалительной реакции в патогенезе течения заболевания и наличие протективного воспаления в ответ на локальное повреждение.

2. Хирургическое лечение у больных миомой матки сопровождается отсутствием признаков системной воспалительной реакции и наличием протективного воспаления в ответ на оперативное вмешательство. Протек-тивное воспаление в ответ на локальное повреждение является фактором риска развития послеоперационного спаечного процесса.

3. Назначение иммуномодулятора ликопида в периоперационном периоде и на этапе реабилитации после хирургического лечения миомы матки является эффективным средством профилактики развития послеоперационных осложнений и спаечного процесса у данной категории больных.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику гинекологического отделения «ГЛПУ Тюменская обласная клиническая больница», в учебный процесс кафедры теории и практики сестринского дела ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава и в лекционный курс для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на Всероссийском международном симпозиуме с Международным участием «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты ВИЧ/СПИД-инфекции» (Ханты-Мансийск, 2005), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и Ш Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), научно-практической конференции, посвященной 30-летию ГУ Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН «Дни иммунологии Сибири» (Красноярск, 2006), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство УРАЛ-2007», на 2-й конференции «Иммунология репродукции» (Сочи, 2007).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», трех глав, содержащих результаты исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 211 литературных источников, в том числе 126 отечественных и 85 иностранных. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Всего обследовано 172 женщины, больных миомой матки, поступивших для хирургического лечения в плановом порядке. Всем женщинам проведена оценка состояния соматического и репродуктивного здоровья. Кроме того, у 72-х женщин для изучения иммунологических особенностей больных миомой матки и обоснования целесообразности назначения им иммуномодуля-торов проведено комплексное клинико-иммунологическое исследование до и после оперативного лечения.

Критериями включения в исследование явились: наличие миомы тела матки, требующей планового хирургического лечения в объеме тотальной гистерэктомии, а также информированное согласие больной на проведение исследования.

Критерии исключения из исследования были: наличие злокачественных новообразований; наличие сопутствующих заболеваний, требующих дополнительного лечения.

Комплексное обследование женщин включало инструментально-диагностическое и лабораторное исследования. В ходе комплексного обследования оценивались структура и частота сопутствующей генитальной и экс-трагенитальной патологии, иммунопатологических синдромов, а также течение послеоперационного периода. Регистрировалась температурная реакция и послеоперационные осложнения.

Клиническая иммунологическая диагностика осуществлялась в соответствии с методическими рекомендациями для врачей Института иммунологии МЗ РФ [1992]. Согласно определению инфекционный синдром характеризуется частыми острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями и рецидивирующим течением хронической инфекционной патологии. Аллергический синдром характеризуется наличием аллергических заболеваний и наследственной предрасположенностью. Аутоиммунный синдром характеризуется наличием системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний.

По характеру проводимого лечения больные разделены на 3 группы:

I группу составили 25 женщин, которым наряду с оперативным лечением назначали иммуномодулирующую терапию ликопидом в подготовительном и периоперационном периодах, а так же на этапе послеоперационной реабилитации (табл. 1);

II группу составили 24 женщины, которым назначали иммуномодулирующую терапию ликопидом в подготовительном и периоперационном периодах.

III группу (сравнения) составили 23 пациентки, которым проведено только оперативное лечение, иммуномодулирующая терапия не проводилась.

Таблица 1

Дизайн исследования_

Группы обследованных пациенток П(%)

Группа больных миомой матки, требующих хирургического лечения, кото-

рым проведена оценка соматического и репродуктивного здоровья 172(100)

Из них:

I группа - больные миомой матки, которые наряду с оперативным лечением 25 (34,7)

получали ликопид в подготовительном периоде, в периоперацион-

ном периоде и на этапе послеоперационной реабилитации

П группа - больные миомой матки, которые получали ликопид в подготови- 24 (33,3)

тельном и периоперационном периодах.

III группа - больные миомой матки, которым проведено только оперативное 23 (32,0)

лечение

Итого: 72(100)

Группа контроля

(для иммунологических исследований) 15

Для иммунологических исследований контролем служили образцы венозной крови 15-ти гинекологически здоровых женщин 40-60 лет, обратившихся для профилактического осмотра к гинекологу.

Все женщины (п=172) были госпитализированы в гинекологическое отделение ОКБ г. Тюмени за 5 суток до планируемого оперативного лечения.

Все пациентки дали информированное согласие на участие в исследовании (Хельсинская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации от 1964 г. с дополнениями 1975 г., 1983 г., 1989 г., 2000 г.; основы законодательства Российской Федерации «Об охране здоровья граждан», Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» 2005 г., приказ МЗ РФ № 266 от 19.07.03 г. «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации») и были ознакомлены с целью и дизайном работы.

Всем больным в соответствии со стандартами профилактики и лечения инфекционных осложнений хирургических больных (рекомендации МЗ РФ) проводилась антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения по схеме: 1-2 г интраоперационно, 1 г через 6 ч после операции, затем 1 г каждые 6 ч в течение первых суток, в дальнейшем - в зависимости от вероятности развития послеоперационных гнойных осложнений. Помимо этого проводилась инфузионная, витамино- и гепаринотерапия.

У женщин, больных сахарным диабетом, до операции осуществлялась коррекция сахара в крови с назначением диеты, противодиабетических средств и при необходимости - препаратов инсулина. У женщин, страдающих, гипертонической болезнью до операции осуществлялся подбор гипотензивных средств, при необходимости назначались кардиопротекторы и/или сердечные гликозиды.

Ликопид в подготовительном периоде назначался до госпитализации по 1 таблетке (10 мг) сублингвально, утром натощак, однократно, ежедневно в течение 10 дней.

В периоперационном периоде ликопид применялся по той же схеме за 4 дня до операции, в день операции и в течение 5 дней после операции (10 дней). На этапе послеоперационной реабилитации ликопид применялся по той же схеме через 10 дней после завершения периоперационного курса лечения.

Таким образом, больные миомой матки 1-й группы (п=25) получали три курса иммуномодулирующей терапии ликопидом, больные 2-й группы (п=24) получали два курса иммуномодулирующей терапии ликопидом.

После завершения стационарного лечения катамнестическое наблюдение за больными миомой матки осуществлялось в течение 6 месяцев.

Ликопид, действующее начало которого - N ацетилглюкозаминил-(1-4)-М-ацетилмурамил-Ь-аланил-О-изоглутамин (ГМДП), представляет собой универсальный компонент стенки практически всех бактерий и является естественным стимулятором иммунной системы человека. Ликопид обладает иммуномодулирующими свойствами и повышает неспецифическую резистентность организма к инфекциям.

Обследование больных проводили по единой схеме, включающей общеклиническое и лабораторное исследование в соответствии с требованиями, предъявляемыми для оперативного лечения («Отраслевые стандарты ... в акушерстве, гинекологии и неонатологи», 2001 г.), методы исследования ге-нитальной инфекции, ультразвуковые, мофологические и статистические методы исследования.

Бактериологическое исследование проводилось у больных в соответствии с приказом МЗ СССР № 535 от 22.04.1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Определялись следующие параметры: общее микробное число (ОМЧ), наличие (или отсутствие) ассоциации возбудителей, вид выделенной культуры, степень чувствительности выделенной культуры к антибиотикам. Забор материала для бактериологического исследования проводили из влагалища и цервикального канала.

Цитологический метод применялся для оценки соскоба из влагалища, цервикального канала (по традиционной методике). По результатам микроскопии мазков из влагалища и цервикального канала, окрашенных по Грамму, оценивались: состояние эпителия по преобладанию клеток поверхностных, промежуточного или парабазального слоев, наличию «ключевых» клеток; характерные внутриплазматические включения; лейкоцитарная реакция - её наличие, степень выраженности, фагоцитоз, его завершённость, а также состав микрофлоры - количественная и качественная оценка по морфотипам и тинкториальным свойствам.

Качественная оценка микрофлоры включала дифференциацию всех морфотипов по их тинкториальным и морфологическим признакам.

Исследование иммунного статуса больных миомой матки (п=72) включало определение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций. Иммунофенотипирование популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществлялось методом моноклональной диагностики с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент», Москва) для определения: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-цитотоксические/ супрессоры), CD20+ (В-лимфоциты), CD56+ (NK-клетки); иммунофенотипирование клеток периферической крови осуществлялось методом проточной лазерной цитофлуорометрии (FACScan, Becton Dickinson); рассчитывался хелперно/супрессорный коэффициент (CD4+/CD8+) - иммунорегуляторный индекс (ИРИ). Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) определяли методом радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по G. Manchini (1965 г.) с использованием наборов моноспецифических антисывороток к иммуноглобулинам разных классов. Уровень крупно-, средне- и мелкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов определяли на спектрофотометре при длине волны 450 нм после преципитации 3,5%, 5,0% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля (Гранкевич Н.А., Алфёрова А.Н., 1981). Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали с помощью частиц латекса размером 1,45 мкм; после окрашивания мазка подсчитывали процент фа-

гоцитировавших клеток в пересчёте на 100 клеток (фагоцитарный индекс) и среднее число поглощённых частиц латекса (фагоцитарное число); цитоток-сическая функция нейтрофилов оценивалась в тесте восстановления красителя нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Тест основан на способности красителя восстанавливаться в присутствии активных форм кислорода (АФК), приобретая синюю окраску. Для оценки резервной бактерицидности нейтрофилов (стимулированный НСТ/спонтанный НСТ) применялся индуцированный НСТ-тест с добавлением пирогенала.

В соответствии с концепцией системного воспаления в качестве маркёров системной воспалительной реакции некоторые авторы [Гусев Е. Ю., Осипенко А. В., 2001 г.] предлагают за основу уровни гистогормонов белковой природы - цитокины в периферической крови: ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10 и СРБ. Для каждого исследуемого показателя методом вычислений определили 5 сопоставимых по диагностической значимости диапазонов их концентраций в крови. При этом точкой отчёта являлась верхняя граница предельно допустимых значений нормы (ПДЗ) для каждого фактора, а затем кратность её повышения при патологии. Каждому диапазону концентраций показателя присваивали определённое значение индивидуального индекса реактивности (ИР): от 0 до 5, для ИЛ-10 - до 6.

Исходя из величин ИР, вычисляется значение интегрального коэффициента реактивности (КР), а исходя из величины КР, определялся уровень реактивности (УР) следующим образом (табл. 2): КР, выраженный в баллах, формируется по сумме 3-х наибольших значений индекса реактивности и вычисляется по формуле:

КР = (КР1+КР2+КРЗ) -0.5 3

При этом отрицательная величина принимается за 0.

Для определения уровня цитокинов ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10 (пг/мл) применяли тест-системы BCM-diagnostic (США) - метод иммуноферментно-го анализа (ИФА «Униплан»), учёт результатов проводился спектрофотомет-рически при длине волны 450 нм.

Таблица 2

Интерпретация результатов уровней реактивности_

УР КР Результат

УР-0 0-1 балл уровень нормы

УР-1 2-3 балла «маргинальный» практически исключает развитие острого СВ, характерен для протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение

УР -2 4-6 баллов «некритический» пограничное состояние для развития СВ

УР-3 7-9 баллов «условно критический» с высокой вероятностью развития СВ

УР -4 10-12 баллов «критический» определяет высокий риск развития СПОН и др. осложнений, ассоциированных с СВ

УР-5 14-16 баллов «абсолютно критический» - позволяет диагностировать критической для жизни состояние независимо от наличия других критериев, включая значение шкал оценки СПОН

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере IBM Pentium IV (пакет прикладных программ SPSS Inc., версия 10,0; «Microsoft Exel 97», БИОСТАТИСТИКА для Windous v.4.03.). Показатели представлены в виде М±5, где М - среднее арифметическое значение, 5 - стандартное отклонение. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин, при их нормальном распределении, использовали критерий Стьюдента (t), парный критерий Стьюдента, при ненормальном - непараметрический критерий Манна-Уитни. Множественные сравнения проводили с помощью критерия t-Стъюдента с поправкой Бонферрони. Достоверность динамики показателей оценивалась с помощью непараметрического критерия Фридмана и Крускала-Уоллиса. При альтернативном распределении оценивали разницу между долями. Для точности оценки долей использовали критерий z с поправкой Йетса на непрерывность. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р<0,05.

Результаты исследования

Возраст женщин, больных миомой матки (п=172), составил от 43 до 65 лет, средний возраст - 50,87±5,90 лет. В первой группе (п=25) средний возраст женщин составил 49,92±2,30 лет, во второй группе (п=24) - 50,12±4,98 лет, в третьей группе (п=23) - 51,69±4,20 лет. Достоверных возрастных различий в сравниваемых группах не выявлено.

По данным анамнеза, была выявлена наследственная предрасположенность к развитию миомы матки в 32,0 % случаев. У всех женщин акушерский анамнез был отягощен наличием 3-х и более медицинских абортов.

Средняя продолжительность течения заболевания миомой матки до момента оперативного лечения составила 6,7±0,8 лет, средний объём матки составил 12,75±3,34 недели. Интерстициально-субсерозная форма миомы наблюдалась в 61,0 %, интерстициально-субмукозная - в 23,4 %, субмукозная -15,6 % случаев.

Большинство женщин больных миомой матки отмечали наличие белей -82,0%, обильные и/или длительные менструации - у 71,0%, непостоянные тянущие боли внизу живота - 58,0%, диспареунию - 58,0%, дизурические расстройства - 43,0% и снижение работоспособности - 40,0%.

В структуре сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии в большинстве случаев миома матки сочеталась с гиперплазией (58,0 %) и/или полипами эндометрия (41,0 %). Хронический сальпингоофорит отмечался у 33,0 %, хронический эндометрит - у 28,0 % женщин. Выполнение операции в объеме тотальной гистерэктомии обусловлено наличием патологии шейки матки (эрозий, лейкоплакий, полипов и др.).

Сопутствующая экстрагенитальная патология наблюдалась у всех женщин. Ведущей экстрагенитальной патологией являлось ожирение II-III степени выраженности (74,0 %) и гипертоническая болезнь (63,0 %). Учитывая хроническое течение заболевания, в нашем исследовании обращалось внима-

ние на осложнения миомы матки - развитие железодефицитной анемии. Анемия различной степени выраженности отмечалась у 45,0 % женщин.

Мы выявили наличие клинических признаков инфекционного иммунопатологического (ИПС) синдрома у больных миомой матки - 68,0 % (п=116). На наш взгляд, инфекционный ИПС у больных миомой матки имеет свои особенности, в частности, преимущественная локализация клинических признаков инфекционного ИПС - это генитальный тракт. При этом хронические формы генитальной инфекции характеризуются стертой клиникой инфекционного заболевания и резистентностью к проводимой терапии. В большинстве случаев больные миомой отмечали ранее проводимые курсы антибактериальной терапии по поводу хламидийной и/или трихомонадной инфекции.

При анализе инфекционной патологии мы обратили внимание на высокую частоту рецидивов герпесвирусной инфекции (ВПГ I, ВПГ II, ЦМВ) у больных миомой матки - 28,0 %. Клиническая манифестация оппортунистической инфекции является самостоятельным клиническим маркёром имму-нодефицитного состояния, преимущественно, клеточного звена иммунитета. Косвенным свидетельством нарушения иммунитета и, как следствие, инфекционной сопротивляемости служит факт высокой частоты обнаружения бактериального вагиноза, который выявлялся у 40,0% женщин. Следствием системности нарушения мукозального иммунитета является выявленный кишечный дисбактериоз - у 33,0% женщин. Возможно, причиной нарушения мукозального иммунитета являются также частые курсы антибиотикотерапии и патология ЖКТ и ГБС. Кроме того, к клиническим признакам инфекцион-но-патологического синдрома были отнесены ВЗОМТ - хронический саль-пингоофорит — 33,0% и хронический эндометрит - 28,0%, которые характеризовались рецидивирующим течением.

Аллергический иммунопатологический синдром отмечался в 8,0 % случаев. Учитывая хронические заболевания ЖКТ и гепато-билиарной системы, наличие дисбактериоза, обменных и эндокринных нарушений, у больных имеется существенный риск развития псевдоаллергических реакций, связанных с высвобождением гистамина и нарушением его инактивации.

У больных миомой матки 1 и 2 групп (п=49) в сравнении с контролем (п=15) было выявлено достоверное снижение в циркуляции абсолютного числа Ж-клеток (СВ56+), относящихся к клеткам врожденного иммунитета, определяющих противоопухолевую защиту организма (0,29±0,06 х 109/л против 0,42±0,05 х 109/л в контроле). Установлено достоверное увеличение только относительного количества В-лимфоцитов (СБ20+), что характерно для изменения количества клеток в результате перераспределения, миграции и особенностей фиксации клеток в патологических очагах (табл. 3).

У пациенток с миомой матки имеется достоверный рост уровня сывороточного ^А, а также количества фракций средне- и крупномолекулярных ЩЖ. В соответствии с ростом уровня ЦИК в крови женщин с миомой матки обнаружено достоверное снижение фагоцитарного индекса (80,30±3,50 %,

р=0,047) против 90,00±4,60 % в контроле, что позволяет связать нарушение элиминации комплексов со снижением поглотительной активности фагоцитов.

Таблица 3

Спектр лимфоцитов крови у больных миомой матки (М+ш)

Показатели Больные миомой матки 1 и 2 групп (п=49) Контрольная группа здоровых (п=15) Р

Лейкоциты, 107л б,00±0,90 6,50±0,80 -

Лимфоциты, % 34,00+3,20 33,00±1,60 -

Лимфоциты, 107л 2,04±0,20 2,14±0,10 -

СШ+, % 67,30±4,50 68,00±4,20 -

СОЗ+, 107л 1,35±0,10 1,45±0,09 -

С04\ % 42,30±3,30 43,00±2,80 -

107л 0,85 ±0,07 0,92+0,08 -

СЭ8\ % 25,00±2,10 25,00±2,40 -

С08\ 107л 0,50±0,04 0,53±0,05 -

С047С08+ 1,69±0,12 1,75±0,15 -

СБ5б+, % 14,80±3,10 20,00±2,60 -

С056\ 107л 0,29±0,06 0,42±0,05 0,046

СВ20\ % 17,90±2,50 12,00±2,10 0,035

С020+, 107л 0,35±0,05 0,2б±0,04 -

Примечание: здесь и далее * - достоверность различий показателей больных мио-

мой матки с контролем (р<0,05).

Вместе с тем показатели спонтанной и индуцированной НСТ активности фагоцитов у женщин с миомой матки в сравнении с контролем существенно увеличены, что отражает рост продукции активных форм кислорода фагоцитами и свидетельствует об усилении кислород-зависимого внутриклеточного киллинга в этих клетках (табл. 4).

Таблица 4

Показатели гуморального и фагоцитарного звена иммунитета больных

миомой матки

Показатели Больные миомой матки 1 и 2 Контрольная Р

групп (п=49) группа здоровых (п=15)

А, г/л 3,20±0,28 1,90±0,36 0,009

М, г/л 1,90±0,23 1,50±0,32

1% й, г/л 12,60±1,20 11,00±1,55

ЦИКм. 158,10±20,00 100,00±15,0

ЦИК с. 40,60±4,40 20,00±5,00 0,060

ЦИК к. 14,20±2,00 7,00±1,50 0,009

ФИ, % 80,30±3,50 90,00±4,60 0,047

НСТ-сп., % 14,20±2,80 10,00±1,40

НСТ-ст., % 20,30±2,00 30,00±2,80 0,010

ИРП 1,45±0,20 3,00±0,30 0,002

У больных миомой матки найдено повышение уровней цитокинов ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-10 и достоверное снижение концентрации ИЯ-2. Особое

внимание привлекает факт снижения количества интерлейкина-2 и рост ин-терлейкина-10 в крови. Известно, что основным продуцентом ИЛ-2 являются Т хелперы 1, которые относятся к ключевым клеткам противомикробной и противоопухолевой защиты. ИЛ-10 является медиатором Т хелпер 2-зависимого иммунного ответа. Косвенно по уровням цитокинов в плазме крови можно судить о дисбалансе Т-хелперов 1 -го и 2-го типов в сторону ТЬ-2 и преимущественной стимуляции гуморального иммунного ответа. Высокий уровень ИЛ-10 может быть также связан с активацией секреторной функции ТЬЗ, обладающих иммуносупрессивным эффектом. Возможно, высокая частота инфекционно-воспалительного синдрома у женщин с миомой матки, выявленная в работе, является следствием снижения функции ТЫ, формирующегося на фоне активации ТИЗ (табл. 5).

Таблица 5

Уровни цитокинов в крови у пациенток с миомой матки 1 и 2 групп

Показатели Больные миомой матки 1 и 2 групп (п=49) Контрольная группа здоровых (п=15) Р

ИЛ-8, пг/мл 168,25±10,40* 4,70±0,50 (р=0,001)

ИЛ-6, пг/мл 28,00±3,62* 4,70±1,00 (р=0,005)

ИЛ-10 пг/мл 14,34±2,42* 4,30±0,80 (р=0,018)

ФНО-а, пг/мл 22,40±3,74* 5,20±1,20 (р=0,009)

ИЛ-2 пг/мл 5,8б±1,50* 14,80+1,60 (р=0,002)

В целом в 1 и 2 группах пациенток с миомой матки изменения механизмов врожденного иммунитета проявляются снижением числа клеток противоопухолевой защиты (СБ56), снижением поглотительной функции фагоцитов, ростом спонтанной и индуцированной НСТ активности лейкоцитов, повышением уровней цитокинов ИЛ-8, ИЛ-б, ФНО- а, продуцентами которых являются преимущественно антиген-представляющие клетки. Изменения показателей приобретенного иммунитета характеризуются ростом процентного содержания СБ20 клеток, повышением уровня сывороточного ^А, снижением уровня ИЛ-2 и ростом ИЛ-10, а также подъемом уровня ЦИК в циркуляции, предположительно свидетельствующем о нарушении элиминации образующихся комплексов.

Учитывая разброс индивидуальных значений, приводим кроме средних значений уровней изучаемых цитокинов в крови у больных миомой матки также минимальные и максимальные значения этих показателей до начала лечения. Даже минимальные значение цитокинов ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а в плазме у пациенток с миомой в 1 и 2-ой группах вдвое превышают средние показатели этих пептидов в крови здоровых женщин. Максимальные количественные значения этих цитокинов в крови достоверно и многократно превышают средние величины группы контроля. Высокий уровень различий по содержанию цитокинов между пациентками 1 и 2 групп и контрольной и явился основанием для использования полученных на их основе расчетных показателей КР и УР в мониторинге изменений иммунологической реактивности у обследуемых больных, получающих разное лечение. У больных

миомой матки достоверно снижен в сопоставлении с контрольной группой только уровень ИЛ-2.

По результатам исследования цитокинового спектра плазменных цито-кинов можно заключить, что уровень цитокинемии у больных миомой матки 1 и 2 групп находился в диапазоне индекса реактивности 1-3, в то время как у здоровых женщин этот показатель во всех случаях был равен 0.

Ни у одной пациентки с миомой из 1 и 2 групп оцениваемый уровень реактивности не был равен 0. У всех пациенток выявлен системный цитокино-вый ответ на повреждение, при этом превалировал уровень реактивности, равный 2-3 баллам, выявленный приблизительно у 2/3 пациенток, а у 1/3 установлен уровень реактивности, равный 1-2 баллам.

В 3 группе, как и в 1-2 группе, даже минимальный уровень цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а ) в крови превышает средние показатели контрольной группы, исключение в этом отношении составляет только уровень ИЛ-2. Таким образом, характер изменения количества изучаемых цитокинов в крови пациенток с миомой матки в 1-2 группе и 3-й группе идентичен.

Полученные результаты у больных миомой матки 3-й группы (п=23) сопоставимы с результатами у больных миомой матки 1-2-й группы (п=49), В обеих группах у больных миомой матки уровни реактивности колеблются в диапазоне 1-2 балла и встречаются в 1-2-й группе у 36,1%, а в 3-й группе у 39,1% женщин. Уровень реактивности в 1-2 балла, определяемый на основе системной цитокинометрии по методике Гусева Е.Ю. и соавт.(2008), превышает нулевой уровень реактивности 1 и 2 групп, хотя и оценивается авторами метода как вариант нормы. Мы оцениваем УР в 1-2 балла как промежуточный вариант между нормой и ответом иммунных клеток на локальное повреждение, сопровождающееся у больных миомой матки некоторым ростом провоспалительных цитокинов в крови. Уровень иммунологической реактивности 2-3 балла наблюдался в 1-2-ой группы у 63,9% больных, в 3-й группе у 60,9%, что согласно используемой методике, интерпретируется как «маргинальный» вариант, отражающей наличие локальной воспалительной реакции в ответ на развитие миомы в виде умеренного роста системной цитокинемии..

Проведен клинико-иммунологический анализ течения послеоперационного периода у 23-х больных миомой матки (3-я группа). Ранний послеоперационный период протекал тяжело у 100,0%, средняя продолжительность тяжёлого периода составила - 1,5 суток, средней степени тяжести - 1,30 суток, удовлетворительное состояние - 4,8 суток. Общая продолжительность послеоперационного стационарного лечения составила 7,3 суток. Продолжительность пребывания в стационаре была обусловлена общим самочувствием, наличием осложнений, температурной реакцией и состоянием послеоперационной культи влагалища. У женщин 3-й группы в послеоперационном периоде отмечалось 2 случая развития осложнений - 8,6%, 1 случай кровотечения из культи влагалища и 1 случай прикультевого инфильтрата.

У больных миомой матки 3-й группы сохранялась лейкоцитарная ней-трофильная реакция в первые сутки послеоперационного периода. На фоне

антибактериальной терапии лейкоцитарная нейтрофильная реакция полностью нивелировалась на 3-й сутки. Достоверные различия в показателях лейкоцитов в динамике (до и после операции) сохранялись на 5-е сутки и нивелировались на 7-е сутки течения послеоперационного периода.

Для оценки общего состояния в динамике оценивались показатели общего анализа периферической крови и температурная реакция. Лимфопения в общем анализе крови у больных миомой матки в послеоперационном периоде носила достоверный характер и сохранялась в течение всего периода послеоперационного стационарного наблюдения. На 7-е сутки сохранялись достоверные различия показателей лимфоцитов и в динамике до и после операции - 33,20±2,00 % и 20,00+2,40 % (р=0,0003).

Показатели СОЭ нормализовались в течение первых 5 суток послеоперационного периода, на 7-е сутки показатель СОЭ у больных был достоверно ниже, чем до операции (12,8±2,10 -» 8,70±1,56 мм/ч) (р=0,0031).

Обращает на себя тот факт, что у больных миомой матки в послеоперационном периоде на фоне антибиотикотерапии имела место субфебрильная температура тела. При этом адекватная температурная реакция - в течение первых трёх суток отмечалась только у половины женщин - у 56,5%. У 8,6% женщин наблюдалась пролонгированная температурная реакция до 7-х суток и у 34,9% женщин наблюдались повторные эпизоды подъёма температуры в течение послеоперационного периода. После первых трёх суток после операции подъём температуры отмечался на 4-5-е сутки, что совпадало с отменой антибиотиков. Повторные эпизоды температурной реакции, вероятно, были связаны с активацией эндогенной инфекции. Температура тела имела суб-фебрильный характер.

С целью выяснения наличия и выраженности синдрома системной воспалительной реакции у оперированных больных миомой матки в раннем послеоперационном периоде в первые трое суток послеоперационного периода исследовалась продукция плазменных цитокинов.

В динамике до и после операции у женщин 3-й группы отмечалось достоверное повышение уровня ИЛ-8 - в 1,2 и 1,1 раза, ИЛ-6 - в 1,5 и 1,2 раза, ИЛ-10 - в 1,3 раза, ФНО-ос - в 1,3 и 1,3 раза. Достоверной динамики увеличения концентрации ИЛ-2 не отмечалось. Распределение уровней цитокинов в диапазонах значений индексов реактивности представлено в таблице 24. Концентрация СРБ в пределах нормы регистрировалась у 26,1% женщин и в диапазоне значений индекса реактивности 1-2 - у 73,9%. Средняя концентрация СРБ по группе составила 1,50±0,30 мг/л.

Уровень цитокинемии у женщин 3-й группы находился в диапазоне значений индекса реактивности 2-3. В соответствии с расчётом коэффициента реактивности (КР) в баллах, уровень реактивности в группе сравнения у 21,7% женщин составил условно норму, то есть занимал промежуточное значение между нормой (0-1 балл) и уровнем, соответствующим протективной реакции воспаления в ответ на повреждение (2-3 балла) - 1,50 и 1,83 баллов и у 78,3% соответствовал протективной реакции воспаления в ответ на локальное повреждение. Таким образом, оперативное лечение у больных миомой

3-й группы сопровождалось развитием уровня воспаления, равному 1 (УР-1), который является «маргинальным» и практически исключает развитие острого системного воспаления. УР-1 характерен для протективной воспалительной реакции в ответ на локальное повреждение.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что хирургическое лечение больных миомой матки сопровождается высокой частотой локального воспаления на хирургическую травму (78,3%), что является фактором риска по развитию послеоперационного спаечного процесса.

Иммунологическое исследование показало, что в иммунном статусе оперированных женщин больным миомой 3-й группы имелись достоверные различия с контролем. После операции у больных миомой матки в иммунном статусе наблюдалось снижение общего количества лимфоцитов, угнетение Т-клеточного иммунитета в виде снижения числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций Т-хелперов, Т-супрессоров, снижения хелперно/супрессорного соотношения, угнетение поглотительной функции нейтрофильных фагоцитов и снижение резервной биоцидности нейтрофилов за счёт повышения показателя спонтанной биоцидности клеток. На фоне угнетения Т-клеточного иммунитета отмечалась стимуляция функциональной активности гуморального иммунитета в виде увеличения сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счёт ^А и 1дМ и всех фракций ЦИК. Принимая во внимание динамику концентрации сывороточных цитокинов, можно сказать об увеличении концентрации провоспапительных цитокинов и нарастания дальнейшего дисбаланса ТЬ1/ТЬ2 в сторону ТЬ2. Нарушение фагоцитарного звена иммунитета сопровождалось усилением спонтанной биоцидности нейтрофилов, что связано с усилением эндогенной антигенной нагрузки вследствие оперативного лечения (хирургической травмы) и, вероятно, эндогенной инфекции (учитывая очаги хронической инфекции, дисбиоз, температурную реакцию, потребность в антибиотикотерапии, развитие послеоперационного иммунодефицитного состояния) и снижением показателя резервной биоцидности нейтрофилов. Нарушение фагоцитарного звена иммунитета сопровождалось и замедленной эвакуацией ЦИК, что подтверждалось увеличением концентрации всех фракций ЦИК в динамике после оперативного лечения.

В целом можно заключить, на наш взгляд, показатели системного иммунитета и продукции сывороточных цитокинов в послеоперационном периоде у больных миомой матки 3-й группы свидетельствуют об остром иммуноде-фицитном состоянии на фоне хирургического лечения, что в совокупности с локальным воспалением вследствие повреждения и снижением контроля за эндогенной инфекцией со стороны иммунной системы является фактором риска по развитию послеоперационного спаечного процесса, обострению очагов хронической инфекции и заболеваний, обусловленных активацией условно-патогенной и оппортунистической инфекцией.

Учитывая результаты, полученные у больных миомой 3-й группы, в 1 и 2-ой группах женщин (п=49) больных миомой матки в периоперационном периоде применялся иммуномодулятор ликопид в курсовой дозе 100 мг за 4 дня до операции, в день операции и в течение 5 дней послеоперационного

периода. Ликопид в периоперационном периоде назначался с целью профилактики остроразвившегося послеоперационного иммунодефицита. Выбор иммуномодулятора ликопида был обусловлен результатами иммунологического обследования женщин в 3-й группе. Всем женщинам 1 и 2 групп также проводилось оперативное лечение - тотальная гистерэктомия. Средняя продолжительность тяжёлого периода у женщин этой группы составила - 1,22 суток, средней степени тяжести - 1,28 суток, удовлетворительное состояние - 4,20 суток. Общая продолжительность послеоперационного стационарного лечения 1 и 2 групп составила 6,7 суток. Продолжительность пребывания в стационаре была обусловлена общим самочувствием, наличием осложнений, температурной реакцией и состоянием послеоперационной культи. У женщин 1 и 2 групп в послеоперационном периоде отмечалось 2 случая развития осложнений в виде кровотечения раны свода влагалища - 4,1 %.

У больных миомой матки 1 и 2-ой групп в первые сутки после операции наблюдалась лейкоцитарная нейтрофильная реакция, что обусловило достоверные различия числа лейкоцитов с показателем контроля и показателем до операции. Достоверных различий с показателем лейкоцитов в 3-й группе не наблюдалось. На 3-й и 5-е сутки количество лейкоцитов соответствовало нормальному уровню и достоверные различия отмечались только в динамике с показателем лейкоцитов до операции. На 7-е сутки достоверных различий в показателях лейкоцитов в динамике не отмечалось.

Лимфопения в общем анализе крови у больных миомой матки в послеоперационном периоде носила достоверный характер и сохранялась в течение всего периода послеоперационного стационарного наблюдения. Достоверные различия в показателе лимфоцитов 22,3±0,80 % отмечались с показателем 3-й группы на 3-й сутки, когда лимфопения достигла максимального значения 16,30±1,10 % (р=0,0022).

Показатель СОЭ нормализовался на 3-й сутки (10,00±1,00 мм/ч) и был достоверно ниже, чем в 3-й группе (14,30±1,17 мм/ч, р=0,0277). На 5-е сутки послеоперационного периода показатель СОЭ был достоверно ниже, чем в динамике до операции (12,8±2,10 —> 8,20±1,30 мм/ч), (р=0,0040) и (12,8±2,10 — 7,40±1,20 мм/ч, р=0,0194).

У больных миомой матки 1 и 2 групп в послеоперационном периоде на фоне антибиотикотерапии субфебрильная температура отмечалась только в первые сутки. Достоверные различия в динамике с показателем Т° до операции отмечались только на 1-е и 3-й сутки послеоперационного периода. Достоверные различия в показателях Т° с 3-й группой наблюдались на 5-е сутки 36,6±0,15 и 37,00±0,12 (р=0,024). Продолжительность антибиотикотерапии составила в среднем по группе 3,20±0,30 суток. Адекватная температурная реакция - в течение первых трёх суток отмечалась у всех женщин - 100,0%. Пролонгированная температурная реакция и повторные эпизоды подъёма температуры не отмечались.

В целом, по результатам клинической оценки течения послеоперационного периода можно заключить, что комплексная подготовительная терапия, включающая иммуномодулятор ликопид, направленная на санацию и/или

ремиссию хронических очагов инфекции генитального тракта и/или другой локализации, в сочетании с иериоперационной терапией ликопидом по предложенной схеме в курсовой дозе 100,0 мг и профилактическим курсом анти-биотикотерапии являются эффективным средством профилактики послеоперационных осложнений, в том числе, воспалительной реакции на хирургическое лечение. Назначение иммуномодулятора ликопида в периоперационном периоде усиливает процессы заживления и уменьшает продолжительность стационарного лечения.

Для оценки показателей системного иммунитета у оперированных больных 1-2 группах проводилось лабораторное иммунологическое обследование на 5-6-е сутки стационарного лечения.

В иммунном статусе женщин 1-2-ой группах в динамике до и после операции достоверные различия отмечались в количестве лейкоцитов до операции 6,00±0,90 х 109/л после операции (—») 7,00±0,50 х 109/л, в количестве лимфоцитов 34,00±3,20 % -> 24,60±1,20 % и 2,04±0,20 х 109/л 1,72±0,08 х 10%, в показателе Т-лимфоцитов (CD3+) 1,35±0,10 х 109/л 1,10±0,06 х 109/л, в количестве Т-хелперов (CD4+) 42,30±3,30 % 38,20±2,40 % и 0,85±0,07 х 109/л —► 0,65±0,05 х 109/л, в количестве Т-цитотоксических/ су-прессоров (CD8+) 25,00±2,10 % -> 27,00±2,30 %, в показателе ИРИ (CD4+/ CD8+) 1,69±0,12 -> 1,41±0,09, в количестве NK-клеток (CD56*) 14,80±3,10 %

19,60±1,80 % и 0,29±0,06 х 109/л -» 0,33±0,04 х 109/л, в количестве В-лимфоцитов (CD2oi 17,90±3,10 % -»• 15,20±2,00 % и 0,35±0,05 х 10% -» 0,25±0,04 х 109/л, в концентрации IgA 3,20±0,28 г/л 2,80±0,30 г/л; IgM 1,90±0,23 г/л ],65±0,15 г/л и IgG 12,60±1,20 г/л 13,10±1,30 г/л, в концентрации всех фракций ЦИК: мелкомолекулярных 158,10±20,00 опт.ед. —> 165,20±22,50 опт.ед., среднемолекулярных ЦИК 40,60±4,40 опт.ед. —> 30,90±3,80 опт.ед. и крупномолекулярных ЦИК 14,20±2,00 опт.ед. —»10,20±1,80 опт.ед., в показателе фагоцитарного индекса (ФИ) 80,30±3,50 % —> 87,30±2,10 %, в показателях спонтанного и стимулированного НСТ-теста 14,20±2,80 % -> 15,80±2,20 % и 20,30±2,00 % -> 38,40±3,60 % и резервной биоцидности нейтрофильных фагоцитов (ИРП) 1,45±0,20 —> 2,43±0,12.

В сопоставлении с контролем достоверные различия в показателях системного иммунитета больных 1-2-ой группах после операции отмечались в более низком количестве лимфоцитов, абсолютном показателе Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD4+), значении ИРИ (CD4+/CD8+), более высокой концентрации IgA и мелко и среднедисперсных ЦИК и более высокой стимулированной биоцидности нейтрофилов.

Таким образом, в иммунном статусе больных 1-2-ой группах миомой матки после операции сохранялась количественная недостаточность Т-клеточного звена иммунитета, признаки стимуляции гуморального звена иммунитета и отмечалась тенденция к восстановлению показателей фагоцитарного звена иммунитета.

Эффективность периоперационной иммунотерапии ликопидом доказывает факт достоверных различий показателей системного иммунитета женщин 1-2-ой группах (после операции) с показателями иммунного статуса

оперированных больных 3-й группы. Достоверные различия выявлены в более высоком содержании у женщин 1 и 2 групп общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-цитотоксических/ супрессоров, более низкой концентрации сывороточного и средне- и крупнодисперсных ЦИК, более высоком значении фагоцитарного индекса (ФИ), в более низком значении спонтанного НСТ-теста и более высоком показателе резервной биоцидности нейтрофильных фагоцитов (ФИ).

Достоверные различия в показателях иммунного статуса у женщин 1 и 2 групп соответствовали достоверным различиям в клинической картине течения послеоперационного периода у женщин 1 и 2 групп группы и 3-й группы. Клинико-иммунологические результаты обследования больных миомой матки позволяют сделать заключение об эффективности периоперационного применения иммуномодулятора ликопида в комплексе с антибактериальной терапией с целью профилактики остро развившегося послеоперационного иммунодефицита и профилактики послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений.

В период катамнестического наблюдения через 1, 3 и 6 месяцев после оперативного лечения миомы матки осуществлялся клинический мониторинг оперированных женщин и оценивались жалобы. Часть женщин активно предъявляла жалобы. Так, 21,7% женщин в 3-й группе жаловались на нарушение стула (запоры), которые сохранялись и после коррекции дисбактерио-за, 30,4% женщин отмечали эпизодически слабо или умеренно выраженные боли внизу живота, 39,1% женщин жаловались на диспареунию. При влагалищном исследовании у 39,1% женщин 3-й группы выявлялась отечность и укорочение сводов и пальпаторно уплотнение и болезненность культи влагалища-у 26,1%.

На наш взгляд, предъявляемые жалобы и клиническая картина (результаты бимануального влагалищного исследования) связаны с развитием спаечного процесса вследствие генитальной патологии, оперативного лечения и активации эндогенной инфекции на фоне послеоперационного иммунодефицита. Всего признаки спаечного процесса различной степени выраженности были выявлены у 39,1% женщин 3-й группы.

У женщин 1-й группы, которые после завершения стационарного лечения, прошли курс реабилитационной иммуномодулирующей терапии лико-пидом в курсовой дозе 100 мг признаки спаечного процесса отмечались в достоверно меньшем проценте случаев. Так, жалобы на запоры предъявляли 8,0% женщин, при этом все женщины отмечали положительную динамику после коррекции дисбактериоза. Отечность и укорочение сводов при влагалищном обследовании выявлялись у 8,0% женщин. В целом признаки спаечного процесса наблюдались у 8,0%, (р=0,027) женщин 1-й группы, что достоверно меньше, чем в 3-й группе.

У женщин 2-й группы, которые не получали иммунокорригирующей терапии после завершения стационарного лечения, имелись жалобы на нарушения стула (запоры) - у 16,7%, боли внизу живота - у 16,7%, диспареунию - у 20,8%. При влагалищном исследовании отечность и укорочение сводов

выявлялась у 20,8% женщин и уплотнение и болезненность культи влагалища - у 4,1%. При сопоставлении с результатами в группе сравнения достоверных различий не выявлено. Всего признаки спаечного процесса болезни диагностировались у 20,8% женщин.

Таким образом, достоверные различия в частоте клинически выраженного спаечного процесса после оперативного лечения у больных миомой отмечались у женщин 1-й группы, получавших превентивное лечение ликопидом до операции, периоперационную иммуномодулирующую терапию ликопидом и послеоперационную реабилитацию ликопидом. У женщин 2-й группы, получавших 2 курса иммунотерапии ликопидом, превентивное лечение и периоперационную терапию ликопидом частота развития спаечного процесса была меньше, чем в 3-й группе, но разница имела недостоверный характер.

По результатам катамнестического наблюдения можно заключить, что иммунотерапия играет важную роль на этапе послеоперационной реабилитации больных в плане медикаментозной профилактики развития спаечного процесса у больных миомой матки и повышения качества жизни данной категории больных. Полусинтетический аналог мурамилдипиптида клеточной бактериальной стенки препарат ликопид в стандартной курсовой дозе 100,0 мг является средством выбора при проведении медикаментозной профилактики спаечного процесса у оперированных больных миомой матки.

ВЫВОДЫ

1. У больных миомой матки, нуждающихся в хирургическом лечении, в 68,4% случаев установлен инфекционный иммунопатологический синдром, особенностью которого является преимущественная локализация в верхних отделах половой системы, с развитием хронического саль-пингоофорита в 33,0 % и хронического эндометрита в 28,0 % случаев.

2. Иммунный статус больных миомой матки характеризуется снижением общего числа лимфоцитов, Т лимфоцитов, Т-хелперов и Т цитотоксиче-ских лимфоцитов и КК клеток, уменьшением функциональной активности нейтрофильных фагоцитов и снижением уровня ИЛ-2 на фоне достоверного роста количества провоспалительных цитокинов в циркуляции.

3. Определение расчетных коэффициентов реактивности и уровня иммунологической реактивности у пациенток с миомой матки до операции на основе оценки количества флогогенных цитокинов в крови позволяет верифицировать признаки эндогенного повреждения и у 100% пациенток выявить системный воспалительный иммунный ответ на уровне 1-3 баллов.

4. Хирургическое лечение больных миомой матки сопровождается достоверным снижением общего числа лимфоцитов, СБЗ+, С04+, СВ8+, СБ56+ клеток, существенным ростом количества ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а при отсутствии увеличения уровня ИЛ-2, а также достоверным снижени-

ем функциональной активности фагоцитов. Расчетный коэффициент уровня реактивности колебался после операции в пределах 1 -3 балла.

5. Комплексная подготовительная терапия, включающая иммуномодулятор ликопид, в сопоставлении со стандартным ведением послеоперационного периода у больных миомой матки является эффективным средством профилактики послеоперационных осложнений (снижение регистрируется на уровне 50%), уменьшения продолжительности стационарного лечения.

6. На этапе послеоперационной реабилитации больных миомой матки комплексная терапия с включением иммуномодулятора снижает интенсивность болевого синдрома и уменьшает более чем в 2 раза развитие послеоперационного спаечного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных миомой матки с наличием хронических очагов инфекции ге-нитальной и экстрагенитальной локализации, в комплексную предоперационную подготовительную терапию необходимо включать иммуномодулятор ликопид с целью санации/ремиссии хронических очагов инфекции генитального тракта и/или другой локализации по схеме по 1 таблетке (10,0 мг) сублингвально, утром натощак, ежедневно в течение 10 дней, в курсовой дозе 100,0 мг.

2. С целью профилактики развития послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений, стимуляции процессов репарации в перио-перационном периоде необходимо применять иммуномодулятор ликопид по схеме: 10,0 мг сублингвально, утром натощак, ежедневно за 4 дня до операции, в день операции и в течение 5 дней послеоперационного периода, в курсовой дозе 100,0 мг.

3. На этапе послеоперационной реабилитации в плане медикаментозной профилактики развития спаечного процесса рекомендуется назначение ликопида по стандартной схеме (курсовая доза 100 мг).

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кашуба Э. А. Патологический процесс и хроническое воспаление. Аспекты патогенеза / Э.А. Кашуба, Л.Ф. Чернецова, H.A. Максимова, М.Я. Кузь-менко Медицинская наука и образование Урала. 2006. № 1 (40). С. 29.

2. Чернецова Л.Ф. Иммунный статус хирургических больных на фоне бактериального воспаления / Л.Ф. Чернецова, Э. А. Кашуба, М.Я. Кузьмен-ко, H.A. Максимова // Материалы научно-практич. конф. «Современные аспекты ВИЧ-инфекции». - Ханты-Мансийск, 2006. С. 89-91.

3. Чернецова Л.Ф. Особенности цитокиновой регуляции в периоды разгара и стихания локализованного бактериального воспаления / Л.Ф. Чернецова, Э.А. Кашуба, H.A. Максимова, М.Я. Кузьменко // Материалы Всерос. научно-практич. конф. «Дни иммунологии в Сибири», Красноярск. -2006. С. 49-51.

4. Максимова H.A. Факторы развития опухолевых заболеваний матки / H.A. Максимова, М.Я. Кузьменко // Материалы научно-практ. конф. «Современные аспекты ВИЧ-инфекции». - Ханты-Мансийск, 2006. С. 99-100.

5. Чернецова Л.Ф. Миома матки с позиции воспаления и комплексной им-мунокорригирующей терапии / Л.Ф. Чернецова, H.A. Максимова // Russian journal of immunology .-2007. vol. 9, suppl. 4. P. 147.

6. Максимова H.A. Этиологически значимые факторы в развитии опухолевых заболеваний матки / H.A. Максимова, Э.А. Кашуба // Материалы III Евразийского радиологического форума «Радиология: наука и практика», Астана, 2009. С. 248-250.

7. Максимова Н. А. йммунопатогенетические аспекты миомы матки и возможности применения иммунокорригирующей терапии / H.A. Максимова, Э.А. Кашуба. Медицинская наука и образование Урала. 2009. № 1 (57). С. 56-60.

8. Максимова Н. А. Медикаментозная профилактика развития спаечного процесса на этапе послеоперационной реабилитации больных миомой матки // H.A. Максимова, В.А. Полякова. Медицинская наука и образование Урала. 2009. № 3 (59). С. 80-83.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ил - интерлейкины

ипс - иммунопатологический синдром

ИР - индекс реактивности

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА — иммуноферментный анализ

KP — коэффициент реактивности

HCT - нитросиний тетразолий

пдз - предельно допустимое значение

СРБ - «С» реактивный белок

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

УР - уровень реактивности

ФИ - фагоцитарный индекс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

CD - кластеры дифференцировки

Ig - иммуноглобулины

Th - Т-хелперы

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МАКСИМОВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 31.09.2009 Формат 60x84/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. №455.

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86