Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологическая оценка эффективности лечения острых бактериальных риносинуситов

На правах рукописи

ФЕДИН АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ

14.03.09. - клиническая иммунология, аллергология 14.01.03. - болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005568143

Пенза-2015

2 9 ДПР 2015

005568143

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Баранова Надежда Ивановна, доктор биологических наук, доцент

Починина Наталья Константиновна,

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Пинегин Борис Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом иммунодиагностики и иммунокоррекции Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства.

Свистушкин Валерий Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой болезней уха, горла и носа Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится _ 2015 года в 10-00 на заседании

диссертационного совета Д 208.046.02 при Федеральном бюджетном учреждении науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора по адресу: 125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10; и на сайте: http://www.gabrich.ru

Автореферат разослан_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

- —f / (.i-i-U/—

Л.И. Новикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По эпидемиологическим данным, в последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости острым бактериальным риносинуситом (Лопатин A.C., Гамов В.П., 2013; Payne S.C., Benninger M.S., 2007), отмечается тенденция к затяжному течению, рецидивированию и хронизации заболевания (Тараканова E.H. и соавт., 2008; Meitzer Е.О., Hamilos D.L., 2011). Клинические проявления ОБРС оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов (Козлов B.C., 2003). Среди факторов, предрасполагающих к переходу ОБРС в хроническую форму, большое значение имеет дисбаланс иммунной системы (Ooi E.H., Wormald P.J., Tan L.W., 2008; Chow A.W. et al., 2013). В настоящее время роль цитокинового звена иммунитета в патогенезе острым бактериальным риносинуситом. С раскрыта недостаточно и требуется более детальное изучение данной проблемы. Несмотря на признание роли иммунных нарушений в патогенезе острым бактериальным риносинуситом, иммунокоррекция не включена в основные отечественные и зарубежные клинические рекомендации, имеются лишь отдельные публикации об успешном применении иммунотропных препаратов (Плужников М.С., Лавренова Г.В., Катинас Е.Б., 2008; Азнабаева Л.Ф., 2011). Необходимым условием для санации пораженных пазух является их адекватное дренирование. Из современных зарубежных клинических рекомендаций исключены малоинвазивные методы дренирования околоносовых пазух (ОНП) (Ikeda К., 2010; Fokkens W.J. et al., 2012). В то же время, по данным отечественных ринологов, высокой эффективностью обладают

пункция верхнечелюстных пазух (ВЧП) и зондирование околоносовые пазухи через естественные соустья (Извин А.И., 2011; Эдгем С.Р., 2011; Лиманский С.С., Кондрашова О.В., 2013).

Таким образом, вопросы иммунотерапии острым бактериальным риносинуситом и применения малоинвазивных методов дренирования околоносовые пазухи изучены недостаточно, что препятствует созданию более эффективных схем лечения заболевания.

Степень разработанности темы исследования

Изучению нарушения иммунных механизмов защиты при острым бактериальным риносинуситом посвящено большое количество работ отечественных и зарубежных ученых. Активное изучение цитокинового профиля пациентов с острым бактериальным риносинуситом началось лишь с прошлого десятилетия. Роли интерлейкинов 1 и 8 (IL-1 и IL-8) в патогенезе заболевания посвящены работы М.С. Плужникова, E.H. Таракановой, Э.Р. Шариповой. U. Gabr. Riechelmann и соавт. (2005) провели исследование, в котором сравнили показатели IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, фактора некроза опухоли а (TNFa) и интерферона у (IFNy) у больных острым и хроническим риносинуситом. Однако, в настоящее время многие иммунологические аспекты патогенеза острым бактериальным риносинуситом требуют дальнейшего изучения. Так, при изучении доступных зарубежных и отечественных литературных источников мы не встретили работ, посвященных IL-18, играющему важную роль в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний.

Н.В. Григорьева (2004) сравнивала пункционный и беспункционный методы лечения гнойного гайморита. Но в данном исследовании рассматривалась лишь продолжительность ряда симптомов острым бактериальным риносинуситом и не было

глубокой клинико-иммунологической оценки эффективности различных методов лечения.

Цель исследования: повысить эффективность лечения острого бактериального риносинусита на основе изучения клинико-иммунологических показателей больных.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-иммунологические особенности течения острого бактериального риносинусита.

2. Дать сравнительную оценку клинико-иммунологических показателей пациентов в зависимости от метода лечения острого бактериального риносинусита.

3. Изучить динамику качества жизни больных острым бактериальным риносинуситом при различных методах лечения и в зависимости от исхода заболевания.

4. Установить иммунологические критерии хронизации острого бактериального риносинусита.

5. Изучить влияние иммунотерапии на некоторые параметры иммунной системы у больных с переходом острого бактериального риносинусита в хроническую форму.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных методов лечения острого бактериального риносинусита. Установлено влияние вида проводимого лечения на качество жизни больных этим заболеванием. Впервые проведено комплексное изучение показателей врожденного и адаптивного звена иммунитета с определением цитокинового профиля в патогенезе

острого бактериального риносинусита в зависимости от методов лечения. Установлены иммунологические критерии хронизации процесса при этой патологии. Определены параметры иммунной системы, характеризующие эффективность различных видов терапии острого бактериального риносинусита.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявленные наиболее значимые иммунологические параметры, определяющие хронизацию острого бактериального риносинусита, раскрывают роль иммунных механизмов в патогенезе заболевания. Установлены критерии эффективности, которые позволяют определить оптимальный метод терапии острого бактериального риносинусита. На основании изучения влияния различных методов лечения острого бактериального риносинусита на качество жизни пациентов и иммунологические показатели рекомендовано проводить эвакуацию гнойного секрета из верхнечелюстных пазух при помощи малоинвазивных методов дренирования (пункция или зондирование через естественное соустье).

Методология и методы исследования

Методология настоящего исследования спланирована согласно поставленной цели. Предметом исследования стали показатели врожденного, адаптивного, в том числе местного, иммунитета у больных острым бактериальным риносинуситом. Научная литература, посвященная проблеме острого бактериального риносинусита, была проанализирована формально-логическими методами исследования. Планирование и проведение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на

основе общенаучных и специфических методов. Основным объектом исследования являлись венозная кровь и назальный секрет больных острым бактериальным риносинуситом. Проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование в параллельных группах. Пациенты методом последовательной рандомизации были разделены на группы по видам проводимого лечения, им была предоставлена полная информация о назначенных лекарственных препаратах и лечебно-диагностических манипуляциях. Иммунологические показатели больных острым бактериальным риносинуситом сравнивались как между данными группами, так и с показателями контрольной группы здоровых лиц.

Критерии включения в исследование: наличие острым бактериальным риносинуситом, возраст 22-55 лет, информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: выраженная деформация перегородки носа с нарушением носового дыхания, ороантральная перфорация, наличие инородных тел в околоносовых пазухах, непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, новообразования полости носа и околоносовых пазух, онкологические заболевания любой локализации в анамнезе, хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, сахарный диабет, беременность.

Методы статистической обработки материала

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью пакета прикладных программ «БТАИБИСА 6.0».

При обработке полученных результатов клинико-иммунологических исследований были использованы методы непараметрической статистики, так как количественные признаки

имели ненормальное распределение. Сравнение количественных признаков в независимых группах проводили по методу Манна-Уитни. Также применялся метод Вальда-Вольфовица, для проверки гипотезы о том, что исследуемые группы получены из одной генеральной совокупности, а также нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами. Сравнение количественных признаков в независимых группах проводили методом Краскела-Уоллиса. Сравнение количественных признаков в зависимых группах проводили по методу Вилкоксона. Достоверными считались различия между группами при р < 0,05, что является стандартным уровнем для медико-биологических исследований.

Личный вклад автора

Автор лично проводил отбор всех больных для включения в исследование, забор назального секрета, эндоскопическое исследование полости носа и все лечебные манипуляции.

Иммунологические исследования сыворотки крови и назального секрета были выполнены в центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрава России к.б.н. Т.А. Дружининой и к.б.н. О.А. Левашовой.

Статистическая обработка данных выполнена программистом отдела медицинской информатики ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрава России Коноваловой Ю.С.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что спектр иммунологических нарушений у больных острым бактериальным риносинуситом характеризуется

повышением абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов с одновременным снижением кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и продукции 1Ь-8, а также снижением показателей секреторного иммуноглобулина А (sIgA), 1Ь-4, 1Ь-5 и повышением 1Ь-10 и ПТ^у.

2. Подтверждено положительное влияние инвазивных методов эвакуации гнойного экссудата из околоносовых пазух на течение острого бактериального риносинусита, заключающееся в улучшении качества жизни пациентов, повышении показателей sIgA в назальном секрете, а также повышении функциональных показателей нейтрофилов. Установлено, что применение данных методик не влияет на уровень хронизации заболевания по сравнению с методом фармакотерапии.

3. Определены иммунологические изменения у пациентов с хронизацией острого бактериального риносинусита, включающие снижение содержания sIgA в назальном секрете, 1Ь-18 и И-ТСу в сыворотке крови и повышение продукции 1Ь-8. Установлено влияние иммунотерапии на иммунологические показатели больных с хронизацией острого бактериального риносинусита, заключающееся в повышении уровней 1§А и 1Ь-18.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Результаты настоящего исследования являются достоверными, так как был проведен достаточный объем исследований с использованием адекватных и современных методических подходов. Обработка данных проводилась при помощи специализированных

компьютерных программ, которые позволяют проводить статистический анализ больших массивов данных.

Диссертация обсуждена и одобрена на заседании межкафедральной комиссии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (протокол №13 от 14 ноября 2014 г.).

Основные положения доложены и обсуждены на II международной научно-практической интернет-конференции «Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы» (2013), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2013), IV Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2013), «Объединенном иммунологическом форуме» (Нижний Новгород, 2013), на XVII научно-практической конференции с международным участием ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (Пенза, 2014).

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (протокол №81 от 19 сентября 2012 г.).

Результаты исследования внедрены в практику работы оториноларингологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Г.А. Захарьина» и центра клинической медицины «Медмикс» (г. Пенза). Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре оториноларингологии и сурдологии-оториноларингологии ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (г. Пенза).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликованы 4 печатные работы в научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, четырех глав собственных исследований, заключения, списка цитированной литературы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 17 рисунков. Список литературы включает 187 источников, в том числе 96 - на английском языке.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе было проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование 92 пациентов с острым бактериальным риносинуситом (ОБРС) в возрасте от 22 до 55 лет. Среди них было 63 женщины и 29 мужчин. Средний возраст больных ОБРС составил 32,60±9,66 года. В качестве контрольной группы было обследовано 30 практически здоровых лиц (24 женщины и 6 мужчин) в возрасте от 23 до 55 лет (средний возраст составил 34±9 лет), что было сопоставимо с группой больных острым бактериальным риносинуситом (ОБРС).

Диагноз ОБРС ставился согласно критериям, приведенным в «Европейском соглашении по риносинуситу и полипозу носа» редакции 2012 года (EPOS 2012 - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012).

Лечение исследуемых пациентов проводилось в оториноларингологическом и поликлиническом отделениях ГБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи имени Г.А. Захарьина» и центре клинической медицины «Медмикс» (Пенза, Россия) с февраля 2012 года по июнь 2014 года.

Пациенты с острым бактериальным риносинуситом (ОБРС) по видам проводимого лечения были разделены на 3 группы. Распределение по группам лечения было случайным (рандомизированным). В I группу вошли 33 пациента, во II - 28, в III -31 пациент. Пациентам I группы лечение проводилось по схеме, основанной на Российских клинических рекомендациях (Лопатин А.С., Свистушкин В.М., 2008; Рязанцев C.B., Кочеровец В.И., 2010): 1) в качестве антибактериальных препаратов первого ряда применялись амоксициллина клавуланат или цефтриаксон; 2) пункция верхнечелюстной пазухи (ВЧП) с помощью иглы Куликовского; 3) орошения полости носа проводили солевыми изотоническими растворами. Пациентам II группы назначалась: 1) антибактериальная терапия такая же, как и в I группе; 2) ингаляционные глюкокортикостероиды; 3) орошения полости носа солевыми изотоническими растворами. Пациентам III группы назначали: 1) антибактериальную терапию, аналогичную таковой в I и II группах; 2) ингаляционные глюкокортикостероиды и орошения полости носа солевыми растворами; 3) зондирования верхнечелюстных пазух через естественные соустья с последующим промыванием физиологическим раствором с помощью канюли, разработанной С.С. Лиманским.

Алгоритм обследования включал сбор анамнеза, оториноларингологический осмотр, эндоскопическую риноскопию, рентгенологическое исследование околоносовых пазух

(рентгенографию или компьютерную томографию околоносовых пазух), бактериологическое исследование, иммунологическое обследование пациентов, а также оценку качества жизни с помощью теста SNOT-20 (Sino-nasal Outcome Test - «тест последствий риносинусита») (Pynnonen М.А., Kim Н.М., Terrell J.E., 2009). Тест SNOT-20 включает 20 вопросов, объединенных в 4 шкалы. При ответе на вопросы теста, пациента просят оценить интенсивность симптомов в баллах от 0 до 5. Качество жизни обратно пропорционально количеству набранных баллов.

Иммунологические методы исследования были выполнены в Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ДПО ГТИУВ Минздрава России. Исследование проводили до начала и через 14 дней после окончания курса лечения. Иммунологическое обследование больных ОБРС включало: определение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови; оценку оксидантного потенциала нейтрофилов путем определения спонтанной хемилюминесценции (CXJI) в цельной гепаринизированной крови; оценку резерва активации под влиянием собственных эндогенных субстанций - тест оценки разницы спонтанной светосуммы (РСС-тест) (Дружинина Т.А., Левашова О.А., 2011); исследование уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, секреторного IgA в назальном секрете с помощью метода Mancini - простой радиальной иммунодиффузии с использованием моноспецифических антисывороток к соответствующим иммуноглобулинам производства ФГУП НПО «Микроген» (Нижний Новгород); определение уровня общего IgE в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа коммерческими наборами фирмы «АлкорБио» (Россия); изучение

уровней IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-18, IFNy в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа наборами ЗАО «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск). Концентрацию измеряли на иммуноферментном анализаторе «Stat Fax» 3200.

Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике риноскопической картины при осмотре носовым зеркалом и ригидным риноскопом, по характеру промывных вод у пациентов I и III групп, по результатам анкетирования с использованием опросника SNOT-20, а также по данным иммунологического исследования.

Пациентам, у которых после 12 недель лечения симптомы заболевания полностью не купировались (т.е. процесс перешел в хроническую форму), дополнительно проводили курс иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний» в дозе 6 мг по схеме: 5 инъекций через день, далее 5 инъекций в режиме 2 раза в неделю.

Исходя из цели и задач настоящего исследования, первым разделом работы было изучение клинико-иммунологических особенностей течения ОБРС у 92 пациентов.

У исследуемых пациентов ОБРС сопровождался воспалительными заболеваниями среднего уха (7,6%), острым фарингитом (4,4%), острым тубоотитом (3,3%), медикаментозным ринитом (3,3%), острым ларинготрахеитом (2,2%) и обострением хронического фарингита (1,1%).

Наиболее распространенным эндоскопическим признаком ОБРС являлся отек слизистой оболочки среднего носового хода, который до начала лечения можно было наблюдать у 98,9% пациентов. Гнойное отделяемое в области среднего носового хода обнаруживалось только у 48,9% больных ОБРС, а гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана - у 17,4% пациентов.

При рентгенологическом обследовании больных ОБРС было установлено преобладание распространенных форм поражения околоносовых пазух (у 66 больных - 71,7%) над изолированными гайморитами (у 26 пациентов - 28,3%).

Микробиологическое исследование, проведенное методом посева мазка из среднего носового хода на питательные среды, показало доминирование Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, а также их ассоциации во всех группах. Так, Staphylococcus epidermidis получен при исследовании материала от 50 больных ОБРС (54,4%). Из них в виде монокультуры - у 37 (40,2%) человек, у 13 (14,1%) - в составе бактериальных ассоциаций. У 24 (26,1%) пациентов был выделен Staphylococcus aureus, в том числе в виде монокультуры - у 11 пациентов (12,0%), в виде ассоциаций-у 13 (14,1%).

При изучении основных показателей врожденного иммунитета у больных ОБРС (таблица 1) было выявлено повышение абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов с одновременным снижением кислородзависимого метаболизма и продукции IL-8, что может свидетельствовать о снижении функциональной активности нейтрофилов. При изучении адаптивного иммунитета получено снижение slgA, а также снижение показателей IL-4, IL-5 и повышение IL-10 и IFNy у больных ОБРС по сравнению с результатами здоровых лиц, что свидетельствует о выявленном дисбалансе в изучаемых показателях у больных ОБРС и неспособности усиливать эффекты врожденного иммунитета.

Таблица 1 - Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС и контрольной группы

Показатель Контрольная группа (п=30) (Me ÍLO-UOl) Группа больных ОБРС (п=92) (Me ÍLO-UOl) Уровень достоверности (р)

Лейкоциты, 109/л 5,50 Г4,70-6,801 7,50 Г6,20-9,801 * 0,0000

Нейтрофилы, 109/л 3,05 [2,80-3,951 5,09 ГЗ,98-6,361 * 0,0000

СХЛ, у.е. 2,61 Г1,48-3,431 1,89 Г0,82-3,841 0,3183

РСС-тест, у.е. 1,86 Г0,41-4,771 2,02 Г0,47-5,571 0,9611

IgA, мг/мл 2,40 Г1,50-3,101 2,00 Г1,45-2,801 0,3930

IgM, мг/мл 1,50 Г0,95-1,801 1,60 [1,10-2,501 0,2166

IgG, мг/мл 15,00 ГЮ,60-17,001 12,00 Г10,00-16,501 0,2542

IgE, МЕ/мл 21,50 112,50-34,501 33,00 Г15,00-80,001 0,0987

slgA (назальный секрет), мкг/мл 2,12 [1,50-3,00] 1,20 [0,58-2,89] * 0,0000

IL-8, пг/мл 5,10 Г2,80-6,601 2,60 П,10-7,301 * 0,0055

IL-18, пг/мл 111,05 Г60,00-121,301 81,00 Г54,30-130,301 0,6513

IL-4, пг/мл 4,60 Г0,21-5,001 1,70 Г0,00-2,901 * 0,0050

IL-5, пг/мл 0,00 Г0,00-10,001 0,00 Г0,00-5,001 * 0,0000

IL-10, пг/мл 1,00 Г0,00-3,401 7,95 Г2,30-10,001 * 0,0027

IFNy, пг/мл 0,00 Г0,00-7,01 0,00 Г0,00-15,401 * 0,0000

Примечание: * статистически значимые различия больных ОБРС и контрольной группы (р < 0,05).

Следующим разделом работы было проведение сравнительной характеристики клинико-иммунологической эффективности различных методов лечения ОБРС.

Средние сроки достижения клинического выздоровления в группах были следующими: в I группе - 9,31±3,71дня, во II группе -9,26±2,50 дня, в III группе - 8,11±1,80 дня. Статистический анализ не определил достоверных различий в сроках наступления клинического выздоровления в зависимости от метода лечения. Однако при сравнении II и III групп была обнаружена тенденция к сокращению сроков лечения в III группе (Mann-Whitney test, р = 0,0706).

Сравнительный анализ частоты эндоскопических симптомов не выявил статистически достоверных различий между исследуемыми группами.

Статистический анализ качества жизни по результатам теста SNOT-20 путем анкетирования перед началом лечения показал, что все пациенты независимо от группы перед началом лечения были взяты из одной генеральной совокупности, т.е. не отличались. Оценка динамики качества жизни по данным теста SNOT-20 показала, что изучаемый параметр в I и III группах к 7 дню стал достоверно выше по основным шкалам («нос», «общее состояние», «психологический статус») и общей сумме баллов, чем во II группе (рисунок 1). На основании полученных результатов было показано, что применение пункции и дренирования ВЧП, а также их зондирования через естественные соустья в дополнение к базисной фармакотерапии приводит к более быстрому восстановлению качества жизни пациентов с ОБРС в процессе лечения.

Median; Box: 25%, 75%; Whisker: Min, Max

100

80

60

40

20

0

2 группа

3 группа

1 день 7 день 14 день

День

Рисунок 1 — Оценка качества жизни пациентов в исследуемых группах по общей сумме баллов теста 8МС>Т-20

Анализ динамики иммунологических показателей внутри сравниваемых групп в зависимости от применяемого метода лечения перед началом лечения и спустя 2 недели выявил статистически достоверное повышение показателей CXJI в I группе по сравнению с показателями II группы (рисунок 2). Вместе с тем, было получено достоверное снижение показателей IL-10 (рисунок 3) у больных I группы по сравнению с результатами пациентов II группы. IL-10, являясь продуктом Т-регуляторных клеток I типа и, обладая супрессорной функцией, по всей видимости, не оказал влияния на функциональные показатели нейтрофилов, поэтому и наблюдалась неспецифическая активация кислородзависимого механизма нейтрофильного звена фагоцитоза у больных I группы. Далее, сравнительный анализ факторов иммунной защиты во II и III группах выявил статистически достоверное повышение показателей РСС-теста после лечения у больных III группы по сравнению со II группой. Кроме того, уровень slgA у больных III группы был достоверно выше, чем у пациентов II группы. Содержание IL-10 было достоверно выше у больных II группы при сравнении с III группой. При сравнении иммунологических показателей после курса лечения у больных I и III групп были найдены отличия в уровне сывороточного IgM, который в III группе был достоверно выше. Учитывая ведущую роль IgM-антител в противомикробной защите, можно констатировать, что после лечения больных III группы нарастание IgM явилось благоприятным признаком эффективности лечения.

СХЛ, у.е. РСС-тест, у.е. мг/шг 51^4., мг/мл

□ I группа ИII группа 0III группа

Рисунок 2 - Иммунологические показатели, достоверно отличающиеся в исследуемых группах через 14 дней лечения

40,00 20,00 0,00

Рисунок 3 - Иммунологические показатели, достоверно отличающиеся в исследуемых группах через 14 дней лечения

Все вышеизложенное дает основание сделать вывод о том, что инвазивные методики дренирования ВЧП способствуют эвакуации патологического экссудата из синусов, что приводит к более быстрому восстановлению качества жизни пациентов, сокращению сроков лечения и улучшению показателей врожденного и адаптивного иммунитета в процессе лечения.

При распределении пациентов с острым бактериальным риносинуситом (ОБРС) по видам проведенного лечения в I группе количество больных с хронизацией процесса составило 5 человек (15,2%), во II группе - 3 человека (10,7%), в III группе таких больных было 4 (12,9%). Оценка методами непараметрической статистики не

□ I группа й II группа ■ Ш группа

1Ь-10, пг/мл мг/мл

установила различий в уровне хронизации в группах в зависимости от проведенного лечения.

Важным аспектом работы явилось выявление иммунологических критериев хронизации воспалительного процесса. С этой целью все больные острым бактериальным риносинуситом (ОБРС) по клиническим результатам лечения были разделены на 2 группы. В I группу были включены 80 выздоровевших пациентов, во II группу -12 больных с хронизацией ОБРС.

При сравнении особенностей эндоскопической картины полости носа больных I и II групп мы получили достоверные различия по частоте эндоскопических симптомов как до начала лечения в рамках исследования, так и в динамике. Так, в исходных показателях в I группе выздоровевших достоверно чаще встречались признаки «отек слизистой оболочки в области среднего носового хода» (MannWhitney test, р = 0,0094) и «гнойное отделяемое в области сфено-этмоидального кармана» (Mann-Whitney test, р = 0,0174). На 7 и 14 сутки лечения частота этих симптомов была достоверно выше уже во II группе больных с хронизацией ОБРС.

При сравнительной оценке качества жизни по данным теста SNOT-20 были обнаружены достоверно более высокие баллы по шкале «общее состояние» до начала лечения (Mann-Whitney test, р = 0,0483) и через 7 дней (Mann-Whitney test, р = 0,0421) в группе больных с хронизацией ОБРС. Наличие более высоких значений шкалы «общее состояние» у пациентов II группы по сравнению с I группой может свидетельствовать о наличии более выраженной интоксикации.

В ходе исследования были выявлены следующие иммунологические нарушения у больных с хронизацией ОБРС: снижение содержания IgG и IFNy вместе с повышением содержания IL-8

в сыворотке крови, а также снижение slgA в назальном секрете (таблица 2). Самые глубокие изменения были получены при сравнительном анализе уровня IL-18. Было отмечено, что данный показатель был достоверно снижен у больных II группы и составил 48,90 [38,60-55,00] пг/мл по сравнению с результатами I группы, где его уровень составил 88,00 [69,30-141,30] пг/мл (Mann-Whitney test, р=0,0013). Напрашивается вывод о возможной роли IL-18 в патогенезе хронизации ОБРС.

Последним разделом данного исследования было изучение влияния препарата «Полиоксидоний» на иммунологические параметры больных с хронизацией. Анализ результатов показал, что проведенная иммунотерапия вызвала достоверное повышение показателей IgA и IL-18 в сыворотке крови, что вполне объясняется действием препарата, нацеленного на активацию гуморального иммунитета (таблица 3).

Таблица 2 - Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных ОБРС при распределении по клиническим исходам лечения

Показатель Группы обследуемых больных (Me [LQ-UQD

I (n=80) II (n=12)

Лейкоциты, 109/л 7,60 \6,45-9,801 6,30 [4,60-7,301

Нейтрофилы, 109/л 5,80 Г4,54-6,951 4,77 14,12-6,241

СХЛ, у.е. 1,89 Г0,82-4,271 1,76 Г1,17-3,821

РСС-тест, у.е. 1,80 Г0,54-5,941 2,74 Г-0,45-5,571

IgA, мг/мл 2,10 [1,60-2,801 1,45 [1,40-2,701

IgM, мг/мл 1,60 11,10-2,601 1,50 [1,00-2,001

IgG, мг/мл 13,00 Г10,00-17,001 10,25 Г9,00-11,001 *

IgE, МЕ/мл 39,00 Г15,50-85,501 15,00 Г14,00-78,501

slgA (назальный секрет), мкг/мл 1,26 [0,58-2,98] 0,68 [0,24-1,84] *

IL-8, пг/мл 2,60 [1,20-6,201 3,15 [0,90-36,801 *

IL-18, пг/мл 88,00 169,30-141,301 48,90 [38,60-55,001*

IL-4, пг/мл 1,70 Г0,00-3,201 1,65 Г0,00-1,901

IL-5, пг/мл 0,10 Г0,00-5,001 0,00 Г0,00-3,801

IL-10, пг/мл 8,00 Г4,90-10,001 6,90 [5,10-10,001

IFN-y, пг/мл 0,00 10,00-17,601 0,00 ro,00-0,001 *

Таблица 3 - Показатели врожденного и адаптивного иммунитета больных с хронизацией ОБРС

Показатель До иммунотерапии (Me [LQ-UQ]) (п=12) После иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний» (Ме [ЬС>-иС>]) (п=12)

СХЛ, у.е. 4,43 [2,84-5,211 3,81 П,86-5,381

РСС- тест, у.е. 1,75 Г1,24-2,921 2,08 Г1,24-2,921

1йА, мг/мл 1,45 П,25-2,701 2,90 Г1,40-2,801*

1йМ, мг/мл 1,90 Г1,50-1,951 1,95 Г1,50-2,001

1йО, мг/мл 14,00 Г12,00-14,001 14,00 Г11,70-14,201

1дЕ, МЕ/мл 14,00 Г14,00-42,001 39,00 Г14,00-64,001

э^А (назальный секрет), мкг/мл 2,70 [0,22- 3,13] 2,52 [1,14-3,13]

1Ь-8, пг/мл 1,80 Г0,70-2,901 2,40 Г0,65-4,751

1Ь-18, пг/мл 45,25 ГЗ 1,90-54,651 123,55 П01,15-246,701*

1Ь-4, пг/мл 1,50 Г0,30-1,901 1,85 Г1,01-2,401

И-Ку, пг/мл 0,00 Г0,00-0,001 0,00 Г0,00-7,601

Примечание к таблицам 2 и 3: * различия в группах с р < 0,05

ВЫВОДЫ

1. Клинико-ренггенологические изменения у больных острым бактериальным риносинуситом характеризуются наличием отека слизистой оболочки среднего носового хода при эндоскопической риноскопии; вовлечением в воспалительный процесс двух и более околоносовых пазух у 71,7% больных по данным рентгенологического исследования. Иммунологические сдвиги у больных острым бактериальным риносинуситом характеризуются снижением кислородзависимого метаболизма и продукции 1Ь-8 при повышении абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов, снижением э^А в назальном секрете, а также показателей 1Ь-4,1Ь-5 и повышением 1Ь-10 и 1Шу в сыворотке крови по сравнению с результатами здоровых лиц.

2. Применение пункции и дренирования верхнечелюстных пазух, а также их зондирование через естественные соустья, в

дополнение к фармакотерапии способствует улучшению показателей кислородзависимого метаболизма и оксидантного потенциала нейтрофилов периферической крови (по результатам определения спонтанной хемилюминесценции и теста оценки разницы спонтанной светосуммы), повышению э^А в назальном сектрете и 1дМ в сыворотке крови, не влияя на уровень хронизации острого бактериального риносинусита.

3. Эвакуация патологического экссудата из синусов с помощью пункции или зондирования верхнечелюстных пазух способствует более быстрому восстановлению качества жизни пациентов по всем основным шкалам «теста последствий риносинусита» («нос», «общее состояние», «психологический статус», «общая сумма баллов»).

4. Значимыми иммунологическими критериями хронизации острого бактериального риносинусита являются снижение уровня 1Ь-18 и в сыворотке крови, что может служить показанием к назначению иммуномодулирующих препаратов.

5. Проведение курса иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний» у больных с хронизацией острого бактериального риносинусита приводит к повышению уровней 1Ь-18 и ^А в сыворотке крови, что свидетельствует об активации гуморального иммунитета. Данные иммунологические показатели могут быть использованы в качестве критериев эффективности иммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности лечения больных острым бактериальным риносинуситом следует наряду с фармакотерапией проводить дренирование верхнечелюстных пазух или их зондирование через естественные соустья.

С целью раннего выявления хронизации воспалительного процесса у больных острым бактериальным риносинуситом следует включать определение показателей 11,-18 и в сыворотке крови.

Для коррекции иммунологических нарушений у больных с хронизацией процесса следует проводить курс иммунотерапии препаратом «Полиоксидоний». В качестве критериев эффективности иммунотерапии может быть использовано определение в динамике уровней и 1Ь-18 сыворотки крови.

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Как при лечении любого острого воспалительного процесса приоритет в лечении острого бактериального риносинусита должен быть за консервативной терапией. Создание новых пролонгированных форм топических глюкокортикостероидов, а также лекарственных препаратов, сочетающих антибактериальную и противовоспалительную активность, значительно упростит лечение и повысит комплаенгность. Кроме того, необходимо углубленное изучение плейотропного действия цигокинов на организм для создания препаратов на их основе. В частности, необходимо продолжить изучение 1Ь-18 в этом ракурсе. Разработка эффективных и малотравматичных методов хирургического дренирования ОНП - задача не менее важная. В настоящее время создан малоинвазивный метод, обеспечивающий пролонгированное физиологичное дренирование околоносовых пазух через естественные соустья - баллонная синупластика. Создание материалов, способных уменьшить себестоимость комплектов для баллонной дилатации соустий пазух, приведет к большему распространению данной методики и улучшению результатов лечения заболевания.

Одним из актуальных направлений дальнейшей разработки темы лечения острого бактериального риносинусита является широкое внедрение в лабораторную и медицинскую практику определения иммунологических маркеров эффективности и хронизации патологического процесса. Немаловажной задачей является также исследование роли молекулярно-генетических факторов, определяющих ответ То11-подобных рецепторов 2 и 4 типа на бактериальную инфекцию. Кроме того, перспективным направлением является изучение дефекта полиморфизма генов наиболее значимых цитокинов при остром бактериальном риносинусите.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лиманский, С.С. Анатомические предпосылки для зондирования верхнечелюстной пазухи / С.С. Лиманский, О.В. Кондрашова, М.Ф. Фаткабраров, A.B. Федин // Российская оториноларингология. - 2009. - №4. - С. 74-79.

2. Федин, A.B. Сравнительная эффективность методов дренирования верхнечелюстных пазух при остром бактериальном риносинусите / A.B. Федин. C.B. Сергеев // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин». — Саранск, 2013. — С. 126.

3. Федин, A.B. Роль оценки иммунного статуса в определении критериев хронизации острого бактериального риносинусита / A.B. Федин // Российская ринология. - 2013. - №2. - С 82.

4. Федин, A.B. Влияние базисной терапии на цитокиновый профиль больных острым бактериальным риносинуситом / A.B. Федин. Н.И. Баранова // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т.7 (16), № 2-3. - С. 240.

5. Федин, A.B. Показатели ключевых цитокинов у больных острым бактериальным риносинуситом / A.B. Федин. Н.И. Баранова // Международный научно- исследовательский журнал. - 2013. - №7 (14), часть 5. - С. 79-80.

6. Дружинина, Т.А. Оценка показателей нейтрофильного звена фагоцитоза у больных риносинуситом / Т.А. Дружинина, A.B. Федин. Н.И. Баранова // Врач аспирант. - 2013. - №5 (60)

- С. 85-88.

7. Федин, A.B. Характеристика гуморального звена адаптивного иммунитета у больных острым бактериальным риносинуситом / A.B. Федин. Н.И. Баранова, Т.А. Дружинина // Актуальные проблемы современной науки. Материалы трудов участников 12-ой международной телеконференции. - 2013. - Т. 2, №3. - С.55-57.

8. Федин, A.B. Качество жизни пациентов при различных методов лечения острого бактериального риносинусита / A.B. Федин. Н.К. Починина, Н.И. Баранова // Материалы XVII научно-практической конференции с международным участием ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России. - Пенза, 2014. - С. 203-207.

9. Федин, A.B. Резистентность микрофлоры полости носа больных острым бактериальным риносинуситом к основным группам респираторных антибиотиков / A.B. Федин. Н.К. Починина // Материалы XVII научно-практической конференции с международным участием ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.

- Пенза, 2014. - С. 207-209.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЧП - верхнечелюстная пазуха

ОБРС - острый бактериальный риносинусит

ОНП - околоносовые пазухи

РСС-тест - тест оценки разницы спонтанной светосуммы CXJI - спонтанная хемилюминесценция

ФНО - фактор некроза опухоли

EPOS 2012 - European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 - Европейское соглашение по риносинуситу и полипозу носа Ig - иммуноглобулин

IFN - интерферон

IL - интерлейкин

slgA - секреторный иммуноглобулин А

SNOT-20 - Sino-nasal Outcome Test - Тест последствий риносинусита TNF - фактор некроза опухоли