Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-иммунологическая оценка эффективности метотрексата и сульфасалазина при лечении больных ревматоидным и ювенильным идиопатическим артритами

ПОТОЦКАЯ АЛЛА ЮРЬЕВНА

Па правах рукописи

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА И СУЛЬФАСАЛАЗИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ И ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТАМИ

14.01.04 - Внутренние болезни 14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г о янз 2311

Самара- 2010

004619647

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ Крюков Николай Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Кондурцев Валерий Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится « 3 » '/ 2011 года в /У часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВГ10 «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан

» 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность Проблемы

Костно-мышечная патология находится в центре внимания всей мировой тучной общественности. В России болезни опорно-двигательного аппарата вляются социально отягощающим фактором, занимая 2-е место по дням и 3-е — о случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. На ервое место выходят проблемы раннего назначения терапии ревматических аболеваний.

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание уставов, распространенность которого составляет в популяции около 1%, а кономические потери от РА для общества сопоставимы с таковыми от шемической болезни сердца. Существует ряд причин, обусловливающих ысокуго медицинскую и социальную значимость РА.

Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение ункции опорно-двигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и анней инвалидизации. В ряде случаев болезнь протекает злокачественно с ыстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к ■роводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов, роме того, при РА страдают лица преимущественно молодого трудоспособного озраста, что является одной из причин существенного экономического ущерба ля национального бюджета.

В ретроспективных исследованиях было показано, что умеренное ограничение рудоспособности в течение двух лет после установления диагноза РА не является едкостью, а через 10 лет становятся нетрудоспособными уже 30% пациентов. В тсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА ниже, ем в общей популяции (на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин).

Генерализованное аутоиммунное воспаление, свойственное РА, приводит к азвитию синовита, разрушению хряща и катаболическим нарушениям (например енерализованному остеопорозу). При тяжелых формах РА, неадекватной терапии ли длительном течении иммунокомплексный васкулит вызывает развитие несуставных или системных проявлений заболевания. Установлено, что наиболее ысокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах аблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что сочетается с еблагоприятным прогнозом. Раннее же применение «базисных» препаратов озволяет контролировать прогрессирование РА и улучшает непосредственный и тдаленный прогноз.

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) занимает едущее место среди ревматологических заболеваний у детей и подростков, ысокая частота встречаемости и тяжелое течение заболевания, тенденция к анней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс внутренних органов сердце, легкие, почки, глаза) делают ЮИА актуальной медико-социальной проблемой.

Ранняя диагностика и лечение ювенильного идиопатического артрита у детей одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.

Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени н установлены. Среди возможных причин, лежащих в основе патологическог процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травма, стрессовы состояния, иммуногенетическая предрасположенность.

По современным представлениям важную роль в формировании и развита ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям (Кельцев В.А. 2002, 2005, 2008). В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушени иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состав иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигено образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологически позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клето крови у больных РА и ЮИА, в динамике заболевания может способствовав разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса больного процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольк своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяю' длительность и качество жизни (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005 2008).

Цель исследования:

Целью настоящего исследования было проведение сравнительного анализ терапевтической эффективности метотрексата и сульфасалозина и на основани клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработат рекомендации по их рациональному использованию у больных при лечени различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности иммунологических (CD4+, CD8+, CD16+, CD95+ CD4+/CD8+, ЦИК, активность комплемента, IgA, IgG, IgM) цитокиновых (ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотк крови в зависимости от клинического варианта течения РА и ЮИА.

2. Изучить динамику количественных показателей ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-4 ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных РА и ЮИА метотрексатом и сульфасалазином.

3. Выявить общие патогенетические механизмы развития и критери хронизации ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

4. На основании анализа клинического течения, контрол иммунологических показателей и цитокинового профиля определит наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различны форм РА и ЮИА.

Научная новизна

Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального ммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у больных азличными вариантами РА и ЮИА, в ходе сравнительных клинических сследований по определению эффективности лекарственных препаратов атогенетического действия.

Определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса ри РА и ЮИА.

Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных азисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно езопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался етотрексат, а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин. При юлиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был метотрексат, при лигоартикулярном - сульфасалазин.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и некоторых оказателей цитокинового профиля у больных РА и ЮИА. Это дает возможность пределить особенности течения различных вариантов РА и ЮИА, показания к «значению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей уморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокиновых показателей в инамике позволяет оценить эффективность их действия. Результаты фоведенных исследований внедрены в клиническую практику евматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, ардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического ардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы евматологами, кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у больных, полностью соответствовали вариантам течения РА и ЮИА и были взаимосвязаны с определенными изменениями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов при соответствующих вариантах РА и ЮИА.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у больных РА и ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (СБ8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (СЭ4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-113, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных

5

препаратов на основные патогенетические звенья развития патологическог процесса.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения РА и ЮИА у больных внедрены в лечебно - диагностическую работу ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора Проведен анализ и статистическая обработка результатов клиническог обследования больных с использованием современных клинических функциональных и инструментальных методик. Внедрение результато исследования позволило расширить критерии диагностики РА и ЮИА прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 12 работах, опубликованных областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научны журналах, рецензируемых ВАК РФ 1 работа.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2008,2009,2010) на межрегиональной конференции молодых ученых и специалисто «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференци ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российски национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, ,2009, 2010); на XII XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста иллюстрирована 20 таблицами и 36 рисунками. Состоит из введения, обзор литературных источников, материалов и методов исследования, клиническо" характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения выводов и практических рекомендаций. Список использованных источнико включает в себя 201 наименование, из которых 103 отечественных и 98 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Пацнситы и методы исследования

В исследование были включены 174 больных ревматоидным артритом,

Средний возраст больных составил 42,34±1,49 лет, средняя продолжительность заболевания - 5,32±0,75 лет. Диагноз РА у всех больных соответствовал критериям Американской Ревматологической Ассоциации [АгпеМ Р.С. et а., 1988]. Исследования проводились на базе ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина. У всех больных был «классический» серопозитивный РА, течение которого отличалось стойко сохраняющейся активностью, несмотря на применение НПВП и отсутствием спонтанных и лекарственно индуцированных ремиссий.

В исследование были включены 88 детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет, больных ЮИА. Контрольную группу составили 30 условно здоровых етей той же возрастной категории, обследованных с информированного согласия, сследования проводились на базе детского кардиоревматологического и ардиохирургического отделения Самарского Областного Клинического ардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С. М. Хохлунов). ммунологические исследования проводились на базе Центральной Научной сследовательской Лаборатории Самарского Государственного Медицинского ниверситета (директор д.м.н., профессор Л. Т. Волова).

Клиническое обследование включало изучение жалоб и анамнеза больных, бъективных данных, лабораторных, инструментальных и иммунологических етодов исследования и сведений о проводимой терапии. На каждого ребенка аполнялась индивидуальная карта наблюдения.

Клинический диагноз ставился на основании классификации идиопатических ртритов (Дурбан, 1997, Эдмонтон, 2001).

При сборе анамнеза (опрос проводился совместно с родителями) обращалось внимание на течение беременности и родов, особенности развития и питания етей. Клиническое обследование проводилось с применением общепринятых методов осмотра, оценки антропометрических данных, методов пальпации, перкуссии, аускультации. Проводились лабораторные (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением маркеров воспаления), рентгенологическое, электрокардиографическое и ЭХО-кардиографическое исследования.

При определении длительности заболевания было выделено три периода течения ЮИА:

1. период дебюта заболевания - в течение первого года от начальных проявлений артрита;

2. период развития основных клинических проявлений болезни - от 1 года до 3-х лет;

3. период формирования основных исходов заболевания - более 3-х лет от начала болезни.

Данное деление на периоды несколько условно, но подобный подход предлагают многие авторы. В.И. Пуринь (1999г.) также предлагает разбить течение заболевания на три периода, но продолжительность второго периода

считать от одного года до пяти лет. С другой стороны, в работах и исследованиях проведенных В.А. Кельцевым (1998, 2008г.), установлено, что критически периодом для изменения иммунологической регуляции, определяющей характе течения артритов, является период от одного года до трех лет. В это врем происходят окончательные изменения и закрепляются процессы патологическо регуляции.

Рентгенологическое обследование проводилось каждые 6-12 месяцев.

Все дети были осмотрены окулистом, отоларингологом

Иммунологические исследования проводились до начала лечения и не ране чем через 6 месяцев после начала лечения модифицирующими препаратами.

Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществлял стандартным методом непрямой иммунофлюоресценции с использование моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), выпускаемых Нижегородским НП «Препарат», к их поверхностным антигенам (CD). Результаты выражали процентах и абсолютных числах; индекс CD4+/CD8+ представлял собо отношение процентного содержания этих клеток в крови. Это позволяет получит информацию о субтипе лимфоцитов, стадии их дифференцировки и активации Выявляли Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы/индукторы (CD4+), Т цитотоксические/супрессорные клетки (CD8+), натуральные киллеры (CD16+) зрелые В-лимфоциты (CD19+), активированные лимфоциты (HLA-DR+) v лимфоциты, экспрессирующие специализированный рецептор сигналов индукции апоптоза - Fas - антиген (CD 95+).

Концентрацию иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови у больны определяли модифицированным методом радиальной иммунодиффузии (Mancin G. с соавт., 1965) с использованием моноспецифических сывороток, выпускаемы Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов результаты выражали в г/л.

Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крот использовался метод преципитации с раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000 (Белокриницкий Д.В., 1987). В низкой концентрации он преципитируе преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различно" молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектрофотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящег света или интенсивности светорассеяния при добавлении ПЭГ с помощь спектрофотометра. Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.)

Ревматоидный фактор (РФ) определяли с помощью реакции латекс агглютинации (частицы латекса, нагруженные IgG человека). Использовался готовый диагностикум РФ, приготовленный на основе частиц латекса, нагруженных гамма — глобулином человека; результаты выражали в титрах антител.

ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург, 2004), по прилагаемым инструкциям, результаты выражали в пг/мл.

Полученные в ходе работы данные регистрировались в специально азработанных индивидуальных картах с одновременным кодированием для оследующей обработки на персональном компьютере. Карта заполнялась на аждого ребенка и включала данные анамнеза заболевания и анамнеза жизни, собенности клинического течения суставного синдрома, данные лабораторного, нструментального, серологического, иммунологического и морфометрического сследований. Статистическая обработка полученных данных проводилась на 1ерсональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft ffice» и «Statistica 6.0». Использовали методы математической статистики: асчет средних величин, среднеквадратичных отклонений, коэффициентов парной орреляции. Достоверность различий средних значений между двумя выборками пределяли по t-критерию Стыодента. Критический уровень статистической начимости (р) принимали равным 0,05. Коэффициент корреляции (г) использовался для определения наличия взаимосвязи между свойствами, силы вязи между признаками в группах. В таблицах и рисунках, приведенных в иссертации, полученные значения показаны как М ± т. Единицы измерений приведены в системе СИ. Статистическая и математическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере Intel Pentium 4 CPU 3.00GHz в среде Windows 2003 с использованием программ Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 174 больных ревматоидным артритом, общая клиническая характеристика представлена в таблице. Средний возраст больных составил 42,34±1,49 лет, средняя продолжительность заболевания - 5,32±0,75 лет. Диагноз РА у всех больных соответствовал критериям Американской Ревматологической Ассоциации [Arnett F.С. et а., 1988]. У всех больных был «классический» серопозитивный РА, течение которого отличалось стойко сохраняющейся активностью, несмотря на применение НПВП и отсутствием спонтанных и лекарственно индуцированных ремиссий.

Таблица 1

Общая характеристика больных ревматоидным артритом

Пол ("женщины/мужчины) 144/30

Возраст больных к началу исследования (годы) 20-29 30-39 40-49 50-59 >60

28 36 56 30 24

Длительность РА до 1 г 1-3 4-6 7-9 10 и более

35 35 47 28 29

Серопозитивность по ревматоидному фактору(% больных) 100%

Активность РА (% больных)

1 степень (2,6<DAS28<3,2) 5,17%

2 степень (DAS28 3,2-5,1) 72,99%

3 степень (DAS28 >5,1) 21,84%

Рентгенологическая стадия (%

больных)

I ст. 17,24%

II ст. 42,53%

Шст. 37,93%

IV ст. 2,30%

Функциональный класс

недостаточности суставов(%

больных)

1 24,13%

II 68,97%

III 6,90%

IV 0%

Внесуставные проявления (% 33,33%

больных)

В исследуемой группе пациентов с РА, острое начало заболевания (развитие симптомов в течение 1 недели) было отмечено у 29,2% больных, постепенное - у 85 пациентов 70,8%. У большинства пациентов 88,3% в самом начале заболевания наблюдалось полиартикулярное поражение, у 11,7% пациентов моноартикулярное и олигоартикулярное.

Согласно анамнезу у 75% больных первыми симптомами заболевания являлись боль и припухлость в суставах.

С наибольшей частотой (у 74,4% пациентов) отмечались артриты мелких суставов кистей. 25% больных в качестве первого проявления болезни отмечали только артралгии, при этом у 70% пациентов артралгии наблюдались в крупных суставах. Характерным также являлось повышение лабораторных показателей воспалительной активности заболевания. Увеличение СОЭ было отмечено у 68,3% больных и в среднем составляло 36,6 мм/ч, медиана 34,0 [27,5; 43,5] мм/ч. Повышение уровня СРБ встречалось практически с той же частотой - у (65%) пациентов, со средним показателем 22,8 мг/л, медиана 18,6 [8,1;35,9].

В дебюте заболевания особенно характерным было поражение суставов кистей, причем наиболее часто в патологический процесс вовлекались лучезапястные суставы (85% случаев), несколько реже - 2-ые и 3-ьи пястно-фаланговые (74,4% и 66,7%) и проксимальные межфаланговые (70% и 76,7%) суставы.

Практически у половины пациентов ранним проявлением заболевания служило вовлечение в процесс плюснефаланговых суставов (45%).

Среди крупных суставов первое место по частоте поражения занимают коленные (65%), реже голеностопные (56,7% случаев), плечевые (44,2%) и

10

локтевые суставы (26,7%). Участие тазобедренных суставов и суставов предплюсны в дебюте заболевания не было характерным и встречалось практически с одинаковой частотой (5 % и 6,7% случаев соответственно).

Рентгенограммы кистей и дистальных отделов стоп оценивались у всех пациентов с РА. Рентгенологические изменения отсутствовали у 18,3% больных, у остальных (81,7% пациентов) было отмечено сужение межсуставных щелей различной степени выраженности. Эрозивные изменения были выявлены у 21,7 % пациентов.

Деструктивные изменения несколько чаще обнаруживались в костях кистей — у 16,7% больных (15% в костях запястий и 6,7% в области пястно-фаланговых суставов), в то время как эрозии в области плюснефаланговых суставов наблюдались у 13,3% пациентов.

Эрозии в суставах кистей несколько чаще определялись у пациентов с припухшими и/или болезненными суставами в данной области, однако разница была статистически недостоверна: в пястно-фаланговых суставах эрозии определялись у 7,2% и 4,3% пациентов в припухших и не припухших суставах (р=1.0), в суставах запястий - у 16,8 и 5,5% (р=0,30), в суставах стоп - у 12,3% и 14,7% пациентов, соответственно (р=0,79). При этом прослеживалась четкая связь между выявлением припухлости и болезненности при пальпации и сужением межсуставных щелей в пястно-фаланговых суставах, при отсутствии таковой в лучезапястных и плюснефаланговых суставах.

Внесуставные проявления РА имели место у 60 больных. Повышение температуры до субфебрильного уровня отмечалось у 48 больных, ревмато-идные узлы — у 26 больных, полинейропатия - у 12 больных, анемия - у 18 больных, асептический некроз головки бедренной кости - у 5 больных, диги-тальный васкулит - у 3 больных, синдром Рейно — у 3 больных.

Сопутствующие заболевания выявлены у 54 больных (31 %), в том числе: мягкая артериальная гипертензия - у 43 больных, ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения 1,2 функциональный класс - у 21 больного), узелковый остеоартроз - у 12 больных.

Перед назначением базисных препаратов всем больным было проведено комплексное обследование с целью уточнения основного диагноза.

В связи с наличием клинико-лабораторной активности заболевания базисная терапия метотрексатом была назначена 153 больным и сульфасалазином — 21 больным. Базисные препараты назначались в следующих дозах: метотрексат -15мг в неделю, сульфасалазин — доза 2000 мг ежедневно.

Оценка эффективности базисных препаратов проводилась не ранее двенадцати месяцев после начала лечения. Оценивалась динамика следующих показателей: число воспаленных суставов, число болезненных суставов, по-казатель DAS28, длительность утренней скованности, общее состояние здо-ровья пациента по ВАШ (по мнению врача и пациента), величина СОЭ, гемо-глобина.

Комбинированный индекс активности PA DAS рассчитывали по формуле: Комбинированный индекс активности PA DAS28 рассчитывали по формуле:

DAS28= 0,56*V(tj28) + 0,28*V(sw28)+ 0,70*Ln(ESR)+0,014*VAS, где

tj - число болезненных суставов;

sw — число воспаленных (припухших)суставов;

ESR = скорость оседания эритроцитров (по Вестергрену);

VAS - общая оценка состояния здоровья по визуально - аналоговой

шкале;

Обследовано 88 детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. Период наблюдения составил от б месяцев до 3 лет. Возраст больных детей составил от 7 до 17 лет. Обследование пациентов проводилось по определенной схеме, включающей лабораторные, общеклинические и инструментальные методы обследования.

Из анамнеза удалось выяснить, что у 70,9% детей, развитию ЮИА способствовали триггерные факторы, среди которых на первом месте стоят острые респираторные заболевания. Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 77,3% детей, и у 22,7% из всех больных имели отягощенный анамнез по ревматическим заболеваниям (ревматизм, ревматоидный артрит, коллагенозы). Практически здоровыми до возникновения ЮИА считались 39% детей из 110 обследованных.

Ювенильный идиопатический артрит чаще встречался у девочек, чем у мальчиков. Среди них преобладали дети среднего и старшего школьного возраста.

Суставной синдром на момент обследования был представлен полиартритом у 21,8% детей, олигоартритом у 78,2% детей, с преимущественным поражением коленных, голеностопных и межфаланговых суставов кистей и стоп.

Функциональные изменения у 77,3% соответствовала I и II степеням функциональных нарушений суставов. Минимальные изменения функции суставов отмечались у 58,2% детей, что соответствовало I степени ФНС.

Рентгенологические изменения в суставах у 63,6% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без разрушения кости и хряща, что соответствовало I рентгенологической стадии.

Персистирующий олигоартрит характеризовался поражением не более 4-х суставов на протяжении всей болезни. Преобладание данного варианта ювенильного идиопатического артрита отмечается в возрастных категориях от 3-х до 6 лет - 21 ребенок и от 7 до 12 лет - 15 детей. В большинстве случаев заболевание начиналось с поражения одного - двух крупных или средних суставов. В основном это были коленные, голеностопные или лучезапястные суставы. С тазобедренных суставов заболевание дебютировало в 3-х случаях.

Распространяющийся олигоартрит сопровождался поражением 5-ти и более суставов после 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе - 28 детей. У 4 детей суставной синдром сопровождался выраженным отеком периартикулярных тканей, местной гипертермией, ограничением подвижности и деформацией суставов, наличием боли различной интенсивности на фоне высокой воспалительной активности.

Таким образом, распространяющийся олигоартрит преобладал в старшей возрастной группе; протекал на фоне средней и минимальной активности воспалительного процесса с преимущественным поражением средних и крупных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс мелких суставов.

Полиартрит характеризовался поражением 5-ти и более суставов в течение первых 6-ти месяцев болезни. Наибольшее число больных с данным вариантом ЮИА наблюдалось в старшей возрастной группе - 12 детей. У 10 детей заболевание протекало с высокой степенью воспалительной активности. Суставной синдром сопровождался симметричным поражением суставов у 19 детей. Местные изменения со стороны пораженных суставов проявлялись дефигурацией, выпотом в полость сустава, гипертермией кожи над суставом, болезненностью при пальпации и движениях, ограничением двигательной функции суставов. Крупные, средние и мелкие суставы вовлекались в патологический процесс с одинаковой частотой

Изучая особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета в сыворотке крови при различных вариантах течения РА и ЮИА, мы выделили из них наиболее информативные, которые были определены в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения РА и ЮИА (таблица 2).

Таблица 2

Зависимость относительных показателей клеточного иммунитета больных

РА и ЮИА от вариантов клинического течения и возраста

Диагноз, возраст СОЗ+ СБ4+ СЭ8+ СБ 16+ СБ95+ ИРИ

ЮИА 7- 61 ±2,4 41,5± 20,8± 7,1± 32,1± 1,9±

Олигоартрит 11лет 2,5* 0,5* 1,5 0,4* 0,1*

персисти- 12-18 70,5± 46,5± 21,1± 9,2±0,7 32,6 ± 2,1±

рующии лет 0,5* 0,5* 0,9 0,5* 0,1*

ЮИА 7-11 64,5± 42± 18,4± 8,1± 45,4± 2,7±

Олигоартрит лет 0,5 0,4* 0,1* 0,5 0,2* 0,2

распростра- 10-18 72± 48± 18,8± 9,3±0,6 48,8± 2,4±

няющийся лет 0,3* 1,6* 0,2* 1,5* 0,1*

ЮИА 7-11 71,5± 44,5± 15,6± 7,6±0,4 57,9± з,1±

Полиартрит лет 0,5* 0,5* 0,2* 0,2* 0,1*

12-18 73,5± 52,5± 16,3± 9,1±0,5 60,3± 3,3±

лет 0,25* 0,5* 0,3* 0,1* 0,2*

68,6 ± 42,1 ± 17,8± 8,3±0,5 44,1± 1,6±

РА олигоартрит 1,2* 1,9* 0,1* 0,2* 0,1

76,6± 44,3 ± 16,6± 7,4±0,4 52,8± 2,8±

РА полиартрит 1,1* 1,9* 0,2* 0,3* 0,1*

Примечание: *- статистически значимые различия с группой здоровых , соответствующего возраста при р<0,05.

Для РА и ЮИА важными моментами в реализации иммунопатологических процессов является существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (С04+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (СЭ8+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (СЭ4+/С08+). Кроме того, отмечались умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СО 19+), а также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение С095+ и НЬА-ОЯ+лимфоцитов). При полиартикулярном варианте РА и ЮИА изменения в клеточных субпопуляциях были наиболее выраженными и достоверно отличались от показателей контрольной группы.

При олигоартрите распространяющемся характер изменений иммунологических параметров выявлен тот же, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений менее выражена, и в отдельных возрастных группах не имеет статистически значимых отличий от группы здоровых детей. Иммунологические изменения при данном варианте течения артрита предшествуют достаточно выраженному суставному синдрому с максимальной степенью активности воспалительного процесса.

При олигоартрите персистирующем характер изменений иммунологических параметров аналогичен таковым при олигоартрите распространяющемся, но выраженность этих изменений существенно ниже, а некоторые параметры не имеют статистически значимых различий с показателями контрольной группы.

При олигоартикулярном варианте РА иммунологические параметры отличались от показателей контрольной группы, но менее выражены, чем при полиартикулярном варианте.

Что касается изменений показателей гуморального иммунитета, то при всех вариантах РА и ЮИА и во всех возрастных группах отмечалось достоверное повышение иммуноглобулинов в относительно нормы и повышение количества циркулирующих иммунных комплексов, причем в младшей возрастной группе наиболее выраженными были изменения при полиартрите и менее выраженными при олигоартрите персистирующем.

Изучив цитокиновый профиль, можно сказать, что уровень ФНО-а в сыворотке крови напрямую зависел от степени активности воспалительного процесса, варианта течения РА и ЮИА и степени функциональной недостаточности суставов. При анализе индивидуально групповых различий, на основании критериев Фишера, даже на фоне невысокой воспалительной активности по лабораторным данным, наблюдалось увеличение уровня ФНО-а, что свидетельствовало о сохраняющейся активности и реализации иммунопатологического процесса в ближайшее время.

Исследуя уровень ИЛ-1В в сыворотке крови детей, больных РА и ЮИА, отмечалась прямо пропорциональная зависимость уровня данного цитокина от

тепени активности при всех вариантах течения ЮИА. Содержание ИЛ-1В также Зависело от степени функциональной недостаточности суставов.

Согласно литературным данным, провоспалительные цитокины: ИЛ-1В, ИЛ-6 и ФНО-а тесно взаимосвязаны по своим функциям и эффектам. В комплексе эти (эффекты способны обеспечить развитие воспаления и воспроизвести все локальные и общие симптомы РА и ЮИА.

Терапевтический потенциал ИЛ-4 связан с его возможностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет.

По результатам исследования мини.мальное снижение уровня ИЛ-4 в ^ыворотке крови по сравнению с исходным наблюдалось при I степени активности воспалительного процесса, а максимальное - при III степени.

Среди иммунологических показателей, были отобраны наиболее значимые (параметры в зависимости от формы РА и ЮИА:

товышение: СБ4+, С095+,С04+/СБ8+, 1ё в, ЦИК, ФНО-а, ИЛ-11$, ИЛ-6, снижение: С08+, ИЛ-4.

| На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля нами были определены наиболее Эффективные и безопасные препараты и возможные варианты их комбинаций в 'лечении различных вариантов ювенильного идиопатического артрита.

Для оценки эффективности базисных препаратов при различных вариантах течения РА и ЮИА у детей использовались критерии Американской коллегии ревматологов (АСЯ и АСЛ-ресЦ) и следующие факторы межклеточного взаимодействия: ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а.

АС Я 20 АСР? 50 АСЯ 70

■ Метотрексат через 6 месяцев после начала терапии

■ Метотрексат через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 1. Эффективность метотрексата при лечении ЮИА у детей

■ Метотрексат через 6 месяцев после начала терапии

■ Метотрексат через 12 месяцев после начала терапии

Рис.2. Эффективность сульфасалазина при лечении ЮИА у детей

АС(3 30 АСР? 50 АСЯ 70

Я Через 6 месяцев после начала терапии В Через 12 месяцев после начала терапии

Рис.3. Эффективность сульфасалазина при лечении ревматоидного артрита

АС1=! 20 АСК 50 АСК 70

В Через 6 месяцев после начала терапии ■ Через 12 месяцев после начала терапии

Рис.4. Эффективность метотрексата при лечении ревматоидного артрита

При сопоставлении данных совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии, как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям наблюдалось в 83% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми и позволяют говорить о том, что иммунологические показатели в достаточной степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействию на ключевые патогенетические механизмы развития РА и ЮИА у ^етей.

I По нашим наблюдениям при полиартрите и при распространяющимся рлигоартрите ЮИА препаратом выбора является метотрексат. При лерсистирующем олигоартрите - сульфасалазин ( рис. 1, 2)

При ревматоидном артрите метотрексат является препаратом выбора при полиартикулярном варианте заболевания, при олигоартикулярном - сульфасалазин '(рис.З, 4).

Мы оценили изменение цитокинового профиля у больных с различными вариантами течения РА и ЮИА в зависимости от эффективности базисной ]герапии.

При максимальной эффективности препарата у детей с олиго- и полиартикулярной формами РА и ЮИА показатели цитокинового профиля ¡приближались к норме, а при низкой - не изменялись или изменялись ^значительно.

Кроме того, мы считаем, что при выборе базисной терапии необходимо учитывать безопасность и переносимость препаратов. С этой целью Ьроводилась клинико-инструментальная и лабораторная оценка их действия.

На основании полученных данных переносимость метотрексата и Ьульфасалазина была удовлетворительной.

| Таким образом, оптимальный выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы РА и ЮИА.

При полиартикулярной форме и распространяющимя олигоартрите с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдает« метотрексату. При олигоартрите персистирующем варианте ЮИА препаратам!-выбора являются сульфасалазин. При РА при полиартикулярном варианте предпочтение отдается метотрексату, при олигоартикулярном — сульфасалазину Но ни один из базисных препаратов не является исключительным прк индивидуальном выборе лечения, и очень часто приходится применят! комбинированную терапию.

Таким образом, мы проследили группу больных с различными вариантами РА и ЮИА. Были выявлены особенности клиники, суставного синдрома ||

зависимости от возраста дебюта заболевания. Патологический процесс отражался во всех звеньях иммунной системы и характер клеточного звена был тесно связан с цитокиновой регуляцией. При сопоставлении данных оценки эффективности базисных препаратов по иммунологическим параметрам, отмечена высока? степень влияния исследуемых препаратов на изменение основных звеньев иммунной системы (рис.5-8.).

Рис.5. Изменение иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии полиартикулярного варианта ЮИА

С04+(%) 95.

85 ,

до леч

норма

после лечени

ЦИК(%)'.............. 1д Б г/л

Рис.6. Изменение иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии олигоартикулярного варианта ЮИА

Рис. 7. Изменение иммунологических и цитокиновых показателей па фоне проводимой базисной терапии полиартикулярного варианта РА

Рис.8.Изменеш!е иммунологических и цитокиновых показателей на фоне проводимой базисной терапии олигоартикулярного варианта ЮИА

до лечения

норма

после лечения

Помимо анализа клинической эффективности, важной составляющей в пределении предпочтений при назначении базисной терапии является езопасность и переносимость препаратов, для чего проводилась клинико-нструментальная и лабораторная оценка их действия:

• прицельное клиническое обследование больных для выявления ризнаков побочного действия базисных препаратов;

• общий анализ крови, биохимическое исследование крови (общий елок, АСАТ, АЛАТ, мочевина, креатинин, калий), общий анализ мочи 1 раз в есяц;

• офтальмологическое обследование 1 раз в 3 месяца;

• рентгенография органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев при приеме ммунодепрессантов и цитостатиков.

Все нежелательные реакции, выявленные в ходе наблюдения за больными, редставлены в таблице 3 с распределением по использованию базисных репаратов.

С[М+{%)

Таблица

Нежелательные реакции, выявленные в ходе сравнительных клинических испытаний базисных препаратов при РА и ЮИА

Побочные эффекты Метотрексат Сульфасалазин

п = 214 п = 48

Гастралгии 42 24

Диспепсические расстройства 58 15

Эритематозные высыпания 12 19

Лейкопения, агранулоцитоз 4

Микрогематурия 6 4

Головная боль 9

Головокружения 11

Артериальная гипертензия

аллопеция 19

Всего: 161 62

На основании полученных данных побочных осложнений при лечени метотрексатом было больше.

Резюмируя полученные данные можно констатировать, что оптимальны выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы РА и ЮИА При полиартикулярной и распространяющемся олигоартикулярном варианта ЮИА с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтени отдается метотрексату. При персистирующем олигоартикулярном вариант ЮИА препаратом выбора являются сульфасалазин. При ревматоидном артрит метотрексат является препаратом выбора при полиартикулярном вариант заболевания, при олигоартикулярном - сульфасалазин. Но ни один из базисны препаратов не является исключительным при индивидуальном выборе лечения и очень часто приходится применять комбинированную терапию.

Таким образом, оценивая воздействие различных препаратов на клинико лабораторные показатели, можно сказать, что нет лекарственных средст высокоэффективных при всех формах артритов у детей.

выводы

1. Ревматоидный и ювенильный идиопатический артриты патогенетически вляются близкими заболеваниями, что подтверждается общими атогенетическими механизмами развития патологического процесса, роническим течением и принципами терапии.

2. Важными патогенетическими факторами в реализации ммунопатологических процессов при РА и ЮИА являются: существенное овышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (С04+), выраженное нижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (С08+) с ювышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+/С08+), умеренное величение содержания В-лимфоцитов (СБ 19+) и признаки нарушения заимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с овышением СБ95+ и НЬЛ-ОЯ+лимфоцитов.

3. Значение цитокинов является определяющим в индуктивной фазе шмунного ответа, когда они обусловливают развитие базовых реакций

акрофагальных и антигенспецифических клеток: взаимодействие этих клеток

лимфоцитами, активацию и пролиферацию последних, в определенной тепени — формирование клеток-эффекторов. На поздних этапах иммунного твета, в период реализации эффекторных иммунологических функций роль итокинов становится менее значительной.

4. Дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов реимущественно макрофагальной природы, таких как ФНО-а, ИЛ-1,ИЛ-6 и нтивоспалительных цитокинов ИЛ-4 , с преобладанием продукции первых над торыми индуцирует хронический воспалительный процесс.

5. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний сновных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и остаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении юлиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее ффективными является метотрексат, а для персистирующего варианта ЮИА -ульфасалазин. При полиартикулярном варианте наиболее эффективен был етотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических зменений показано исследование показателей клеточного и гуморального ммунитета, наиболее информативных при данной патологии, а именно: С04+, 095+,С04+/С08+, С08+, НЬА-ОЛ, ^ в, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить ндивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в ыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных остно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже

23

при отсутствии выраженной активности следует проводить максимальн эффективную базисную терапию. Высокое содержание ИЛ-113 в сыворотк крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставны синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтом повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяе наиболее благоприятное течение РА и ЮИА и позволяет использоват щадящую тактику в терапии.

3. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытани основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечени полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболе эффективными оказался метотрексат а для персистирующего варианта ЮИА сульфасалазин. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен бы метотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

4. Ревматоидный и ювенильный идиопатический артриты патогенетическ являются близкими заболеваниями, что подтверждается общим патогенетическими механизмами развития патологического процесс хронизации, что требует более направленной терапии с использование цитостатической терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

. Кельцев, В.А. Состояние иммунной системы у детей, больных ранним ртритом. / В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, М.А. Бочкарева, Е.Р. Стадлер, .А., А.Ю.Потоцкая // XIII всероссийский конгресс «Экология и здоровье еловека».- Самара,2008.- С. 64-68.

. Гребенкина, Л.И. Диагностическая и прогностическая значимость минорной опуляции лимфоцитов у детей при артрите. / Л.И.Гребенкина, В.А. Кельцев, .А. А.Ю.Потоцкая, E.H. Семешокова. // Сборник материалов XVI съезда едиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 16-19 февраля 009 с. 95.

. Гребенкина, Л.И. Клиническая эффективность базисных препаратов по анным динамики уровня интерлейкина-6 у детей, больных ювенильным диопатическим артритом. /Л.И. Гребенкина, В.А. Кельцев, Ю.А. .Ю.Потоцкая, E.H. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров оссии «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 16-19 февраля 2009 с. 173. . Гребенкина, Л.И. Сравнительный анализ эффективности нимесулида и иклофенака при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и одростков. / Л.И. Гребенкина, В.А. Кельцев, А.Ю. Потоцкая, Е.А. еменкжова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России Актуальные проблемы педиатрии» Москва16-19 февраля 2009 с.173. . Потоцкая, А.Ю. Использование артры для профилактики остеоартроза у одростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. /А.Ю.Потоцкая .А. Кельцев, E.H. Семенюкова, Л.И. Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, Ю.В. родерзон, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с. 472. . Кельцев, В.А. Морфо-функциональное состояние иммунной системы при евматических заболеваниях у детей и взрослых крупного промышленного ентра. /В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкина, Ю.А.Яхина, Ю.Ю.Антонова, А.Ю. отоцкая. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук .11 (27) №1(5), 2009 С.272-276.

Кельцев, В.А.Сравнительная оценка эффективности базисных фепаратов при лечении подростков и взрослых с различными ариантами ювенильного идиопатического и ревматоидного артритов. В.А. Кельцев, Л.И.Гребенкина, О.Н.Бухарева, М.А.Бочкарева, .Ю.Потоцкая, Ю.Ю.Антонова //Современная ревматология 2009, №4, .47-53.

. Семенюкова, E.H.. Найз - эффективность и безопасность при лечении венильного идиопатического артрита у детей и подростков Сравнительная линическая оценка эффективности найза и диклофенака натрия при лечении венильного идиопатического артрита у детей и подростков. / В.А. Кельцев, .И.Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, E.H.Семенюкова, Н.С.Пряничникова. // XVII оссийский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник гатериалов конгресса 12-16 апреля 2010 г.Москва с.424.

9. Потоцкая, АЛО. Сравнительный анализ эффективности базисных препарате в терапии ювенильного идиопатического артрита у детей. /А.Ю.Потоцка А.Кельцев, Н.С.Пряничникова, Л.И.Гребенкина, Е.Н.Семенюкова, В.Лагода, XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборни материалов конгресса 12-16 апреля 2010 г. Москва с.450.

10. Потоцкая, А.Ю. Особенности динамики содержания интерлейкина -Iß крови в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильны идиопатическим артритом. /А.Ю.Потоцкая, E.H. Семенюкова, В.А. Кельце Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон. // XVII Российский национальный конгрес «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 12-16 апреля 201 г.Москва с.417.

11. Кельцев ,В.А.Опыт применения метотрексата при лечении детей, больны ювенильным идиопатическим артритом. / В.А.Кельцев, Л.И.Гребенкин

A.Ю.Потоцкая, Е.Н.Семенюкова, Н.С.Пряничникова. // XVII Российски национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресс 12-16 апреля 2010 г.Москва с.418.

12. Потоцкая, А.Ю. Использование артры для профилактики остеоартроза подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. /А.Ю.Потоцка

B.А. Кельцев, E.H. Семенюкова, Л.И. Гребенкина, А.Ю.Потоцкая, Ю. Бродерзон, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Челове и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с. 472

13. Потоцкая/ АЛО. Эффективность базисных препаратов при лечени детей и подростков, больных различными вариантами ювенилыюг идиопатического артрита /А.Ю.Потоцкая// Аспирантский вестни Поволжья. - Самара. - №7-8. - 2010. - с. 49-53.

Перечень сокращений

ACR — Американская коллегия по ревматологии

DAS — индекс активности

EULAR — Европейская антиревматическая лига

HAQ — опросник качества жизни

IL — интерлейкин

IU — международные единицы

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

РА — ревматоидный артрит

ЮИА — ювенильный идиопатический артрит

РФ — ревматоидный фактор

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ФНО-а — фактор некроза опухоли а

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

ЧБС — число болезненных суставов

ЧПС — число припухших суставов

ПОТОЦКАЯ АЛЛА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА II СУЛЬФАСАЛАЗИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ И ЮВЕНИЛЬНЫМ НДИОПАТНЧЕСКИМ АРТРИТАМИ

14.01.04 - Внутренние болезни 14.01.08- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских тук

Самара - 2010

Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Гарнитура Тайме. Усл. п.л. 1. Тираж 100 экз. Типография ООО «ПОТОК», тел. 990-22-39

Костно-мышечная патология находится в центре внимания всей мировой научной общественности. В России болезни опорно-двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая 2-е место по дням и 3-е — по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. На первое место выходят проблемы раннего назначения терапии ревматических заболеваний.

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого составляет в популяции около 1%, а экономические потери от РА для общества сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца [2]. Существует ряд причин, обусловливающих высокую медицинскую и социальную значимость РА.

Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции опорно-двигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации. В ряде случаев болезнь протекает злокачественно с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов. Кроме того, при РА страдают лица преимущественно молодого трудоспособного возраста, что является одной из причин существенного экономического ущерба для национального бюджета.

В ретроспективных исследованиях было показано, что умеренное ограничение трудоспособности в течение двух лет после установления диагноза РА не является редкостью, а через 10 лет становятся нетрудоспособными уже 30% пациентов. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА ниже, чем в общей популяции (на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин).

Генерализованное аутоиммунное воспаление, свойственное РА, приводит к развитию синовита, разрушению хряща и катаболическим нарушениям (например генерализованному остеопорозу). При тяжелых формах РА, неадекватной терапии или длительном течении иммунокомплексный васкулит вызывает развитие внесуставных или системных проявлений заболевания. Установлено, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что сочетается с неблагоприятным прогнозом [41. Раннее же применение «базисных» препаратов позволяет контролировать прогрессирование РА и улучшает непосредственный и отдаленный прогноз.

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) занимает ведущее место среди ревматологических заболеваний у детей и подростков. Высокая частота встречаемости и тяжелое течение заболевания, тенденция к ранней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс внутренних органов (сердце, легкие, почки, глаза) делают ЮИА актуальной медико-социальной проблемой.

Ранняя диагностика и лечение ювенильного идиопатического артрита у детей — одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.

Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени не установлены. Среди возможных причин, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травма, стрессовые состояния, иммуногенетическая предрасположенность.

По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям (Кельцев В.А., 2002, 2005, 2008). В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование показателей иммунокомпетентных клеток крови у больных РА и ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев диагностики и контроля иммунного статуса больного в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни (Алексеева Е.И. и соавт., 2004, Кельцев В.А.,2005. 2008). ^ Цель исследования:

Целью настоящего исследования было проведение сравнительного анализа терапевтической эффективности метотрексата и сульфасалозина и на основании клинико-иммунологических и цитокиновых показателей разработать рекомендации по их рациональному использованию у больных при лечении различных вариантов ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при различных вариантах течения РА и ЮИА и выделить из них наиболее информативные в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА.

2. Изучить динамику количественных показателей ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при лечении больных РА и ЮИА, метотрексатом и сульфасалазином.

3. Выявить общие патогенетические механизмы развития и критерии хронизации ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов.

4. На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм РА и ЮИА.

Научная новизна

Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1В, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у больных различными вариантами РА и ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия.

Впервые определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса РА и ЮИА.

Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался метотрексат, а для персистирующего варианта ЮИА -сульфасалазин. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был метотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и некоторых показателей цитокинового профиля у больных РА и ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов РА и

ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета и цитокиновых показателей в динамике позволяет оценить эффективность их действия. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера, а так же могут быть использованы ревматологами, кардиоревматологами в стационарах, поликлиниках и санаториях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления артритов у больных, полностью соответствовали вариантам течения РА и ЮИА и были взаимосвязаны с определенными изменениями в иммунном статусе и дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов при соответствующих вариантах РА и ЮИА.

2. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у больных РА и ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (СБ8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-113, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

3. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения РА и ЮИА у больных внедрены в лечебно — диагностическую работу ревматологического отделения СОКБ им. М.И.Калинина, кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора Проведен анализ и статистическая обработка результатов клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить критерии диагностики РА и ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 9 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ одна работа.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2008,2009); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2008); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород, 2008); на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, ,2009, 2010); на XII, XIII съездах педиатров России (Москва, 2008, 2009).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и иллюстрирована 12 таблицами и 28 рисунками. Состоит из введения, обзора источников литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 211 наименование, из которых 109 отечественных и 102 иностранных авторов.

выводы

1. Ревматоидный и ювенильный идиопатический артриты патогенетически являются близкими заболеваниями, что подтверждается общими патогенетическими механизмами развития патологического процесса, хронизации и принципами терапии.

2.Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при РА и ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (СБ8+) с повышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+/СБ8+), умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СБ 19+) и признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением СБ95+ и НЬЛ-БЯ+лимфоцитов.

3.Значение цитокинов является определяющим в индуктивной фазе иммунного ответа, когда они обусловливают развитие базовых реакций макрофагальных и антигенспецифических клеток: взаимодействие этих клеток с лимфоцитами, активацию и пролиферацию последних, в определенной степени — формирование клеток-эффекторов. На поздних этапах иммунного ответа, в период реализации эффекторных иммунологических функций роль цитокинов становится менее значительной.

4.Дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как ФНО-а, ИЛ-1,ИЛ-6 и антивоспалительных цитокинов ИЛ-4 , с преобладанием продукции первых над вторыми индуцирует хронический воспалительный процесс.

5. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов этих заболеваний. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА, а так же полиартикулярного варианта РА - наиболее эффективным был метотрексат (через 6; 12месяцев по критериям АСЯ, АСЯ 50+70 достигли 53% и 58% пациентов ЮИА; 60% и 62% больных РА). При персистирующем варианте ЮИА и олигоартикулярном РА - наиболее эффективен сульфасалазин (хорошего и отличного результата АСЯ 50+70 достигли 46% и 42%; 45% и 41% пациентов соответственно, при снижении провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а до уровня контрольной группы).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных при данной патологии, а именно: СБ4+, СБ95+,С04+/С08+, СБ8+, НЬА-БК, О, ЦИК в сыворотке крови.

2.Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию. Высокое содержание ИЛ-113 в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение РА и ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

3.Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался метотрексат а для персистирующего варианта ЮИА -сульфасалазин. При полиартикулярном варианте РА наиболее эффективен был метотрексат, при олигоартикулярном - сульфасалазин.

4.Ревматоидный и ювенильный идиопатический артриты патогенетически являются близкими заболеваниями, что подтверждается общими патогенетическими механизмами развития патологического процесса, хронизации, что требует более направленной терапии с использованием цитостатической терапии.