Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая оценка состояния здоровья и обоснование иммунокоррекции при эпилептических синдромах у детей

На правах рукописи

РГБ ОД

2 7 АПР 2С02

ШМАКОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ И ОБОСНОВАНИЕ ИММУНОКОРРЕКЦИИ ПРИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ У ДЕТЕЙ

14.00.09. - Педиатрия 14.00.13. - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург, 2002

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней и клинической иммунологии Уральской государственной медицинской академии и Центре лабораторной диагностики болезней матери и ребенка.

Научные руководители

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.В. Фомин доктор медицинских наук, профессор О.П. Ковтун

Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

доктор медицинских наук, профессор Я.Б. Бейкин доктор медицинских кз.ук

ТТПЛ/^ЛЛЛЛ« \4гТ1/,ЛТ1ТТ IV Р Р

Тюменская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «.....»............ 2002 г. в......час.

па заседании диссертационного Совета Д.208.102.02 в Уральской государственной медицинской академии (620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Уральской государственной медицинской академии (г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17).

Автореферат разослан «.....»............... 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Е.Д. Рождественская

Актуальность проблемы

Распространенность эпилепсии в общей популяции составляет 5-10 случаев на 1000, тогда как распространенность судорог - в 3 раза гаще. Частота фебрильных судорог составляет 3-5% общей популяции. Ежегодная регистрируемая заболеваемость варьирует от 20 до 120 на 100 тыс. случаев в год, в среднем - 70 на 100 тыс. (Shorvon S., 1995; Hauser W.A., 1996). Многолетние наблюдения показывают, что частота встречаемости конкретного типа эпилептических синдромов вариабельна (Annegers J.F. et al, 1995; Темин П.А. и соавт., 1997).

Как известно, припадки могут способствовать повреждению мозга в любом возрасте, однако, у детей риск такого действия судорог на ЦНС значительно возрастает. В формировании стратегии, направленной на снижение инвалидизации детей, первостепенное значение принадлежит выявлению роли причинных факторов, определяющих развитие патологии ЦНС, что в дальнейшем нацеливает на разработку и совершенствование оптимальных методов терапии и реабилитации. С этих позиций важно выявить контингенты детей, составляющие группы повышенного риска по развитию эпилепсии.

Этиология и патогенез эпилептических синдромов до настоящего времени являются terra incognita и подлежат дальнейшему изучению. Тесная связь экзогенных и эндогенных факторов не позволяет выделить, какие из них являются главными и ведущими. Важная роль в генезе эпилептических синдромов принадлежит генетическим факторам (Эфроимсон В.П., 1978; Beck-Managetta G.et al, 1989; Ottman R., 1992). Значительную роль в развитии эпилептических синдромов у детей играют факторы, влияющие на мозг в анте-, интра- и раннем не-онатальном периодах. Чем раньше появляются припадки, тем вероятнее роль патологии беременности или родов в их возникновении. Эта проблема заслуживает более пристального внимания, интересует широкий круг специалистов в связи с тем, что с перинатальным поражением мозга по данным экспертов ВОЗ связывается 80% выявляемой неврологической патологии у детей в возрасте от 0 до 15 лет. С этой точки зрения проблема эпилепсии и судорожных синдромов является одной из актуальных как в педиатрии, так и в неврологии.

В изучении патогенеза эпилептических синдромов дискуссионными остаются вопросы, указывающие на участие факторов, реали-зующйх атопический и иммунокомплексные процессы. Полученные ранее результаты исследований, указывают с одной стороны на тенденцию к активации гуморального звена иммунитета, а с другой - на

возможность развития у больных аутоиммунных состояний (Eeq-Olofsson О., Janjua N., 1986; De Ponti F., 1993; Темин П.A., 1995; Якунин Ю.А., 1997). He исключено, что разнообразность, а иногда противоречивость сообщений, является результатом отсутствия унифицированного исследования иммунного статуса с учетом возраста пациентов и формы эпилептического синдрома.

Важным клиническим аспектом проблемы является выяснение влияния антиэпилептических препаратов на иммунитет больного. В настоящее время механизмы данных изменений остаются недостаточно ясными.

Иммунологические аспекты эпилептических синдромов у детей представляются наименее изученными, это и послужило основанием для наших исследований.

Цель нашего исследования состояла в раскрытии клинико-иммунологических особенностей и патогенетическом обосновании применения иммунокоррекции в комплексной терапии эпилептических синдромов у детей.

В соответствии с формулированной целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности состояния здоровья детей с различными формами эпилептических синдромов.

2. Выявить общие и частные закономерности иммунологической перестройки при эпилептических синдромах.

3. Оценить содержание CD3-, CD4-, CD8-, С019-лимфоцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов в зависимости от премор-бидной иммунокомпрометированности и перинатального поражения

цнс.

4. Проанализировать влияние антиэпилептических препаратов на показатели иммунологической реактивности.

5. Уточнить влияние ликопида на клинические и иммунологические показатели при различных эпилептических синдромах.

Научная новизна. В отличие от ранее проведенных работ, нами выявлены общие закономерности иммунологической перестрой™ при различных эпилептических синдромах у детей в виде Т-клеточного иммунодефицита. Установлено, что дебют и течение эпилептических синдромов зависят не только от преморбидной иммунокомпрометированности, но и перинатального поражения ЦНС в анамнезе. Доказано развитие транзиторного клеточного иммунодефицита со снижением концентрации CD3-лимфоцитов и окислительно-восстановительной

функцин нейтрофилов при генерализованных формах эпилептических синдромов, СБЗ и С04-лимфоцитов при парциальных формах эпилептических синдромах, СОЗ-лимфоцитов при фебрильных пароксизмах у детей в возрасте от 3 до 7 лет.

Впервые показано положительное действие ликопида на клиническое течение эпилептических синдромов у детей.

Практическая значимость. На основании полученных данных определены комплексные клинико-электрофизиологические и иммунологические критерии оценки наиболее распространённых форм эпилептических синдромов в детском возрасте. Наличие транзиторного иммунодефицитного состояния у детей послужило основанием для включения в комплексную терапию эпилептических синдромов ликопида, который не только влиял на численность иммунокомпетентных клеток, но и оказал положительный эффект на клиническое течение заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. При эпилептических синдромах у детей независимо от клинических форм наблюдается дисбаланс численности иммунокомпетентных клеток со снижением СОЗ-лимфоцитов и угнетением функциональной активности нейтрофилов.

2. Содержание иммунокомпетентных клеток при эпилептических синдромах у детей зависит от преморбидной отягощенности.

3. Включение ликопида в комплексную терапию эпилептических синдромов патогенетически обосновано, способствует благоприятному клиническому течению заболевания.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции иммунологов и аллергологов Свердловской области и обсуждены на заседания кафедры детских инфекционных болезней и клинической иммунолог™ совместно с врачами МУ «Детская инфекционная больница».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клиническую практику иммунологического отделения МУ «Детская инфекционная больница» г. Екатеринбурга.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована

36 таблицами и 13 рисунками. Библиография включает 119 источников отечественной литературы и 122 - иностранной литературы.

Материалы и методы исследования

В работе представлены материалы по изучению результатов клинического и лабораторного обследования у 102 детей с различными формами эпилептических припадков, наблюдающихся в иммунологическом отделении МУ «Детская инфекционная больница» в период с 1995 по 2001г.

Продолжительность заболевания к моменту обследования составляла от 9 мес. до б лет. В возрасте с 1 года до 3 лет было - 24 ребёнка, от 3 до 7 лет - 78 детей.

Распределение больных осуществлялось в соответствии с Международной классификацией эпилептических припадков, принято в 1989 году в Нью-Дейли на конгрессе Международной лиги борьбы с эпилепсией.

Дозы, получаемых детьми антиэпилептических препаратов были, как правило, средними терапевтическими, отмены их не проводилось.

В процессе комплексного обследования больных использовались следующие методы:

1)клинико-анамнестическое неврологическое обследование, включающее подробный анамнез жалоб и течение заболевания, оценку объективного соматического и неврологического стату сов;

2)функционш1ьные методы исследования: стандартная электроэнцефалография, эхоэнцефалоскопия, компьютерная томография головного мозга (всего 519 исследований).

Состояние иммунного стату са оценивалось, у больных по тестам первого и второго уровней после подсчёта лейкоцитарного профиля периферической крови, взятой в день забора материала для иммунологических исследований, в соответствии с методическими рекомендациями института иммунологии МЗ СССР «Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях» под редакцией Р.В.Петрова (Москва, 1992).

Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов IgM, IgG, IgA определяли методом иммунодиффузии в агаровом геле по G, Mancini et al. (1965 г.).

Содержание комплемента (СН50) исследовали методом Е. А. Cabot (1968) в условных единицах гемолитической активности по 50% гемолизу эритроцитов. Концентрацию циркулирующих иммунных

комплексов определяли антигенспецифическим методом V Hashrova (1979) в модификации Ю. А. Гриневич, Ю. А. Алфёрова в единицах экстинции с помощью спектрофотометрии на СФ-46.

Изучение поглотительной и переваривающей функций сегмен-тоядерных нейтрофилов проводили по методике В. М. Бермана - Е. М. Славской (1958) в модификации Е. А. Олейниковой (1981), при этом рассчитывали активность фагоцитоза (АФ), фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ), завершённость (ЗФ) и эффективность фагоцитоза (ЭФ).

В работе использованы диагностические наборы «1МК PLUS» фирмы «Becton Dickinson». Так, СD3-антиген является пан-Т клеточным маркером, антиген CD 19 обнаруживается практически на всех В-клетках, антиген C-D4 экспрессирован преимущественно на Т-лимфоцитах с хелперно-индукторной, a CD8- с супрессорно-цитотоксической функцией. Окрашивание флуорохромом клетки анализировали на проточном цитометре Facs CAN по величине светорассеяния.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере Intel Pentium II с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office».

Использовались традиционные параметрические методы вариационной статистики с вычислением средних величин (М), ошибки средней (т), квадратичного отклонения (5). Показатель достоверных различий определён по таблицам Стьюдента- Фишера. Различия считались достоверными при р<0,05. Вычисления коэффициента корреляции проведено по формуле Н. Бейли (1963), уровень значимости оценивался по таблице для значений коэффициента корреляции.

Результаты исследования н их обсуждение

При проведении иммунологического обследования нами было установлено, что при эпилептических синдромах у детей отмечены низкие показатели CD3, CD4 и С08-лимфоцитов, активности фагоцитоза и НСТ-теста (табл. 1, рис. 1). Отнюдь, это не означало, что снижение иммунологических паказателей обусловлено только эпилептическими синдромами, они могут зависеть и от преморбидного фона, тем более что он был выявлен у 69,9% детей с эпилептическими синдромами. С целью уточнения влияния иммунокомпрометированности на течение эпилептических синдромов нами были исследованы клини-ко-иммунологические параметры у детей в 5 группах (рис. 2):

1 группа - дети с эпилептическими припадками без сопутствующей патологии (20 детей);

2 группа - дети с эпилептическими припадками и маркёрами ци-томегаловирусной (ЦМВ) инфекции (22 ребёнка);

3 группа - дети с эпилептическими припадками на фоне органического поражения ЦНС (9 детей);

4 группа - дети с эпилептическими припадками и сопутствующей хронической патологией (заболевания ЛОР и ЖКТ - органов, дыхательной системы, аллергодерматозы) 46 детей;

Таблица 1

Иммунологические показатели у детей 3-7 лет с эпилептическими синдромами

п=78 Р

Показатели, х109 л М±ш

Лейкоциты Т Л1 J Л '■Ч /,U1 XV, TW л ПС Г

Эозинофилы 0,21 ±0,13 Р>0,05

Нейтрофилы 2,73±0,23 Р>0,05

Моноциты 0,51+0,12 Р>0,05

Лимфоциты 3,22±0,19 Р>0,05

CD3 1,78+0,32 Р<0,05

CD4 0,97±0,1 Р<0,05

CD8 0.7410.08 Р<0,05

CD19 0.67+0.08 Р>0,05

НСТ-тест, % 9,9+1,98 Р<0,05

IgG, г/л 8,12±0,64 Р>0,05

IgM, г/л 1,21 ±0,21 Р>0,05

IgA, г/л 0.69±0,26 Р>0,05

ЦИК, ед 41,6±0,16 Р>0,05

СН50, ед 58.1±1,99 Р>0,05

АФ 79,5+2,8 Р<0,05

ФЧ 6,5+0.29 Р>0,05

ФИ 5,37±0,45 Р>0,05

ЗФ 0,24±0,01 Р>0,05

ЭФ 137,2±15,2 Р>0,05

Примечание: Р - при сопоставлении показателей с нормой.

Рис. 1 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ДЕТЕЙ С ЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ

СИНДРОМАМИ. "

5 группа - дети с эпилептическими припадками на фоне наследственной предрасположенности к эпилепсии (5 детей).

Так как по данным экспертов ВОЗ 80% выявляемой неврологической патологии у детей связывается с повреждением мозга в родовой период, то в группах проведена оценка перинатального поражения ЦНС (рис. 3):

1) лёгкой степени - в анамнезе - гипоксическое поражение ЦНС лёгкой степени.

2) средней степени - в анамнезе - гипоксическое поражение ЦНС средней степени, перивентрикулярный отёк (ПВО) 1-П степени,

перивентрикудярное кровоизлияние (ПВК) 1-И степени, билиру-биновая энцефалопатия лёгкой и средней степени, родовая травма шейного отдела позвоночника, нарушение спинального кровообращения 1-Н степени.

Рис.2 Преморбидная отягощенность у детей с эпилептическими синдромами.

21,6

□ без сопутствующей патологии (1 группа)

□ с маркерами LIMB (2 группа) □с органическим поражением ЦНС(3 группа) □с сопутствующей патологией (4 группа) Sc паследсгвеммий Предрасположенностью (5 группа! |

Рис.3 Клинические проявления перинатального поражения ЦНС у детей в группах.

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа

«легкой степени Передней степени ЕЗтяжелой степени

3) тяжёлой степени - в анамнезе - гипоксическое поражение ЦНС тяжёлой степени, асфиксия, билирубиновая энцефалопатия тяжёлой степени, ПВО и ПВК III степени, родовая травма черепа и шейного отдела позвоночника, менингоэнцефалиты, субарахноидальное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг.

Перинатальное поражение ЦНС у детей, не имеющих сопутствующих заболеваний, отмечено у - 53%, инфицированных ЦМВ - у 90,9%, при органической патологии - у 100%, имеющих сопутствующую патологию - у 63% и у детей, имеющих наследственную предрасположенность - у 40%.

При этом нами выявлена прямая корреляционная связь в возникновении эпилептических припадков с перинатальным поражением ЦНС во 2 и 3 группах (г+0,44 и r+0,51 р<0,05) и обратная корреляционная связь в 1, 4 и 5 группах. Таким образом, нами установлено, что группами риска по возникновению эпилепсии могут быть отнесены дети с ЦМВ-инфицированностью (р<0,01) и органическим поражением ЦНС в анамнезе (р<0,01).

В первой группе детей, у которых не было сопутствующих заболеваний, отмечалось перинатальное поражение ЦНС в анамнезе - у 53%, причём только лёгкой и средней степени тяжести. Преобладали парциальные или фебрильно-провоцируемые припадки и у 30% наблюдаемых детей отмечена ремиссия. По данным электроэнцефалографии регистрировались диффузные нарушения корковой биоэлектрической активности. На компьютерной томографии патологии головного мозга не отмечалось. Гемограмма соответствовала норме. Наблюдалось снижение содержания CD4- и С08-лимфоцитов на одно сигмальное отклонение, а СОЗ-лимфоцитов на два сигмальных отклонения (по сравнению с нормальными показателями здоровых детей), а также снижение активности и эффективности фагоцитоза при низких показателях окислительно-восстановительных функциях нейтрофилов (табл.2).

Во второй группе детей, инфицированных ЦМВ, в 90,9% в анамнезе выявлялась перинатальная патология ЦНС, преобладали генерализованные формы эпилептических припадков. На ЭЭГ наблюдались диффузные нарушения БЭА коры и подкорковых структур. При KT были выявлены признаки атрофии и гидроцефалии у 63,4%. Гемограмма соответствовала норме.

Таблица 2

Клинико-иммунологические показатели у детей с преморбидной

отягощённостью

Клинические Группы детей с преморбидной отягощённостью

признаки и имму- 1 2 4 5

нологические по- группа группа группа группа группа

казатели

Перинатальное

поражение ЦНС (%) 55,0 90,9 100 63,1 -

Типы припадков(%):

1 .Генрализованные 40 45,5 77,8 54,3 100

2. Парциальные 20 18,2 11,1 13,1 -

3. Фебрильн-провоц. 40 18,2 11,1 30,4 -

4. Аффект-респират. - 18,2 - 2.2 -

Компьютерная чомо- - 63,4 77,9 15,2 -

графия(% патологии)

СБЗ 4- на 25 4- на 15 4 на 25 4 на 25 4 на 35

СБ4 4 на 18 4 на 15 4- на 15 4 на 15 4на 1,85

С08 4 на 15 4 на 0.55 4' на 15 4- на 15 4 на 25

АФ 1 1 1 4 4

НСТ-тест, % 1 1 4 4

ЗФ 4 - 4 4

г/л - - - - Г

Примечание: 4 - снижение значений показателей.

Отмечалось снижение содержания СЦЗ и С04-лимфоцитов на одно сигмальное отклонение, а С08-лимфоцитов меньше, чем на одно сигмальное отклонение (по сравнению с нормальными показателями здоровых детей), а также низкие показатели НСТ-теста и активности фагоцитоза.

В третьей группе детей с эпилептическими синдромами на фоне органического поражения ЦНС, в клинической картине преобладали генерализованные формы. У всех детей в анамнезе была выявлена перинатальная патология. По результатам электроэнцефалографии в равной мере определялись диффузные нарушения БЭА и очаговая эпилептиформная активность. На КТ патология выявлена в 77,7%. Гемограмма была в норме. Наблюдалось снижение содержания СБЗ - на два сигмальных отклонения, С04- и С08-лимфоцитов на одно сиг-

мальное отклонение (по сравнению с нормальными показателями здоровых детей), а также низкие показатели НСТ-теста, фагоцитарной активности и завершённости фагоцитоза.

В четвёртой группе детей, у которых отмечены хронические сопутствующие заболевания, перинатальная патология ЦНС в анамнезе присутствовала у 63,1%, и была лёгкой и средне-тяжёлой степени. Преобладали генерализованные и фсбрильно-провоцируемыс припадки. По данным электроэнцефалографии регистрировались диффузные нарушения биоэлектрической активности коры. На КТ было выявлено гидроцсфальное расширение желудочков у 15,2%. Гемограмма соответствовала норме. Наблюдалось снижение содержания CD3 - на два сигнальных отклонения, CD4- и CD8 - на два сигмальных отклонения (по сравнению с показателями здоровых детей), а также снижение активности и завершённости фагоцитоза на фоне низкого НСТ-теста.

В пятой группе детей с эпилептическими синдромами и наследственной предрасположенностью к эпилепсии отмечались только генерализованные формы припадков. На ЭЭГ в равной степени регистрировались диффузные нарушения БЭА коры мозга и эпилептиформ-ная активность. Гемограмма соответствовала норме. Наблюдалось снижение CD3 -лимфоцитов на три сигмальных отклонения, CD8 - на два сигмальных отклонения, CD4 - почти на два сигмальных отклонения (по сравнению с показателями здоровых детей), а также низкие показатели активности фагоцитоза, ЗФ и НСТ-теста. В этой группе был отмечен высокий уровень содержания IgG.

Таким образом, нами установлено, что генерализованные формы эпилептических припадков присуще детям с органическим поражением ЦНС и наследственной предрасположенностью к эпилепсии, парциальные формы эпилептических синдромов и фебрильно-провопируемые припадки чаще протекают на неотягощенном преморбидном фоне. Патология на компьютерной томографии выявлялась у детей с органической патологией ЦНС, сопутствующей соматической патологией и инфицированностью ЦМВ. Не зависимо от типа и формы эпилептических синдромов у детей отмечено развитие Т-клеточного иммунодефицита. Эти изменения были наиболее выражены у детей с наследственной предрасположенностью к эпилепсии, и менее выражены у детей с инфицированностью ЦМВ (рис. 4). Уменьшение числа Т-хелперов и супрессоров было обусловлено преморбидным состоянием этих детей.

Рис. 4 Группы больных и снижение числа ИКК при эпилептических синдромах.

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа

'¿г. Й'.

л .у V}: й:

•'/К

1 •

¡□СОЗ ПС04 ПС08

Рис.5 Формы эпилептических синдромов у детей. 4,9

□ генерализованные формы

□ парциальные формы

□ фебрильные. судороги

□ аффективно-респираторные пароксизмы

Анализ влияния антиэпилептической терапии на иммунологические показатели выявил снижение С08-лимфоцитов у детей, принимающих депакин и фенобарбитал.

В клинической картине генерализованные формы эпилептического синдрома нами отмечены у 55 детей (53,2%), фебрильно-провоцируемые припадки - у 27 детей (26,5%), парциальные формы эпилептического синдрома - у 15 детей (14,7%) и аффективно-респираторные пароксизмы - у 5 детей (5,6%) (рис.5).

Проведённый клинический анализ показал, что отставание в физическом и моторном развитии, двигательные нарушения в виде геми-парезов, поражение черепно-мозговых нервов были присуще детям с генерализованными припадками (табл. 3).

Таблица 3

Клинико-электрофизиологические особенности эпилептических синдромов у детей

Формы эпилептических синдромов

Параметры Генерали- Парциаль- Фебр-провоц. ЛРП

зованные ные формы припадки

п=55 п=15 п=27 11=3

(%) (%) (%) (%)

ЗПРР 34,5 20.0 11,1 -

Миатонический с-м 29,1 26,7 40,7 40

Двигательные нарушения 12.7 - 7,4 -

Поражение ч. м. н. 14.5 - - -

Тазовые нарушения 14,5 - - -

Церсбрасгенич-й с-м 38.2 26,7 44,4 -

Гилроиефальнын с-м 32,7 20,0 55,6 -

ЭХО-ЭС:

Без отклонений 3.6 26,7 22,2 20

Легкая гипертензия 10,9 13,3 22,2 -

Умеренная гипертензия 61,8 60,0 37,1 80

Выраженная гипер-я 23,7 - 18.5 -

ЭЭГ:

Без отклонений 9,1 - 22.2 40

Эпилепткформная ак-ть 27,3 46,7 11,1 20

Диффузные нарушения 63,6 53.3 66.7 40

КТ мозга:

Гидроцефалышй с-м 9Д 13,3 37,1 -

Атрофические процессы 12,7 - 11,1 -

Задержка речевого развития одинаково наблюдалась у детей с генерализованными и фебрильно-провоцируемыми судорогами. При всех формах припадков выявлялись церебрастенический и гидроце-фальный синдромы разной степени выраженности.

Анализ полученных электрофизиологичсских результатов показал, что эшиептиформная активность (очаговая и генерализованная) по данным ЭЭГ сформировалась при генерализованных формах - у 27,3% детей, при парциальных припадках - у 47,7% детей, при аффективно-респираторных пароксизмах - у 20% детей, при фебрильно-провоцируемых пароксизмах - лишь у 11% детей.

Изменения на ЭХО-ЭС наблюдались не зависимо от вида припадков. Гемограмма при всех формах эпилептического синдрома оставалась в норме.

При исследовании иммунограммы было установлено, что у детей с генерализованными формами эпилептического синдрома снижена численность СОЗ, С04 и С08-лимфоцитов, а также низкие показатели активности фагоцитоза и НСТ-теста (рис. 6). Причем статистически более значимое снижение Т-лимфоцитов хелперов и супрессоров наблюдалось при абсансной форме генерализованного эпилептического синдрома, тогда как при синдроме Веста показатели клеточного звена были в норме, а отклонения отмечались в виде повышенного содержания ^ в и А.

Для детей с парциальными формами были характерны низкие показатели СОЗ, С04 и активности фагоцитоза (рис. 7).

У детей с фебрильно-провоцируемыми припадками наблюдался дефицит СБЗ-лимфоцитов и низкая активность фагоцитоза (рис. 8).

У детей с АРП показатели иммунограммы оставались в пределах норм (рис. 9).

Таким образом, нами были выявлены иммунологические закономерности отдельных форм эпилептических синдромов у детей, проявляющиеся в виде снижения определённых показателей клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета.

Доказательство развития иммунодефицита послужило основанием для назначения в комплекс терапии эпилептических синдромов иммунокорригирующих препаратов, таких как ликопид (Ы-ацетил-глюкозаминил-Кт-ацетнл-мурамилдипептид), синтетический аналог компонентов клеточных стенок бактерий, обладающий иммуностимулирующей активностью. Ликопид назначался детям в дозе 1 мг (1 таблетка) в один приём утром натощак в течение 10 дней.

Рнс. 6 ИММУН0Л01VP-ХСКШ ПОКАЗАТЕЛИ У ДЕТРИ С ГШЕГА.'ГИ'ЮПЛН!¡ЫVИ Рис 8 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОК *ЗА ГЕЛИ У ДТШ С ФГЬРИЛЬНО-

«ЮРМ^МИ 01ШИГТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПРОВОЦИРУЕМЫМИ ПРИПАДКАМИ

Рис. 7 ИММУНОЛ01 ИЧЕСКИЬ ПОКАЗАТЕЛЯ У ДЕIT-Й С ПАРЦИАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПТИЧПСКИХ СИНДРОМОВ

Г лимфоциты 1 г; " i

I 1-гичфоииты I

лммфоиигы '

! 1-личфоииш

Рнс. 9 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ. ПОКАЗАТЕЛИ У ЛДПЕН С АФФЕКТИВНО-РЕСПИРАЮРНЫМИ ПАРОКСИЗМАМИ

Неврологический статус оценивался до начала терапии и через 6 мес. после курса ликопида. Иммунологическое обследование проводилось до начала терапии и через 2 мес. после курса ликопида.

Включение в схему лечения детей с различными формами припадков наряду с проведением антиэпилептической терапии ликопидом благоприятно повлияло на течение припадков, особенно генерализованных форм, сокращая их частоту и продолжительность.

Анализ полученных иммунологических данных показал, что ли-копид значительно повышает активность фагоцитоза и численность СОЗ, С04 и С08-лимфоцитов у детей независимо от принимаемого антиэпилептического препарата (рис. 10).

Рис. 10 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ДЕТЕЙ С ЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ ДО И ПОСЛЕ КУРСА ЛИКОПИДА .....до лечения;- — - после лечения

Возможно, при эпилептических синдромах дискоординация между центральной нервной и иммунной системами способствует развитию вторичного иммунодефицитного состояния, которое независимо от этиологического фактора является одним из дополнительных звеньев патогенеза заболевания. А именно, эпилептический синдром, как стрессорная реакция, может существенно влиять на функциональное состояние тимуса, приводя к нарушению формирования рсцепторных лимфоцитов, таких как CD3, CD4 и CD8 содержание которых, как нами было установлено, снижается. Развитие алкалоза и гипоксии в клетках во время припадков, возможно, способствовало снижению окислительной (02-зависимой) функции нейтрофилов.

Выводы

1. При эпилептических синдромах неблагоприятный премор-бидный фон наблюдался у 69,9% детей.

2. У детей с наследственной предрасположенностью к эпилепсии и инфицированностью ЦМВ наиболее вероятно развитие генерализованных форм эпилептических синдромов.

3.Общей иммунологической закономерностью эпилептических синдромов является Т-клеточный иммунодефицит и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, наиболее выраженный у детей с наследственной предрасположенностью к эпилепсии и менее выраженный у детей с инфицированностью ЦМВ.

4. Для генерализованных форм эпилептических синдромов характерно отставание в физическом развитии, двигательные нарушения, поражения черепно-мозговых нервов, иммунологически -уменьшение числа CD3-лимфоцитов (в большей степени при абсансах и в меньшей степени при синдроме Веста) и снижение окислительно-восстановительных процессов нейтрофилов.

5. Для парциальных форм эпилептических синдромов характерно отсутствие очагового поражения ЦНС, раннее формирование эпи-лептиформной активности на ЭЭГ, иммунологически -снижение со-держанияСОЗ и СВ4-лимфоцитов.

6. Для фебрильно-провоцируемых припадков характерны миа-тонический и гидроцефальный синдромы, минимальные проявления эпилептиформной активности на ЭЭГ, иммунологически -снижение содержания СОЗ-лимфоцитов.

7. Проведение антиэпилептической терапии препаратами депа-кин и фенобарбитал приводит к снижению содержания СЭ8-лимфодитов.

8. На основе доказательной медицины патогенетически обосновано назначение ликопида в комплексной терапии эпилептических синдромов.

Практические рекомендации

1. Определение клинико-иммунологических параметров при эпилептических синдромах у детей позволило обосновать назначение иммунокорригирующих препаратов.

2. В лечении эпилептических синдромов у детей целесообразно применять иммунокорригирующий препарат - ликопид.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шмакова Е.А., Ковтун О.П. и др. Клинико-этиологическис особенности судорожных состояний у детей раннего возраста // Интенсивная терапия в педиатрии. - Екатеринбург, 1999. - С. 22-23.

2. Шмакова Е.А., Ковтун О.П. Влияние противосудорожных препаратов на отдельные иммунологические показатели у детей раннего возраста с судорожным синдромом // Внедрение лабораторно-диагностических технологий в практик}' здравоохранения: Сб. научных трудов. - Екатеринбург, 2000. - С. 222-225.

3. Шмакова Е.А. Клинико-иммунологические особенности эпилептических синдромов у детей // Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии: Сб. научных трудов IV ежегодной региональной научно-практической конференции. - Екатеринбург, 2001. - С. 26-29.

4. Шмакова Е.А. Иммунологическая оценка ликопида у детей с судорожным синдромом // Клинико-иммунологические подходы в оценке адаптационно-компенсаторных реакций при патологических состояниях. Материалы докладов научно-практической конференции иммунологов и аллергологов Свердловской области. -Екатеринбург, 2001. - С. 40-42.

5. Шмакова Е.А. Преморбидная отягощённость и иммунологические показатели при эпилептических синдромах у детей // Материалы I конференции иммунологов. - Екатеринбург, 2001. - С. 99-100.

6. ШмаковаЕ.А. Преморбидная отягощённость и иммунологические показатели у детей с эпилептическими припадками // Актуальные проблемы детских инфекционных болезней. Сб. научных статей, посвященных, 60-летию детской инфекционной больницы №4/ Под ред. проф. Фомина В.В., д.м.н. Царысовой С.А., Богданова В.А. - Екатеринбург, 2001. - С.83-88.

7. Шмакова Е.А., Фомин В.В., Ковтун О.П. Влияние антиэпилепти-чсских препаратов на отдельные иммунологические показатели при судорожных состояниях у детей раннего возраста // Тезисы VII Всероссийского съезда неврологов. Казань. 21-24 мая 2001г. -Казань, 2001.-С.43.

Список сокращений

КТ - компьютерная томография

ЭХО-ЭС - эхо-энцефалоскопия

ЭЭГ - электроэнцефалоскопия

ППЦНС - перинатальное поражение ЦНС

ЗПРР - задержка психо-речевого развития

ПВО - перивентрикулярный отёк

ПВК - перивентикулярное кровоизлияние

АРП - аффективно-респираторные пароксизмы

ЭА - эпилептиформная активность

БЭА - биоэлектрическая активность

ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИДС - иммунодефицитные состояния

CD3 - Т-лимфоциты

CD4 - Т-хелперы

CD 8 - Т-супрессоры

CD 19 - В-лимфоциты

ЧБД - часто болеющие дети

ЦНС - центральная нервная система

Проблема эпилепсии и судорожных синдромов является сегодня одной из актуальных в педиатрии и неврологии. Распространенность эпилепсии в общей популяции составляет 5-10 случаев на 1000, тогда как распространенность судорог - в 3 раза чаще [37, 106]. Частота фебрильных судорог достигает 3-5% в общей популяции [79, 103]. Ежегодная регистрируемая заболеваемость эпилепсией варьирует от 20 до 120 на 100 тыс. случаев в год, в среднем - 70 на 100 тыс. Многолетние наблюдения показывают, что частота встречаемости конкретного типа эпилептических синдромов вариабельна [37,4S, 48, 70,82,106].

Как известно, припадки могут способствовать повреждению мозга в любом возрасте, однако, у детей риск такого действия судорог на ЦНС значительно возрастает. В формировании стратегии, направленной на снижение иняалидизации детей, первостепенное значение принадлежит выявлению роли причинных факторов, определяющих развитие патологии ЦНС, что в дальнейшем нацеливает на разработку и совершенствование оптимальных методов терапии и реабилитации. С этих позиций важно выявить контингенты детей, составляющие группы повышенного риска по развитию эпилепсии [45, 47, 78, 100].

Дебют заболевания чаще наступает в первые три года жизни и может быть обусловлен неблагоприятной наследственностью, пре- и постнатальными факторами поражения нервной системы [108, 113].

Этиология и патогенез эпилептических синдромов до настоящего времени являются terra incognita и подлежат дальнейшему изучению. Тесная связь экзогенных и эндогенных факторов не позволяет выделить, какие из них являются главными и ведущими. Важная роль в генезе эпилептических синдромов принадлежит генетическим факторам. На их высокую значимость указывают: наследственная отягощённость по эпилепсии и судорогам, прослеживающаяся в семьях больных эпилепсией; высокая степень конкордантности среди монозиготных близнецов; сцепленность отдельных форм эпилептических синдромов с конкретными генами, или же их взаимосвязь с точковыми мутациями митохондриального генома [37, 4S, 79, 81, 93, 106]. Значительную роль в развитии эпилептических синдромов у детей играют факторы, влияющие на мозг в анте-, интра- и раннем неонатальном периодах. Чем раньше появляются припадки, тем вероятнее роль патологии беременности или родов в их возникновении. Особое значение придаётся перинатальному поражению ЦНС, гипоксически-ишемическому повреждению (фокальный и мультифокальный некроз, перивентрикуляриая лейкомаляция, повреждение базальных ганглиев) и внутричерепным кровоизлияниям. Эта проблема заслуживает более пристального внимания, интересует широкий круг специалистов в связи с тем, что с перинатальным поражением мозга по данным экспертов ВОЗ связывается 80% выявляемой неврологической патологии у детей в возрасте от 0 до 15 лет [37, 103, 108].

В изучении патогенеза эпилептических синдромов дискуссионными остаются вопросы, указывающие на участие факторов, реализующих атопический и иммунокомплексные процессы. Ранее полученные результаты исследований, указывают с одной стороны на тенденцию к активации гуморального звена иммунитета, а с другой - на возможность развития у больных аутоиммунных состояний. Не исключено, что разнообразность, а иногда противоречивость сообщений, является результатом отсутствия унифицированного мультицентрового исследования иммунного статуса с учетом возраста пациентов и формы эпилептического синдрома. Важным клиническим аспектом проблемы является выяснение влияния антиэпилептических препаратов на иммунитет больного. Из публикаций мировой литературы известно, что приём данных препаратов нередко сопряжён с выраженным иммуномодулирующим действием. В настоящее время механизмы данных изменений остаются недостаточно изученными.

Поскольку современная стратегия лечения эпилептических припадков ориентирована на монотерапию, принципиально важно, каково действие отдельных антиконвульсантов на состояние клеточного и гуморального иммунитета. Не доказано влияние антиэпилептической терапии и изменённой нервной регуляции на развитие клеточной рефрактерности иммунокомпетентных клеток [45,48, 70, 80,93, 108, 113].

Иммунологические аспекты эпилептических синдромов у детей представляются наименее изученными, это и послужило основанием для наших исследований.

Цель работы:

Раскрытие клинико-иммунологических особенностей и патогенетическое обоснование применения иммунокоррекции в комплексной терапии эпилептических синдромов у детей.

В соответствии с формулированной целью были поставлены следующие задачи.

Задачи работы:

1. Изучить особенности состояния здоровья детей с различными формами эпилептических синдромов.

2. Выявить общие и частные закономерности иммунологической перестройки при эпилептических синдромах.

3. Оценить содержание CD3-, CD4-, CD8-, СЭ19-лимфоцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности.

4. Проанализировать влияние антиэпилептических препаратов на показатели иммунологической реактивности.

5. Уточнить влияние ликопида на клинические и иммунологические показатели при различных эпилептических синдромах.

Научш иодезяа

В отличие от ранее проведбииых работ, нами выявлены общие закономерности иммунологической перестройки при различных эпилептических синдромах у детей в виде Т-клеточного иммунодефицита. Установлено, что дебют и течение эпилептических синдромов зависят не только от преморбидной иммунокомпрометированности, но и от перинатального поражения ЦНС в анамнезе. Доказано развитие транзиторного клеточного иммунодефицита со снижением концентрации СОЗ-лимфоцитов и окислительно-восстановительной функции нейтрофилов при генерализованных формах эпилептических синдромов, СЭЗ и СЕ)4-лимфоцитов при парциальных формах эпилептических синдромах, СОЗ-лимфоцитов при фебрильных пароксизмах у детей в возрасте от 3 до 7 лет.

Впервые показано положительное действие ликопида на клиническое течение эпилептических синдромов у детей.

Практическая значимость

На основании полученных данных определены комплексные клинико-электрофизиологические и иммунологические критерии оценки наиболее распространённых форм эпилептических синдромов в детском возрасте. Наличие транзиторного иммунодефицитного состояния у детей послужило основанием для включения в комплексную терапию эпилептических синдромов ликопида, который не только влиял на численность иммунокомпетентных клеток, но и оказал положительный эффект на клиническое течение заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. При эпилептических синдромах у детей независимо от клинических форм наблюдается дисбаланс численности иммунокомпетентных клеток со снижением СОЗ-лимфоцитов и угнетением функциональны! активности нейтрофилов.

2. Содержание иммунокомпетентных клеток при эпилептических синдромах у детей зависит от преморбидной отягощенности.

3. Включение ликопида в комплексную терапию эпилептических синдромов патогенетически обосновано, способствует благоприятному клиническому течению заболевания.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции иммунологов и аллергологов Свердловской области и обсуждены на заседания кафедры детских инфекционных болезней и клинической иммунологии совместно с врачами МУ «Детская инфекционная больница».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клиническую практику иммунологического отделения МУ «Детская инфекционная больница» г. Екатеринбурга.

Выводы

1. При эпилептических синдромах неблагоприятный преморбидный фон наблюдался у 69,9% детей.

2. У детей с наследственной предрасположенностью к эпилепсии и инфицированностью ЦМВ наиболее вероятно развитие генерализованных форм эпилептических синдромов.

3.Общей иммунологической закономерностью эпилептических синдромов является Т-клеточный иммунодефицит и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, наиболее выраженный у детей с наследственной предрасположенностью к эпилепсии и менее выраженный у детей с инфицированностью ЦМВ.

4. Для генерализованных форм эпилептических синдромов характерно отставание в физическом развитии, двигательные нарушения, поражения черепно-мозговых нервов, иммунологически - уменьшение числа СОЗ-лимфоцитов (в большей степени при абсансах и в меньшей степени при синдроме Веста) и снижение окислительно-восстановительных процессов нейтрофилов.

5. Для парциальных форм эпилептических синдромов характерно отсутствие очагового поражения ЦНС, раннее формирование эпилептиформной активности на ЭЭГ, иммунологически - снижение содержания СЭЗ и СВ4-лимфоцитов.

6. Для фебрильно-провоцируемых припадков характерны миатонический и гидроцефальный синдромы, минимальные проявления эпилептиформной активности на ЭЭГ, иммунологически - снижение содержания С 03-лимфоцитов.

7. Проведение антиэпилептической терапии препаратами депакин и фенобарбитал приводит к снижению содержания С08-лимфоцитов.

8. На основе доказательной медицины патогенетически обосновано назначение ликопида в комплексной терапии эпилептических синдромов.

Практические рекомендация.

1. Определение клинико-иммунологических параметров при эпилептических синдромах у детей позволяло обосновать назначение иммунокорригирующих препаратов.

2. В лечении эпилептических синдромов у детей целесообразно применять иммунокорригирующий препарат - ликопид.