Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика вентиляторассоциированной пневмонии: механизмы развития, прогнозирование течения и исхода

На правах рукописи

БАЙГОЗИНА ЕВГЕНИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКОИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕНТИЛЯТОРАССОЦИИРОВАННОЙ ПНЕВМОНИИ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ

ИИСХОДА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Министерства здравоохранения России Омской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Совалкин Валерий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Голевцова

Зарета Шамиловна

Остапенко

Владимир Артемьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Министерства здравоохранения России Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится «_»_2005 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

г—

Автореферат разослан« » ^ 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.П. Конев

eeej/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Вентиляторассоциированная пневмония является одной из актуальных проблем современной интенсивной терапии и пульмонологии. Это наиболее распространенное осложнение среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, получающих респираторную поддержку. Вентиляторассоциированная пневмония развивается у 8 - 28% пациентов, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких, и является непосредственной причиной летального исхода у больных в критическом состоянии в 10 - 50% случаев (Chastre J., et al., 2002; Ewig S, et al, 2002; Relio J., et al., 2001). Кроме этого, развитие ВАП продлевает срок пребывания больных в отделении интенсивной терапии, увеличивая затраты на лечение вдвое (Relio J., et al., 2002).

Проблема ВАП интенсивно разрабатывается как у нас в стране, так и за рубежом. Однако, как свидетельствуют неблагополучные результаты лечения, она далека от разрешения (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000). К основным дискутабелышм вопросам можно отнести следующие: не выделены факторы, определяющие исход ВАП, отсутствуют четкие представления о диагностической значимости различных методов выявления данной пневмонии, и не разработан алгоритм диагностического поиска у больных с подозрением на ВАП (Torres A., et al., 2001). Учитывая существующие объективные трудности в диагностике вентиляторассоциированной пневмонии, встает вопрос о поиске надежйых маркеров легочного воспаления. В последние годы ряд публикаций посвящен роли цитокинов в оценке тяжести и прогнозе нозокомиальной пневмонии (Bonten M. J.M., et al., 1997; Matthay M. A., 1999; Markowicz P., et al., 1999; Steven M.O., et al., 2000; Маркелова E.B. и соавт., 2003). Между тем, сведения о механизмах цитокин-опосредованно-FO повреждения легких на фоне искусственной вентиляции легких и ВАП носят фрагментарный характер. Представленные данные в основном касаются нозокомиальной пневмонии у пациентов без респираторной поддержки. Учитывая, что ИВЛ сама по себе способна индуцировать выработку цитокинов (Tremblay L., et al., 1997), проводить параллель между нозокомиальной пневмонией и вентиляторассоциированной пневмонией нельзя.

Помимо диагностической ценности определения уровня цитокинов в биологических жидкостях, их роль представляется важной для изучения механизмов иммунодефицигных состояний, свойственных пациентам в критическом состоянии. Предполагается с помощью цигокинового профиля сформировать концепцию механизма развития вентиляторассоциированной пневмонии (Ершов A.JL, 2000). Среди других лабораторных критериев ВАП обсуждается роль С-реактивного протеина (Smith R.P., et al., 1995) и других белков острой фазы воспаления, однако До настоящего времени не оценивались их прогностическая роль и связь с тяжестью течения ВАП.

Цель исследования.

Дать клинико-патогенетическую характеристику вентиляторассоциированной пневмонии с оценкой роли иммунных механизмов в её развитии, течении и исходе.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии и выделить основные факторы, определяющие ее исход.

2. Определить этиологическую стр; > характере

и частоте антибиотикорезистентности возбудителей вентиляторассо-циированной пневмонии.

3. Провести интегральную оценку состояния иммунной системы у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией.

4. Оптимизировать диагностику вентиляторассоциированной пневмонии с использованием прогностической роли цитокинов в сочетании с белками острой фазы воспаления.

Научная новизна. Впервые выделены клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии. Установлено, что она протекает скрыто, под «маской» основной патологии, часто имеет осложненное течение и различные сроки развития. Выделен целый ряд факторов, определяющих исход ВАП (возраст старше 60 лет, политравма, APACHE II > 20 баллов, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность и др.). С целью разработки оптимальных режимов антибактериальной терапии ВАП нами предоставлены локальные данные о наиболее значимых возбудителях и их уровне антибиотикорезистентности; при этом основным методом микробиологической диагностики служил внедренный нами метод БАЛ. Установлена прогностическая роль цитокинов в оценке тяжести течения и исхода ВАП. Так, впервые выявлена корреляционная связь между тяжестью пневмонии по шкале ДОП и локальной и системной выработкой провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Практическая значимость работы. Выявлены достоверные прогностические факторы вентиляторассоциированной пневмонии у пациентов в критическом состоянии. Полученные сведения об уровне антибиотикорезистентности возбудителей ВАП позволяют выбрать оптимальный режим антимикробной терапии. На основании результатов исследования обоснована роль цитокинов и белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок и фибриноген) в диагностике, оценке тяжести и прогнозировании исхода пневмонии у пациентов на ИВЛ. Использование терапевтической эффективности цитокинов для коррекции иммунодефицитных состояний позволит уменьшить летальность среди пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией, сократить продолжительность пребывания в ОРИТ и уменьшить затраты на лечение.

Полученные в ходе исследования данные используются в работе отделения реанимации и интенсивной терапии, пульмонологического отделения Омской областной клинической больницы, а также включены в методические пособия для врачей кафедры госпитальной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Вентиляторассоциированная пневмония представляет собой особую форму нозокомиальной пневмонии, клиническими проявлениями которой являются: скрытый характер течения, трудности диагностики, наличие большого числа осложнений, различной тяжести течения в зависимости от сроков развития, а также формирование под влиянием основного заболевания (нередко сопровождающегося иммунодефицит-ным состоянием) и ряда инвазивных манипуляций

2. В этиологии вентиляторассоциированной пневмонии основная роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам (75,0%). Среди них: 40,2% - Pseudomonas aeruginosa; 21,4% - полимикробная флора; 6,8% - Enterobacter- 5;t% - Klebsiella pneumoniae и др. Данных патоге-

нов отличают динамичность в смене микробного «пейзажа» и высокий уровень антибиотикорезистентности.

3. В патогенезе вентиляторассоциированной пневмонии принимают активное участие провоспалительные и противовоспалительные цитоки-ны (TNFa, IL-6, IL-8. IL-4). Уровень данных цитокинов, определяемых в периферической крови и локально, имеет прогностическое и диагностическое значение.

4. В комплексном лечении больных этиотропная терапия вентиляторассоциированной пневмонии основывалась на полимикробном характере возбудителей и степени их антибиотикорезистентности.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Апробация результатов работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Российской научной конференции молодых ученых «Морфологические науки - практической медицине» (г.Омск, 2004) и на общетерапевтических конференциях в Омской областной клинической больнице (2003 и 2004 гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 34 отечественных и 121 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных. При выполнении настоящей работы нами были проанализированы клинические и лабораторные данные у 117 больных с ВАЛ, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии Омской областной клинической больницы за период 2001 - 2004 гг. 75 пациентов были обследованы проспективно, 42 больных -ретроспективно на основании анализа историй болезни.

В ходе исследования пациенты были разделены на две ipynm>i в зависимости от исхода ВАП. I группа (п=69) - пациенты с благоприятным исходом, II группа (п=48) - с неблагоприятным исходом. Среди обследованных было 66 (56,4%) женщин и 51 (43,6%) мужчин. Средний возраст пациентов I группы составил 40,4±2,23 лет, II группы - 50,5±2,74 лет. Контингент пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией представлен в таблице 1.

У 106 (90,6%) больных ВАП развивалась на фоне хирургической патологии. Ведущими причинами, приведшими к необходимости ИВЛ, служили оперативные вмешательства на органах брюшной полости по поводу перитонита - 52 (44,5%) случаев, на органах малого таза - 19 (16,3%) случаев и нейрохирургическая патология - 15 (12,8%) случаев. На долю тяжелой терапевтической и неврологической патологии приходилось 11 (9,4%) случаев.

Дизайн проводимого исследования представлен на рисунке 1.

Диагноз «вентиляторассоциированная пневмония» устанавливался на основании рекомендаций, предложенных Американским колледжем пульмонологов (Pingleton S.K., et al., 1992). Они включают: появление свежих

Таблица 1

Популяционный состав пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией

Количество

Причина проведения ИВЛ больных

абс. %

Оперативное вмешательство:

- на органах брюшной полости 52 44,5

- по поводу гинекологической / акушерской патологии 19 16,3

- у пациентов нейрохирургического профиля 15 12,8

- по поводу гнойно-воспалительных заболеваний любой

локализации 12 10,2

- по поводу патологии толстой кишки 4 3,4

- на органах мочеполовой сферы 3 2,6

- по поводу патологии периферических сосудов 1 0,9

Тяжелая терапевтическая патология 4 3,4

Тяжелая неврологическая патология 7 5,9

Всего 117 100

или прогрессирование имеющихся очагово-инфильтративных измененией в легких в сочетании по крайней мере с одним из следующих:

1. рентгенологические признаки абсцедирования (деструкция на месте предсуществовавшей легочной инфильтрации);

2. гистологические признаки пневмонии (по данным прижизненной биопсии легкого);

3. выделение культуры возбудителя из плевральной жидкости или крови; или в сочетании с двумя из следующих:

a. - лихорадка (> 38,3°С);

b. - лейкоцитоз (> 10,0 х 109/л);

c. - гнойная трахеобронхиальная секреция.

Критериями включения пациентов в данное исследование были:

1. отсутствие симптомов пневмонии до начала проведения ИВЛ;

2. проведение искусственной вентиляции легких в течение не менее 48 часов;

3. наличие клинических, рентгенологических и микробиологических признаков пневмонии;

4. отсутствие противопоказаний к проведению фибробронхоскопии с целью получения бронхоальвеолярного лаважа.

Критерии исключения пациентов из данного исследования:

1. превалирование других причин развития пневмонии над таким причинным фактором, как искусственная вентиляция легких (сепсис, травмы и др.);

2. наличие нейтропении (число лейкоцитов < 1,0 х Ю'/л);

3. невозможность проведения исследования в динамике.

Пациенты обеих групп были распределены в соответствии с тяжестью

Рис.1. Дизайн исследования.

состояния по шкале APACHE II. Тяжесть' состояния по данной шкале оценивалась как 20,0±0,7 баллов в I группе больных и 23,0±0,4 балла во II группе пациентов. Оценка тяжести пневмонии по шкале ДОП позволила установить, что в I группе больных течение ВАП было умеренно тяжелым (7,0±0,09 баллов), во II - тяжелым <8,2±0,07 баллов).

Среди сопутствующей патологии хроническая сердечная недостаточность встречалась у 11 (16,2%) пациентов I группы и 14 (28,5%) у больных II группы; сахарный диабет регистрировался у 6 (8,8%) пациентов I группы и у 10 (20,4%) больных II группы. ХОБЛ в I группе больных диагностирована у 4 (5,9%) пациентов и у 3 (6,1%) больных II группы.

Специальные методы исследования.

Первичное иммунологическое обследование пациентов с определением уровня лейкоцитов, субпопуляций лимфоцитов, иммунных глобулинов класса G, А, М, циркулирующих иммунных комплексов, индексных показателей (лейкоинтоксикационный индекс, лейко-Т-клеточный индекс, иммунорегуляторный индекс) и фагоцитарной активности лейкоцитов проводилось на базе иммунологической лаборатории Омской областной клинической больницы.

Исследование уровня цитокинов (TNFa, IL-4, IL-6, IL-8) в крови и брон-хоальвеолярном лаваже в динамике заболевания осуществлялось с помощью наборов реагентов ProCon TNFa, IL-4, Ш> ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) и «ИЛ-8-ИФА-БЕСТ» фирмы «Вектор-БЕСТ» (г.Новосибирск) на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии (заведующая - д.м.н., профессор Долгих Т.И.).

Исследование уровня секреторного иммуноглобулина А в бронхоаль-веолярном лаваже с помощью твердофазного метода иммуноанализа (фирма «Вектор-БЕСТ», г. Новосибирск).

Определение С-реактивного белка в сыворотке крови осуществлялось методом латекс-агшютинации(«Ольвекс Диагностикум», г. Санкт-Петербург).

Определение фибриногена в сыворотке осуществлялось с помощью гравиметрического метода по Рутбергу P.A. (1961).

Бактериологическое исследование БАЛ проводилось в соответствии с приказом №535 от 22 апреля 1985 года «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях в лечебно-профилактических учреждениях».

Статистический анализ. В связи с малым объемом выборки нами было обосновано использование следующих методов: описательная статистика с определением среднего значения выборки, стандартной ошибки среднего и стандартного отклонения; критерий Фишера, Манна-Уитни, Вилкоксона, Краскела-Уоллиса и коэффициент ранговой корреляции Спирмена Математическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы «Statistica for Windows 5.5».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические особенности ВАЛ. Развитие ВАП у пациентов I группы регистрировалось в среднем на 4,06±0,25 сутки, у больных II группы сроки были короче и составили 3,27±0,22 суток (р<0,05). Основными осложнениями ВАП были: плевральный выпот - 57,3%, ОРДС-синдром - 10,3%, формирование абсцессов - 8,5%, развитие ателектазов - 7,8% и пневмоторакса - 2,6%. В 61,5% случаев у пациентов с ВАП выявлялись двусторонние оча-гово-инфильтративные изменения в легких, только у 38,5% больных поражения легких носило односторонний характер. Такие показатели, как лихо-

радка, лейкоцитоз и тахикардия были неслецифическими и зачастую обусловлены экстрапульмональным очагом инфекции, оперативным вмешательством и травмами. Одним из критериев тяжести ВАП может быть величина респираторного индекса. Это подтверждается полученными нами достоверными отличиями в показателе респираторного индекса между I и II группами в дебюте ВАП (р<0,0001).

Нами выявлено, что клиническая картина ВАП отличается в зависимости от сроков появления пневмонии с момента проведения ИВЛ. У больных с «поздней» ВАП более выражен интоксикационный синдром (р<0,001), достоверно чаще выявлялись факторы риска неблагоприятного исхода (ре-интубация, предшествующее интубации использование антибиотиков и применение седативных препаратов) (р<0,001). У пациентов с «ранней» ВАП достоверно ниже обсемененность нижних отделов дыхательных путей но-зокомиальными патогенами (р<0,001).

Среди разнообразной сопутствующей патологии значимую роль в формировании и исходе ВАП играет хроническая сердечная недостаточность (р<0,05). У пациентов II группы выявлена тенденция к более частому распространению сахарного диабета, однако статистически значимых отличий между группами не получено (р>0,05). Для количественной оценки преморбидного фона у больных с ВАП мы применили Premorbid Lifestyle Score (Menzies R., et al., 1989). Для лиц I группы данный показатель составил 0,46^0,07 баллов, для больных II группы - 0,75±0,12 баллов (р=0,09). Анализ данного показателя может быть использован как предиктор развития ВАП на этапе госпитализации в ОРИТ и начала проведения ИВЛ.

Факторы, влияющие на исход ВАП. Среди высокоинформативных прогностических факторов, связанных с особенностями пациентов, мы выделили: возраст старше 60 лет (р<0,05), тяжесть состояния по шкале APACHE II>20 баллов (р<0,0001), полиорганную недостаточность (р<0,001), сепсис (р<0,001), величину респираторного индекса <190 (р<0,001) острую почечную недостаточность (р<0,01) и аспирацию (р<0,01).

Тактика ведения пациентов ОРИТ предполагает проведение ряда инва-зивных манипуляций, среди которых мы также выделили прогностические факторы: трахеостомия (р<0,001), реинтубация (р<0,001), применение Н2-блокаторов (р<0,001), оперативное вмешательство (р<0,001) и энтеральное питание (р<0,005).

Этиология ВАЛ. Доминирующую роль в этиологии вентиляторассоции-рованной пневмонии играют грамотрицательные микроорганизмы - на их долю приходится 75,0% случаев. Среди них: 40,2% - Р. aeruginosa; 21,4% -полимикробная флора; 6,8% - Enterobacter spp.; 5,1% - K.pneumoniae; 5,1% -Acinetobacter; 1,7% - Providencia; 1,7% - Pantoea agglomerans; 2,6% - E.coli; 0,9% - Proteus; 3,4% - другие микроорганизмы. Лидирующим микроорганизмом среди грамположительной микрофлоры был S. aureus - 11,1%. Как видно, основным возбудителем ВАП является синегнойная палочка. Наши данные совпадают с многочисленными исследованиями по проблеме этиологии ВАП (Vincent J.L., 2000; Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Chastre J., et al., 2002). Инфицированию синегнойной палочкой в большей степени подвержены пациенты хирургического профиля. По нашим наблюдениям, тяжесть состояния больных по шкале APACHÉ И, инфицированных P.aeruginosa, была

достоверно выше и составила 23,0±2,3 балла по сравнению с группой больных, причиной ВАП у которых были другие грамотрицательные микроорганизмы, - 18,0±1,0 баллов (р<0,05). Однако, пациенты, инфицированные P.aeruginosa, достоверно не отличались по тяжести пневмонии (р>0,05). Следует отметить, что пребывание на ИВЛ>28 суток, неизбежно приводило к инфицированию P.aeruginosa.

Антибиотикорезистентность основных возбудителей ВАП.

В отношении штаммов P.aeruginosa наибольшей антибактериальной активностью обладали цефепим (резистентность 12,0%), меропенем (резистентность 15,8%), цефтазидим (резистентность 16,6%) и имипенем (резистентность 23,1%). Выявлен высокий уровень резистентности синегнойной палочки к амикацину - 80,1%.

В нашем исследовании зарегистрировано широкое распространение мети-циллинрезистентных штаммов S.aureus - 85,7%. Это превышает результаты российских исследователей (Сидоренко C.B. и соавт., 1999). Штаммы S.aureus характеризовались достаточной чувствительностью к имипенему, рифампи-цину, амикацину. Не выявлено штаммов резистентных к ванкомицину.

Иммунные механизмы повреждения легких при ВАП.

Основные показатели системного и местного иммунитета у больных с ВАП представлены в таблице 2.

Таблица 2

Основные показатели системного и местного иммунитета у больных с ВАП

I группа II группа Контрольная

Показатель (п=69) (п=48) группа (п=30)

Лейкоциты х Ю'/л 11,93±0,741 11,09±0,88Ц 5,1±0,20

Лимфоциты, % 12,01 ±0,781 9,88±1,0*1 31,42±1,70

CD3, % 51,88±1,31Ц 46,58±1,52*Ц 70,71 ±1,70

CD4, % 34,17±1,26Ц 28,50±l,5*f 38,31±1,32

CD8, % 20,19±0,811 15,39±0,9«Т 29,63±0,72

CD 16,% 11,71 ±0,62 13,04±1,67 12,03±6,0

CD 19,% 12,26±1,13 7,02±0,77*1 9,61±0,80

CD95, % 12,49±0,43Ц 12,67±0,54Ц 5,12±0,50

ИРИ 1,77±0,12Ц 2,48±0,52 1,52±0,07

IgA, г/л 2,38±0,12К 2,71 ±0,201 1,9±0,11

IgM, г/л 2,14±0,261! 2,44±0,26^ 0,75±0,06

IgG, г/л 9,88±0,53 10,61±0,59 10,74±0,30

ЦИК, ед оп плот 66,74±4,25К 64,25±5,81Т 41,19±2,18

Фагоцитоз, % 60,2± 1,52 53,44±1,69* 55,91 ±0,80

ЛТИ 16,19±1,06Ц 25,0±2,10*1 6,32±0,41

НСТ спонт, % 7,09±1,03 5,75±0,96Ц 8,93±1,21

НСТ стимул., % 12,6Ш,Щ 10,35±1,12Ц 47,74±6,70

slgA в БАЛ, мг/л 12,25±1,77 21,28±2,53*t 7,30±6,0

Примечание: достоверность различий рассчитана: * - между I и II группами; К - с контрольной группой.

Как следует из таблицы 2, ВАП формируется на фоне глубокого клеточ-но-гуморалыгого иммунодефицита. Это проявляется развитием относительной лимфопении, снижением CD3, CD4, CD8 в обеих группах больных (р<0,001) и CD 19 только во II группе пациентов (р<0,05). Кроме того, иммунологические нарушения проявлялись в виде 2-кратного увеличения доли апоптотических лимфоцитов - CD95 (р< 0,001). При изучении содержания CD 16 в сыворотке крови мы выявили дефекты в механизмах супрессии иммунного ответа. Данный процесс необходим для своевременного апоптоза активированных Т-лимфоцитов (Хаитов P.M. и соавт., 2000). CD16 выполняют роль натуральных киллеров в организме. В группе пациентов с более тяжелым, неблагоприятным течением пневмонии содержание CD 16 недостоверно выше по сравнению с группой больных с умеренно тяжелым течением ВАП и контрольной группой (р>0,05). Это связано с повышением роли антителозависимой клеточной цитотоксичности в отношении клеток-мишеней-патогенов на фоне более тяжелого инфекционного процесса в легких во II группе больных Это подтверждается выявленной прямой корреляционной связью между более низким содержанием CD 16 и умеренно тяжелым течением пневмонии (7,0±0,88 баллов) в I группе больных (г=+0,37, р<0,05).

Несмотря на дефицит B-лимфоцитов, выявлена гипериммуноптобулине-мия за счет IgM (р<0,001) и IgA (р<0,01 для I группы; р<0,001 для II группы). Содержание IgG достоверно не отличалось между группами. Избыток ЦИК выявлен в обеих группах, что отражает иммунокомплексное повреждение легочной ткани. В динамике заболевания содержание ЦИК достоверно снижалось в I группе больных и повышалось во II (р<0,01). Анализируя факторы неспецифической резистентности организма, мы выявили достоверные отличия фагоцитарной активности нейтрофилов, что выражалось в повышении процента фагоцитирующих клеток в I группе больных (60,20±1,51%), и снижением показателей фагоцитоза во II группе пациентов (53,44±1,69%) (р<0,01). Фагоцитоз играет важнейшую роль в локализации очага повреждения, элиминации разрушенных тканей и уничтожении контаминантной флоры (Силич Е.В., 2002). По-видимому, дефекты в системе фагоцитоза обусловливают тяжесть течения пневмонии: установлена зависимость степени угнетения фагоцитарной системы от тяжести заболевания и объема повреждения легких. Наиболее значительное снижение показателей фагоцитоза установлено у больных с ВАП, ассоциированной с грамотрицатель-ной микрофлорой.

НСТ-тест отражает состояние кислородозависимой интралейкоцитарной микробоцидноЙ активности клеток крови, достаточно широко применяется в клинической практике (Силич Е.В., 2002). В ранее проведенных исследованиях показано, что на фоне нозокомиальной пневмонии регистрируется повышение показателей НСТ-теста как спонтанного, так и стимулированного (Силич Е.В., 2002). В нашем исследовании установлено, что у больных с ВАП показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста были снижены в обеих группах больных. У пациентов I группы показатели спонтанного НСТ-теста составили 7,09±1,03 %, стимулированного - 12,61 ±1,41 %; во II группе пациентов показатели спонтанного НСТ-теста не превысили 5,75±0,96 %, стимулированного - 10,35±1,12 %, однако статистически достоверные отли-

чия получены только по сравнению с контрольной группой, для НСТ-спон-танного во II группе (р<0,05), для НСТ-стимулированного в обеих группах (р<0,001). Мы зафиксировали обратную корреляционную связь между тяжестью течения пневмонии и показателями стимулированного НСТ-теста: у больных с полилобарным и/или деструктивным процессом в легких показатели НСТ-теста оказались максимально низкими - 10,35±1,12 % (р= -0,3, р<0,05). Это свидетельствует о низких резервных возможностях бактерицидных систем нейтрофилов у больных ВАП. Не исключено, что резервы бактерицидной функции нейтрофилов дополнительно истощаются при наличии пневмонии у пациентов в критическом состоянии. Примечательно, что у пациентов с «ранней» и «поздней» ВАП получены статистически значимые отличия в показателях как спонтанного, так и стимулированного НСТ-теста. В группе больных с «ранней» вентиляторассоциированной пневмонией НСТ спонтанный составил 6,04± 1,02%, у пациентов с «поздней» ВАП - 7,28±0,97% (р<0,05). Наиболее значимыми оказались показатели стимулированного НСТ: у больных с «ранней» ВАП он составил 10,07±0,62%, у пациентов с «поздней» ВАП - 14,08±1,72% (р<0,01). Возможно, сохранение большей бактерицидной способности у пациентов с «поздней» ВАП способствует пролонгированию срока формирования пневмонии.

Мы изучили содержание slgA в бронхоальвеолярном лаваже как одного из факторов местной защиты трахеобронхиального дерева. Известно, что основная функция slgA заключается в том, что он блокирует прикрепление бактерий к поверхности слизистой оболочки бронхиального дерева (Окороков А.Н., 2001). Выявлено достоверное повышение концентрации slgA в БАЛ у пациентов II группы (р<0,05). При этом содержание slgA было тем выше, чем больше содержание колониеобразующих единиц микроорганизмов в БАЛ (ЮМО10). Кроме того, подавляющее число возбудителей относились к числу микроорганизмов с высокими вирулентными свойствами (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Staphylococcus aureus). По данным литературы, содержание slgA в биологических жидкостях относительно независимо от иммуноглобулина А сывороточной системы (Караулов А.В., 2002). В нашем исследовании содержание slgA в БАЛ было выше, чем в сыворотке крови, что свидетельствует о «напряженности» местного иммунитета в условиях тяжелой пневмонии и наличия интубационной трубки. Прогностическая роль slgA в БАЛ у больных ВАП подчеркивается выявленной в нашем исследовании прямой корреляционной связью между тяжестью течения пневмонии по шкале ДОП и содержанием slgA в лаважной жидкости (г= +0,5, р<0,05).

Тяжесть иммунных нарушений мы рассчитывали по величине лейко-Т-клеточного индекса (ЛТИ) Чем больше данный показатель, тем значительнее иммунодефицит Т-клеток. По нашим данным, пациенты независимо от исхода ВАП имели III степень иммунодефицита: в I группе больных ЛТИ составил 16,19±1,06, во И-25,0±2,11 (р<0,0001).

При проведении сравнительного анализа пациентов с «ранней» и «поздней» ВАП достоверные отличия получены только в отношении показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста в сторону повышения как спонтанного (р<0,05), так и стимулированного (р<0,001) в группе больных с «поздней» ВАП. В обеих группах зафиксированы лейкоцитоз, лимфопения и тенденция к снижению субпопуляций отдельных лимфоцитов.

Уровни и динамика цитокинов (TNFa, IL-6, IL-8 и IL-4) в сыворотке крови и БАЛ больных ВАЛ

У пациентов с ВАЛ зарегистрирована гиперцитоки немия как за счет про-, так и противовоспалительных цитокинов с максимальной концентрацией TNFa, IL-6 и IL-4 (рисунок 2). По мнению ряда авторов, цитокины накапливаются в крови при интенсивных воспалительных процессах и адекватно отражают тяжесть их течения (Тотолян А А. и соавт., 2000; Ярилин АА.,1999).

Примечание: * - р<0,01, ** - р<0,001.

Рис.2. Уровень цитокинов в сыворотке крови у больных с вентиляторассоциированной пневмонией.

Нами зафиксировано более значительное повышение TNFa в I группе пациентов по сравнению со II группой больных. Такая парадоксальная динамика TNFa связана с дисфункцией клеточно-опосредованных иммунных реакций у пациентов с НП, что ранее отмечено другими авторами (Маркелова Е.В., 2000). Содержание IL-4 в сыворотке крови в I группе пациентов почти в 40 раз превышало значение последнего по сравнению с контрольной группой в дебюте ВАП (р<0,001). К 5-м суткам ВАЛ содержание IL-4 в сыворотке у больных с благоприятным исходом сохранялось достоверно высоким по отношению к контрольной группе (р<0,0001), однако не получено достоверных отличий между I и II группами. По-видимому, более значительная гиперцигокинемия IL-4 в I группе больных оказывала протективный эффект, что связано с антагонистическими свойствами IL-4 по отношению к провоспалительным цитокинам. В нашем исследовании содержание IL-6 в сыворотке в обеих группах больных было достаточно низким, кроме того, во II группе пациентов зарегистрирована достоверная тенденция к снижению сывороточного IL-6 к 5 суткам течения ВАП (р<0,05). Аналогичные данные получены и в других исследованиях, в которых развитие ВАП также не ассоциировалось с повышением уровня IL-6 в сыворотке крови (Bonten M.J.M., et al., 1997). Монотонно низкое содержание IL-6 в сыворотке крови у больных обеих групп объясняется супрессией клеток-продуцентов этого интерлейкина: Т-лимфоцитов и макрофагов. Как известно, подавление умеренной провоспалительной активности IL-6 приводит к инги-биции системных реакций острой фазы и снижению биосинтеза IgA (Хаитов P.M. и соавт., 2000). Несмотря на активный бактериальный процесс в легких, наличие нейтрофильного лейкоцитоза, нами не выявлено повышения IL-8 в сыворотке крови у больных ВАП. Более того, зафиксирована тенденция к понижению IL-8 в сыворотке в обеих группах по сравнению с контрольной груп-

■ I группа в I группа □ контрольная

пой (р>0,05). По нашему мнению, эта неадекватная реакция со стороны клеток-продуцентов 1Ь-8 связана с глубокой иммуносупрессией. Несмотря на отсутствие достоверных отличий между I и II группами в отношении сывороточного 1Ь-8, мы зарегистрировали тенденцию к 3-кратному возрастанию данного интерлейкина во II группе больных (р >0,05). Согласно результатам других исследований, возрастание сывороточного 1Ь-8 ассоциируется с неблагоприятным исходом ВАЛ, особенно у пациентов с сепсисом (Вогйеп М.1М., е! а1., 1997; Ьапу С.С., е1 а!., 1993). Отсутствие отличий в содержании и динамике сывороточного 1Ь-8, по мнению Маркеловой Е.В., связано с нарушением способности лейкоцитов к адекватному ответу на дополнительный стимул, что свидетельствует об истощении их резервных возможностей. Это доказано снижением индуцированной липополисахаридами продукции 1Ь-8 у пациентов с ВАП (Маркелова Е.В., 2003).

Содержание вышеперечисленных цитокинов в БАЛ представлены на рисунке 3.

TNFa IL-4 IL-в

■ I группа в б группа

Рис.З. Уровень цитокинов в БАЛ у больных

с вентиляторассоциированной пневмонией.

Как следует из рисунка 3, во II группе пациентов зарегистрировано более чем 2-кратное увеличение TNFa в БАЛ (р<0,05). Данный фактор рассматривается как прогностически неблагоприятный, что связано с биологическими эффектами TNFa. Нарастание TNFa в БАЛ приводит к повышению проницаемости сосудов, экстравазации плазмы из сосудов в ткань легких и их отеку (Хаитов P.M. и соавт., 2000). В отношении IL-4 выявлено достоверно высокое значение в БАЛ в I группе больных по сравнению со II группой (р<0,001). Более того, нарастание IL-4 в БАЛ к 5 суткам течения ВАП в I группе больных (р<0,05) является прогностически благоприятным фактором в связи с подавлением чрезмерных иммунных реакций. По-видимому, подобные изменения в сыворотке и БАЛ в обеих группах больных являются проявлением адекватного течения воспалительного процесса в легких. Известно, что при нарушении продукции, секреции и рецепции противовоспалительных цитокинов возможно развитие так называемого «иммунологического паралича» (Маркелова Е.В., 2003). Содержание IL-6 в БАЛ существенно не отличалось между I и II группами пациентов. Содержание IL-6 в БАЛ примерно в 10 раз превышало значения последнего в сыворотке, что более адекватно отражает легочное воспаление в условиях многообразия причин индукции выработки цитокинов. Кроме того, неоднозначность трактовки со-

держания и динамики сывороточного IL-6 связана с открытыми в последние гады противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами данного цитокина (Steven МО., et al., 2000). В отношении IL-8 зарегистрированы максимально высокие значения в БАЛ, причем во II группе пациентов в дебюте ВАЛ содержание 1L-8 в БАЛ составило 3767,7±469,88 пг/мл (р<0,05). На основании этого можно предположить, что неудовлетворительный прогноз у пациентов И группы обусловлен избытком IL-8, что привело к повреждению легких и их дисфункции. Подтверждением этому является выявленная прямая корреляционная связь между тяжестью пневмонии по шкале ДОП и и уровнем IL-8 в БАЛ в 1-ые сутки формирования ВАП (г=+0,40, р<0,05). Известно, что первичная функция IL-8 - активация и привлечение нейтрофи-лов к месту воспаления (Демьянов А.В. И соавт., 2003). Увеличение уровня IL-8 в биологических жидкостях ассоциируется с повышенной смертностью (Marty С., et al., 1994). Наши данные согласуются с результатами других исследователей, показавших корреляцию между IL-8 в БАЛ и летальностью пациентов (Chollet-Maxtin S., et al., 1987; Miller С., et al., 1994).

Содержание белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка и фибриногена) в сыворотке у пациентов с ВАП Нами проведена оценка прогностической роли С-реактивного белка и фибриногена в сыворотке крови у пациентов с ВАП. Данные по их содержанию и динамике представлены в таблице 3.

Таблица 3

Уровень и динамика белков острой фазы воспаления у пациентов с ВАЛ

Показатель I группа (п=69) II группа (л=48) Контрольная группа (п=30)

СРБ-1, мг/л СРБ-5, мг/л Фибриноген -1, мг/л Фибриноген -5, мг/л 42,5±2Л 24,0±l,4t 4615,9±163,2Ц 3909,4±137,0Ц 38,6±2Л 55,9±3,3*1 5173,1±273,2*Т 6546,9±213,9*1 4,1±0,6 4,1±0,6 2820,0±127,9 2820,0± 127,9

Примечание: достоверность различий: * - между I и II группами, - с контрольной группой.

Как видно из таблицы 3, показатели С-реактивного белка в десятки раз превышали аналогичные показатели контрольной группы. Нами зафиксирована динамика СРБ, коррелирующая с тяжестью и исходом ВАП. Аналогичные данные полученые в отношении фибриногена. Это позволяет использовать вышеперечисленные белки как дополнительный критерий тяжести и исхода вентиляторассоциированной пневмонии.

Таким образом, вентиляторассоциированная пневмония, как правило, протекает скрыто, «маскируясь» на фоне основной патологии, чаще всего хирургической. Данную пневмонию отличают тяжесть течения, двустороннее поражение легких, частое присоединение осложнений и наличие целого ряда прогностических факторов. В большинстве случаев ВАП вызывается нозокомиальными патогенами, отличающихся высокой степенью анти-

биотикорезистентности. ВАП протекает на фоне вторичного иммунодефицита, о чем свидетельствуют дисбаланс между оппозиционными пулами цитокинов в крови и БАЛ и снижение основных субпопуляций лимфоцитов и факторов неспецифической резистентности организма. В связи с вышеизложенным пациентам с ВАП целесообразно проводить иммунокорриги-рующую терапию.

ВЫВОДЫ

1. Формирование вентиляторассоциированной пневмонии на фоне основной, как правило, хирургической, патологии «маскирует» базовые клинико-рентгенологические симптомы пневмонии, способствуя скрытому ее течению. Клиническими особенностями данной пневмонии являются: неспецифичность симптомов системного воспалительного ответа, двусторонние очагово-сливные инфильтраты в легких, частое присоединение осложнений и различия в течении «ранней» и «поздней» вентиляторассоциированной пневмонии.

2. Основными возбудителями вентиляторассоциированной пневмонии в 75% случаев были грамотрицательные микроорганизмы (P. aeruginosa, микробные ассоциации, Enterobacter и др.), относящиеся к категории «проблемных» в отношении антибиотикорезистентности.

3. Тяжесть течения вентиляторассоциированной пневмонии определяется целым рядом факторов: возраст старше 60 лет, политравмы, APACHE > 20 баллов, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность, сепсис, аспирация, респираторный индекс < 190, трахеосто-мия, реинтубация, применение Н2-блокаторов, оперативное вмешательство и энтеральное питание.

4. У пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией зарегистрирован дисбаланс между оппозиционными пулами цитокинов в периферической крови и бронхоальвеолярном лаваже. Исходно повышенное содержание IL-4 в сыворотке и нарастание его в динамике в бронхоальвеолярном лаваже соответствует благоприятному исходу венти-ляторасооциированной пневмонии. Нарастание TNFa в динамике и исходно высокое содержание IL-8 в бронхоальвеолярном лаваже ассоциируется с неблагоприятным течением и исходом вентиляторассоциированной пневмонии.

5. Снижение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, а также показателей неспецифической резистентности и микробоцидных резервов нейтрофилов отражает формирование вторичного иммунодефицит-ного состояния у больных с вентиляторассоциированной пневмонией.

6. В оценке тяжести и исходе вентиляторассоциированной пневмонии дополнительную диагностическую ценность представляет исследование в сыворотке крови С-реактивного белка и фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ведении пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся на искусственной вентиляции легких, необходимо использовать прогностическую ценность факторов, определяющих исход вентиляторас-

социированной пневмонии, с целью своевременного проведения превентивных мероприятий.

Дополнительную ценность в диагностике вентиляторассоциирован-ной пневмонии имеют цитокины, определение уровня которых в периферической крови и бронхоальвеолярном лаваже имеет значение в оценке тяжести и исходе последней.

При выявлении дисбаланса цитокинов в периферической крови целесообразно использовать терапевтическую эффективность комплекса про- и противовоспалительных цитокинов.

Наличие иммунодефицитного состояния у больных с вентиляторассо-циированной пневмонией обусловливает необходимость выбора имму-нокорригирующей терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Байгозина Е.А. Изучение состава микрофлоры и ее резистентности у больных с нозокомиальной пневмонией / Е.А Байгозина, В.И. Совал-кин, А.Б. Толкач Н Актуальные вопросы военной и практической медицины. - Оренбург. - 2003. - С. 359-361.

Байгозина Е.А. Вентиляторассоциированная пневмония: этиология и проблема антибиотикорезистентности в отделении интенсивной терапии / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин, Е.П. Подгурская // Омский научный вестник. - 2004. - №1 (26). - С. 119-120.

Байгозина Е.А. Патогенетические особенности вентиляторассоцииро-ванной пневмонии / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин, А.Б. Толкач // Омский научный вестник. - 2004. - №1 (26). - С. 120-123. Байгозина Е.А. Фармакоэкономические и клинические аспекты выбора антибактериальной терапии вентиляторассоциированной пневмонии (обзор литературы) / Е.А Байгозина, В.И. Совалкин, Е П. Подгурская // Омский научный вестник. - 2004. - №3 (28). - С. 163-164. Байгозина Е.А. Содержание отдельных цитокинов (TNFa, IL-4, IL-6, IL-8) в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже у больных с вентиляторассоциированной пневмонией / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин, Т.И. Долгих // Омский научный вестник. - 2004. - №3 (28). - С 199-201. Байгозина Е.А. Роль фактора некроза опухоли а и интерлейкина 4 в патогенезе вентиляторассоциированной пневмонии / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин, Т.И. Долгих//Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: Материалы Всерос. Конф., 5-7 октября 2004 г. - Новосибирск, 2004. - С. 9-10. Байгозина Е.А. Оценка системного и местного иммунитета у больных с вентиляторассоциированной пневмонией / Е А Байгозина, В.И. Совалкин, Т.И. Долгих // Омский научный вестник. - 2004. -№4 (29). - С. 203-205.

Байгозина Е.А. Диагностика нозокомиальной пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких / Е.А. Байгозина, В.И. Совалкин, А.Б. Толкач // Научно-практическая конференция: тез докл - Омск, 2005.-С. 146-149.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ВАЛ - вентиляторассодиированная пневмония

ДОП - шкала диагностики и оценки тяжести нозокомиальной

пневмонии

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ЛИИ - лейкоинтоксикационный индекс

лти - лейко-Т-клеточный индекс

нет - нитросиний тетразолий

ОАК - общий анализ крови

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

СРБ - С-рективный белок

АРАСНЕ - шкала оценки тяжести состояния пациентов

1&А - иммуноглобулин А

180 - иммуноглобулин в

т - иммуноглобулин М

ил - интерлейкин 4

1Ь-6 - интерлейкин 6

1Ь-8 - интерлейкин 8

- секреторный иммуноглобулин А

тара - фактор некроза опухоли а

На правах рукописи

БАЙГОЗИНА ЕВГЕНИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕНТИЛЯТОРАССОЦИИРОВАННОЙ ПНЕВМОНИИ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ

ИИСХОДА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 22.04.05 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П. л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательскополиграфический центр ОмГМА 644099, Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

Г uä

РНБ Русский фонд

2006-4 6662

Актуальность исследования.

Вентиляторассоциированная пневмония является одной из актуальных проблем современной интенсивной терапии и пульмонологии. Это наиболее распространенное осложнение среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, получающих респираторную поддержку. Вентиляторассоциированная пневмония развивается у 8 - 28% пациентов, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких, и является непосредственной причиной летального исхода у больных в критическом состоянии в 10 - 50% случаев (Chastre J., et al., 2002; Ewig S., et al., 2002; Rello J., et al., 2001). Кроме этого, развитие ВАП продлевает срок пребывания больных в отделении интенсивной терапии, увеличивая затраты на лечение вдвое (Rello J., et al., 2002).

Проблема ВАП интенсивно разрабатывается как у нас в стране, так и за рубежом. Однако, как свидетельствуют неблагополучные результаты лечения, она далека от разрешения (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000). К основным дискутабельным вопросам можно отнести следующиие: не выделены факторы, определяющие исход ВАП, отсутствуют четкие представления о диагностической значимости различных методов выявления данной пневмонии, и не разработан алгоритм диагностического поиска у больных с подозрением на ВАП (Torres A, et al., 2001). Учитывая существующие объективные трудности в диагностике вентиляторассоциированной пневмонии, встает вопрос о поиске надежных маркеров легочного воспаления. В последние годы ряд публикаций посвящен роли цитокинов в оценке тяжести и прогнозе нозоко-миальной пневмонии (Bonten M.J.M., et al., 1997; Matthay M.A., 1999; Marko-wicz P., et al., 2000; Steven M.O., et al., 2000; Маркелова E.B. и соавт., 2003). Между тем, сведения о механизмах цитокин-опосредованного повреждения легких на фоне искусственной вентиляции легких и ВАП носят фрагментарный характер. Представленные данные в основном касаются нозокомиальной пневмонии у пациентов без респираторной поддержки. Учитывая, что ИВЛ сама по себе способна индуцировать выработку цитокинов (Tremblay Lе t al., 1997), проводить параллель между нозокомиальной пневмонией и венти-ляторассоциированной пневмонией нельзя.

Помимо диагностической ценности определения уровня цитокинов в биологических жидкостях, их роль представляется важной для изучения механизмов иммунодефицитных состояний, свойственных пациентам в критическом состоянии. Предполагается с помощью цитокинового профиля сформировать концепцию механизма развития вентиляторассоциированной пневмонии (Ершов А.Л., 2000). Среди других лабораторных критериев ВАП обсуждается роль С-реактивного протеина (Smith R.P., et al., 1995) и других белков острой фазы воспаления, однако до настоящего времени не оценивались их прогностическая роль и связь с тяжестью течения ВАП.

Цель исследования.

Дать клинико-патогенетическую характеристику вентиляторассоциированной пневмонии с оценкой роли иммунных механизмов в её развитии, течении и исходе.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии и выделить основные факторы, определяющие ее исход.

2. Определить этиологическую структуру и получить данные о характере и частоте антибиотикорезистентности возбудителей вентиляторассоциированной пневмонии.

3. Провести интегральную оценку состояния иммунной системы у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией.

4. Оптимизировать диагностику вентиляторассоциированной пневмонии с использованием прогностической роли цитокинов в сочетании с белками острой фазы воспаления.

Научная новизна. Впервые выделены клинические особенности вентиляторассоциированной пневмонии. Установлено, что она протекает скрыто, под «маской» основной патологии, часто имеет осложненное течение и различные сроки развития. Выделен целый ряд факторов, определяющих исход ВАЛ (возраст старше 60 лет, политравма, APACHE II > 20 баллов, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность и др.). С целью разработки оптимальных режимов антибактериальной терапии ВАЛ для конкретной ОРИТ нами предоставлены локальные данные о наиболее значимых возбудителях и их уровне антибиотикорезистентности; при этом основным методом микробиологической диагностики служил внедренный нами метод БАЛ. Установлена прогностическая роль цитокинов в оценке тяжести течения и исхода ВАП. Так, впервые выявлена корреляционная связь между тяжестью пневмонии по шкале ДОП и локальной и системной выработкой про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Практическая значимость работы. Выявлены достоверные прогностические факторы вентиляторассоциированной пневмонии у пациентов в критическом состоянии. Полученные сведения об уровне антибиотикорезистентности возбудителей ВАП позволяют выбрать оптимальный режим антимикробной терапии. На основании результатов исследования обоснована роль цитокинов и белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок и фибриноген) в диагностике, оценке тяжести и прогнозировании исхода пневмонии у пациентов на ИВЛ. Использование терапевтической эффективности цитокинов для коррекции иммунодефицитных состояний позволит уменьшить летальность среди пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией, сократить продолжительность пребывания в ОРИТ и уменьшить затраты на лечение.

Полученные в ходе исследования данные используются в работе отделения реанимации и интенсивной терапии, пульмонологического отделения Омской областной клинической больницы, а также включены в методические пособия для врачей на кафедры госпитальной терапии Омской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Вентиляторассоциированная пневмония представляет собой особую форму нозокомиальной пневмонии, клиническими проявлениями которой являются скрытый характер течения, трудности диагностики, наличие большого числа осложнений, различной тяжести течения в зависимости от сроков развития, а также формирование под влиянием основного заболевания (иммунодефицитное состояние) и ряда инвазивных манипуляций.

2. В этиологии вентиляторассоциированной пневмонии основная роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам (75,0%). Среди них: 40,2% - Pseudomonas aeruginosa; 21,4% - полимикробная флора; 6,8% - Enterobacter; 5,1% - Klebsiella pneumoniae и др. Данных патогенов отличают динамичность в смене микробного «пейзажа» и высокий уровень антибиотикорезистентности.

3. В патогенезе вентиляторассоциированной пневмонии принимают активное участие провоспалительные и противовоспалительные ци-токины (TNFa, IL-6, IL-8, IL-4). Уровень данных цитокинов, определяемых в периферической крови и локально, имеет прогностическое и диагностическое значение.

4. В комплексном лечении больных этиотропная терапия вентиляторассоциированной пневмонии основывалась на полимикробном характере возбудителей и степени их антибиотикорезистентности.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Апробация результатов работы.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Российской научной конференции молодых ученых «Морфологические науки - практической медицине» (г. Омск, 2004) и на общетерапевтических конференциях в Омской областной клинической больнице (2003 и 2004 гг.). Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 33 отечественных и 121 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Формирование вентиляторассоциированной пневмонии на фоне основной, как правило, хирургической, патологии «маскирует» базовые клинико-рентгенологические симптомы пневмонии, способствуя скрытому ее течению. Клиническими особенностями данной пневмонии являются: неспецифичность симптомов системного воспалительного ответа, двусторонние очагово-сливные инфильтраты в легких, частое присоединение осложнений и различия в течении «ранней» и «поздней» вентиляторассоциированной пневмонии.

2. Основными возбудителями вентиляторассоциированной пневмонии в 75% случаев были грамотрицательные микроорганизмы (P. aeruginosa, микробные ассоциации, Enterobacter и др.), относящиеся к категории «проблемных» в отношении антибиотикорезистентности.

3. Тяжесть течения вентиляторассоциированной пневмонии определяется целым рядом факторов: возраст старше 60 лет, политравмы, APACHE > 20 баллов, острая почечная недостаточность, полиорганная недостаточность, сепсис, аспирация, респираторный индекс < 190, трахеостомия, реинтубация, применение Н2-блокаторов, оперативное вмешательство и энтеральное питание.

4. У пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией зарегистрирован дисбаланс между оппозиционными пулами цитокинов в периферической крови и бронхоальвеолярном лаваже. Исходно повышенное содержание IL-4 в сыворотке и нарастание его в динамике в бронхоальвеолярном лаваже соответствует благоприятному исходу вентилятора-сооциированной пневмонии. Нарастание TNFa в динамике и исходно высокое содержание IL-8 в бронхоальвеолярном лаваже ассоциируется с неблагоприятным течением и исходом вентиляторассоциированной пневмонии.

5. Снижение субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, а также показателей неспецифической резистентности и микробоцидных резервов нейтрофилов отражает формирование вторичного иммуноде-фицитного состояния у больных с вентиляторассоциированной пневмонией.

6. В оценке тяжести и исходе вентиляторассоциированной пневмонии дополнительную диагностическую ценность представляет исследование в сыворотке крови С-реактивного белка и фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ведении пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся на искусственной вентиляции легких, необходимо использовать ценность прогностических факторов исхода вентиляторассоциированной пневмонии с целью своевременного проведения превентивных мероприятий.

2. Дополнительную диагностическую ценность в отношении вентиляторассоциированной пневмонии привносят цитокины, определение которых в периферической крови и локально имеет значение в оценке тяжести и исходе ВАП.

3. При выявлении дисбаланса цитокинов в периферической крови целесообразно использовать терапевтическую эффективность комплекса интерлейкинов.

4. Наличие иммунодефицитного состояния у больных с вентиляторассоциированной пневмонией обусловливает необходимость выбора иммунокорригирующей терапии.

150