Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-иммунологические аспекты инсулинорезистентности во время беременности

На правах рукописи

и03483708

ШИБАНОВА ЕКАТЕРИНА ИГОРЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 НОЯ 7,

Москва-2009

003483708

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологин им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" в 1-ом акушерском отделении патологии беременных и в отделении клинической иммунологии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор

Мурашко Людмила Евгеньевна

Сухих Геннадий Тихонович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Петрухин Василий Алексеевич (МОНИАГ)

Шалина Раиса Ивановна

(ГОУ ВПО РГМУ)

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится « 8 » декабря 2009г в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий" по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Роем едтехнологий"

Автореферат разослан «_»_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние годы большое внимание исследователей и клиницистов привлекает патофизиологический феномен, получивший название инсулинорезистентности (ИР). ИР определяется как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин и является результатом взаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, артериальное давление, гипертензия, дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по диабету [McFarlane S.I. 2001].

Своевременность изучения этой проблемы имеет ряд объективных предпосылок. Во-первых, многочисленные научные изыскания последних лет показывают, что моментом запуска синдрома ИР может являться период беременности [Ткачёва О.Н. 2007]. Во-вторых, ИР ответственна как за манифестацию СД 2 типа, так и за поддержание хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом патогенеза поздних сосудистых осложнений, способствуя их быстрому прогрессированию и приводя к инвалидизации и высокой летальности [Балаболкин М.М. 2001; Клебанова Е.М. 2005].

В ряде исследований показано, что с наступлением беременности, особенно во второй ее половине, у всех женщин развивается физиологическая ИР. Тем не менее данная физиологическая ИР под влиянием как эндогенных, так и экзогенных факторов посредством потери р-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от состояния физиологической ИР к состоянию «патологической инсулинорезистентности», включающих в себя нарушение толерантности к глюкозе, гестационный сахарный диабет.

Даже с учетом взаимосвязи глюкоза-инсулин, важно отметить, что концептуально ИР не ограничивается только параметрами метаболизма глюкозы. Концепция ИР распространяется на механизмы биологического

действия инсулина и может включать возможность влияния на липидный и белковый обмен, сосудистую эндотелиапьную функцию.

Беременность выявляет предрасположенность к артериальной гипер-тензии, демаскируя субклинические расстройства липидного и углеводного обменов. Компоненты синдрома ИР играют важную роль в развитии осложнений беременности, которые в свою очередь, могут оказывать воздействие на дальнейший прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [Irving R.J. 2002].

ИР и гиперинсулинемия сопутствуют избыточному накоплению жировой ткани. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превышении индивидом идеального веса на 35-40%. Анализ течения беременности у женщин с ожирением выявил, что беременные с данной экстрагенитальной патологией входят в группу высокого перинатального риска. Течение беременности у женщин с ожирением протекает с признаками угрозы прерывания в 3 раза чаще (80%) чем в контрольной группе-27% [Мальцева H.A. 2007].

По данным Rivean (2002), ИР имеют также около 25% лиц без ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе, ведущих малоподвижный образ жизни. Состояние ИР у них сочетается с дислипидемией, идентичной той, которая имеется у больных с СД 2типа и с повышенным риском развития атеросклероза.

Таким образом, этиопатогенетические механизмы развития патологической ИР закладываются задолго до её клинических проявлений. Возможности борьбы с данным патологическим состоянием во время беременности во многом зависят от разработки новых и совершенствования существующих методов диагностики заболевания, профилактики и эффективности проводимого лечения в критические сроки.

Большую проблему вызывает высокая заболеваемость у детей от матерей с нарушенным углеводным обменом, с ожирением. В связи с этим углубленное изучение механизмов, влияющих на развитие перинатальных осложнений, их прогноз и профилактика приобретают важное не только медицинское, но и социальное значение.

2

Цель исследования

Оптимизация подходов к диагностике патологической инсулинорезистентности и связанных с ней осложнений гестационного процесса.

Задачи исследования

1. Провести анализ течения беременности, родов и раннего неонатального периода в группе беременных с риском развития метаболических нарушений.

2. Определить индекс инсулинорезистентности во время беременности у женщин с физиологической и патологической инсулинорезистентностью.

3. Изучить изменения уровней маркеров инсулинорезистентности лептина, ФНО-а, БСИФР-1 и уровней аутоиммунных антител к инсулину у беременных с риском развития метаболических нарушений и их взаимосвязь с особенностями течения беременности.

4. Разработать алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений.

Научная новизна

Впервые изучена роль молекулярно-биологических факторов, таких как антитела к инсулину; белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста; лептин; фактор некроза опухолей-а в генезе метаболических нарушений, влияющих на перинатальные исходы, и их взаимосвязь с осложнениями гестационного процесса. Впервые определен индекс инсулинорезистентности (НОМА-III) во время физиологически протекающей беременности во II и III триместрах беременности у женщин без заболеваний, предрасполагающих к развитию метаболических нарушений. Определены нормативы индекса инсулинорезистентности у беременных с нарушением толерантности к глюкозе и с ГСД.

Практическая значимость На основании полученных данных разработан алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений, который позволил найти рациональный подход к ранним маркерам метаболических нарушений во время беременности и предикторов осложнений гестационного процесса у па-

3

циенток с патологической ИР. Предложенный ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической ИР и, следовательно, осложненного течения геста-ционного и неонатального периодов. Снижение значения БСИФР-1 в III триместре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестаци-онного сахарного диабета и является маркером развитая макросомии у плода.

Предложенные методы ранней диагностики должны найти широкое применение в практическом акушерстве, что позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальную и детскую заболеваемость и смертность.

Положения, выносимые на защиту:

1. Беременные с патологической инсулинорезистентностью относятся к группе риска по развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы и осложненного течения беременности: угрожающий выкидыш I и II триместров, пре-эклампсия, плацентарная недостаточность. Во II триместре беременности при развитии плацентарной недостаточности имеет место гиперпродукция антител к инсулину.

2. У новорожденных от матерей с патологической инсулинорезистентностью наблюдается высокая частота перинатальных осложнений (поражения ЦНС с различной синдромной характеристикой, асфиксия, общий отечный синдром, гипотрофия, незрелость). Снижение уровней БСИФР-1 в III триместре беременности свидетельствует о развитии макросомии плода.

3. Для ранней диагностики и своевременной коррекции нарушений углеводного обмена необходимо определение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) во II триместре у всех беременных группы риска. Показатели ИИР во II триместре выше 3 свидетельствуют о выраженных нарушениях углеводного обмена и развитии ГСД.

4. Маркером тяжести нарушений углеводного обмена у пациенток группы риска развития метаболических нарушений является БСИФР-1. Снижение уровня БСИФР-1 ниже 34 нг/мл свидетельствует о высоком риске развития гестационного сахарного диабета и необходимости тщательного контроля за уровнем гликемии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции 1-го акушерского отделения патологии беременных совместно с лабораторией клинической иммунологии 15.04.2009г и на заседании апробационной комиссии ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий" 18.05.2009г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в 1-м акушерском отделении патологии беременных ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий" при обследовании и лечении беременных с риском развития метаболических нарушений, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам патологии беременности. По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 30 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Библиографический указатель содержит перечень 133 работ: 48 отечественных и 85 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В 1-м отделении патологии беременных ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова «Росмедтехнологий» в соответствии с целью исследования был проведен клинический анализ течения и исходы беременностей у 85 пациенток в различные сроки гестации.

Распределение обследуемых беременных на группы было следующим: I - основная группа - 61 пациентка с факторами риска развития метаболических нарушений во время данной беременности. Критериями отбора в

5

основную группу явились: крупный плод в анамнезе, наличие ГСД в предыдущие беременности, ожирение, патологическая прибавка массы тела во время данной беременности, тенденция к развитию крупного плода, наличие синдрома поликистозных яичников, отягощенная наследственность (наличие сахарного диабета у родственников 1-й и 2-й степени родства). Критерием исключения являлось наличие СД 1-го и 2-го типа, многоплодие. В данной группе пациенток проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) со 100 граммами глюкозы во II (в 24-27 недель) и в III (в 35-38 недель) триместрах беременности - уровень гликемии в крови определяется натощак, затем в течение 5-10 мин пациентка выпивала 100 г глюкозы, растворенной в 500 мл воды. Повторное определение уровня глюкозы в крови проводилось через 1,2 и 3 часа после нагрузки. Уровень гликемии определялся лабораторным (глюко-зооксидантным) методом. Диагноз ГСД (гестационный сахарный диабет) устанавливался на основании двух или более показателей, равных или превышающих значения, указанные в таблице 1. Диагноз НТГ (нарушение толерантности к глюкозе) устанавливался на основании одного показателя, равного или превышающего значения, указанные в таблице 1.\

Таблица I

Критерии ПГТТ (100 грамм глюкозы)

натощак 1 час 2 часа 3 часа

Глюкоза цельной капиллярной крови (ммоль/л) 5,2 10,0 8,6 7,8

В зависимости от результатов ПГТТ основная группа была разделена на три подгруппы:

1 - беременные с гестационным сахарным диабетом -16 (26%); 2- беременные с нарушением толерантности к глюкозе-21 (34%); 3 - беременные с ожирением и нормальными значениями ПГТТ 24 (40%). II - группа сравнения - 24 практически здоровых беременных без заболеваний, предрасполагающих к развитию метаболических нарушений. Данной группе

беременных для сравнения также был проведен ПГТТ со 100 граммами глюкозы. Все значения ПГТТ были в пределах нормы.

Для достижения поставленных задач были использованы следующие методы исследования:

• клинико-анамнестический (при первичном обращении в ФГУ НЦ АГ и П им.В.И.Кулакова у беременных изучали акушерско-гинекологический анамнез, включая соматические и гинекологические заболевания, особенности менструальной функции, течение предшествующей беременности и родов);

• клинико-инструменталыюе обследование по специально разработанной исследовательской карте;

• общеклинические и акушерские методы (биохимический анализ крови, показатели липидограммы, ультразвуковая биометрия плода, допплерометрия сосудов матки и плода, кардиомониторное наблюдение за состоянием плода). Специальные методы исследования:

• определение иммунологических факторов ФНО-а и антител к инсулину

• анализ уровней лептина, БСИФР-1 в венозной крови;

• ПГТТ со 100 гр. глюкозной нагрузкой;

• определение иммунореактивного инсулина и вычисление индекса инсулинорезистентности (критерий инсулинорезистентности Нота - [инсулин натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5]).

На каждого пациента заполнялась специально разработанная исследовательская карта, включающая в себя данные анамнеза, объективного обследования, результаты общеклинических акушерских методов обследования, ультразвуковых, гормональных исследований, течение данной беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденного в период пребывания в условиях ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова.

Лептин, иммунореактивный инсулин, ФНО-а, БСИФР-1, антитела к инсулину определяли в сыворотке крови беременных во II и III триместрах с помощью метода иммуноферментного анализа. Взятие крови производили следующим образом: у пациенток из локтевой вены натощак брали 5,0 мл крови.

7

Кровь центрифугировали в течение 10 минут при 3200 оборотах в минуту. Отбирали сыворотку крови в пластиковые пробирки объемом 1,5 мл и хранили до проведения исследования при температуре -70° С.

Уровни лептина и БСИФР-1 определяли с помощью наборов реактивов фирмы DSL (USA). Содержание ФНО-а определяли с использованием наборов фирмы Biosource (USA). Уровни антител к инсулину определяли с помощью наборов реактивов фирмы Orgent (USA).

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США).

Ультразвуковое исследование, допплерометрия выполнялись с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных мультичастотных датчиков с частотой 8-6-4 МГц.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами нами был проведен анализ анамнестических данных, результатов клинического, лабораторно-инструментального обследования, течения и исходов беременностей у 85 беременных с риском развития метаболических нарушений. При целенаправленном сборе анамнеза у исследуемых женщин был выявлен высокий процент экстра-генитальной патологии у беременных основной группы. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как НЦД по гипо- и гипертоническому типам, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен нижних конечностей, были выявлены у 57,4% беременных с риском развития метаболических нарушений, что в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05). Такой же процент ССЗ, сопряженных с ИР, приводит в своих исследованиях Prasad (110). В настоящее время появляется все больше доказательств, что гиперинсулинемия может играть ключевую роль в патогенезе артериальной гипертензии и связанных с ней расстройств.

Выраженные патологические сдвиги в организме отрицательно влияют на течение беременности и родов у больных с патологической ИР, которые

характеризуются большим числом акушерских осложнений. По данным Аметова А.С.(1995), их частота достигает 80 %.

Течение настоящей беременности по нашим данным в основной группе

было осложненным у 58 женщин, причем во всех случаях они были сочетанными. Течение данной беременности осложнилось ранним токсикозом у 36% женщин основной группы, угроза выкидыша в I триместре была выявлена у 65,5% (р<0,01) и во Ii-ом триместре - у 54% (р<0,01).

Беременность, отягощенная избытком веса, приводит к более быстрому и значительному срыву компенсаторно - приспособительных реакций в системе мать-плацента-плод, поэтому ПН носит характер суб- и декомпенсации [Howard J.K. 2007; Hotamisligil G.S. 2006]. В нашем исследовании ПН в основной группе встречалась в 7,7 раз чаще, чем в группе сравнения р<0,01. При анализе частоты возникновения ПН у пациенток основной группы были выявлены следующие результаты: ПН в группе с ГСД определялась в 2 раза чаще, нежели в других двух подгруппах, что соответствует данным мировой литературы. ПН в группе с ГСД наблюдалась у 50% беременных, в группе с НТГ у 28,5% и в группе с ожирением у 21%.

Согласно данным зарубежных ученых, длительная ишемизация плаценты играет важную роль в развитии ПЭ [Hietala R. 2000]. В нашем исследовании среди женщин основной группы ПЭ умеренная была выявлена у 29,5% беременных, тяжелая ПЭ - у 2%. ПЭ тяжелая в основной группе пациенток наблюдалась у одной пациентки - 2%, в группе сравнения она не встречалась.

Нарушения углеводного и жирового обменов, наличие сопутствующей патологии, длительнотекущая преэклампсия, крупный плод, хроническая гипоксия плода или аномалии родовой деятельности нередко являются причиной оперативного родоразрешения женщин с метаболическими нарушениями. Частота оперативного родоразрешения, согласно данным одних авторов не превышает 17% [Эванс А. 2009], в то время как, по мнению других, достигает 28-35% [Forest J.C. 2005]. Это не согласуется с результатами наших исследований (рисунок 1).

Рисунок 1

Соотношение частоты оперативных и самопроизвольных родов в исследуемых группах

основная группа гР>|1ла сравнения

Следует отметить, что показаниями к оперативному родоразрешению у беременных группы сравнения послужили: осложненная миопия, анатомические особенности таза, снижение генеративной функции. При анализе частоты индуцированных преждевременных родов у пациенток исследуемых групп мы отметили, что в основной группе данный показатель равнялся 23%, в то время как в группе сравнения преждевременных родов отмечено не было. Это согласуется с данными А.С.Аметова (1995), который установил, что частота преждевременных родов у женщин с метаболическими нарушениями достигает 30% случаев (р<0,05).

Анализ течения родов выявил значимые отличия в обеих исследуемых группах (Таблица №2).

Таблица №2

Особенности течения родов у обследуемых пациенток

Осложнения во время родов Основная группа Группа сравнения

Абс % Абс %

Преждевременное излитие околоплодных вод 19 31 4 16

Острая гипоксия плода 6 10 2 8

Слабость родовой деятельности 23 38 6 25

В значительной мере актуальность проблемы патологической ИР во время беременности обуславливается неблагоприятным влиянием этого состояния на плод. Известно, что своевременно не выявленный и неадекватно леченный ГСД является фактором повышенного риска перинатальной заболеваемости

и смертности. Наличие метаболических нарушений у матери также повышает

10

частоту неонатальной заболеваемости. У таких детей выше вероятность развития гиперинсулинизма и постнатальной гипогликемии, макросомии, поли-цитемии и гипербилирубинемии, а также респираторного дистресс-синдрома.

Учитывая трансплацентарный переход глюкозы и патологическую выработку плодом эндогенного инсулина, одной из задач нашего исследования было изучение особенностей течения раннего неонатального периода у новорожденных. В связи с этим, мы провели оценку наиболее важных критериев нейро-физического развития новорожденных у женщин проспективных групп.

Рисунок 2

Ранний неонатальный период у новорожденных основной группы

протекал с большим числом патологических состояний (рис.2), что отражает нарушение процессов адаптации. Среди них чаще всего встречались: асфиксия, гипотрофия, незрелость, общий отечный синдром, синдром гипервозбудимости ЦНС, конъюгационная желтуха. Высокий "удельный вес" патологических состояний в данной группе можно объяснить осложненным течением беременности и родов у их матерей.

Определение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) у исследуемых подгруппах пациентов в разные сроки гестации (II и III триместры беременности) представляет особый интерес. Критерий инсулинорезистентности Ноша (Homeostasis Model Assessment)-[HHcyi"iHH натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5] в норме вне беременности не превышает 2,77. Известно, что беременность сама по себе является состоянием

физиологической ИР и, следовательно, и ИИР вероятнее всего может выходить

11

из рамок референсных значений. В норме вне беременности данный индекс не должен превышать 2,77. В проведенных исследованиях в группе сравнения, у практически здоровых беременных без риска развития метаболических нарушений значения НИР во II триместре (на сроках гестации 24-26 недель) не превышали нормативных значений и составили 2,21±0,64. С увеличением сроков гестации отмечалась тенденция к увеличению значений ИИР, и к III триместру (36-38 недель) ИИР составил 2,84 ± 0,99, что превышает значения данного индекса в норме вне беременности (рис.3). В настоящее время не существует строго установленных нормативных значений ИИР во время беременности. Основываясь на данные настоящего исследования, можно предположить, что полученные значения ИИР можно рас-сматривать в качестве дополнительных критериев оценки углеводного обмена во время беременности.

Рисунок 3

Динамика значений ИИР (по НОМА) по триместрам

♦ группа сравнения —Ш— основная группа

Значения ИИР в основной группе во II триместре составили в среднем 3,35 ± 1,34, что на 20% превышает нормативные значения ИИР. В III триместре величина данного индекса составила 4,67± 2,1, что на 68,5% выше по сравнению с его референсными значениями (р<0,001).

При детальном анализе значений ИИР в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена, установлено, что у пациенток с ГСД ИИР в III триместре был наиболее высоким по сравнению с остальными подгруппами и составлял 6,07±2,61. Это объясняется наибольшей выраженностью гиперинсу-линемии, что в свою очередь характеризуется недостаточным биологическим ответом клеток и тканей на инсулин при его достаточной концентрации в кро-

ви. В процессе проведенного исследования было установлено, что в основной группе в динамике значения ИИР значительно увеличиваются во всех подгруппах по сравнению с группой сравнения (р< 0,01). Это подтверждает мнение о том, что ИИР может являться дополнительным маркером патологической ИР. который довольно чётко коррелирует с тяжестью нарушений углеводного обмена. Следовательно, целесообразно применение данного лабораторного метода исследования в акушерской практике для своевременной диагностики патологической ИР и своевременной коррекции нарушений углеводного обмена.

Долгое время главными клеточными медиаторами ИР на поздних сроках беременности считались кортизол и плацентарные гормоны. Недавно ученые сфокусировали своё внимание на некоторых новых потенциальных медиаторах ИР. включая ФНО-а [Kirwan J.P. 2002]. В наших исследованиях тенденция к увеличению уровней ФНО-а в группе сравнения составила 13,5 ± 7,7 пг/мл во И триместре, до 18,7± 6,8 нг/мл в III триместре, а в основной группе данные показатели составили 16,5 ± 5,23 нг/мл и 21,7 ± 5,20 соответственно (р<0,01). По результатам исследования при анализе уровней ФНО-а в основной группе отмечено, что наибольшее увеличение уровней данного фактора наблюдалось в подгруппе с ожирением {рис.4): 15,1 ±4,9 нг/мл во II триместре и 23,5±5,7 нг/мл в III триместре беременности. Большое количество исследователей указали на прямую роль ФНО-а в патофизиологии ИР [Rui L. 2001].

Рисунок 4

Динамика ФНО-а в подгруппах основной группы

21 20 19 18 17 10 15

i iHTI

■ ОЖИРЕНИЕ

ГРУППА СРАВНЕНИЯ

Ранее было показано in vivo, что ФНО-а может стимулировать секрецию лептина [Бутрова С.А., 2007]. Лептин в свою очередь играет важную роль в развитии ИР, т.к. связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейро-эндокринную

функцию, потребление и расход энергии в организме [Mantzoros C.S. 2003]. Особое внимание уделяется влиянию инсулина на изменение уровня лептина. У пациентов с высоким содержанием инсулина в крови отмечены вы-сокие концентрации лептина в сыворотке [Стрижакова М.А. 2004]. Необходимо отметить, что уровень лептина у небеременных женщин без метаболических нарушений и с нормальными значениями ИМТ составляет 1,1-27,6 нг/мл. В группе сравнения значения лептина составили 35,6±17,6 нг/мл во II триместре (рис.5) (на 34% выше значений лептина вне беременности), что согласуется с утверждением о том, что уровень лептина может возрастать при физио-логически протекающей

беременности ~ на 30%. При изучении динамики уровней лептина в обеих группах беременных нами было установлено статистически значимое увеличение концентраций лептина к III триместру .

Рисунок 5

Динамика значений лептина по триместрам (нг/мл)

—#— группа сравнения основная группа

Содержание лептина в крови у женщин положительно коррелирует с ИМТ [Пищулин, А.А. 2001]. По данным наших исследований, у женщин с ожирением уровни лептина выше, нежели у женщин с НТГ - 49,15нг/мл ±21,3 и 9,9нг/мл ± 7,9 соответственно (рис.6).

Рисунок 6

Динамика лептина в подгруппах основной группы

52,5

24-26 НЕД 35-37 НЕД

Было также отмечено повышение значений лептина у женщин с ПЭ в подгруппе с ГСД относительно других женщин данной подгруппы, у которых беременность не осложнилась ПЭ. Максимальное значение лептина у данных женщин в III триместре составило 93,2 нг/мл. Данная женщина была родораз-решена на 35 неделе гестации путем операции кесарева сечения в связи с нарастанием ПЭ.

В ряде работ последних лет показано, что кроме лептина существуют другие не менее важные маркеры ИР во время беременности. К ним относится БСИФР-1 - белок-1, связывающий инсулиноподобные факторы роста. По

мнению Daniela J. Jakubowicz, Paulina A. Essah (2004), взаимоотношения

данного белка и ИР во время беременности, учитывая то, что состояние

беременности само по себе относится к состоянию физиологической ИР, в

настоящее время не изучены и требуют дальнейших углубленных исследований

в целях выявления дополнительных предикторов различных осложнений

беременности и улучшения перинатальных исходов. По данным наших

исследований, в процессе гестации отмечалось снижение уровня БСИФР-1 в

15

обеих группах: в основной - с 64,7 ± 10,6 нг/мл во II триместре до 34,7 ± 15,0 нг/мл в III триместре и в группе сравнения - с 74,3 ± 4,81 нг/мл до 55,2± 10,8 нг/мл соответственно (р<0,01). Вероятнее всего в патогенезе данных нарушений лежит угнетающее действие инсулина в эндометрии на синтез БСИФР-1.

При более детальном анализе изменений уровней БСИФР-1 в подгруппах основной группы было установлено, что наиболее низкие значения БСИФР-1 в III триместре отмечались в подгруппе с ГСД, на втором месте - в подгруппе с ожирением и на третьем - пациентки с НТГ (рис.7). Отмеченное наблюдение связано с отрицательной корреляцией БСИФР-1 с гиперинсулинемией.

Рисунок 7

Динамика БСИФР-1 в подгруппах основной группы

aas ГСД а НТГ

«■ОЖИРЕНИЕ

ГРУППА СРАВНЕНИЯ

-

ййО

24® НЕД

35-37 НЕД

Следовательно, исходя из вышеизложенного, о БСИФР-1 может являться предиктором патологической ИР во время беременности. Снижение концентрации БСИФР-1 в сыворотке крови у пациенток во II триместре (24-26 недель) ниже 70 нг/мл может свидетельствовать о переходе физиологической ИР к патологической ИР и требует тщательного наблюдения и своевременной профилактики дальнейших нарушений углеводного и жирового обменов.

При анализе значений БСИФР-1 в подгруппе женщин с НТГ нами отмечено, что при беременности, осложненной ПН, уровни БСИФР-1 были

выше, нежели при нормальном ее течении. Клинический пример: у пациентки X. динамика уровней БСИФР-1 составила 73,3 нг/мл в 25 недель и 62,5 нг/мл в 35 недель беременности. Пациентка была родоразрешена в сроке 35 недель гес-тации путем операции кесарева сечения в связи с нарастанием симптомов ПН.

Наши данные согласуются с исследованиями других исследователей [John P. Miell, Katherine S. Langfordc, 2003], по мнению которых повышенные уровни БСИФР-1 в крови матери и плода свидетельствуют о задержке внутриутробного развития плода во II и III триместрах беременности, что является результатом нарушенной плацентации. Таким образом, мы предполагаем, что БСИФР-1 может являться маркером плацентарной недостаточности.

Также была оценена взаимосвязь значений БСИФР-1 с массой плода. БСИФР-1 относительно выше в случае внутриутробной задержки развития плода и ниже при беременности крупным плодом. По результатам наших исследований в основной группе во II триместре беременности не отмечалось статистически значимых различий уровней БСИФР-1 у матерей с крупными плодами и с СЗРП. Однако с увеличением сроков гестации в III триместре к 35-36 неделям беременности отмечалась тенденция к повышению уровней БСИФР-1 в случае внутриутробной задержки развития плода и снижение концентраций БСИФР-1 сыворотки крови матери при беременности крупным плодом. Таким образом, у матерей с массой плода более 4000 гр медиана значений БСИФР-1 в III триместре составила 22,8 ± 10,3 нг/мл, а у матерей с массой плода менее 3000 гр уровни БСИФР-1 были в пределах 53 ± 8 нг/мл, что в 2 раза выше данных показателей при беременности крупным плодом (р<0,05) (рис.8).

Рисунок 8

Значения БСИФР-1 при СЗРП и при крупном плоде (нг/мл)

О 20 40 60 80 100 120 140

а 2 триместр 17

Таким образом, БСИФР-1 во время беременности может являться предиктором инсулинорезистентности, отражающим тяжесть нарушения углеводного обмена и являться маркером макросомии плода.

Были также проведены исследования значений антител (AT) к инсулину и их влияния на патологическое течение беременности у пациенток с риском развития метаболических нарушений. При этом было установлено, что максимальный пик уровней AT к инсулину наблюдается у пациенток с 27 по 29 неделю гестации, что согласуется с данными российских ученых [Петрухин В.А., Куликов И.А., 2004]. Это подтверждает тот факт, что именно в этом сроке беременности отмечается наибольший риск развития ГСД.

При анализе AT к инсулину в двух исследуемых группах, отмечены статистически значимые различия (р<0,05) между уровнями данных иммунологических маркеров. В основной группе среднее значение AT к инсулину составило 45,2 ± 8,76 Ед/мл; в группе сравнения - 40,1 ± 5,46 Ед/мл.

Следует отметить, что при анализе уровней AT к инсулину в подгруппах основной группы не было выявлено статистически значимых различий (р>0,05) между подгруппами. Так же не установлена корреляция между содержанием AT к инсулину в сыворотке крови матери и развитием ПЭ.

В то же время была выявлена довольно четкая взаимосвязь между уровнем AT к инсулину и наличием ПН (рис.9).

Рисунок 9

Уровни AT к инсулину в подгруппах основной группы с ПН

и без ПН (Ед/мл)

Следует отметить, что в подгруппе с ГСД у 2 пациенток уровни AT к инсулину в III триместре были значительно выше, нежели у остальных пациенток данной подгруппы, и составили 21,9 Ед/мл и 22,3 Ед/мл соответственно. Это, вероятнее всего, связано с тем, что данным двум пациенткам в сроке 32-33 недели беременности была назначена инсулинотерапия. Высокие значения AT к инсулину у данных женщин указывают на высокий риск развития в будущем сахарного диабета 1-го типа.

Полученные данные свидетельствуют о том, что гиперпродукция AT к инсулину неблагоприятно сказывается на функционировании ФПК у пациенток с ИР, что связано с повреждающим действием AT к инсулину на синцитиотрофобласт. Таким образом, данные иммунологические AT могут являться маркерами развития ПН у пациенток с патологической ИР.

Анализируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что течение беременности, родов и раннего неонатального периода у беременных с патологической ИР является комплексным взаимодействием внешних и внутренних факторов, включающих изменения иммунологического статуса, биохимической природы беременной женщины и плода, генетических факторов, изменений эндокринологической системы организма. Новые диагностические критерии, такие как ИИР, БСИФР-1, AT к инсулину, позволяют провести своевременную коррекцию метаболических нарушений и тем самым снизить частоту осложнений гестационного процесса, улучшить перинатальные исходы.

ВЫВОДЫ

1. Патологическая инсулинорезистентность оказывает отрицательное влияние на течение гестационного процесса, вызывая высокую частоту осложнений : угрожающий выкидыш в I и во II триместрах - 65,5% и 54%, соответственно, преэклампсию - 30%, хроническую плацентарную недостаточность - 31%. У 57,4% беременных с риском развития метаболических нарушений наблюдались сердечно-сосудистые заболевания, что в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05).

2. Осложненное течение раннего неонатального периода отмечалось у 81% доношенных новорожденных от пациенток с патологической ИР: поражения ЦНС- 28%, асфиксия - 24%, общий отечный синдром - 28%, гипотрофия - 9%.

3. Частота рождения крупных плодов в группе с патологической ИР в 2 раза (31% и 17% соответственно), а детей с различной степенью гипотрофии - в 3 раза (38% и 12% соответственно) превышала данный показатель группы сравнения (р<0,05).

4. Индекс инсулинорезистентности (НОМА-1Я) с увеличением срока гестации достоверно увеличивался у пациенток обеих групп (р <0,001). Тем не менее, у беременных с патологической инсулинорезистентностью ИИР превышал аналогичный показатель в группе беременных с физиологической ИР во II триместре беременности в 1,5 раза (3,3 и 2,2 соответственно), а в III триместре - в 1,7 раза (4,7 и 2,9 соответственно). Наибольший пик значений ИИР наблюдался в подгруппе с ГСД 6,07 ±2,61, что подтверждает значимость ИИР как дополнительного маркера патологической ИР и положительно коррелирует с тяжестью нарушений углеводного обмена.

5. Показатели БСИФР-1 с увеличением срока гестации достоверно снижались у всех беременных. Однако у беременных с риском развития метаболических нарушений показатели БСИФР-1 были в 2 раза ниже, чем в группе сравнения ( 64,7 ± 10,6 нг/мл во II триместре и 34,7 ± 15,0 нг/мл в III триместре соответственно). Кроме того, отмечалась положительная корреляция уровней БСИФР-1 с тяжестью метаболических нарушений: с увеличением тяжести нарушений углеводного обмена отмечалось большее снижение показателей БСИФР-1. Так же уровни БСИФР-1 положительно коррелировали с массой плода: чем ниже БСИФР-1, тем выше масса плода.

6. У беременных с патологической ИР отмечается увеличение концентрации ФНО-а и лептина на всем сроке гестации в 1,5 раза, чем в группе сравнения. Таким образом, ФНО-а и лептин являются дополнительными маркерами патологической инсулинорезистентности.

7. Уровни AT к инсулину у беременных зависели от срока беременности (наибольший пик отмечался в 27-29 недель) и от тяжести нарушений углеводного обмена. У беременных с патологической ИР отмечалась положительная корреляция AT к инсулину с частотой развития плацентарной недостаточности ( при ГСД и ПН уровень AT к инсулину составлял 52,92 ± 1,98 Ед/мл, при отсутствии ПН - 36,9 ± 7,02 Ед/мл (р<0,001); при НТГ - 56,75 ± 3,39 Ед/мл и 40,9 ± 8,34 Ед/мл соответственно).

8. Разработанный алгоритм диагностики патологической инсулинорезистентности во время беременности позволяет осуществить своевременную раннюю коррекцию метаболических нарушений, что позволяет снизить частоту осложнений гестационного процесса, неонатальную заболеваемость (см. приложение №1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики нарушений углеводного обмена и оценки эффективности корригирующих мероприятий (диетотерапия) у беременных группы риска развития метаболических нарушений целесообразно двукратное проведение ПГТТ (во II и в III триместрах беременности).

2. О патологической ИР у беременных группы риска развития метаболических нарушений свидетельствует повышение индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR): во II триместре более 2,21 ± 0,64 и в III -более 2,84 ± 0,99. ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической инсулинорезистентности и, следовательно, осложненного течения гестационного и неонатального периодов.

3. У беременных с риском развития метаболических нарушений снижение уровня БСИФР-1 (менее - 74,3±4,81 нг\мл) в сроки 24-28 недель может использоваться как дополнительный критерий патологической ИР. Снижение значения БСИФР-1 в III триместре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестационного сахарного диабета и является маркером развития макросомии у плода.

4. У беременных группы риска развития метаболических нарушений в 27-29 недель беременности показано определение уровня антител к инсулину. Повышение уровня АТ к инсулину выше 52,92 ± 1,98 Ед/мл в данном сроке беременности свидетельствует о высоком риске развития плацентарной недостаточности и является показанием к тщательному контролю за состоянием фето-плацентарного комплекса.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТ к инсулину - антитела к инсулину

БСИФР-1 - белок-1, связывающий инсулиноподобные факторы роста

ГАГ - гестационная артериальная гипертензия

ГСД - гестационный сахарный диабет

ЖКТ - желудочно- кишечный тракт

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ПГТТ - пероральный глюкозо-толерантный тест

ПН - плацентарная недостаточность

ПЭ - преэклампсия

СЗРП - синдром задержки развития плода СД - сахарный диабет ССС - сердечно-сосудистая система ФНО-а - фактор некроза опухолей-а ФПН - фето-плацентарная недостаточность ФПК - фето-плацентарный комплекс

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шибанова, Е.И. Индекс инсулинорезистентности у беременных с риском развития метаболических нарушений в процессе гестации [Текст] / Е.И. Шибанова, Л.Е. Мурашко, Г.Т.Сухих // XXII Международный конгресс с курсом эндоскопии и роботохирургии - 2009.

2. Шибанова, Е.И. Современные представления об инсулинорезистентности вне- и во время беременности [Текст] / Е.И. Шибанова, Л.Е. Мурашко // Акушерство и гинекология. - 2009. - №6. - стр. 6-8.

Алгоритм диагностики и тактики ведения беременных с риском развития метаболических нарушении

ИндексИР >2,77

патпппгмчйдкая ИР"

БСИФР-1

кжазатель ниже 64,7 нг/мл

тщательный контроль гликемии

показатель выше 64,7 нг/мл

АЯ К ИНСУЛИНУ 27-29 недель

показатель выше 42,8Ед/мл

Динамическое наблюдение за состоянием ФПК

показатель ниже нг/мл

высокий риск макросомии плода

определить тактику ведения родов

показатель выше 39,7 НГ/МЛ норма

физиологическая ИР

ПГТТ

Определение ИИР в III триместре

<2,9\

ФИР

диета

ектарная недостаточность

«ИВ ПН

ведение &-ти и родов по ' акушерским , стандартам

целить сроки и метод родораэрешвния

диета+ инсулинотерапия (индивидуально)

ШТГ(реш)

диета + инсулинотерапия (индивидуально)

юлролытиаым новорсндажт юнсугътаця ацдофишка юицим в послеродовом ДИеТа периода

Формат 60x90 V,6. Тираж 100 экз. Заказ № 173 /бп Подписано в печать 2 ноября 2009 г.

В последние годы большое внимание исследователей и клиницистов привлекает патофизиологический феномен, получивший название инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность определяется как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность приводит к повышенному уровню инсулина в плазме крови по сравнению с необходимым для имеющегося уровня глюкозы.

Однако известно, что инсулинорезистентность связана с эссенциальной гипертензией и может быть ее причиной (JI.E. Мурашко, Н.В. Трусова, 1999г), но взаимоотношения инсулинорезистентности и гипертензии, появляющейся во время беременности, остаются неясными. Однако даже незначительное нарушение толерантности глюкозы может быть связано с развитием преэклампсии.

Частота распространенности ожирения среди беременных составляет 15,5%-26,9% (Подзолкова Н.М. и соав., 2003). С ожирением связано многократное повышение риска развития гестационной гипертензии, и прогноз тяжести преэклампсии коррелирует со степенью ожирения.

Некоторые авторы считают, что нарушение толерантности к глюкозе является прогностическим признаком развития гестационной гипертензии у беременных с ожирением (Чукарева Н.А. и соав., 2003).

Одним из возможных механизмов, способствующих развитию артериальной гипертензии при инсулинорезистентности, может быть повышение концентрации инсулина и лептина. Уровень лептина имеет положительную корреляцию с уровнем инсулина и проинсулина. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. Участие лептина в регуляции обмена глюкозы интенсивно изучается. Существуют работы, в которых указывается, что повышенный уровень лептина в ранние сроки беременности является фактором риска преэклампсии (M.Williams,2003). Также повышенный уровень лептина создает высокую вероятность тромбозов и приводит к повышению АД (C.S.Mantzoros, 1999г.). Представляется вероятным, что многие атеросклеротические и пролиферативные изменения, объясняемые гиперинсулинемией, происходят посредством воздействия на рецепторы к белку, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (БСИФР-1) либо опосредованно высокими концентрациями инсулина (Джеймс Р. Соуэрс, 1999г.). БСИФР-1 действует как физиологический регулятор пролиферации клеток-предшественников адипоцитов, препятствуя формированию висцерального ожирения. Нарушения системы фибринолиза являются характерным компонентом метаболического синдрома.

Маркером предрасположенности к сахарному диабету являются аутоантитела к инсулину. Аутоантитела к рецепторам инсулина могут вызывать выраженную гиперинсулинемию, инсулинорезистентность либо приступы гипогликемии натощак. Течение заболеваний, обусловленных аутоантителами к рецепторам инсулина, непредсказуемо. У одних больных наблюдаются ремиссии, у других возникают приступы тяжелой гипогликемии, третьим не помогает даже в/в инфузия больших доз инсулина. В некоторых случаях результаты дает плазмаферез . Другие методы иммунотерапии разработаны недостаточно (Goya Wannamethee, Великобритания,2003 г.)

Повышенное образование ФНО-а отражает увеличение массы жировой ткани, инфильтрированной моноцитами, и приводит к инсулинрезистентности и липолизу триглицеридов, находящихся в свободных жирных кислотах (СЖК), циркулирующих в крови. ФНО-а не выделяется в кровоток, а действует как местный фактор в пределах жировой ткани, где ФНО-а и образуется. Таким образом, связь между ФНО-а, ожирением и инсулинрезистентностью у человека является непрямой и вызвана местным стимулирующим воздействием на липолиз адипоцитов и высвобождением СЖК в кровь. Это провоспалительное состояние вызывает инсулинорезистентность и приводит к клиническим и биохимическим появлениям метаболического синдрома. Инсулинорезистентность вызывает последующее воспаление за счет повышения уровня СЖК и нарушения противовоспалительных свойств инсулина (Roberto Miccoli at all., 2004г.). Как показано in vivo, ФНО-а может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина (6). Вышеуказанные патологические процессы приводят к нарушению течения беременности, ухудшают состояние плода и тем самым неблагоприятно влияют на последующее развитие ребенка. Таким образом, изучение всех этих процессов вызывает интерес и является актуальной проблемой на сегодняшний день.

Поэтому вопрос о роли иммунологического аспекта в генезе инсулинорезистентности во время беременности остаётся открытым.

Цель исследования

Оптимизация подходов к диагностике патологической инсулинорезистентности и связанных с ней осложнений гестационного процесса.

Задачи исследования

1. Провести анализ течения беременности, родов и раннего неонатального периода в группе беременных с риском развития метаболических нарушений.

2. Определить индекс инсулинорезистентности во время беременности у женщин с физиологической и патологической инсулинорезистентностью.

3. Изучить изменения уровней маркеров инсулинорезистентности лептина, ФНО-а, БСИФР-1 и уровней аутоиммунных антител к инсулину у беременных с риском развития метаболических нарушений и их взаимосвязь с особенностями течения беременности.

4. Разработать алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений.

Научная новизна и практическая значимость:

Впервые изучена роль молекулярно-биологических факторов, таких как антитела к инсулину; белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста; лептин; фактор некроза опухолей-а в генезе метаболических нарушений, влияя-ющих на перинатальные исходы, и их взаимосвязь с осложнениями гестации-онного процесс. Впервые определен индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) во время физиологически протекающей беременности во II и III триместрах беременности у женщин без заболеваний, предрасполагающих к развитию метаболических нарушений. Определены нормативы индекса инсулинорезистентности у беременных с нарушением толерантности к глюкозе и с ГСД.

На основании полученных данных разработан алгоритм диагностики беременных с риском развития метаболических нарушений, который позволил найти рациональный подход к ранним маркерам метаболических нарушений во время беременности и предикторов осложнений гестационного процесса у пациенток с патологической ИР. Предложенный ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической ИР и, следовательно, осложненного течения гестационного и неонатального периодов. Снижение значения БСИФР-1 в III три-местре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестаци-онного сахарного диабета и является маркером развития макросомии у плода.

Предложенные методы ранней диагностики должны найти широкое применение в практическом акушерстве, что позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальную и детскую заболеваемость и смертность.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 30 рисунками. Состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Список литературы содержит 133 источника, из них иностранных - 85.

выводы

1. Патологическая инсулинорезистентность оказывает отрицательное влияние на течение гестационного процесса, вызывая высокую частоту осложнений : угрожающий выкидыш в I и во II триместрах - 65,5% и 54%, соответственно, преэклампсию - 30%, хроническую плацентарную недостаточность — 31%. У 57,4% беременных с риском развития метаболических нарушений наблюдались сердечно-сосудистые заболевания, что в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05).

2. Осложненное течение раннего неонатального периода отмечалось у 81% доношенных новорожденных от пациенток с патологической ИР: поражения ЦНС- 28% , асфиксия - 24%, общий отечный синдром - 28%, гипотрофия - 9%.

3. Частота рождения крупных плодов в группе с патологической ИР в 2 раза (31% и 17% соответственно), а детей с различной степенью гипотрофии - в 3 раза (38% и 12% соответственно) превышала данный показатель группы сравнения (р<0,05).

4. Индекс инсулинорезистентности (HOMA-1R) с увеличением срока гестации достоверно увеличивался у пациенток обеих групп (р <0,001). Тем не менее, у беременных с патологической инсулинорезистентностью ИИР превышал аналогичный показатель в группе беременных с физиологической ИР во II триместре беременности в 1,5 раза (3,3 и 2,2 соответственно), а в III триместре - в 1,7 раза (4,7 и 2,9 соответственно). Наибольший пик значений ИИР наблюдался в подгруппе с ГСД 6,07 ± 2,61, что подтверждает значимость ИИР как дополнительного маркера патологической ИР и положительно коррелирует с тяжестью нарушений углеводного обмена.

5. Показатели БСИФР-1 с увеличением срока гестации достоверно снижались у всех беременных. Однако у беременных с риском развития метаболических нарушений показатели БСИФР-1 были в 2 раза ниже, чем в группе сравнения ( 64,7 ± 10,6 нг/мл во II триместре и 34,7 ± 15,0 нг/мл в III триместре соответственно). Кроме того, отмечалась положительная корреляция уровней БСИФР-1 с тяжестью метаболических нарушений: с увеличением тяжести нарушений углеводного обмена отмечалось большее снижение показателей БСИФР-1. Так же уровни БСИФР-1 положительно коррелировали с массой плода: чем ниже БСИФР-1, тем выше масса плода.

6. У беременных с патологической ИР отмечается увеличение концентрации ФНО-а и лептина на всем сроке гестации в 1,5 раза, чем в группе сравнения. Таким образом, ФНО-а и лептин являются дополнительными маркерами патологической инсулинорезистентности.

7. Уровни AT к инсулину у беременных зависели от срока беременности (наибольший пик отмечался в 27-29 недель) и от тяжести нарушений углеводного обмена. У беременных с патологической ИР отмечалась положительная корреляция AT к инсулину с частотой развития плацентарной недостаточности ( при ГСД и ПН уровень AT к инсулину составлял 52,92 ± 1,98 Ед/мл, при отсутствии ПН - 36,9 ± 7,02 Ед/мл (р<0,001); при НТГ - 56,75 ± 3,39 Ед/мл и 40,9 ± 8,34 Ед/мл соответственно).

8. Разработанный алгоритм диагностики патологической инсулинорезистентности во время беременности позволяет осуществить своевременную раннюю коррекцию метаболических нарушений, что позволяет снизить частоту осложнений гестационного процесса, неонатальную заболеваемость (см. приложение №1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики нарушений углеводного обмена и оценки эффективности корригирующих мероприятий (диетотерапия) у беременных группы риска развития метаболических нарушений целесообразно двукратное проведение ПГТТ (во П и в III триместрах беременности).

2. О патологической ИР у беременных группы риска развития метаболических нарушений свидетельствует повышение индекса инсулинорезистентности (НОМА-IR): во II триместре более 2,21 ± 0,64 и в III - более 2,84 ± 0,99. ИИР позволяет прогнозировать развитие патологической инсулинорезистентности и, следовательно, осложненного течения гестационного и неонатального периодов.

3. У беременных с риском развития метаболических нарушений снижение уровня БСИФР-1 (менее - 74,3±4,81 нг\мл) в сроки 24-28 недель может использоваться как дополнительный критерий патологической ИР. Снижение значения БСИФР-1 в III триместре беременности ниже 34,7 нг/мл свидетельствует о развитии гестационного сахарного диабета и является маркером развития макросомии у плода.

4. У беременных группы риска развития метаболических нарушений в 27-29 недель беременности показано определение уровня антител к инсулину. Повышение уровня AT к инсулину выше 52,92 ± 1,98 Ед/мл в данном сроке беременности свидетельствует о высоком риске развития плацентарной недостаточности и является показанием к тщательному контролю за состоянием фето-плацентарного комплекса.

Т Р И м

Е С т р 3 т р и м Е С т р показатель выше 64,7 нг/мл показатель ниже 64,7 нг/мл диета + инсулинотерапия (индивидуально) тщательный контроль гликемии

Динамическое наблюдение за состоянием ФПК диета + инсулинотерапия (индивидуально) плацентарная недостаточность контроль гликемии новорожденного* консультация эндокринолога женщины в послеродовом периоде высокии риск макросомии плода определить сроки и метод родораэрешения ведение 6-ти и родов по + акушерским + стандартам определить ташку ведения родов