Клинико-иммунологическая оценка эффективности этиотропного лечения острого гепатита В

Хоменко, Олег Игоревич

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологическая оценка эффективности этиотропного лечения острого гепатита В

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хоменко, Олег Игоревич Ростов-на-Дону 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая оценка эффективности этиотропного лечения острого гепатита В

На правах рукописи

ХОМЕНКО

ОЛЕГ ИГОРЕВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ГЕПАТИТА В

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростъв-на-Дону

2008

003163457

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Амбалов Юрий Михайлович доктор медицинских наук, профессор Сизякина Людмила Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Жукова Лариса Ивановна доктор медицинских наук, с. н с Беловолова Розалия Александровна

Ведущая организация ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

9-/ </б

Защита состоится ' » февраля 2008 года в 1 на заседании диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

У/

Автореферат разослан «_» января 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, к м н

Кузина Т Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Несмотря на активное проведение специфической профилактики, острый гепатит В (ОГВ), по-прежнему, остается одной из наиболее распространенных и опасных для жизни инфекционных болезней, характеризуясь сравнительно высокой летальностью и склонностью к хронизации (Д И Габрилович и соавт , 1990, Р Р Давыдов и соавт, 1992, С Г Чешик и соавт, 2003) Хроническая форма HBV-инфекции, в свою очередь, способна приводить к развитию цирроза и рака печени (ЮВ Лобзин, КМ Жданов, 1997, С Г Чешик и соавт , 2003, J Е Everhart, J Н Hoofiiagle, 1992, J Н Hoofnagle et all, 1995)

До настоящего времени проблема рациональной медикаментозной терапии ОГВ продолжает оставаться актуальной (С Г Чешик и соавт , 2003, К -П Майер, 2004) Несмотря на многочисленность разработанных методов лечения ОГВ, их эффективность, в подавляющем большинстве случаев, оставляет желать лучшего или представляется достаточно сомнительной с позиций доказательной медицины

Большинство зарубежных авторов полагает, что применение существующих в настоящее время медикаментозных средств мало влияет на течение ОГВ (Ш Шерлок, Дж Дули, 1999, К -П Майер, 2004) Более того, некоторые предложенные методы лечения сопровождаются рядом побочных эффектов, что ограничивает их широкое использование Это вызывает необходимость разработки более эффективного и доступного метода лечения ОГВ

С нашей точки зрения, достаточно перспективным является применение у больных ОГВ синтетических аналогов нуклеозидов На сегодняшний день к таким препаратам, противовирусная активность которых по отношению к возбудителю гепатита В является доказанной, относится препарат ламивудина - зеффикс В отличие от хронического гепатита В, его эффективность при ОГВ ранее не изучалась

С\ v

Данные литературы (С Н Жаров с соавт, 2002, М В Савиных, 2006, М Maim et all, 2000, W О Bocher et all, 2001, D Chen et all, 2001, S Matsumura et all, 2001, В A Small et all, 2001, T Bauer et all, 2002) показывают, что течение и исходы ОГВ в значительной мере определяются характером специфического реагирования иммунной системы на возбудитель, что определяет необходимость изучения характера развивающихся при ОГВ иммунопатологических процессов и влияния на них противовирусной терапии

Все выше сказанное и явилось побудительным мотивом для проведения настоящего исследования

Цель работы — разработка нового способа этиотропного лечения острого гепатита В на основе применения зеффикса и его клинико-иммунологическая оценка

Задачи исследования

1 Изучить влияние схем лечения ОГВ с использованием и без использования зеффикса на длительность клинических проявлений заболевания и сроки нормализации биохимических показателей функции печени

2 Определить репликативную активность вируса гепатита В, частоту и сроки элиминации его антигенов и появления специфических антител у больных ОГВ, леченных с применением и без применения зеффикса

3 Установить влияние зеффикса на частоту хронизации заболевания

4 Изучить у больных ОГВ в динамике инфекционного процесса состояние показателей иммунной системы в зависимости от вида применявшегося лечения

5 Дать клинико-патогенетическое обоснование разработанному способу этиотропного лечения ОГВ с применением зеффикса

Научная новизна работы Впервые научно обоснован способ этиотропного лечения ОГВ с использованием зеффикса и изучено его влияние на основные

вирусологические и иммунологические показатели Показано, что эффективность этого вида терапии обусловлена супрессивным влиянием зеффикса на репликативную активность HBV

Практическая значимость работы - разработан способ этиотропного лечения ОГВ (патент РФ №2207135 на «Способ лечения острого вирусного гепатита В»)

Основные положения, выносимые на защиту

Использование зеффикса в комплексном лечении больных ОГВ способствует сокращению сроков их клинического выздоровления, более быстрой нормализации биохимических показателей функции печени и элиминации из крови HBsAg и ДНК HBV

Применение у больных ОГВ зеффикса на протяжении 48 - 52 недель позволяет снизить риск хронизации заболевания

Иммунный статус больных в начальном периоде ОГВ характеризуется снижением в крови количества С04+-клеток, повышением содержания CD8+-лимфоцитов и ЦИК В периоде реконвалесценции происходит нормализация указанных показателей

Назначение зеффикса больным ОГВ приводит к более быстрой нормализации содержания в крови CD4+- и С08+-лимфоцитов

Апробация работы и реализация результатов исследования Результаты исследования внедрены в работу инфекционного отделения №4 МЛПУЗ «Городская больница №1 им Н А Семашко г Ростов-на-Дону»

Основные положения диссертационной работы используются в лекционном материале тематических и сертификационных циклов, проводимых на кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Материалы работы представлены на заседаниях Областной ассоциации инфекционистов Ростовской области, на Итоговой научной конференции

студентов, молодых ученых и специалистов ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава (Ростов-на-Дону, 2006, 2007 гг )

Диссертация апробирована на совместной конференции кафедры инфекционных болезней и кафедры иммунологии и аллергологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 11 10 2007 г, протокол № 4

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе в изданиях, рецензируемых ВАКом

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 128 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 151 работу на русском и 135 -на иностранных языках Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 1 рисунком

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 152 больных ОГВ, поступивших на стационарное лечение в 4-е инфекционное отделение городской больницы № 1 им НА Семашко г Ростова-на-Дону

В соответствии с задачами работы методом алфавитной рандомизации было сформировано три группы больных

Больным первой из них (52 человека) проводили стандартное лечение, основу которого составляла базисная терапия (постельный и полупостельный режим, диета №5 по Певзнеру, дробное питье жидкости до 2-2,5 литров в

сутки) Эта группа пациентов рассматривалась нами как контрольная, или группа сравнения

Пациенты второй группы (46 человек) дополнительно к общепринятой терапии получали зеффикс в дозе 100 мг в сутки на протяжении 2-4 недель, т е в период их пребывания в инфекционном стационаре Препарат назначали сразу же при поступлении в стационар, в первые дни желтушного периода

В третьей группе (54 человека) больным назначали зеффикс в той же дозе 100 мг в сутки, но значительно более длительным курсом - на протяжении 48 -52 недель В этом случае мы руководствовались существующими рекомендациями по применению зеффикса при хроническом гепатите В

Последующий анализ показал, по своим исходным клиническим данным, биохимическим и иммунологическим показателям, возрасту и полу пациентов сформированные группы оказались, как и следовало ожидать, практически идентичными

Всем пациентам обследуемых групп выполнялась комплексная диагностическая программа (табл 1)

Таблица 1

Перечень диагностических исследований,

выполнявшихся у больных ОГВ_

Методы исследования Сроки проведения

Клиническое обследование Ежедневно во время пребывания в стационаре, далее - на 4, 8, 12 - 16 и 24 -48 неделях наблюдения

Определение содержания в крови билирубина и его фракций, а также - активности АлАТ Один раз в 5 дней во время пребывания в стационаре, далее - на 4, 8, 12 - 16 и 24 - 48 неделях наблюдения

Определение маркеров вирусных гепатитов методом ИФА При поступлении, далее - на 2, 4, 8, 12 -16 и 24 - 48 неделях наблюдения

Определение в крови ДНК вируса гепатита В методом ПЦР При поступлении, далее - на 2, 4, 8, 12 -16 и 24 - 48 неделях наблюдения

Исследование иммунного статуса До начала лечения, через 2-4 недели, 6 и 12 месяцев наблюдения

При клиническом обследовании у больных оценивали выраженность желтухи, гепатомегалии и спленомегалии, наличие общей слабости, головной боли, сниженного аппетита, чувства тяжести и болей в животе, тошноты, рвоты, артралгии, кожного зуда

Содержание в крови общего билирубина и его фракций определяли по методу Yendrassik, активность АлАТ оценивали унифицированным методом Reitman, Frankel

Состояние клеточного звена иммунной системы оценивали на основании результатов определения в крови относительного и абсолютного содержания CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD 16+-, CD20+-, СБ25+-клеток Кроме того, определяли маркеры поздней активации (HLADR+) и апоптоза (CD95+) Определение фенотипа лимфоцитов проводили по методу AB Филатова с соавт (1990) с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием мышиных моноклональных антител Результаты учитывали на проточном цитометре EPICS-XT фирмы COULTER методом мультипараметрической двуцветовой цитофлюорометрии

Гуморальное звено иммунной системы оценивали по содержанию в крови B-лимфоцитов и иммуноглобулинов основных классов (G, М и А) по методу G Manchini et all, 1965

ЦИК определяли методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6 ООО (Serva, ФРГ) согласно рекомендациям Гриневич Ю А с соавт (1981)

Функциональную активность нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте согласно методическим рекомендациям Ковальчук JIB и Чередеева АН (Москва, 1984) Учитывали спонтанный и стимулированный фагоцитоз с последующим расчетом коэффициента стимуляции фагоцитов (КСФ)

За норму были приняты статистически обработанные показатели иммунного статуса 60 практически здоровых лиц в возрасте от 20 до 60 лет

Математическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стьюдента и критерия г (С Гланц, 1999, Е В Гублер, А А Генкин, 1973) Для расчета последних использовали компьютерную программу Вюз1а1

Результаты исследования

Анализ полученных данных показал, что во 2-й и 3-й группах больных ОГВ, получавших зеффикс, средняя продолжительность таких симптомов интоксикации как общая слабость, головная боль, сниженный аппетит, тошнота и рвота оказалась достоверно меньшей, чем у пациентов контрольной группы На длительность лихорадки, артралгий и кожного зуда существенного влияния зеффикса выявлено не было

У больных 2-й и 3-й групп уже через 5 дней лечения с использованием зеффикса было отмечено более выраженное, чем в группе сравнения, снижение в крови концентрации общего билирубина Указанная тенденция сохранялась у лиц, длительно получавших зеффикс, на протяжении всего периода наблюдения, те в течение 12 месяцев У тех же пациентов, которым зеффикс назначали коротким курсом, уровень гипербилирубинемии претерпевал более значительное снижение лишь до 4-й недели наблюдения В последующие периоды реконвалесцентного периода его средняя величина существенно не отличалась от таковой в контрольной группе При этом, нормализация в крови среднего содержания общего билирубина произошла лишь у лиц 3-й группы

Сходные результаты были получены и в отношении динамики снижения концентрации в крови связанного билирубина В пациентов 2-й группы более быстрая, чем в группе сравнения, нормализация его уровня сохранялось до 4 недели наблюдения, а у больных 3-й группы - до 12 недели лечения Через 24 и 48 недель статистически значимых отличий этого показателя в сравниваемых группах не наблюдалось

У пациентов, лечившихся с применением зеффикса, также регистрировалось и более быстрое, чем у не получавших этот препарат,

снижение в крови активности АлАТ При этом, при длительном назначении зеффикса достоверная разница в уровнях гиперферментемии просматривалось на всех этапах наблюдения Если же зеффикс назначался больным ОГВ на протяжении 2-4 недель, более благоприятная динамика средних показателей активности АлАТ отмечалась только в первые две недели лечения В последующие же периоды реконвалесценции периода существенных отличий зафиксировать не удалось Полная нормализация активности АлАТ была отмечена через 12 - 16 недель от начала лечения лишь у больных ОГВ, которым зеффикс назначался длительным курсом

Было также установлено, что в случае применения зеффикса у больных ОГВ наступает и более ранняя элиминация из крови ДНК НВУ Это стало достоверным и во 2-й, и в 3-й группах уже спустя две недели лечения В группе больных, длительно получавших препарат, эта закономерность прослеживалась и через 4, и через 8, и через 24-48 недель от начала лечения У пациентов же 2-й группы частота выявления специфической ДНК была достоверно меньшей, чем в группе сравнения, лишь на протяжении первых 4-х недель лечения В последующие же периоды наблюдения средние величины этого показателя в сравниваемых группах оказались идентичными

В результате проведенных исследований удалось также установить, что применение в лечении больных ОГВ зеффикса способствует элиминации из крови и НВвА£ Так, если последний спустя 8 недель от начала лечения определялся в контрольной группе у 67,3±6,9% больных ОГВ, то во 2-й и 3-й - соответственно у 43,5±7,3% и 37±6,6% (р1<0,05, р2<0,01) Через 6-12 месяцев наблюдения у пациентов 3-й группы, получавших зеффикс на протяжении календарного года, HBsAg не выявлялся ни в одном случае Это достоверно отличалось от аналогичного показателя в группе сравнения У лечившихся препаратом коротким курсом статистически значимых отличий от лиц контрольной группы в указанные сроки наблюдения зарегистрировать не удалось

Одним из наиболее информативных показателей формирования эффективного противовирусного иммунитета и при ОГВ является появление в крови реконвалесцентов антител к НВвА§ Учитывая, что у больных, получавших зеффикс, было выявлено сокращение длительности HBsAg-eмии, мы не исключали, что применение указанного препарата может оказать влияние на сроки и частоту формирования антител к HBsAg Однако, после сопоставления полученных показателей в сравниваемых группах, наши опасения не подтвердились Более того, была выявлена противоположная закономерность У больных, получавших зеффикс длительным курсом, через 6 -12 месяцев от начала лечения количество больных с наличием в крови антител к HBsAg оказалось даже более высоким, чем в контрольной группе (р<0,05) Это свидетельствует, как нам представляется, о сохранении у пациентов, леченных с применением этого препарата, вполне адекватного иммунологического ответа

Известно, что об активной репликации НВУ свидетельствует также присутствие в крови больных HBeAg Учитывая то, что зеффикс способствует подавлению репликации НВУ, мы предположили, что у больных ОГВ, получавших этот препарат, может произойти и более ранняя элиминация из крови НВе-антигена Однако, при сравнении частоты выявления HBeAg в исследуемых группах нами не было выявлено статистически достоверной разницы ни на одном этапе наблюдения Возможно, это связано с тем, что при поступлении больных в стационар исходная частота встречаемости НВе-антигена была сравнительно невысокой Примерно в 50% случаев элиминация НВе-антигена произошла еще на догоспитальном этапе А уже к 8-й неделе лечения НВе-антиген не встречался ни у одного из наблюдавшихся нами пациентов

Нами также не было выявлено у больных в сравниваемых групп существенных отличий в частоте встречаемости антител к HBeAg Последние

регистрировались у большинства пациентов уже на 8-й неделе лечения и сохранялись весь период наблюдения

Как известно, одним из признаков продолжающегося инфекционного процесса при ОГВ является сохранение в крови антител к НВсогеА§ класса 1§М Учитывая, что зеффикс оказывает супрессивное влияние на репликацию НВУ, мы ожидали, что прием этого препарата больными ОГВ может вызвать более раннее исчезновение из крови апй-НВсоге 1§М Однако, при сравнении показателей в исследуемых группах мы не получили этому каких-либо доказательств Во всяком случае, спустя 8 недель от начала лечения частота выявления апй-НВсоге класса 1§М у реконвалесцентов контрольной группы и у лиц, получавших зеффикс длительным курсом, была статистически идентичной, составив соответственно 86,5±4,7% и 92,6±3,6% (р>0,05)

Иная ситуация наблюдалась у получавших зеффикс коротким курсом (в течение 2 — 4 недель) В этой группе больных частота обнаружения апй-НВсоге класса ^М оказалась примерно в 1,5 раза меньшей, чем в двух других группах (р 1-2 <0,01, р 2-з <0,001) Поскольку в последующем количество лиц, имеющих апй-НВсогеА§ постепенно уменьшалось приблизительно одинаковыми

темпами и достигло минимальных значений спустя 6-12 месяцев наблюдения, мы не стали делать сколько-нибудь далеко идущих выводов о влиянии зеффикса на формирование апй-НВсогеА§ 1§М, оставляя этот вопрос открытым

Не было выявлено существенной разницы в сравниваемых группах и в динамике появления антител к соге-антигену класса Ни на одном из этапов наблюдения статистически достоверных различий по этому показателю во всех группах больных зарегистрировано не было

При проведении настоящего исследования мы также ставили перед собой задачу оценить влияние лечения с использованием зеффикса на частоту формирования хронической формы НВУ-инфекции Развитие хронического гепатита В мы квалифицировали при сохранении в крови реконвалесцентов

HBsAg или ДНК НВУ в сроки, превышающие 6 месяцев, а также при отсутствии формирования антител к HBsAg В некоторых случаях диагноз приходилось верифицировать с помощью прижизненного морфологического исследования печени

Через 6-12 месяцев от начала лечения в контрольной группе НВвА§ или ДНК НВУ (при отсутствии апй-НВзА§) определялись у 9,6±4,1% пациентов У лиц, получавших зеффикс коротким курсом, этот показатель составил 4,3±3,0%, достоверно не отличаясь, однако, от вышеуказанного (р>0,05) У пациентов же, получавших зеффикс на протяжении 48 - 52 недель, ни один из признаков хронизации болезни зарегистрирован не был В этом случае разница с группой сравнения оказалась достоверной (соответственно 0+1,8% и 9,6±4,1%, р<0,05)

Учитывая то обстоятельство, что хронизация НВУ-инфекции в значительной мере обусловлена определенными нарушениями в системе иммунитета, также представлялось необходимым изучить у больных ОГВ динамику иммунологических показателей в зависимости от применения или неприменения указанного препарата

Было установлено, что у больных ОГВ в начальном периоде заболевания происходит достоверное снижение содержания в крови лимфоцитов с маркером СБ4+ С нашей точки зрения, это может быть обусловлено определенным иммуносупрессивным влиянием НВУ на иммунную систему

Поскольку в элиминации НВУ наибольшую роль играет иммунноопосредованный цитолиз инфицированных гепатоцитов, можно было предположить, что количество цитотоксических лимфоцитов с маркером СБ8+ у больных ОГВ окажется повышенным И действительно, полученные данные подтвердили это

Другие показатели клеточного иммунитета у страдавших ОГВ не выходили за рамки нормальных Это относится к содержанию в крови СОЗ+-, СБ 16+- и СБ20+-лимфоцитов, а также клеткам, несущим маркеры ранней (СЭ25+) и поздней (НЬА1Ж+) активации Нормальной была и готовность

лимфоцитов к апоптозу, документируемая по количеству в крови СБ95+-лимфоцитов

Со стороны показателей гуморального иммунитета у больных ОГВ в начальном периоде заболевания было зарегистрировано достоверно более высокое, чем у здоровых лиц, содержание в крови ЦИК Средняя концентрация иммуноглобулинов классов А, М и б во всех группах оказалась статистически идентичной

Показатели фагоцитарного звена иммунитета (спонтанный и стимулированный НСТ-тесты, а также коэффициент стимуляции) у больных ОГВ не выходили за пределы нормы

Несмотря на то, что при назначении пациентам зеффикса можно было опасаться супрессивного влияния препарата на иммунологическую реактивность, в том числе вследствие подавления репликации НВУ и уменьшения антигенного раздражения, в нашем исследовании подобного выявлено не было

Направленность сдвигов исследованных иммунологических показателей у больных 1-й, 2-й и 3-й групп в динамике существенно не отличалась При этом, у пациентов всех групп в периоде реконвалесценции было зафиксировано постепенное снижение содержания СБ8+-клегок и ЦИК, а также некоторое повышение средней величины иммунорегуляторного индекса Кроме того, у пациентов контрольной группы отмечалось снижение процессов поздней активации в отдаленные сроки заболевания, чего не было выявлено у больных 2-й и 3-й групп, получавших зеффикс

Однако сравнение между собой данных, полученных на различных этапах наблюдения за больными в исследуемых группах, выявило некоторые отличия

Так, если через 2—4 недели лечения в контрольной группе регистрировалось достоверно более низкое, чем в норме, содержание клеток, несущих СВ4+-рецептор, то у больных 2-й и 3-й групп, получавших зеффикс, таковое не отличалось от нормального Как нам представляется, такого рода

изменения могут быть связаны с подавлением репликации НВУ и уменьшением его иммунносупрессивного влияния

Кроме того, количество СВ8+-клеток в контрольной группе на этом этапе наблюдения было достоверно более высоким по сравнению с нормальным показателем, в то время как у пациентов 2-й и 3-й групп оно не отличалось от нормального

Величина коэффициента СБ4+/С08+ через 2-4 недели от начала терапии у больных, получавших препарат, не отличалась от физиологически значимых величин, в то время как у пациентов контрольной группы она была достоверно более низкой, чем у здоровых лиц

Также следует отметить, что через 2-4 недели лечения у больных ОГВ в 1-й и 2-й группах отмечалось значительно более высокое, чем у здоровых лиц, содержания клеток, несущих маркер поздней активации - НЬА1Ж+ При этом, достоверной разницы с нормой в величине этого показателя у больных 3-й группы зарегистрировано не было Межгрупповых отличий в количественном содержании НЬАГЖ+-клеток также выявлено не было

Через 6 месяцев наблюдения у больных ОГВ контрольной группы в крови сохранялось достоверно более низкое, чем у здоровых лиц, количественное содержание СБ4+-клеток У больных, получавших зеффикс, этот показатель достоверно не отличался от нормального

При сопоставлении других исследованных показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета на различных этапах наблюдения за больными ОГВ не было выявлено сколько-нибудь значимых отличий

Через 12 месяцев от начала лечения во всех группах наблюдавшихся пациентов средние показатели иммунного статуса оказались практически идентичными, не отличаясь при этом от нормальных величин

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение зеффикса у больных ОГВ существенно сокращает сроки их клинического выздоровления, приводит к более быстрому снижению уровня билирубинемии и АлАТ-емии, а также - к более ранней элиминации из крови НВвАд и ДНК НВУ

Следует подчеркнуть, что наиболее выраженный клинико-лабораторный эффект был получен у тех из пациентов, кто получал зеффикс на протяжении 48 - 52 недель, т е длительным курсом Именно в этих случаях удалось достоверно снизить частоту перехода ОГВ в хроническую форму

При проведении настоящего исследования не было выявлено сколько-нибудь существенного отрицательного влияния указанного противовирусного препарата на показатели иммунного статуса у больных ОГВ Более того, некоторые из исследованных параметров у пациентов, получавших зеффикс, выглядели даже более предпочтительно, чем в группе сравнения В частности, у пациентов 2-й и 3-й групп количество СС)4+-клеток через 2-4 недели и 6 месяцев от начала лечения в отличие от группы контроля стало нормальным То же самое можно сказать о количественном содержании в крови пациентов с ОГВ СВ8+-лимфоцитов, а также - величине иммунорегуляторного индекса через 2-4 недели от начала терапии

Выводы

1 Этиотропное лечение больных ОГВ с использованием зеффикса у больных ОГВ способствует более быстрому купированию интоксикационного синдрома, сокращению размеров печени, нормализации в крови уровня билирубина и активности АлАТ

2 При назначении зеффикса у больных ОГВ происходит более ранняя элиминация из крови HBsAg и ДНК НВУ, а при применении препарата в течение 48-52 недель - более частое, чем в группе сравнения, формирование антител к HBsAg

3 Применение зеффикса у больных ОГВ в течение 48 - 52 недель значительно снижает риск развития хронической формы НВУ-инфекции

4 Иммунный статус больных ОГВ в начальном периоде заболевания характеризуется снижением в крови количества СВ4+-клеток, а также - повышением содержания СЭ8+-лимфоцитов и ЦИК В периоде реконвалесценции происходит нормализация указанных параметров, при этом назначение зеффикса способствует более быстрой нормализации количества СЕ>4+ и СБ8+-лимфоцитов

5 Эффективность применения зеффикса при ОГВ обусловлена супрессивным влиянием препарата на репликацию НВУ

Практические рекомендации

1 Больным ОГВ целесообразно назначать зеффикс в максимально ранний период заболевания

2 Для сокращения сроков клинического выздоровления и более быстрой нормализации биохимических показателей крови больным ОГВ может быть назначен короткий (в течение 2 — 4 недель) курс лечения зеффиксом

3 Для снижения риска развития хронической формы НВУ-инфекции больным ОГВ необходимо назначать зеффикс на протяжении 48 -52 недель

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Хоменко О.И. Эффективность препаратов ламивудина у больных острым вирусным гепатитом В / Ю М Амбалов, В П Кузнецов, И Ю Хоменко, А П Коваленко, О.И. Хоменко, С Д Пушкарева, О С Думбадзе, В В Меньшикова, Е Б Романова, Э М Хаблиева // Тезизы докладов международной конференции «Естествознание на рубеже столетий» -Дагомыс,2001 -С 9

2 Хоменко О.И. Оценка лечебной эффективности зеффикса у больных тяжелой формой острого гепатита В / Ю М Амбалов, В П Кузнецов, М А Пройдаков, А П Коваленко, О.И. Хоменко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - Санкт-Петербург, 2002 - № 2-3 - С 20

3 Хоменко О.И. Лечебная эффективность зеффикса у больных тяжелой формой острого гепатита В / Ю М Амбалов, А П Коваленко, И Ю Хоменко, М А Пройдаков, В П Кузнецов, О.И. Хоменко // Тезисы докладов международного конгресса «Практикующий врач» - Сочи, 2002 -С 8

4 Амбалов Ю М, Хоменко И Ю , Романова Е Б , Хрящиков А А, Меньшикова В В , Кузнецов В П, Хоменко О.И. Способ лечения острого вирусного гепатита В пат 2207135 Рос Федерация МПК 7 А 61 К 31/7052, А 61 Р 1/16 - № 2001116633/14, заявл 20 06 01, опубл 27 06 03, Бюл № 18, приоритет 20 06 01 - 4 с

5 Хоменко О.И. Эффективность применения ламивудина у больных острым гепатитом В / О.И. Хоменко, А А Хрящиков // Аннотации докладов и материалов дня науки «60-й Итоговой научной конференции молодых ученых» — Ростов-на-Дону, 2006 - С 45

6 Хоменко О.И. Влияние зеффикса на скорость элиминации HBsAg и ДНК HBV из крови больных острым гепатитом В / О.И. Хоменко, ЮМ Амбалов, И Ю Хоменко // Современные наукоемкие технологии - М, 2007-№9-С 70

7 Хоменко О.И. Влияние лечения с применением зеффикса на обратную динамику клинических проявлений и биохимических показателей функции печени у больных острым гепатитом В (ОГВ) / О.И. Хоменко, А А Хрящиков // Аннотации докладов и материалов дня науки «61-я Итоговая научная конференция молодых ученых» - Ростов-на-Дону, 2007 -С 48

8 Хоменко О.И. Влияние лечения с применением зеффикса на репликативную активность вируса гепатита В (НВУ), длительность антигенемии, и сроки сероконверсии у больных острым гепатитом В (ОГВ) / О.И. Хоменко, А А Хрящиков // Аннотации докладов и материалов дня науки «61-я Итоговая научная конференция молодых ученых» - Ростов-на-Дону, 2007 - С 49

9 Хоменко О.И. Изучение влияния зеффикса на клинические проявления и некоторые биохимические показатели у больных острым гепатитом В / О.И. Хоменко, Ю М Амбалов, И Ю Хоменко // Современные наукоемкие технологии - М , 2007 - № 9 - С 69

10 Хоменко О.И. Использование ламивудина в комплексной терапии больных острым гепатитом В / О.И. Хоменко, ЮМ Амбалов, ИЮ Хоменко // Эпидемиология и инфекционные болезни - М , 2007 - №4 - С 49-52

11 Хоменко О.И. Состояние показателей иммунной системы у больных острым гепатитом В, леченных с применением и без применения зеффикса / О.И. Хоменко, Ю М Амбалов, Л П Сизякина // Матер науч -практич конф, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета - 120-летию со дня рождения основателя кафедры, профессора Б А Вольтера и 90-летию его ученика, профессора А Е Резника «Актуальные вопросы инфекционной патологии» - Казань, 2007 -С 35

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 615 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Оглавление диссертации Хоменко, Олег Игоревич :: 2008 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО

ГЕПАТИТА В: КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО

ГЕПАТИТА В НА ОБРАТНУЮ ДИНАМИКУ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ И БЕЗ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЗЕФФИКСА НА РЕПЛИКАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ HBV, ДЛИТЕЛЬНОСТЬ АНТИГЕНЕМИИ, СРОКИ ПОЯВЛЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ И ЧАСТОТУ ФОРМИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ГЕПАТИТОМ В.

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ГЕПАТИТОМ В, ЛЕЧЕННЫХ С

ПРИМЕНЕНИЕМ И БЕЗ ПРИМЕНЕНИЯ ЗЕФФИКСА.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Хоменко, Олег Игоревич, автореферат

Актуальность темы. Несмотря на активное проведение специфической профилактики, острый гепатит В (ОГВ) по-прежнему остается одной из наиболее распространенных и опасных для жизни инфекционных болезней, характеризуясь достаточно высокой летальностью и склонностью к хронизации (В.В. Макашова и соавт, 1996; О.А. Алексеев и соавт., 2000; Д.Б. Алымбаева и соавт., 2001; ЖА. Бутикова и соавт., 2003; С.Г. Чешик и соавт., 2003; M.R. Hilleman, 2001; G. Fattovich, 2003). Хроническая форма HBV-инфекции, в свою очередь, способна приводить к развитию цирроза и рака печени (С.Н. Соринсон, 1998; Ю.В. Лобзин, M.JI. Зубкин и соавт., 2000; И.Л. Шаханина, О.Н. Радуто, 2002; М. Chang et all, 1997; P.G. Grob, 1998; F.V. Chisari, 2000; D. Ganem, A.M. Prince, 2004).

До настоящего времени проблема рациональной медикаментозной терапии ОГВ продолжает оставаться актуальной (В.В. Макашова и соавт., 2001; М.В. Макаренко, А.В. Краснов, 2002; С.Г. Чешик и соавт., 2003; К.-П. Майер, 2004; Т.В. Сологуб и соавт., 2004; L.G. Guidotti et all, 1999; H.S. Conjeevaram, A.S. Lok, 2001). Несмотря на многочисленность разработанных методов лечения ОГВ, их эффективность, в подавляющем большинстве случаев, оставляет желать лучшего или представляется достаточно сомнительной с позиций доказательной медицины.

Большинство зарубежных авторов отстаивает точку зрения, что применение существующих на сегодняшний день лекарственных средств маловлияет на течение ОГВ (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999; К.-П. Майер, 2004).

Кроме того, некоторые предложенные методы лечения сопровождаются рядом побочных эффектов, что ограничивает их использование.

Таким образом, необходимость разработки более эффективного и доступного метода лечения ОГВ в настоящее время представляется очевидной.

С нашей точки зрения, достаточно перспективным является применение у больных ОГВ синтетических аналогов нуклеозидов. На сегодняшний день к таким препаратам, противовирусная активность которых в отношении вируса гепатита В является доказанной, относится препарат ламивудина - зеффикс, до недавнего времени широко применявшийся для лечения больных хроническим гепатитом В. Эффективность этого препарата при ОГВ ранее не изучалась.

Данные литературы (С.Н. Жаров с соавт., 2002; М.В. Савиных, 2006; C.D. Jones et all, 1998; Н. Lohr et all, 1998; M. Maini et all, 2000; W.O. Bocher et all, 2001; D. Chen et all, 2001; S. Matsumura et all, 2001; B.A. Small et all, 2001; T. Bauer et all, 2002) показывают, что течение и исходы ОГВ в значительной мере определяются характером реагирования иммунной системы на возбудителя и состоянием иммунной системы. С.Н. Соринсон (1998) среди, основных причин ациклического течения заболевания называют функциональную неполноценность иммунной системы.

Таким образом, значительный интерес также представляет изучение иммунопатологических процессов, развивающиеся при ОГВ, и влияние на них зеффикса.

Все выше сказанное и явилось побудительным мотивом для проведения настоящего исследования.

Цель работы — разработка нового способа этиотропного лечения острого гепатита В на основе применения зеффикса и его клинико-иммунологическая оценка.

Задачи исследования

1. Изучить влияние разных схем лечения ОГВ с использованием и без использования зеффикса на длительность клинических проявлений заболевания и сроки нормализации биохимических показателей функции печени.

2. Определить репликативную активность вируса гепатита В, частоту и сроки элиминации его антигенов и появления специфических антител у больных ОГВ, леченных с применением и без применения зеффикса.

3. Установить влияние зеффикса на частоту хронизации заболевания.

4. Изучить у больных ОГВ в динамике инфекционного процесса состояние показателей иммунной системы в зависимости от вида применявшегося лечения.

5. Дать клинико-патогенетическое обоснование разработанному способу этиотропного лечения ОГВ с применением зеффикса.

Основные положения, выносимые на защиту

Применение у больных ОГВ зеффикса на протяжении 48 - 52 недель позволяет снизить риск хронизации заболевания.

Иммунный статус больных в начальном периоде ОГВ характеризуется снижением в крови количества С04+-клеток, повышением содержания CD8+-лимфоцитов и ЦИК. В периоде реконвалесценции происходит нормализация указанных параметров.

Назначение зеффикса больным ОГВ приводит к более быстрой нормализации содержания в крови CD4+ и С08+-лимфоцитов.

Научная новизна

Впервые научно обоснован способ этиотропного лечения ОГВ с использованием зеффикса и изучено его влияние на основные вирусологические' и иммунологические показатели. Доказано, что эффективность этого вида терапии обусловлена супрессивным влиянием зеффикса на репликативную активность HBV.

Практическая значимость

Разработан способ этиотропного лечения ОГВ.

Внедрение. Внедрен в работу инфекционного отделения №4 МЛПУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко» г. Ростов-на-Дону способ лечения ОГВ с применением зеффикса.

Основные научные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней и иммунологии и аллергологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Получен патент Российской Федерации на «Способ лечения острого вирусного гепатита В» № 2207135.

Апробация работы. Диссертация апробирована на совместной конференции кафедр инфекционных болезней и иммунологии и аллергологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 11.10.2007 г., протокол № 4.

Публикации. По теме работы опубликовано 11 научных работ, в том числе в изданиях, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 128 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 151 работу на русском и 135 - на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 1 рисунком.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая оценка эффективности этиотропного лечения острого гепатита В"

ВЫВОДЫ

1. Этиотропное лечение больных ОГВ с использованием зеффикса способствует более быстрому купированию интоксикационного синдрома, сокращению размеров печени, нормализации в крови уровня билирубина и активности АлАТ.

2. При назначении зеффикса у больных ОГВ происходит более ранняя элиминация из крови HBsAg и ДНК HBV, а при применении препарата в течение 48-52 недель - более частое, чем в группе сравнения, формирование антител к HBsAg.

3. Применение зеффикса у больных ОГВ в течение 48 - 52 недель снижает риск развития хронической формы HBV-инфекции.

4. Иммунный статус больных ОГВ в начальном периоде заболевания характеризуется снижением в крови количества CD4+-KneTOK, а также - повышением содержания CD8+-лимфоцитов и ЦИК. В периоде реконвалесценции происходит нормализация указанных параметров, при этом назначение зеффикса способствует более быстрой нормализации количества CD4+ и CD8+-лимфоцитов.

5. Эффективность применения зеффикса при ОГВ обусловлена супрессивным влиянием препарата на репликацию HBV.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ОГВ целесообразно назначать зеффикс в максимально ранний период заболевания.

2. Для сокращения сроков клинического выздоровления и более быстрой нормализации биохимических показателей крови больным ОГВ может быть назначен короткий (в течение 2-4 недель) курс лечения зеффиксом.

3. Для снижения риска развития хронической формы HBV-инфекции больным ОГВ необходимо назначать зеффикс на протяжении 48 - 52 недель.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Хоменко, Олег Игоревич

1. Абдурахманов, Д.Т. Книническое значение и трудности диагностики латентной HBV инфекции / Д.Т. Абдурахманов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2002. - №1. - С. 11-16.

2. Абидов, М.Т. Применение тамерита в лечении вирусного гепатита В / М.Т. Абидов, Б.С. Нагоев // Паллиатив, мед. и реабил. 2000. - № 1/2. -С. 34.

3. Андрейчин, М.А. Применение реаферона и интерфероногенов в терапии острого вирусного гепатита В / М.А. Андрейчин, А.В. Змызгова, А.С. Рудник // Клин. мед. 1991. - Т. 69, № 3. - С. 77 - 80.

4. Андрейчин, М. А. Индукторы синтеза интерферона при лечении больных острыми гепатитами В и С / М.А. Андрейчин, И .Я. Господарський // Журн. Акад. мед. наук Украши. 2002. - Т. 8, № 1. - С. 191-196.

5. И.Балаян, М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты / М.С. Балаян, М.И Михайлов. - М.: Амипресс, 1999 - 304 с.

6. Баринова, А.А. Применение гепатопротектора фосфолив у больных вирусными гепатитами / А.А. Баринова // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та — 1998.- № 1.-С.9.

7. Беляева, Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее / Н.М. Беляева // Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 39 - 46.

8. Бергман, Р.Е. Педиатрия: Руководство. Инфекционные заболевания / Р.Е. Бергман, В.К. Воган. М.: Медицина, 1992. - 640 с.

9. Богач, В.В. Реакции иммунного ответа при вирусных гепатитах / В.В. Богач, И.С. Старостина, О.Е. Троценко и др. // Иммунология. 1996. - №5. - С. 54 - 57.

10. Богомолов, Б.П. Изменения в системе гемостаза у больных с острым вирусным гепатитом В с печёночной энцефалопатией / Б.П. Богомолов, М.Б. Макарова, А.В. Девяткин // Клин. мед. 1997. - № 4. - С. 26 - 28.

11. Бондаренко, A.JI. Роль иммунореактивности в формировании затяжного течения вирусного гепатита В / A.JL Бондаренко // Эпидемиол. и инфекц. бол.-1998.-№ 3.- С. 42-46.

12. Бондаренко, А.Л. Клинико-иммунологический и генетический анализ гепатита В / А.Л. Бондаренко // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1999. - № 1. -С. 42 - 46.

13. Бондаренко, А.Л. Иммунопатогенез вирусного гепатита В / А.Л. Бондаренко // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: материалы науч.-практ. конф. М., 2000. - Ч. 1. - С. 17 - 18.

14. Бондаренко, А.Л. Тималин в комплексной терапии больных гепатитом В / А.Л. Бондаренко // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 42 - 46.

15. Боцвадзе, Э.Ш. Лечение различных форм В- и дельта-гепатитов препаратами интерферона / Э.Ш. Боцвадзе, В.П. Кузнецов, М.М. Алексишвили и др. // Тер. архив. 1991. - № 2. - С. 61 - 63.

16. Бутикова, Ж.А. Вирусные гепатиты в психиатрических стационарах / Ж.А. Бутикова, В.В. Нечаев, Л.Г. Сутягина // Гепатит В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: тез. докл. V Рос. науч.-практ. конф. - М., 2003. - С 38 - 40.

17. Варникова, О.Р. Гемореологические нарушения при вирусных гепатитах у детей и обоснование их коррекции: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Р. Варникова Иваново, 2000 - 16 с.

18. Виноградов, Н.А. Изменение синтеза оксида азота, содержания адренокортикотропного гормона и кортизола в крови при вирусном гепатите В / Н.А Виноградов // Клин. мед. 2001.- Т. 79, № 11С. 47-51.

19. Вирусные гепатиты и их диагностика в иммуноферментных системах: метод, рекомендации.- Н. Новгород, 1999 52 с.

20. Вовк, А.Д. Применение альфа2-рекомбинатрного интерферона при лечении больных острым и хроническим вирусным гепатитом В / А.Д. Вовк, Н.В. Татьянко, С.В. Федорченко и др. // Врач. дело. 1998. - № 7. -С. 117-121.

21. Галактионов, В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. — М.: Издательский центр «Академия», 2004. 528 с.

22. Голбан, Т.Д. Применение лейкинферона в лечении больных острым вирусным гепатитом В / Т.Д. Голбан, С.Г. Чешик, В. П. Кузнецов и др. // Клин. мед. 1994. - Т. 72. - С. 27 - 29.

23. Голбан, Т.Д. Сравнительная клиническая эффективность препаратов интерферона у больных острым вирусным гепатитом В / Т.Д. Голбан, С. Чешик, К. Моргунов // Гепатит В, С и D проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики.- М., 1997.- С. 53-57.

24. Гранитов, В.М. Нарушение микробиоценоза кишечника у больных парентеральными вирусными гепатитами / В.М. Гранитов, И.А. Хорошилов, С.В. Шабанова // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - №6. -С. 30-33.

25. Грязин, А.Е. Резистентность вируса гепатита В к антивирусным препаратам: клинические аспекты и лечение / А.Е. Грязин // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002. - №6. - С. 2 - 7.

26. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / Стентон Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

27. Давыдов, P.P. Применение тимогена в комплексной терапии затяжного вирусного гепатита В / P.P. Давыдов, B.C. Борткевич, В.А. Крапивин и др. // Здравоохр. Белоруссии. 1992. -№ 3. - С. 30 - 32.

28. Дзамихова А.А. Показатели свободнорадикального статуса и цитокинового профиля у больных острыми вирусными гепатитами В и С: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Дзамихова .- Нальчик, 2006.- 21 с.

29. Добротина, Н.А. Иммунный статус у больных вирусными гепатитами В и С с отягощенным анамнезом / Н.А. Добротина, Н.М. Травина, Г.Е. Копылова и др. // Вестн. Нижегород. ун-та. Сер. Биол.- 2001. № 1- С. 55-59.

30. Ефимова, О.С. Некоторые особенности летальности от парентеральных вирусных гепатитов в Свердловской области в 90-е годы / О.С. Ефимова, Г.И. Донцов // Вестник первой областной клинической больницы г. Екатеринбурга. 2001. - №2, Вып. 3. - С 33.

31. Жаров, С.Н. Функциональное состояние лимфоцитов у больных вирусным гепатитом В / С.Н. Жаров, М.З. Шахмарданов, В.И. Лучшев // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - №3. - С. 33 - 36.

32. Жмуровская, Л.С. Использование реальдирона в сочетании с урсофальком у больных затяжным гепатитом В / Л.С. Жмуровская // Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2000. - № 3. - С. 94 - 95.

33. Ивашкин, В.Т. Вирусы гепатитов В и С: эпидемиология, роль в патогенезе, острых и хронических заболеваний печени / В.Т. Ивашкин, А.И. Хазанов, А.С. Васильева и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - № 2. - С. 15 - 20.

34. Ивашкин, В.Т. Механизмы иммунного ускользания при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, А.О. Буеверов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2000. - №5 - С. 7 - 13.

35. Ивашкин, Т.В. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. -М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2005. 536 с.

36. Каверина, О. В. Клинико-иммунологические особенности острого вирусного гепатита В при лечении препаратами интерферона: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Каверина. -М., 1995. 19 с.

37. Каира, А.Н. Вирусные гепатиты в Московской области: эпидемиология и профилактика / А.Н. Каира, Г.В. Ющенко // Эпидемиол. и инфекц. бол. -2001. №5.-С. 7- 10.

38. Кайданек, Т.В. Особенности эпидемиологии вирусного гепатита В на территориях с различной экологической характеристикой: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Кайданек.- СПб., 1999.-20 с.

39. Карпенко, С.Ф. Состояние некоторых факторов резистентности у больных острым вирусным гепатитом В при различных методах лечения: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Ф. Карпенко.- М., 1999.- 16 с.

40. Карпенко, С.Ф. Влияние различных методов лечения на систему комплемента у больных острым гепатитом В / С.Ф. Карпенко, Н.Б. Касимова, B.C. Буркин и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - № 5. -С. 31-34.

41. Клерк, Э.Де. Перспективы лечения вирусного гепатита В / Э. Де Клерк // Клин, микробиол. и антимикроб, тер. 2000. - Т. 2, № 3. - С. 4 - 18.

42. Климова, Е.А. Фульминантные гепатиты с летальным исходом: этиология и особенности их течения / Е.А. Климова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 5. - С. 40 - 44.

43. Ковеленов, А.Ю. Эффективность перфторана при лечении тяжелых форм вирусного гепатита В и микст-гепатитов / А.Ю. Ковеленов, Ю.В. Лобзин // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: материалы науч.-практ. конф. М., 2000. - Ч. 1. - С. 56.

44. Ковеленов, А.Ю. Опыт применения перфторуглородной эмульсии «Перфторан» при лечении больных с тяжелыми формами гепатита В и микстгепатитами / А.Ю. Ковеленов, Ю.В. Лобзин, Н.Н. Плужников и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - № 4. - С. 33 - 37.

45. Ковеленов, А.Ю. Перфторуглеродные соединения как новое направление патогенетической терапии тяжелых форм вирусных гепатитов / А.Ю. Ковеленов, Ю.В. Лобзин // Клин. мед. 2003. - №5. - С. 47 - 52.

46. Колесов, В.Н. Полиморфноядерные лейкоциты в комплексе иммунных реакций при вирусном гепатите А и В на фоне иммунокоррекции: автореф. дис. . канд. мед. наук/В.Н. Колесов.- Саранск, 2000.- 18 с.

47. Комарова, Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени: практ. руководство / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг. СПб., 1999.-245 с.

48. Корочкина, О.В. Особенности иммуногенеза острых и хронических форм гепатита В / О.В. Корочкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995.-Т.5, №3, Прил.1. - С. 121.

49. Кузнецова, И.О. Оценка влияния вакцинации против гепатита В подростков, новорожденных детей и лиц из групп риска на активность эпидемического процесса НВ-вирусной инфекции: автореф дис. . канд. мед. наук. -М., 1999. 25 с.

50. Куксенов, Е.С. Острый алкогольный гепатит и фульминантный вирусный гепатит В. Критерии дифференциального диагноза / Е.С. Куксенов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т.5, №3, Прил. 1. -С. 130.

51. Кюрегян, К.К. Х-белок вируса гепатита В / К.К. Кюрегян // Мир вирусных гепатитов: информ. бюл. — 2000. №1. — С. 7 — 8.

52. Левина, Л.Д. Роль гемолитического компонента в развитии желтухи при вирусных гепатитах/ Л.Д. Левина, И.А. Безуглова // Труды 3 научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. -Ростов н/Д, 2000.- С. 250-251.

53. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, М.В. Волжанин, Д.А. Гусев. СПб., 2003. - 192 с.

54. Львов, Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее / Д.К. Львов // Журн. микробиол. 1997. - №1. - С. 70 - 77.

55. Маевская, М.В. Основные принципы лечения гепатита В / М.В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - Т. 13, №2. -С. 21-27.

56. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практ. руководство. — 2-е изд., перераб. и доп. / К.-П. Майер; пер. с нем. — М.: Гэотар Медицина, 2004. 720 с.

57. Макаренко, М.В. Активная детоксикация в лечении острого вирусного гепатита В с холестатическим синдромом / М.В. Макаренко, А.В. Краснов // Сибирск. мед. журн. 2002. - Т. 17, № 1/2. - С. 48 - 50.

58. Макашова, В.В. Интоксикационный синдром у больных острым вирусным гепатитом В / В.В. Макашова, В.Н. Солнцев, И.М. Рослый // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1996. - №1. - С. 49 - 51.

59. Макашова, В.В. Сравнительная оценка эффективности различных способов применения лазеротерапии у больных острым вирусным гепатитом В / В.В. Макашова, A.M. Полякова, В.В. Малеев и др. // Тер. архив. 2001. - № 11. - С. 26 - 30.

60. Малышева, Е.Б. Генетический контроль иммунного ответа при HBV-инфекции / Е.Б. Малышева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т.5, №3, Прил. 1. - С. 149.

61. Мамон, А.П. Клинические критерии фульминантной формы вирусного гепатита / А.П. Мамон, Д.А. Валишин, М.А. Маионт и др. // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: материалы VI Рос.-Итальянской конф. СПб., 2000. - С 158.

62. Маммаев, С.Н. Фульминантная печеночная недостаточность: критерии диагноза и лечение / С.Н. Мамаев // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002. - №1. - С. 2 - 8.

63. Маричев, И.JI. Лабораторная диагностика вирусного гепатита В. Роль иммунных комплексов / И.Л. Маричев, В.Р. Шагинян, Е.Н. Процан // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: тез. докл. конф.- СПб., 1999. С 86.

64. Моренц, Т.М. Применение плазмофереза в комплексной терапии вирусных гепатитов / Т.М. Моренец, В.В. Лебедева, К.А. Астапов и др. // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: тез. докл. конф. СПб., 1999. - С. 187 - 188.

65. Мурандазарова, Т.Б. Клинико-лабораторные особенности острого вирусного гепатита В при различных путях заражения / Т.Б. Мурандазарова, А.Д. Шукурова, З.А. Тедженова // Инфекционные болезни в практике терапевта. Харьков, 2001. - С. 176 - 177.

66. Нагоев, Б.С. Эффективность применения галавита в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С / Б.С. Нагоев, М.Т. Абидов, М.И. Габрилович и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2000. - № 6. - С. 38 - 42.

67. Надинская, М.Ю. Печеночная энцефалопатия / М.Ю. Надинская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 2. - С. 25 - 32.

68. Онищенко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами / Г.Г. Онищенко // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - №3. -С. 4 - 8.

69. Онищенко Г.Г. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов / Г.Г. Онищенко // Журн. микробиол. 2002. - №1. - С. 50 - 54.

70. Петрова, Е.В. Опыт применения препарата Гепа-Мерц в лечении больных с острыми вирусными гепатитами // Рос. мед. журн. 2001. - Т.9, №12. -С 549.

71. Покровский, В.И. Инфекционные болезни. Руководство для врачей / В.И. Покровский. М.: Медицина, 1996. - 528 с.

72. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998. - 544 с.

73. Подымова, С.Д. Острый вирусный гепатит: эпидемиология, клинические проявления, диагностика различных этиологических вариантов / С.Д. Подымова // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6, № 7. - С. 449 - 458.

74. Понежева Ж.Б. Состояние иммунитета и цитокинового статуса при хронических вирусных гепатитах В, С, В+С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ж.Б. Понежева.-Нальчик, 2005.- 21 с.

75. Рахманинова, А.Г. О бактериальных осложнениях при острой печеночной недостаточности у больных вирусным гепатитом В / А.Г. Рахманинова, Н.Ф. Американцева, Т.Б. Мурадназарова // Клин. мед. -1991. Т.69, №7. - С. 77 - 79.

76. Рахманинова, А.Г. Применение аутотрансфузий ультрафиолетового облучения крови при тяжелых формах вирусного гепатита В / А.Г. Рахманинова, Н.Ф. Американцева, Т.Б. Мурадназарова и др. // Сов. мед. -1991.-№6.-С. 61-63.

77. Рослый, И.М. Креатинфосфокиназа как показатель степени интоксикации при вирусных гепатитах / И.М. Рослый, О.С. Литвинова, С.Н. Жаров, В.И. Лучшев // V Российский съезд врачей-инфекционистов: тез. докл. -М., 1998. С. 267.

78. Рослый, И.М. Креатинфосфокиназа как показатель неблагоприятного течения вирусного гепатита / И.М. Рослый, О.С. Литвинова, С.Н. Жаров и др. // Эпидемиол и инфекц. бол. 1999. - №1. - С. 46 - 49.

79. Руденко, С.А. Оценка эффективности препарата глутоксим в терапии вирусных гепатитов / С.А. Руденко, А.Д. Сафонов, В.Е. Высокогорский и др. // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. М., 2002. - С. 383.

80. Рямова, Е.П. Особенности вирусных гепатитов сочетанной этиологии / Е.П. Рямова // Инфекционные болезни в практике терапевта. Харьков, 2001.-С. 226-227.

81. Савилов, П.Н. Роль печени в регуляции активности гуморальных факторов неспецифической иммунной защиты организма / П.Н. Савилов, Н.И. Кузьмина, С.Я. Дьячкова // International Journal on Immunorehabilitation. 2003. - T.5, №2. - С 154.

82. Савиных М.В. Клиническая оценка процессов перекисного окисления липидов и иммунологических реакций у больных микст-гепатитом В+С: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.В. Савиных.- М., 2006.- 23 с.

83. Сафонов, А.Д. Информативность некоторых показателей системы антиперикисной защиты в функциональной диагностике вирусных гепатитов / А.Д. Сафонов // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: материалы науч.-практ. конф. М., 2000. - Ч. 1. - С. 31.

84. Сафонов, А.Д. Роль метаболических и иммунных взаимосвязей в патогенезе острых вирусных гепатитов / А.Д. Сафонов, Ю.В. Лобзин // Тезисы докладов V Всероссийского съезда врачей-инфекционистов. М., 2000.-С. 275-276.

85. Сижажева, Л.Ф. Клинико-лабораторная характеристика и состояние функционально-метаболической активности лейкоцитов при вирусных гепатитах В+С на фоне наркомании / Л.Ф. Сижажева, Б.С. Нагоев // НТР: Наука и технол. в России 2001. - № 4/5 — С. 32-35, 40.

86. Сизякина, JI.П. Справочник по клинической иммунологии / Л.П. Сизякина, И.И. Андреева. Ростов н/Д: Феникс, 2005. - 448 с.

87. Смирнова, Н.В. Особенности влияния реаферона на состояние иммунной системы и продукции оксида азота у больных острыми вирусными гепатитами В и С: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Смирнова. Челябинск, 2003. - 19 с.

88. Соколов, Е.И. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Е.И. Соколов. М.: Медицина, 1998. - 272 с.

89. Соловьева, Е.В. Эпидемиологические особенности гепатита В в сельской местности: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Е.В. Соловьева.-СПб., 2000.-18 с.

90. Соловьева, И.Л. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в Ульяновской области в 1991 2004 гг. / И.Л Соловьева, Е.И. Микава, Д.А. Бородков и др. // Инфекц. бол. - 2006. - Т.4, №3. - С. 93 - 94.

91. Сологуб, Т.В. Особенности течения гемоконтактных вирусных гепатитов в зависимости от состояния внешней среды: пособие для врачей / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, М.Ю. Ледванов и др. — М., 2004. -95 с.

92. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты 2-е изд., перераб. и доп. / С.Н. Соринсон. - СПб.: Теза, 1998. - 325 с.

93. Томилка, Г.С. Микроциркуляция у больных вирусным гепатитом В при употреблении эфедрона / Г.С. Томилка, Л.И. Бачалдин // Клин, мед.— 2001.-Т. 79, № 6.-С. 36-38.

94. Тоштемиров, М.А. Особенности тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза при остром вирусном гепатите В / М.А. Тоштемиров, А.А. Ходжиметов, Н.Н. Ахмадалиев // Инфекционные болезни в практике терапевта. Харьков, 2001. - С. 247 - 248.

95. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

96. Фролов, А.Ф. Эффективность рекобинантного альфа2-интерферона при вирусном гепатите В / А.Ф. Фролов, А.Д. Вовк, С.Т. Дядюн и др. // Врач, дело. 1990. - № 9. - С. 105 - 108.

97. Фролова Е.Я. Кинико-организационные подходы к вакцинопрофилактике гепатита В у подростков: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Я. Фролова.-СПб., 2005.- 23 с.

98. Хазанов, А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени / А.И. Хазанов. М.: Медицина, 1998. - 301 с.

99. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 430 с.

100. Цинзерлинг, В.А. Частота и причины летальных исходов вирусных гепатитов / В.А. Цинзерлинг, Д.В. Комарова, В.Е. Карев и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1999. - №6. - С. 28 — 33.

101. Цой, P.M. Показатели иммунного ответа на антиген вируса гепатита В у жителей северного города / P.M. Цой, Н.В. Жданюк, И.В. Пак // Иммунология.-2001.-№3.- С.49-51.

102. Чередниченко, Т.В. Лечение острых и хронических вирусных гепатитов у детей по программе протокола / Т.В. Чередниченко, В.Ф. Учайкин, О.Б. Ковалев // Педиатрия 2001. - Спец. вып.- С. 54-57.

103. Чернобровкина Т.Я. Оценка эффективности терапии больных гепатитом С фосфогливом с учетом показателей специфического гуморального иммунитета: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Я. Чернобровкина.-М., 2005.- 24 с.

104. Чешик, С.Г. Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и переносимости противовирусного препарата «Никавир» при остром гепатите В / С.Г. Чешик, Е.Ю. Малинникова, Д.С. Чешик и др.// Вопр. вирусол. 2003. - № 3. - С. 40 - 44.

105. Шаханина, И. Л. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространенность и экономические потери / И.Л. Шаханина, О.Н. Радуто // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002. - С. 85 - 86.

106. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И Михайлов, Г.Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

107. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практ. рук. / Ш. Шерлок, Дж. Дули; пер с англ; под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. -М.: Гэотар Медицина, 1999. 864 с.

108. Шляхтенко, Л.И. Теоретические основы эпидемиологии вирусного гепатита В / Л.И. Шляхтенко, С.Л. Мукомолов, В.В. Нечаев, Л.Н. Крыга // Журн. микробиол. 1998. - №4. - С. 25 - 29.

109. Шошин А.А. Сравнительная фармакотерапевтическая эффективность лекарственных средств с гепатопротективными свойствами при острых вирусных гепатитах В и С: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Шошин.-М., 2006.-23 с.

110. Шувалова, Е.П. Инфекционные болезни / Е.П. Шувалова, Е.С. Белозеров, Т.В. Беляева, Е.И. Змушко. Ростов н/Д: Феникс, 2001. - 960 с.

111. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни: Учебник / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Вегенеров, Н.В. Астафьева и др. М.: Медицина, 2003. - 544 с.

112. Ющук, Н.Д. Центральная гемодинамика и порто-печеночный кровоток у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами / Н.Д. Ющук, И.В. Маев, П.Г. Филлипов // Тер. архив. 2000. - №11. - С. 14 - 18.

113. Alberti, A. The interaction between hepatitis В virus and hepatitis С virus in acute and chronic liver disease / A. Alberti, P. Pontisso, L. Chemello et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22 - P. 38-41.

114. Alter, M.J. Epidemiology and prevention of hepatitis В / M.J. Alter // Semin. Liver Dis.-2003.-Vol. 23, N 1. P. 39-46.

115. Antoon, De S. Health care workers and other workers at occupatcional risk of hepatitis В a Belgian perspective / De S. Antoon // Viral Hepatitis. -2001. - Vol.10, N 1. - P.5-6.

116. Asensio, F. Prevalence of hepatitis В infection in long-stay mentally handicapped adults / F. Asensio, J.-M. Bayas, M.-J. Bertran et al. // Eur. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 16. - P. 725-729.

117. Aye, T.T. Hepatitis В virus polymerase mutations during antiviral therapy in a patient following liver transplantation / T.T.Aye, A. Bartholomeus, T. Shaw // J. Hepatol.-1997. Vol. 26, N 5. - P. 11481154.

118. Bauer, T. Variants of two-major T cell epitopes within the hepatitis В surface antigen are not recognized by specific T helper cells of vaccinated individuals / T. Bauer, K. Weinberger, W. Jilg // Hepatol. 2002. - Vol.35, N 2. - P.455-465.

119. Baumert, T.F. Two core promoter mutation identified in hepatitis В virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication / T.F. Baumert, T.J. Liang // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 96, N10. - P. 22692276.

120. Becherer, P.R. Viral hepatitis: What have we learned about risk factors transmission? / P.R. Becherer // Postgrad. Med. 1995. - Vol. 98, N1. - P.65-67.

121. Bernal, W. Acute liver failure: clinical features and management / W. Bernal, J. Wendon // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 11, N9. - P. 977984.

122. Blum, H.E. Aktuelle diagnostik der virushepatitis / H.E. Blum // Dtsch. med. wochenschr. 1995. - Bd. 120. - S. 259 - 262.

123. Blum, H.E. Variants of hepatitis В, С and D virus: molecular biology and clinical significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol. 56. - P. 85-95.

124. Boni, C. Lamivudine treatment can restore T cell responsiveness in chronic hepatitis В / С. Boni, A. Bertolrtti, A. Penna et al II J. Clin. Invest. 1998. -Vol. 102.-P. 968-975.

125. Brown, J.L. The hepatitis В virus / J.L. Brown, W.F. Carman, H.C. Thomas // Clin. Gastroenterol. 1990. - Vol. 4. - P. 721-746.

126. Carman, W.F. Association of a precore genomic variant of hepatitis В virus with fulminant hepatitis / W.F. Carman // Hepatology. 1991. - Vol. 14. - P. 219-222.

127. Chan, T.-M. Treatment of fibrosing cholestatic hepatitis with lamavudine / T.-M. Chan, P.-C. Wu, F.-K. Li et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. -P. 177-181.

128. Chang, M. Universal hepatitis В vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children / M. Chang, C.J. Chen, M.S. Lai // N. Engl. J. Med.-1997. Vol.336, N 26. - P. 1855 -1860.

129. Chen D. Epidermal powder immunization induces both cytotoxic T-lymphocyte and antibody responses to protein antigens of influenza andhepatitis В viruses / D. Chen, K.F. Weis, Q. Chu et al. // J. Virol. 2001. -Vol.75, N23.-P. 1630-1640.

130. Chien, R.N. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis В e antigen seroconvertion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis В / R.N. Chien, Y.F. Liaw, M. Atkins // Hepatology. 1999. -Vol. 30.-P. 770-774.

131. Chisari, F.V. Hepatitis В virus immunopathogenesis / F.V. Chisari, C. Ferrari // Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. 13.-P. 29- 60.

132. Chisari, F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis / F.V. Chisari // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 1472 - 1477.

133. Chisari, F.V. Viruses, immunity and cancer: lessons from hepatitis В / F.V. Chisari //Am. J. Pathol.-2000.-Vol. 156.-P. 1117-1132.

134. Chung, Y.H. Plasma isocitrate dehydrogenase as a marker of centrilobular hepatic necrosis in patients with hyperthyroidism / Y.H. Chung, S.A. Jung, B.C. Song et al. // J. Clin. Gastroenterol.-2001.-N 8.-P. 118-122.

135. Colloredo, G. Semi quantitative assessment of IgM antibody to hepatitis В core antigen and prediction of the severity of chronic hepatitis В / G. Colloredo, G. Bellati, A. Sonzogni et al. // J. Viral. Hepatitis. 1999. -Vol.6. - P.429.

136. Conjeevaram, H.S. Occult hepatitis В infection: a hidden menace / H.S. Conjeevaram, A.S. Lok // Hepatology. 2001. - Vol. 34, N 1. - P. 971-975.

137. Сипу, М.Р. The dynamics of the immune response in acute hepatitis B: new lessons using new techniques / M.P. Curry, M. Koziel // Hepatology 2000. -Vol. 32, N5.-P. 843-849.

138. Deinstag, J.L. Extended Lamivudine treatment for chronic hepatitis B: Maintenance of viral suppression after discontinuation of therapy / J.L. Deinstag, E.R. Schiff, M. Mitchell et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1082- 1087.

139. Deinstag, J.L. For the U. S. Lamivudine investigator Group: Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis В in the United States / J.L. Deinstag, E.R. Schiff, T.L. Wright // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 1256 -1263.

140. Diepolder, H. A vigorous virus-specific CD4+ T cells respons may contribute to the association of HLA DR13 with viral clearance in hepatitis В / H. Diepolder, M. Jung, E. Keller // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113. — P. 244-251.

141. Dusheiko, G. A pill a day, or two, for hepatitis B? / G. Dusheiko // Lancet. -1999-Vol. 353.-P. 1032- 1033.

142. Dusheiko, G.M. Rolling review the pathogenesis, diagnosis and management of viral hepatitis / G.M. Dusheiko // Aliment. Pharmacol. Ther. -1994.-Vol. 8.-P. 229-253.

143. Fattovich, G. Natural history and prognosis of hepatitis В / G. Fattovich // Semin. Liver Dis.-2003.-Vol. 23, N 1. P. 47-58.

144. Favero, M.S. Hepatitis В antigen on environmental surfaces / M.S. Favero, J.E. Maynard, N.J. Petersen // Hepatology.- 1997.-Vol.25, N 1.-P.241-248.

145. Ferenci, P. Newer approaches to therapy of hepatic encephalopathy / P. Ferenci, A. Herneth, P. Steindl // Semin. Liver Dis. 1996. - Vol. 16. - P. 329 -338.

146. Ficher, L. Liver transplantation for acute liver failure / L. Ficher, M. Sterneck, X. Rogiers // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 11, N9. -P. 985-990.

147. Franco, A. Pathogenetic effector function of CD4-positive T helper 1 cells in hepatitis В virus transgenic mice / A. Franco, L.G. Guidotti, M.V. Hobbs et al. // J. Immunol. 1997.-Vol. 159, N4.-P. 2001-2008.

148. Ganem, D. Hepatitis В virus infection natural history and clinical consequences /D. Ganem, A.M. Prince // N. Engl. J. Med. - 2004-Vol. 350. - P. 1118-1129.

149. Geissler, M. Intracellular retention of hepatitis В virus surface proteins reduces interleukin-2 augmentation after genetic immunizations / M. Geissler, V. Bruss, S. Michalak et al. // J. Virol. 1999. - Vol.73. - P.4284-4292.

150. Geneva-Pop ova, M. Study on proinflammatory cytokines (IL-lp, IL-6, TNF-a) and IL-2 in patients with acute hepatitis В / M. Geneva-Popova, M. Murdjeva// Folia Med. 1999. -Vol. 41.-P. 78-81.

151. Grob, P.J. Hepatitis B: virus, pathogenesis and treatment / P.J. Grob // Vaccine. 1998. - N16. - P. 11 - 16.

152. Guidotti, L.G. Intracellular inactivation of the hepatitis В virus by cytotoxic T lymphocytes / L.G. Guidotti, T. Ishikawa, M.V. Hobbs et al. // Immunity. -1996. Vol. 4, N1. P. 25-36.

153. Guidotti, L.G. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection / L.G. Guidotti, R. Rochford, J. Chung et al. // Science -1999. Vol. 284.- P. 825-829.

154. Harbarth, S. The economic burden of Hepatitis В in Germany / S. Harbarth, T. Szucs, K. Berger et al. // Eur. J. Epidemiol.- 2000.- Vol.16, N 2 C. 173177.

155. Harpaz, R. Transmission of hepatitis В virus to multiple patients from a surgeon without evidence of inadequate infection control / R. Harpaz, L. Von Seidlein, F. Averhoff et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 549 -552.

156. Hashimoti, E. Immunohistochemical characterization of hepatic lymphocytes in acute hepatitis A, B, and С / E. Hashimoti, N. Kojimahara, S. Noguchi et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1996. - Vol.23, N 3. - P. 199-202.

157. Heathcote, J. Results of lamivudine therapy for HbeAg antigen positive hepatitis (in the west) / J. Heathcote // EASL International Consensus Conference on Hepatitis B, Geneva, 13-14 Sept. 2002. — Geneva, 2002. — P. 2 -6.

158. Henkler, F.F. Hepatitis В virus transcriptional activators: mechanisms and possible role in oncogenesis / F.F. Henkler, R. Koshy // J. Viral. Hepatol.1996.-Vol.3.-P. 109-121.

159. Heptonstall, J. Transmission of hepatitis В to patients from four infected surgeons without hepatitis B- antigen / J. Heptonstall // N. Engl. J. Med.1997.-Vol.336, N 3. P. 178-185.

160. Hilleman, M.R. Pathogenesis, prevention and therapy of hepatitis В / M.R. Hilleman // Vaccine.-2001 .-Vol .9. P. 1837-1848.

161. Hsu, H.Y. Cytokine release of peripheral blood mononuclear cells in children with chronic hepatitis В virus infection / H.Y. Hsu, M.H. Chang, Y.H. Ni et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. - Vol. 29. - P. 540-545.

162. Hyams, K.C. Risks of chronicity following acute hepatitis В virus infection: A Review / K.C. Hyams // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - P. 992 - 1000.

163. Igaki, N. An outbreak of fulminant hepatitis В in immunocompromised hemodialysis patients / N. Igaki, M. Nakaji, R. Moriguchi et al. // J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38, N10. - P. 968 - 976.

164. Jean Franco's, G. Health care workers and other workers an occupational risk of hepatitis В - a perspective from France / G. Jean -Franco's // Viral Hepatitis. - 2001. - Vol.10, N 1. - P.4-5.

165. Jung, M.C. Immunology of hepatitis В infection / M.C. Jung, G.P. Pape // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 43 - 50.

166. Kaganov, B.S. Acute viral hepatitis В in children: lack of chronicity / B.S. Kaganov, N.I. Nisevich, V.F. Uchaikin et al. // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. ^ 374-375.

167. Kane, M. Global programme for control of hepatitis В infection / M. Kane // Vaccine.-1995.-Vol. 13, Suppl.l. P. 47-49.

168. Kim, J.J. Modulation of antigen-specific humoral responses in rhesus macaques by using cytokine cDNAs as DNA vaccine adjuvants / J.J. Kim, J.S. Yang, T.C. VanCott et al. // J. Virol. -2000. Vol.74. -P.3427-3429.

169. Kovelenov, A.I. Effect of perftoran on experimental hepatitis / A.I. Kovelenov, I.V. Lobzin, N.N. Pluzhnikova // Eksp. Clin. Pharmacol. 2001. - N 3. - P.41-44.

170. Koziel, M.J. Cytokines and viral hepatitis / M.J. Koziel // Semin. Liver Dis.-1999.-Vol. 19.-P. 157-169.

171. Kumar, A. Serologic markers of viral hepatitis А, В, С and D in patients with hemophilia / A. Kumar, R. Kulkami, D.L. Murray et al. // J. Med. Virol. 1993.-Vol. 41.-P. 205-209.

172. Kuroki, T. Interferon and hepatocellular carcinoma / T. Kuroki, S. Nishiguchi, S. Nakatani // Lancet.-1996.-Vol.347, N 8995. P. 194-195.

173. Lara-Pezza, E. The hepatitis В virus X protein up-regulates tumor necrosis factor a gene expression in hepatocytes / E. Lara-Pezza, P.L. Majano, M. Gomez-Gonzalo etal. //Hepatology. -2000. Vol. 29. - P. 1013-1021.

174. Lau, D.T.-Y. Lamivudine for chronic delta hepatitis / D.T.-Y. Lau, E. Doo, Y. Park et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1660 - 1667.

175. Lee, M. Expression of Thl and Th2 type cytokine responding to HBsAg and HBxAg in chronic hepatitis В patients / M. Lee, S.K. Lee, M. Son et al. // J. Korean. Med. Sci. 1999. - Vol. 14. - P. 175-181.

176. Lee, W.M. Medical progress: hepatitis В virus infection / W.M. Lee // N. Engl. J. Med. 1997-Vol. 337. - P. 1733-1745.

177. Lee, Y. Human interleukin 6 gene is activated by hepatitis В virus X protein in human hepatoma cells / Y. Lee, U.S. Park, I. Choi // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4. - P. 1711-1717.

178. Lemon, S.M. Vaccines to preven viral hepatitis / S.M. Lemon, D.L. Thomas // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 196 - 204.

179. Liang, T.J. A hepatitis В virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis / T.J. Liang, K. Hasegawa, N. Rimon et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1705 - 1709.

180. Lohr, H. Quantitative and functional analysis of core-specific T-helper cell and CTL activities in acute and chronic hepatitis В / H. Lohr, S. Krug, W. Herr // Liver 1998. - Vol. 18. - P. 405-Ш.

181. Lok, A.S. Management of hepatitis В 2000, Summary of a Workshop / A.S. Lok, E.J. Heathcote, J.H. Hoofnagle // Gastroenterology.-2001.-Vol 120. P. 1828-1853.

182. Lunding, S. Occurrence of hepatitis В and С among mentally retraded / S. Lunding, K.S. Hansen, K. Krogsgaard et al. // Ugeskr. Laeger. 1999. - Vol. 161, N31.-P. 4393-4396.

183. Mahoney, F.J. Update on diagnosis, management and prevention of hepatitis В virus infection / F.J. Mahoney // Clin. Microbiol. Rev. 1999. -Vol. 12, N2.-P. 351-366.

184. Maini, M. Direct ex vivo analysis of hepatitis В virus specific CD8+ T, cells associated with the control of infection / M. Maini, C. Boni, G. Ogg et al. // Gastroenterology. 1999.-Vol. 117.-P. 1386-1396.

185. Maini, M. The role of virus-specific CD8+ cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis В virus infection / M. Maini, C. Boni, C.K. Lee et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191, N 8. - 1269-1280.

186. Manus, M.P. Hepatotropic visuses and autoimmunity / M.P. Manus // J. Viral Hepat. 1997. - Vol. 4. - P. 7 - 10.

187. Margolis, H.S. Hepatitis B: Evolving epidemiology and implications for comtrol / H.S. Margolis, M.J. Alter, S.C. Hadler // Semin. Liver Dis. 1991. -Vol. 11.-P. 84-92.

188. Mas, A. Fulminant hepatic failure / A. Mas, J. Rodes // Lancet. 1997. - Vol. 349.-P. 1081 - 1085.

189. Matsumura, S. High frequency of circulating HBcAg-specific T-cells in hepatitis В infection: a flow cytometric analysis / S. Matsumura, K. Yamamoto, N. Shimada et al. // Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol. 124, N 3. -P. 435-444.

190. McCashland, T.M. The American experience with transplantation for acute liver failure / T.M. McCashland, B.W. Shaw, E. Tape 11 Semin. Liv. Dis. -1996. Vol. 16, N 4. - P. 427 - 433.

191. Meyer, J.M. Prevalence of hepatitis A, hepatitis B, and HIV among hepatitis С seropositive state hospital patients: results from Oregon State Hospital / J.M. Meyer // J. Clin. Psychiatiy. 2003. - Vol. 64, N 5. - P. 540545.

192. Michalak, T.I. Hepatitis В virus persistence after recovery from acute viral hepatitis / T.I. Michalak, C. Pascuinelli, S. Guilhot et al. // J. Clin Invest. -1993.-Vol. 93.-P. 250-299.

193. Milich, D.R. Role of T-cell tolerance in the persistence of hepatitis В virus infection / D.R. Milich, J. Jones, J. Hughes // J. Immunother. 1993. - Vol. 14, N3.-P. 226-233.

194. Milich, D.R. The secreted hepatitis В precore antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence / D.R. Milich, M.K. Chen, J.L. Hughes 11 J. Immunol.-1998.-Vol. 160. P. 20132021.

195. Missale, G. HLA A31 and Aw68 restricted cytotoxic T cell responses to a single hepatitis В virus nucleocapsid epitope during acute viral hepatitis / G. Missale, A. Redeker, J. Person et al. // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 177. - P. 751-762.

196. Mullen, K.D. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: Potential future approaches / K.D. Mullen, I.K. Kaminsky-Russ // Dig. Dis. 1996. - Vol. 14, Suppl. l.-P. 20-29.

197. Mutimer, D. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant chronic hepatitis В infection: results of a pilot study / D. Mutimer, N. Naoumov, P. Honkoop et al. // J. Hepatol. 1998. - Vol. 28. - P. 923 - 929.

198. Nakayama Y. Fulminant hepatitis caused by a hepatitis В virus core region variant strain / Y. Nakayama, T. Nakanishi, T. Obatake et. al. // J. Hepatol.1995. Vol. 23, N 2. - P. 199 - 203.

199. Nayersina, R. HLA A2 restricted cytotoxic T lymphocyte responses to multiple hepatitis В surface antigen epitopes during hepatitis В virus infection / R.Nayersina, P. Fowler, S. Guilhot et al. // J. Immunol. 1993. - Vol. 150.-P. 4659-4671.

200. Nowak, M.A. Viral dynamics in hepatitis В virus infection / M.A. Nowak, S. Bonhoeffer, A.M. Hill et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93.-P. 4398^1402.

201. Omata, M. Mutation in the precore region of hepatitis В virus DNA in patients with fulminant an severe hepatitis / M. Omata, T. Ehata, O. Yokosuka et al. //N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1699 - 1704.

202. Oquendo, J. Effect of hepatitis В virus on tumor necrosis factor (TNFa) gene expression in human THP-1 monocytic and Namalwa В cell lines / J. Oquendo, S. Karray, P. Galanaud et al. // Res. Immunol. 1997. - Vol. 148. -P. 399^409.

203. Planz, O. Specific cytotoxic T cells eliminate В cells producing virus-neutralising antibodies / O. Planz, P. Seiler, H. Hengartner et al. // Nature.1996. Vol. 382. - P. 726-729.

204. Penna, A. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis В virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis В / A. Penna, G. Del Prete, A. Cavalli et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1022-1027.

205. Perrillo, R.P. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis В after liver transplantation / R.P. Perrillo, J. Dienstag, G. Levy et al. // Hepatology. -1999.-Vol. 29.-P. 1581 1586.

206. Perillo, R.P. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunological mediated liver disease / R.P. Perillo // Gastroenterology.-2001.-Vol. 120.-P. 1009-1022.

207. Petrosillo N. Molecular epidemiology of an outbreak of fulminant hepatitis В / N. Petrosillo, G. Ippolito, L. Solforosi et al. // Journal of Clinical Microbiology. 2000. - Vol. 38, N 8. - P. 2975 - 2981.

208. Rehermann, B. Hepatitis В virus (HBV) sequence variation of cytotoxic T lymphocyte epitopes is not common in patients with chronic HBV infection / B. Rehermann, C. Pasquinelli, S.M. Mosier // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96, N3.-P. 1527-1534.

209. Rehermann, B. The cytotoxic T lymphocyte response to multiple hepatitis В virus polymerase epitopes during and after acute viral hepatitis / B. Rehermann, P. Fowler, J. Sidney et al. // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - P. 1047— 1058.

210. Rehermann, B. Differential cytotoxic T-lymphocyte responsiveness to the hepatitis В and С viruses in chronically infected patients / B. Rehermann, K.M. Chang, J. McHutchinson et al. // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 70927102.

211. Rehermann, B. Intrahepatic T cells in hepatitis B: viral control versus liver cell injury / B. Rehermann // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191, N 8. - P. 1263

212. Rehermann, В. Immune responses in hepatitis В virus infection / B. Re-hermann // Semin. Liver Dis. -2003. Vol.23, N 1. - P. 21-37.

213. Romero, R. Viral hepatitis in children / R. Romero, J.E. Lavine // Semin. Liver Dis. 1994. - Vol. 14. - P. 289 - 302.

214. Rosenberg, S.D. Prevalence of HIV, hepatitis В and hepatitis С in people with severe mental illness / S.D Rosenberg, L.A. Goodman, F.C. Ocsher et al. // Am. J. Publ. Health. 2001. - Vol. 91, N 1. - P. 31-37.

215. Rossol, S. Interleukin-12 induction of Th 1 cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis В / S. Rossol, G. Marinos, P. Carucci et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 3025-3033.

216. Schalm, S.W. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis В infection: a randomized trial / S.W. Schalm, J. Heathcote, J. Cianciara et al. // Gut. 2000. - Vol. 46. - P. 562 - 568.

217. Schreiber, G.B. The risk of transmission-transmitted viral infections / G.B. Schreiber, M.P. Busch, S.H. Kleinman et al. // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334.-P. 1685-1693.

218. Shafritz, D.A. Variants of hepatitis В virus associated with fulminant liver disease / D.A. Shafritz // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1737 - 1738.

219. Shana, S.B. Fulminant hepatic failure / S.B. Shana, M.B. Tailor et al. // Gastrointestinal Emergencies. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. - P. 226.

220. Small, B.A. CD8+ T cell-mediated injury in vivo progresses in the absence of effector T cells / B.A. Small, S.A. Dressel, C.W. Lawrence et al. // J. Exp. Med.-2001.-N12.-P. 17-21.

221. Sominskaya, I. Fine mapping of the B-cell epitope at the N-terminus of the rpeS2 region of the hepatitis В surface antigen / I. Sominskaya, W. Paulij, J Jansons et al. // Immunol. Methods. 2002. - Vol. 260, N 1/2. - P. 251 - 261.

222. Uemoto, S. Transmission of hepatitis В virus from hepatitis В core antibody-positive donors in living related liver transplants / S. Uemoto, K. Sugiyama, H. Marusawa et al. // Transplantation. -1998. Vol. 65. - P. 494499.

223. Van Damme, P. Horizontal transmission of hepatitis В virus / P. Van Damme, M. Cramm, J.C. Van Der Auwera et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 27 - 29.

224. Van Hoek, B. Temporary heterotopic auxiliary liver transplantation for fulminant hepatitis В / B. Van Hoek, J. Ringers, A.C.M. Kroes et al. // J. Hepatol. 1995.-Vol. 23.-P. 109-118.

225. Vellinga, A. Hepatitis В and С in institutions for individual with intellectual disability / A. Vellinga, P. Van Damme, A. Meheus // J. Intellect. Disabil. Res. 1999. - Vol 63, Pt. 6.- P. 445-453.

226. Villeneuve, J.-P. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis В / J.-P. Villeneuve, L.D. Condreay, B. Willems et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 207 - 210.

227. Wan, Y. Induction of hepatitis В virus-specific cytotoxic T-lymphocytes response in vivo by filamentous phage display vaccine / Y. Wan, Y. Wu, J. Bian et al. // Vaccine. 2001. - Vol. 19, N 20/22. - P.2918-2923.

228. Whalley, S.A. Kinetics of acute hepatitis В virus infection in humans / S.A. Whalley, J.M. Murray, D. Brown et al. // J. Exp. Med. 2001.- Vol. 193, N7.-P. 847-854.

229. Wodarz, D. Dynamics of cytotoxic T-lymphocyte exhaustion / D. Wodarz, P. Klenerman, M.A. Nowak // Proc. Soc. Lond. Biol. Sci. 1998. - Vol.265.-P. 191-203.

230. Woodruff, B.A. Prevalence of hepatitis A, hepatitis В and hepatitis С virus infections in an institution for persons with developmental disabilities / B.A. Woodruff, E. Vazquez // Am. J. Ment. Retard. 2002. - Vol. 107, N 4. P. 278-292.

231. Yotsumoto, S. Fulminant hepatitis related to transmission of hepatitis В variants with precore mutations between spouses / S. Yotsumoto, M. Kojima, I. Shoji et al. // Hepatology. 1992. - Vol. 16. - P. 31 - 35.

232. Yotsuyanagi, H. Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis В / H. Yotsuyanagi, K. Yasuda, S. Lino et al. // Hepatology. 1998. -Vol. 27, N5.-P. 1377-1382.

233. Zivkovic, R. Ultrasound diagnosis of acute viral hepatitis / R. Zivkovic, A. Trajer // Acta Med. Croatica. 1998. -Vol.52, N 2. -P. 109-113.