Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика, оптимизация профилактики и лечения поллинозов у детей

На правах рукописи

Г> I)

004604579

МАЛЫГИНА КРИСТИНА ВИТАЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПОЛЛИНОЗОВ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2010

2 0 ид5) 2П!0

004604579

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика ЕЛ. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, доцент

Ирина Петровна Корюкина Наталия Витальевна Минаева

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии ГОУ ВПО

«ПГМЛ им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» Наталья Ивановна Аверьянова

Кандидат медицинских наук, доцент, зав. лабораторией экологической

иммунологии ИОГМ УрО РАН/Пермь/ Борис Аркадьевич Бахметьев

Ведущая организация:

ГОУ ВПО '(Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Росздрава

Защита состоится » .ЛШХ'_2010 года в |0 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

Автореферат разослан « М» N

VC/^L- 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Валерьевич Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время от 10% до 27% детского населения экономически развитых стран страдает аллергическими заболеваниями. В последние два - три десятилетия отмечается рост распространенности аллергии не только за рубежом, но и в России (Н.И. Ильина, О.М. Курбачева, 2003; И.И. Балаболкин, 2004). Анализ аллергопатологии в Пермской области показал, что с 1995 года количество случаев, находившихся под диспансерным наблюдением, увеличилось по всем нозологическим формам, отраженным в годовых отчетах лечебно-профилактических учреждений: с бронхиальной астмой - в 5,5 раза, с аллергическим ринитом - в 3 раза, с атопическим дерматитом - более чем в 2 раза (Н.В. Минаева, 2006).

С учетом концепции атопического марша, по мере взросления ребенка и увеличения стажа заболевания, происходит прогрессирование клинических признаков аллергии от ринита до бронхиальной астмы, нарастает степень сенсибилизации и расширяется спектр аллергенов от пшцевых до пыльцевых, бытовых и эпидермальных (S. Holgate, 1993; A.B. Каракулов, 2002). Одно из важных мест занимает пыльцевая аллергия.

Среди всех аллергических ринитов доля пыльцевых форм у детей составляет 30%, а у взрослых больных достигает 59% (Н.И. Ильина, 2006). За последние 15 лет заболеваемость АР в России увеличилась в 4-6 раз (Т.Г. Федоскова, 2007). АР не является угрожающим состоянием, однако он приводит к значительному снижению качества жизни больных (И.И. Балаболкин, 2006). Необходима своевременная диагностика манифестации респираторной аллергии и адекватная терапия на ранних стадиях болезни (О.В. Трусова, 2009).

Признано, что выраженность аллергических реакций обусловлена активацией клеток Th2-nma, продуцирующих IL-4, 5, 13, которые стимулируют выработку антител класса IgG4 и IgE (Е.Д. Гаврилова, 2009). Обратного развития патологического процесса позволяет добиться только аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Механизм АСИТ основан на переключение ТЬ2-иммунного ответа на Thl-тип с продукцией INFy и IL-2 (И.М. Гайдук, 2009). Своевременное проведение аллерген-специфической иммунотерапии предотвращает нарастание сенсибилизации и развитие тяжелых проявлений аллергопатологии, в частности бронхиальной астмы (Л.А. Горячкина, 2008) Использование АСИТ у детей имеет свои проблемы, среди которых - инвазивный метод введения аллергенов при традиционном способе лечения, а также низкое качество отечественных нестандартизованных серийных пыльцевых аллергенов и необходимость их аллергометрического титрования. Требуются поиск и внедрение новых неинъекционных методик АСИТ с применением более современных стандартизованных аллергенных препаратов (М.В. Манжос, 2009).

Цель настоящего исследования

Изучение этиологических условий и клинических особенностей формирования поллинозов у детей, совершенствование их патогенетической терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности формирования пыльцевой сенсибилизации и клинических проявлений поллинозов у детей.

2. Дать аэропалинологическую характеристику воздушной среды и составить региональный календарь пыления причинно-значимых растений для больных поллинозом.

3. Провести анализ взаимосвязи особенностей пыльцевого спектра, характера сенсибилизации и клинических проявлений поллинозов у детей.

4. Оценить эффективность и безопасность сублингвального метода АСИТ при лечении раннего весеннего поллиноза у детей.

Научная новизна

Изучена структура пыльцевой сенсибилизации и особенности ее формирования у детей по результатам кожных скарификационных тестов. Установлены ранние сроки приобретения повышенной чувствительности к пыльце, выявлены закономерности ее дальнейшего изменения: значимое увеличение с возрастом доли пациентов, сенсибилизированных к наиболее распространенным в регионе аллергенным растениям (березе, ольхе, лещине, ржи, овсянице, тимофеевке, полыни), а также быстрый рост с возрастом числа причинно-значимых растительных аллергенов. Установлена ранняя клиническая манифестация поллиноза у детей - в 4,4±0,54 года.

Впервые дана аэропалинологическая характеристика воздушной среды Пермского региона, проведен анализ ее взаимосвязи с характером сенсибилизации.

Оценена эффективность и безопасность методики сублингвальной АСИТ раннего весеннего поллиноза у детей стандартизованными экстрактами аллергенов.

Практическая значимость

Полученные данные о раннем формировании пыльцевой сенсибилизации и клинической манифестации поллинозов позволяют рекомендовать активные профилактические мероприятия в группах высокого риска развития аллергии.

Составлен календарь пыления наиболее аллергенных растений Пермского региона. Это позволит улучшить прогнозирование ситуации пыления растений в весенне-летний период, совершенствовать диагностику поллинозов, оптимизировать выбор сроков и объема необходимой терапии.

Обосновано применение методики предсезонной сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии (слАСИТ) раннего весеннего поллиноза у детей, показана возможность лечения в амбулаторных условиях при периодическом контроле врача-аллерголога.

Положения, выносимые на защиту

1. Пыльцевая сенсибилизация у предрасположенных детей формируется в дошкольном возрасте, быстро нарастает и приобретает поливалентный характер.

2. Характеристика состава и динамики пыльцевого спектра Пермского региона соответствует структуре сенсибилизации и особенностям клинических проявлений, а также имеет практическое значение для выбора сроков и объема терапии.

3. Методика сублингвальной АСИТ раннего весеннего поллиноза у детей высокоэффективна (85,7% после первого курса терапии) и безопасна.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в диагностическую и лечебную работу городской детской педиатрической и аллергологической службы: педиатров первичного звена, аллергологов поликлиник, в городском отделении аллергодерматозов ДГКБ № 1 и городском пульмонологическом центре ДГКБ № 15.

Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС, кафедре детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.

По сведениям, полученным в ходе исследований, выпущены типографским способом методические рекомендации для врачей «Диагностика и лечение поллинозов у детей города Перми» (2009), внедрено рационализаторское предложение «Способ оптимизации выбора сроков терапии поллинозов с использованием календаря пыления аллергенных растений Пермского края» (2010).

Апробация работы и публикации

Основные положения работы были обсуждены на 65-й научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2007); международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Сицилия, 2007); научных сессиях молодых ученых (Пермь, 2008, 2009); научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008); ХШ Международном конгрессе по реабилитации и иммунореабилитации в медицине (Дубай, 2008); XVI съезде педиатров России (Москва, 2009); VII конференции иммунологов Урала (Архангельск, 2009); III Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009); I Конгрессе педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития, питания» (Киев, 2009); научной конференции с международным участием по ботаническим исследованиям на Урале, посвященной памяти П.Л. Горчаковского (Пермь, 2009), заседаниях Пермского городского общества детских аллергологов (2008,2009).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00709667 по плану академии. При проведении работы использовались средства

гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых № МД-1757.2008.7

Степень личиого участия автора

Автором лично проведены набор всей первичной информации, включая анамнез, клиническое обследование и наблюдение детей, слАСИТ, сбор аэропалинологических данных. Выполнены статистическая обработка и анализ результатов.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка литературы, включающего 200 источников (из них 141 -отечественных и 59 - зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 19 рисунками, 12 таблицами, содержит 3 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена в 2006-2009 годах в административно-промышленном центре Западного Урала на базе кафедры педиатрии ФПК ППС Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е.А. Вагнера (рис. 1).

Анализ первичной медицинской документации у детей с поллинозом п=47

АЭРОПАЛИНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Составление календаря пыления 2008-2009 гг.

Ретроспективный анализ скарифигационных кожных проб детей г. Перми п=436

СУБЛИНГВАЛЬНАЯ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

п=21

Рис. 1. Дизайн проведенного исследования

6

Структура поллинозов была изучена с помощью ретроспективного анализа результатов кожного аллергологического тестирования (методом скарификационных кожных проб на 21 актуальный для нашего региона пыльцевой аллерген, проведенных аллергологами по месту жительства) у 436 детей с клиническими признаками сезонных весенне-летних аллергических состояний. Для кожного тестирования были использованы стандартные наборы серийных пыльцевых диагностикумов производства Ставропольского НИИ вакцин и сывороток, включавшие экстракты пыльцы деревьев (березы, лещины, ольхи, дуба, клена, ясеня), разнотравья (ежи, костры, кукурузы, лисохвоста, мятлика, овсяницы, одуванчика, подсолнечника, пырея, райграса, ржи, тимофеевки) и сорных трав (амброзии, лебеды, полыни).

Клинико-анамнестические особенности поллиноза оценивались на основании анализа 47 историй развития детей с установленным диагнозом поллиноза, отобранных методом случайной выборки.

Эффективность и безопасность слАСИТ изучались в группе из 21 ребенка с ранним весенним поллинозом (рис. 2). Критериями включения в исследование являлись: установленный диагноз поллиноза с подтвержденной методом «тарификационного кожного тестирования сенсибилизацией по ^-опосредованному типу к пыльце раноцвегущих деревьев; возраст от 5 до 16 лет; наличие информированного согласия родителей на обследование и лечение. Критерии исключения: сопутствующая аллергопатология в фазе обострения, острые инфекционные заболевания, наличие тяжелых сопутствующих состояний (аутоиммунная патология, злокачественные новообразования, первичные иммунодефициты), а также низкая индивидуальная мотивация пациента.

Сроки XI/08 XII/08 1/09 III/09 IV/09 IX/09

(месяц, год)

Рис. 2. Дизайн изучения эффективности и безопасности слАСИТ у больных поллинозом

Анамнез изучался по историям развития (учетная форма № 112/у) и с помощью опроса родителей путем анкетирования. Проанализированы перинатальный период, фоновая патология, наличие хронических инфекционных и соматических болезней. Изучен аллергоанамнез: наследственная предрасположенность, возраст первых клинических проявлений, возможные этиологические факторы, результаты проведенного ранее аплергообследования, характер и частота обострений, полученное ранее лечение и его эффективность.

Детям, получавшим АСИТ, проводилось объективное обследование в динамике (не менее 11 визитов за время наблюдения). Состояние пациентов анализировалось по дневникам самонаблюдений, которые заполнялись пациентами или их родителями ежедневно в период цветения причинно-значимых растений. Оценивались следующие клинические проявления поллиноза: ринит (ринорея, зуд, чихание, заложенность носа), конъюнктивит (зуд глаз, слезотечение), бронхиальные симптомы (кашель, одышка).

Применялась оценка каждого симптома по четырехбалльной шкале:

0 - нет симптомов;

1 - слабые (есть, но не беспокоят);

2 - умеренные;

3 - выраженные (симптомы сильно беспокоят, есть необходимость в назначении лекарственных препаратов).

Лабораторное обследование группе детей, получавших АСИТ, было проведено дважды: до лечения и через три месяца после лечения. Исследование периферической крови с определением числа лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов проведено традиционным неавтоматизированным методом. Материалом для исследования служила капиллярная, периферическая кровь.

В мазке (соскобе) со слизистой носа определяли содержание клеточных элементов для выявления локальной эозинофилии. Материал из носовых ходов забирали с помощью сухого стерильного тампона со слизистой оболочки полости носа, наносили тонким равномерным слоем на центральную часть предметного стекла и высушивали на воздухе. Полученный препарат фиксировали в парах формалина, окрашивали по Романовскому -Гимзе и микроскопировали под иммерсией, определяя процентное содержание эозинофилов и нейтрофилов на 100 клеток.

Определяли цитокины (IL-4 и INFy ) и общий IgE в ротовой жидкости и крови. Проводился одномоментный забор материала утром натощак: крови из кубигальной вены, а слюны без стимуляции и предварительных санирующих мероприятий путем оплевывания в количестве 2 мл в сухую пробирку. IL-4 и INFy оценивали методом иммуноферментного анализа (ИФА) тест-системами ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) согласно инструкции. Общий IgE определялся методом двухсайтового твердофазного ИФА с помощью тест-системы ООО «Хема-Медика» (Москва). ИФА проводили в иммунологической лаборатории на базе ГДКП № 5 (зав. лабораторией - к. м. н. Н.Б. Шемякина).

Уровень ЕСР в сыворотке крови определяли иммунохемилюминисцентным твердофазным пробирочным методом на автоматическом анализаторе «Immulite-2000» (DPC, США) с помощью индивидуального диагностического набора LKEOZ ЕСР Kit «Катионный протеин эозинофилов» (DPC) на базе ООО МЦ «Медлабэкспресс» (заместитель генерального директора по производству - C.B. Шевченко).

Группу контроля для анализа уровня цитокинов, IgE и ЭКП составили 10 детей одного возраста и одинаковых условий проживания с отрицательным аллергоанамнезом.

Для лечения пациентов с гиперчувсгвительностью к пыльце раноцветущих деревьев была выбрана методика слАСИТ. Использовались стандартизованные коммерческие экстракты аллергенов для сублингвального применения «Весенняя смесь ранняя» («Sevapharma», Чехия), зарегистрированные в России (№ П015414/01) и имевшие сертификат соответствия МИБП (СС № 004639). Смесь аллергенов включала экстракты

пыльцы березы белой, граба обыкновенного, лещины обыкновенной, ольхи черной и содержала 50% объема глицерина Препарат стандартизован по единицам белкового азота (PNU). Аллерген давали с небольшим количеством жидкости под язык один раз в день, в утренние часы, за 30 минут до приема пиши. Курс слАСИТ проводили перед сезоном цветения в период с декабря по апрель в двух связанных фазах. Первая фаза -инициирующая, выполнялась путем ежедневной подачи повышающихся концентраций аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы и длилась в течение 50 дней. Вторая фаза - поддерживающая, осуществлялась приемом максимально допустимой дозы препарата три раза в неделю в течение четырех недель.

Аэропалинологическое исследование атмосферы было проведено гравиметрическим методом с помощью аппарата Дюрама в модификации А.Д. Адо (1963) в период с марта по сентябрь в 2008-м и 2009 годах. Пыльцеуловитель был установлен на крыше пятиэтажного здания (ул. Ленина, 13), на высоте 20 метров, вдали от укрытий, парков, ботанических садов и крупных промышленных предприятий (С.М. Соколов, 2006). Пыльца из воздуха осаждалась пассивно на ежедневно заменяемые предметные стекла с нанесенной на них смесью глицерина и желатина. Подсчет и идентификация пыльцевых зерен (п.з.) проводились при помощи светового микроскопа OLYMPUS ВХ51 с системой визуализации изображения (видеокамера OLYMPUS DP71, программа CELL В) на кафедре ботаники и генетики растений Пермского государственного университета студентами М.В. Ременниковой, Е.Н. Новожиловой под руководством д. б. н. Л.В. Новоселовой, при консультативной поддержке сотрудников палинологической лаборатории биологического факультета Московского государственного университета к. б. н. С.В. Полевовой и к.б. н. Е.Э. Северовой. Использованы метеорологические данные из архива погоды города Перми (www.mfospace.ru.). Подсчитывали количество пыльцевых зерен в воздухе на площади в 1 см2 предметного стекла (п.з./см2). Полученные результаты были представлены в виде календаря пыления древесных и травянистых растений, где содержание пыльцы рассчитывалось в виде суммарного количества пыльцевых зерен за каждые последовательные 10 дней наблюдения (за декаду). С учетом методики отбора проб получен региональный пыльцевой спектр, который позволяет экстраполировать данные не только на город Пермь, но и на Пермский край.

Статистическая обработка полученных результатов

Для оценки результатов использовались общепринятые методы вариационной статистики на основе анализа абсолютных и относительных величин. Количественные данные представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое, ш - ее стандартная ошибка. Достоверность различий оценивали по парному и непарному t-критерию Стьюденга, критерию z для сравнения долей. Изучение связи двух признаков проводили методом корреляционного анализа по Спирмену. Сила связи определялась с помощью коэффициента корреляции (rs). При распределении данных, отличном от нормального, применялся расчет медианы и квартилей - Me (Qi; Q3). В таких случаях для оценки значимости различий применялись следующие непараметрические методы: проверка равенства независимых выборок с помощью критерия Манна - Уитни; проверка равенства связанных измерений внутри группы с использованием критерия Уилкоксона. Различия и показатели связи считали значимыми при уровне р<0,05. Обработку полученного материала проводили с использованием программ Microsoft Excel и BIOSTAT.

Результаты исследования и их обсуждения

Для изучения клинико-анамнесгических особенностей формирования поллинозов был проведен ретроспективный анализ серии наблюдений из 47 историй развития пациентов с установленным диагнозом, отобранных методом случайной выборки. Выявлено, что у 52% детей поллиноз был диагностирован в возрасте 4-6 лег. Этот возрастной период характеризуется максимальной способностью к выработке ^Е. Средний возраст манифестации заболевания составил 4,4±0,54 года, а постановки диагноза - 6,4±0,58 года. В 33% случаев диагноз был установлен через год после начала клинических проявлений, а в 28,5% случаев - через три и более года В 80,9% первые проявления поллиноза были расценены как острое респираторное вирусное заболевание.

При поллинозе может поражаться практически любой орган, однако среди обследованных детей преобладали клинические формы с вовлечением в аллергический процесс нескольких отделов респираторной системы, а также глаз, кожи, желудочно-кишечного тракта. В 62% случаев первым симптомом заболевания был ринит, у 29,7% -обструктивный бронхит. С увеличением стажа болезни возрастало и число органов, вовлеченных в аллергический процесс пыльцевой этиологии. Так, у 74,4% обследованных позднее присоединились симптомы конъюнктивита, а в группе детей с манифестацией в виде обструкгивного бронхита в 71,4% случаев диагностирована бронхиальная астма (рис. 3).

Бронхиальная астма (71,4%)

Рис. 3. Прогрессирование основных клинических форм поллиноза с учетом увеличения стажа заболевания

Среди детей с поллинозом каждый третий имел дополнительно клинические признаки бытовой или эпидермальной сенсибилизации. У пациентов с пыльцевой БА в 25% случаев этиологически значимыми были сразу несколько групп аллергенных растений, поэтому клиническая симптоматика развивалась в течение всего периода пыления (с мая по сентябрь).

Формирование пыльцевой БА происходило не сразу, а через несколько лет после манифестации более легких сезонных симгггомов: через год - у 25% детей, через 2-4 года - у 50%, в 25% случаев - через 5-7 лет. Течение БА было преимущественно легкое (75% случаев), однако у 25% пациентов была установлена средняя тяжесть заболевания.

В анализируемой группе наследственность по аллергии была отягощена у 85,7% детей, в том числе со стороны матери - у 54%, отца - у 35%, аллергопатология встречалась у обоих родителей в 21,6% наблюдений. У близких родственников аллергозаболевания регистрировались в 65% случаев, из них 35% - по линии матери, 30%

- со стороны отца (рис. 4). В группах «мать и ее родственники», а также «отец и его родственники» отягощенный анамнез имелся в 89% и 65% наблюдений соответственно (р=0,548).

54,05

35,1

35 Д

27,7 ,, жШ 41! т 29,70

16,2 13 5' : Мр

И ■

т

3 все аллергические заболевания

9 поллиноз

родственник по родственник по матери отцу

Рис. 4. Наследственность по аллергическим заболеваниям, в том числе по поллинозу (%)

Полученные данные подтверждают существующее мнение об атопическом характере патогенеза поллиноза, а также свидетельствуют о важной роли не только материнской, но и отцовской отягощенной по аллергии наследственности.

Анализ особенности питания детей на первом году жизни показал, что в 68% случаев отмечался ранний перевод на смешанное и искусственное вскармливание. Между тем известно, что ранее искусственное вскармливание, особенно детей с отягощенной по аллергии наследственностью, является значительным фактором риска формирования ранней сенсибилизации в связи с высоким аллергенным потенциалом белков коровьего молока.

У каждого второго ребенка (48,9%) поллинозу предшествовали кожные проявления пищевой аллергии в виде атонического дерматита с первых месяцев жизни. У 47,6% пациентов манифестация аллергодерматоза была связана с введением пищевых продуктов растительного происхождения: фруктовых соков и пюре из яблока и моркови. У всех этих детей в дальнейшем диагностирован поллиноз с сенсибилизацией к пыльце раноцветущих деревьев. У 4,2% детей была аллергическая реакция на овсяное печенье и в дальнейшем выявлена чувствительность к пыльце злаковых трав. Таким образом, кожные аллергические реакции при введении в рацион ребенка продуктов растительного происхождения могут рассматриваться как ранние симптомы формирования сенсибилизации к группе аллергенов растительного происхождения.

Этиологическая структура поллинозов изучалась на основании ретроспективного анализа результатов скарификационных кожных проб с пыльцевыми аллергенами. Установлено, что наиболее часто отмечались положительные реакции к аллергенам пыльцы деревьев: березы - 25,6%, ольхи - 18,5%, лещины - 17,8% (табл. 1). Среди луговых трав и культивируемых злаков самая большая доля сенсибилизированных была выявлена к пыльце ежи - 16,2% и лисохвоста - 15,5%. В группе сорных трав ведущее место принадлежало пыльце полыни - 11,9% положительных проб.

Таблица 1

Результаты екарификационных кожных проб у детей с поллинозом (доля положительных значений, %)

Аллергены Все п = 436 Возрастные группы Уровень значимости различий Р1-3

3-6 лег (1) п =99 7-14 лег (2) п =219 15-17 лег (3) п=118

Деревья

Береза 25,6 12,0 29,3 30,5 0,002

Лещина 17,8 6,0 22,0 20,3 0,004

Ольха 18,1 8,0 20,0 22,8 0,006

Дуб 10,3 5,0 12,0 11,0 0,177

Клен 10,5 6,6 11,0 13,5 0,15

Ясень 8,4 5,0 8,0 11,8 0,126

Разнотравье

Ежа 16,2 10,0 16,0 22,0 0,273

Костра 10,0 6,6 12,3 9,3 0,633

Кукуруза 18,1 21,2 17,4 16,9 0,492

Лисохвост 15,5 14,0 15,0 17,7 0,579

Мятлик 12,1 7,0 12,3 16,1 0,06

Овсяница 13,3 6,0 12,8 20,3 0,004

Одуванчик 6,6 4,04 8,2 5,9 0,744

Подсолнечник 11,2 6,06 11,9 14,4 0,075

Пырей 9,8 8,0 9,6 11,8 0,4

Райграс 12,1 5,0 12,8 16,9 0,321

Рожь 7,5 2,2 8,7 10,1 0,038

Тимофеевка 9,8 4,0 9,6 15,0 0,014

Сорные

Амброзия 4,3 3,0 3,6 6,7 0,351

Лебеда 9,8 5,0 10,0 13,5 0,06

Полынь 11,9 4,0 12,3 17,7 0,003

Оценка данных обследования с учетом возраста показала, что у дошкольников наиболее часто выявлялись положительные кожные пробы к аллергенам кукурузы -21,2%, лисохвоста- 14,1%, березы- 12% и ежи- 10%.

Установлено, что с возрастом значительно увеличивалось число причинно-значимых пыльцевых аллергенов, сенсибилизация могла приобрести поливалентный характер за 2-3 года. Так, среди трехлетних пациентов положительные реакции были получены к аллергенам 7 растений из 21 (кукуруза, одуванчик, подсолнечник, мятлик, ежа, лебеда и береза); в возрасте четырех лет их число возрастало до 13; в пять лет - уже до 19, а в шесть лет - ко всем 21 тестируемому растению.

Анализ результатов обследования по отдельным аллергенам в сравнении между группами дошкольников и подростков выявил существенный рост распространенности положительных результатов СКП: к березе - с 12 до 30,5%, лещине - с 6 до 20%, ольхе -

12

с 8 до 23%, тимофеевке - с 4 до 15%, ржи - с 2 до 10%, овсянице - с 6 до 20% и Польши -с 4 до 18% (рис. 5).

35

береза лещина ольха рожь овсяница тимофеевка полынь

I оз-влег П7-14 лет Ю15-17 лет"

Рис. 5. Изменение доли (%) сенсибилизированных детей с возрастом (* - значимые различия между группами дошкольников и подростков, р < 0,05)

Положительные СКП на аллергены березы практически всегда сочетались с сенсибилизацией к лещине и ольхе. Возможно, это связано с перекрестными антигенными свойствами пыльцы данных растений, поскольку основной аллерген березы Ве1 VI (протеин с молекулярной массой 17 килодальтон) отвечает за перекрестную аллергию между деревьями и кустарниками порядка букоцветные, семейства березовые (береза, ольха), лещиновые (лещина, граб).

В изучении поллинозов особое значение имеют краевые особенности состава растительности как источника аллергенной пыльцы. Эти аспекты проблемы в нашем регионе ранее не изучались. Для определения качественного и количественного состава пыльцы в воздухе впервые в Пермском крае были проведены аэропалинологические исследования. Первоначально определяли 18 видов растений: клен, ольха, береза, лещина, можжевельник, ель, сосна, тополь, ива, дуб, липа, полынь, маревые, подорожник, злаки, щавель, крапива и травы семейства сложноцветных. В дальнейшем в календарь не вошли можжевельник, ель и дуб в связи с ничтожно малым количеством пыльцы за сезон.

В спектрах двух лет доминировали пыльцевые зерна древесных растений, что связано с характером озеленения и флоры города. Максимальное количество зерен за сезон среди древесных растений имела пыльца березы (950 и 1450 п.з./см2 в 2008-м и 2009 годах соответственно). Это совпадало с данными скарификационных кожных проб, где положительный ответ к аллергенам березы встречался наиболее часто. Среди травянистых растений наибольшее количество пыльцы продуцировали виды семейства злаковых.

Первое пыльцевое зерно в 2008 году было отмечено ! апреля, а в 2009-и - на две недели позже, так как первая декада апреля в отличие от предшествующего сезона имела более низкие температуры воздуха. Общая продолжительность периода пыления растений в городе Перми, определенная гравиметрическим методом, составила 6 месяцев. В 2008 году массовое цветение растений завершилось к концу августа, единичные пыльцевые зерна регистрировались до конца сентября. В 2009 году в середине сентября отмечалось

увеличение пыльцевых зерен в воздухе города, и это было связано с метеорологическими условиями сезона.

Таксон 2008 год

апрель май июнь июль август сентябрь

Ольха I__1

Береза Ш V.

Лещина ■ Ж ш ■¡¡■■в

Тополь шл çm m Щщт

Клен Ж m Ш ■■ i.

Ива шшят

Сосна ■ шш в m

Липа

Таксон 2009 год

апрель май июнь июль август сентябрь

Ольха "У •

Тополь ШЩ » ■ m ! 1 й ■

Ива ! 2

Береза вИЙ m

Клен Шт 1

Лещина Ий§ НИИ ш ¡¡¡И

Сосна taÉi ¡¡■и

Липа 1 л 1 1

Количество пыльцевых зерен (1 см2/дек ада)

flHHMjj 1-10 11-100 101-1000

Рис. 6. Календари пыления древесных растений

По мнению C.B. Полевовой (2005), большой разброс значений, даже за два последовательных года наблюдения, может быть связан с целым рядом разнообразных факторов: влажностью и температурой воздуха, дальним заносом пыльцы с ветром.

Однако для развития клинических проявлений имеет значение концентрация пыльцы. Выявлена четкая взаимосвязь между нарастанием концентрации пыльцы березы и сезонной манифестацией раннего весеннего поллиноза. В 2009 году первые типичные жалобы у 57% больных появились 7 мая, когда концентрация резко увеличилась с 1 п.з./см2 в препарате за 4 мая (5 и 6 мая - пыльцевые зерна в препаратах не обнаруживались) до 197 п.з./см2 в сутки за 7 мая (рис. 7). Наиболее высокие значения для одного вида можно охарактеризовать как «максимум пыления». Этот пик для березы как в 2008-м, так и в 2009 году наблюдался в первую и вторую декады мая и достигал 277 п.з./см2 в сутки.

250

200

150

100

50

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1920 21 2223 24 25 2627 28 29 30 31

'сумма баллов

концентрация пыльцевых зерен за день

Рис. 7. Взаимосвязь концентрации пыльцы березы в воздухе с симптомами заболевания

При корреляционном анализе концентрации пыльцы березы и выраженности клинических проявлений (по индивидуальной балльной оценке симптомов в сезон палинации) выявлена значимая прямая связь средней силы у сенсибилизированных пациентов (г=0,58, р=0,0001).

Второе место по распространенности и аллергенным свойствам разделяли лещина и ольха. На долю других деревьев (сосна, тополь, клен, липа) приходилось от 29 до 35% пыльцы. Для больных, страдающих поллинозом, пыльца этих растений имеет меньшее значение, так как она обладает сравнительно большими размерами и более низкой сенсибилизирующей активностью. В стандартный региональный набор для проведения скарификационных проб из этой группы входил только клен, на долю которого при обследовании детей города Перми приходилось 10% положительных результатов при кожном тестировании.

Большинство летних травянистых растений отличаются продолжительным периодом пыления. Полученные нами длительные сроки пыления злаковых, крапивы, полыни согласуются с мнением Е.Э. Северовой (2009) о растянутых периодах пыления в связи с тем, что эти таксоны представлены множеством видов, неразличимых при идентификации пыльцы (палиноморфологически), но отличающихся по биологии цветения.

Для конца лета на нашей территории характерно большое разнообразие преимущественно травянистых растений при сравнительно небольшой суммарной концентрации пыльцы в атмосфере. Несмотря на значительно более низкое суммарное содержание пыльцы, доля положительных скарификационных кожных проб к ним достаточно высока.

В связи с большим сходством пыльцы злаковых между собой, их можно идентифицировать лишь до ранга семейства, поэтому отдельные виды злаков в календаре пыления не выделяются. Наличие общих антигенов между злаковыми травами объясняет высокую степень перекрестной реактивности.

Таксон 2008 год

апрель май июнь июль август сентябрь

Подорожник ¡7 Ш

Щавель - 1

Злаки* ;

Крапива ' С

Полынь 7

Маревые** ц 2

Таксон 2009 год

апрель май июнь июль август сентябрь

Злата* - г «■и* « | ■ш ¡8 >

Полынь 4 яд 3 • !Ш| ш 12 10 Р

Подорожник 5 4 и 1рД г щ 4. 1 ■

Маревые** н

Крапива т и, 1 * '2 5 ■

Щавель ш 1 1 к

1 , Количество пыльцевых зерен (1 см /декада)

1 шшшшя 1-10 11-30 Ш 31-100

Рис. 8. Календари пыления трав

Примечание: *злаки - лисохвост, ежа, тимофеевка, рожь, костра, райграс, овсяница, кукуруза, мятлик, пырей; **маревые - лебеда и другие

Среди пыльцы сорных растений преобладала полынь. По данным СКП, положительные результаты к полыни имеют 12% детей с жалобами на сезонную аллергию. Сопоставимый уровень сенсибилизации дает лебеда - 9,8%. Однако лебеда относится к семейству маревых, доля пыльцы которых составила 4% и менее.

По мнению Л.П. Матвеевой (2006), подорожник, щавель и крапива обладают меньшей аллергенностью, чем полынь и злаковые. Кроме того, в нашем регионе сенсибилизация к этим растениям реже диагностируется в связи с отсутствием соответствующих диагностических аллергенов для кожного тестирования. Однако есть данные серологической диагностики ^-зависимой сенсибилизации у взрослых больных к подорожнику, которая выявила 10-14% положительных результатов (Ю.В. Сергеев, 2001; Оюи1ека5 с соавт., 2004). Следовательно, эти растения могут быть актуальными для предрасположенных лиц.

Анализ динамики содержания пыльцевых зерен различных растений в воздухе в сезоны наблюдения 2008-2009 годов выявил наличие некоторых закономерностей. Основной состав аэропалинологического спектра менялся за два года несущественно, но сроки, интенсивность и характер пыления отдельных видов значительно варьировали. В течение обоих сезонов цветения отмечался выраженный пик суммарной концентрации пыльцы в воздухе, связанный с пылением березы, который приходился на первую декаду мая. Далее количество пыльцы постепенно уменьшалось, несмотря на активное пыление трав. Во второй период преобладала пыльца злаковых трав, а в третий - доминировала

полынь. Таким образом, аэропалинологические данные хорошо сопоставимы с клиническими проявлениями поллинозов и результатами специализированного обследования пациентов.

Данная информация, учитывающая региональные особенности территории, позволит улучшить прогнозирование ситуации пыления растений в весенне-летний период, совершенствовать диагностику поллинозов и оптимизировать выбор сроков и объема необходимой терапии.

Изучена эффективность слАСИТ при раннем весеннем поллинозе у 21 ребенка в возрасте 6-16 лет. У большинства детей поллиноз характеризовался полиморфизмом поражения. Наиболее частым клиническим проявлением был риноконъюнктивальный синдром - у всех обследованных детей. У 6 из них (28,5%) отмечалось вовлечение нижних отделов респираторного тракта. Сенсибилизацию к пыльце березы выявили у 100%, к пыльце лещины - у 76,2% и 33,3% детей имели чувствительность к луговым травам. Длительность заболевания составила от 2 до 10 лет (3,7±0,3 лет).

Предсезонную АСИТ начинали в период клинической ремиссии поллиноза. Было проведено обследование до начала лечения для оценки лабораторных признаков аллергического воспаления. Установлено, что абсолютное число эозинофилов в периферической крови не превышало значений в группе контроля (р=0,7). Однако определение локальной эозинофилии в мазках со слизистой носа у детей с поллинозом выявило увеличение данного показателя у 66,7% пациентов, что свидетельствовало о наличии умеренного местного аллергического воспаления в тканях-мишенях вне сезона обострения заболевания. Уровень ЕСР в сыворотке не превышал показателей контрольной группы (р=0,91), однако его индивидуальные значения были умеренно повышены у 35% обследованных (табл. 2)

Таблица 2

Содержание некоторых биологически активных веществ в сыворотке крови и секрете ротовой полости в динамике [Ме (<31; <23)]

Показатели Объект исследования Контрольная группа (1) п=10 Основная группа Уровень значимости различий Ры Уровень значимости различий Р2-3

до лечения (2) п=21 после лечения (3) п=16

IgE, МЕ/мл сыворотка крови 41,5 (17;47) 276 (164; 480) 500 (336; 911) 0,0001 <0,05

IgE, МЕ/мл секрет ротовой полости 0,47 (0; 0,96) 1,6 (0; 7,3) 3,8 (1.8; 7) 0,266 >0,05

ЕСР, нг/мл сыворотка крови 11,1 (9,31; 14,5) 12 (7; 17,2) 14,5 (10.2; 24,3) 0,91 >0,05

IL-4, пг/мл сыворотка крови 0 (0; 0,49) 0 (0; 9,1) 0 (0; 0) 0,81 0,062

IL-4, пг/мл секрет ротовой полости 3,22 (0,8; 11,2) 15,2 (10,3; 33,7) 31 (0; 63,8) 0,007 >0,048

1№у, пг/мл сьшорспка крови 0 (0; 10,2) 1,1 (0; 9,7) 1,7 (0; 8,5) 0,76 >0,054

INFy, пг/мл секрет роговой полоста 4,45 (0; 25) 61,9 (18; 71,8) 11,8 (4,7; 33,3) 0,025 <0,048

Общий IgE в сыворотке крови детей основной группы был повышен в 2-10 раз, его медиана составила 276 ME/мл, однако это было одним из условий отбора на лечение для подтверждения IgE-зависимого характера воспаления. В группе контроля повышенных уровней общего IgE не выявлено (р=0,0001). У 70% детей основной группы значения IL-4 сыворотки были сопоставимы с результатами контрольной группы, что объяснялось ремиссией основного заболевания. INFy определялся в сыворотке у 10 из 20 обследованных детей основной группы, и у 3 из них его уровень составил более 50 пг/мл. Медиана показателей в основной группе составила 1,1 пг/мл против 0 пг/мл в контроле (р=0,76).

В ротовой жидкости у детей с поллинозом по сравнению с группой контроля отмечено увеличение уровня локальных цитокинов: IL-4 (р=0,007) и INFy (р=0,025). Общий IgE был выявлен у 12 пациентов, в том числе у 5 из них он значительно превышал контрольные значения, составляя более 10 ME/мл. Корреляционный анализ изученных показателей выявил прямую связь средней силы только между сывороточной и секреторной концентрациями общего IgE (rs=0,545, р=0,014), что подтверждает общность патогенеза системного и локального аллергического воспаления.

Средняя продолжительность слАСИТ составила 84,6±3,89 дня. К началу сезона пыления лечение закончили все пациенты. Средняя суммарная доза аллергена за период лечения составила 82 823±12 786 PNU (5 117±131 318 PNU). Разброс суммарной дозы аллергена был связан с индивидуальной коррекцией курса у каждого ребенка в зависимости от переносимости и сопутствующих ОРВИ.

Повторное лабораторное обследование показало, что у 81,3% детей общий IgE сыворотки после лечения повысился, его медиана составила 500 ME/мл при исходных показателях 276 ME/мл (р<0,05). Это закономерная динамика после первого курса лечения. По данным М.В. Манжос (2009), тенденция к снижению общего IgE отмечается не ранее, чем через 6 месяцев от начала АСИТ, и происходит медленно, в течение нескольких лет. Рекомендованная продолжительность терапии должна составлять не менее 3-6 лет. Однако нарастание общего IgE не только не приводило к усилению клинических проявлений, а наоборот сопровождалось облегчением симптоматики. Это подтверждалось отсутствием в динамике увеличения признаков системной активности аллергического воспаления: значимых изменений уровня ЕСР не наблюдалось, он по-прежнему выявлялся у 7 человек и был сопоставим с контролем (р>0,05). Содержание IL-4 сыворотки в динамике также соответствовало показателям здоровых сверстников.

INFy сыворотки после лечения выявлен у 9 из 16 обследованных, но лишь у 3 детей основной группы его уровень превысил значения контрольной группы. При повторном обследовании между саливарной и сывороточной концентрациями INFy прослеживалась прямая связь средней силы (rs = 0,433, р=0,094).

В ротовой жидкости общий IgE у большей части детей (81,3%) увеличился после курса слАСИТ, Медиана его значения вдвое превосходила группу контроля (р>0,05).

IL-4 после лечения вырос в два раза (р=0,048). Разброс значений составил от 0 до 523,5 пг/мл. Увеличение уровня IL-4 слюны в динамике могло быть связано с сублингвальным методом приема лечебных аллергенов.

Уровень INFy в ротовой жидкости к концу курса слАСИТ снизился по сравнению с исходными значениями, его медиана составила 11,8 против 61,9 пг/мл до начала терапии (р<0,048). Возможно, это связано с интеркуррентной патологией. Известно, что для детей с

респираторной аллергией типичен синдром частых повторных острых респираторных болезней инфекционной этиологии, связанный с повреждением барьерных свойств слизистой, ее дисбиозом и нарушением противоинфекционной защиты (И.И. Балаболкин, 2003, Н.В. Минаева, 2006; В.Н. Булгакова, 2009). В нашем исследовании 90,5% детей за время курса слАСИТ перенесли острые респираторные заболевания, среди них 42% - дважды за курс, в том числе с осложнениями пневмонией, острым гайморитом, синуситом, бронхитом, с обострением герпетической инфекции.

Таким образом, особенности клинической динамики в виде высокой частоты сопутствующих эпизодов острой респираторной инфекции и результаты повторной оценки уровня [№7 позволяют предположить, что у пациентов с поллинозом имеет место нарушение состояния как местного, так и общего иммунитета и рекомендовать плановую подготовку детей к АСИТ для улучшения противоинфекционной защиты и уменьшения риска сопутствующих инфекционных заболеваний.

Безопасность АСИТ оценивали по частоте общих и местных побочных реакций. Локальные побочные реакции в виде зуда и покалывания в ротовой полости сразу после приема аллергена были зафиксированы у 14,4% пациентов (3 чел.) при нарастании концентрации (1000 и 10000 РЫи/мл), по степени тяжести относились к легким, купировались самостоятельно в течение 5-10 минут. Системных реакций не зафиксировано. Таким образом, отмечена высокая безопасность слАСИТ.

Клиническая эффективность после первого курса слАСИТ оценивалась в сезон цветения причинно-значимых аллергенов по общему баллу клинических проявлений. Установлено, что в сравнении с предшествующим лечению сезоном существенно уменьшились симптомы поллиноза, в 2-3 раза стал короче период сезонного обострения у 76% обследованных детей (рис. 9).

Рис. 9. Эффективность слАСИТ «Весенняя смесь ранняя»

Четверо пациентов в сезон непосредственно после лечения перестали нуждаться в лекарственных препаратах в сезон цветения (в отличие от предшествующего сезона). Всего отличные и хорошие результаты получены у 80,9% детей (отличные - 4,8%). У трех человек эффективность лечения оценена как сомнительная. Еще у одного пациента симптомы уменьшились незначительно. Анализ причин сомнительной эффективности во всех случаях выявил наличие аллергенных провоцирующих факторов.

Таким образом, после первого курса предсезонной слАСИТ положительный эффект был получен в 85,7% случаев. Метод обладает высоким профилем безопасности:

лишь в 14,4% наблюдений зарегистрированы локальные кратковременные побочные реащии, купировавшиеся однократным приемом антигистаминных препаратов. Продемонстрирована возможность лечения в домашних условиях с периодическим контролем врача-аллерголога. В связи с высокой частотой интеркурентных заболеваний инфекционной этиологии во время курса лечения, необходима плановая подготовка к АСИТ, направляющая на улучшение противоинфекционной защиты.

Анализ экономической эффективности слАСИТ показал, что обшие затраты на лечение (с учетом стоимости лечебных аллергенов) в сезон цветения причинно-значимых растений снизились на 36,25%. Средняя экономическая эффективность составила 1,57 руб. на 1 руб. произведенных в ходе лечения затрат.

ВЫВОДЫ

1. Средний возраст клинической манифестации поллинозов у детей составляет 4,4±0,54 года; среди первых проявлений в 62% случаев отмечается аллергический ринит, у 29,7% детей - обсгруктивный бронхит; позднее присоединяется аллергический конъюнктивит у 74,4% всех детей, а бронхиальная астма - у 71,4% пациентов с манифестацией в виде бронхообструктивного синдрома.

2. Наиболее распространенной в Пермском регионе является сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев (березы, ольхи, лещины); злаковых трав и полыни. С возрастом существенно увеличивается доля сенсибилизированных (к березе, ольхе, лещине, ржи, овсянице, тимофеевке и полыни), а также растет общее число причинно-значимых пыльцевых аллергенов.

3. По результатам двухлетних аэропалинологических наблюдений сезон пыления растений на территории города Перми и Пермского края продолжается 6 месяцев - с апреля по сентябрь - и имеет три периода: апрель - май, когда доминирует пыльца березы; июнь - июль, когда наибольшее значение имеет пыльца злаковых трав, и август - сентябрь, связанный с пылением сорных трав.

4. Проведение предсезонной сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у детей с аллергическим риноконъюнктивитом и БА легкого течения имеет клиническую эффективность в 85,7% случаев; экономическая эффективность с учетом стоимости лечебных аллергенов составила 1,57 руб. на 1 руб. произведенных в ходе лечения затрат.

5. Сублингвальная аллерген-специфическая имммунотерапия обладает высоким профилем безопасности: угрожаемых для жизни состояний не зарегистрировано, умеренные нежелательные эффекты наблюдались у 14,4% больных.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Для своевременной диагностики поллиноза необходимо учитывать следующие наиболее значимые признаки: отягощенную наследственность по пыльцевой аллергии в данной семье (51,3% при поллинозе), кожные аллергические реакции при введении продуктов растительного происхождения (встречается в 51,8% случаев), весенне-летнюю сезонность ОРВИ у детей с отягощенной по атопии наследственностью (в 81% случаев манифестация поллиноза расценивается как ОРВИ).

2. Использовать в работе с респираторной аллергопатологией календарь цветения основных причинно-значимых аллергенов, составленный для города Перми и Пермского края, для определения сроков и объема необходимой терапии.

3. При поллинозах в форме риноконъюнктивитов и легкой БА рекомендовать предсезонную АСИТ сублингвальным методом с использованием стандартизованных лечебных аллергенов.

4. С учетом высокой частоты интеркуррентных заболеваний при слАСИТ, необходим анализ соматического статуса до начала лечения и противорецщшвные мероприятия для улучшения противоинфекционной защиты (индукторы интерферонов, бактериальные лизаты и другие средства по показаниям).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Минаева Н.В. Распространенность аллергических болезней у детей Пермского края/ Н.В. Минаева, Л.В. Бурдина, К.В. Малыгина// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 65-й юбилейной открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград, 2007. - С.40.

2. Минаева Н.В. Поллинозы у детей (по данным аллергокабинета районной поликлиники) ¡Н.В. Минаева, В.Д. Дзигоева, К.В. Малыгина// Материалы международной научно-практической конференции. - Сицилия (Палермо), 2007. -С. 168-170.

3. Малыгина К.В. Этиологическая структура поллинозов в г. Перми /К.В. Малыгина. М.Г. Никитенко, Г.Н. Зигирова!/ Актуальные вопросы клинической медицины: Материалы научной сессии молодых ученых. - Пермь, 2008. - С. 87-89.

4. Минаева Н.В. Характеристика пыльцевой сенсибилизации у детей г. Перми /Н.В. Минаева, КВ. Малыгина. Т.Н. Якупова// Вестник Российского государственного медицинского университета. - Москва, 2008. - №4 (63). - С. 46.

5. Корюкина И.П. Изучение герпетической инфекции как маркера синдрома снижения противоинфекционной защиты у детей с аллергической патологией /И. П. Корюкина, Н.В. Минаева, К.В. Малыгина// Аллергология и иммунология. - 2008. -Т. 9. - №1. - С. 139.

6. Малыгина КВ. Клинико-анамнестический анализ поллинозов у детей /К. В. Малыгина. Н.В. Минаева, Е.В. Комарова// Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XVI съезда педиатров России. - Москва, 2009. - С. 241.

7. Минаева #.В._Уровень локальных и системных цитокинов у детей с поллинозом на фоне сильвинитной спелеоклиматотерапии /Н.В. Минаева, И.П. Корюкина, Е.В. Комарова, Н.Б. Шемякина, КВ. Малыгина// Материалы научной сессии 2009 года ГОУ ВПО Г1ГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава - Пермь, 2009. - С. 262.

8. Малыгина КВ. Особенности цитокинов и уровня IgE слюны и крови у детей с поллинозом /КВ. Малыгина. Н.В. Минаева, Е.В. Комарова, Н.Б. Шемякина// Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2/1. - С. 123-124.

9. Минаева Н.В. Специфическая иммунотерапия (СИТ) в лечении поллинозов у детей IH.B. Минаева, К.В. Малыгина, И.П. Корюкина// Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2009. - № 3 (18). - С. 43.

10. Минаева Н.В. Диагностика и лечение поллинозов у детей города Перми III.В. Минаева, И.П. Корюкина, КВ. Малыгина// Метод, рекомендации. - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава, 2009. - 32 с.

11. Новоселова JI.B. Аэропалинологические исследования атмосферы г. Перми /Л.В. Новоселова, М.В. Ременникова, E.H. Новожилова, Н.В. Минаева, К.В. Малыгина// Ботанические исследования на Урале: материалы регион, с междунар. участием науч. конф., посвящ. памяти П.Л. Горчаковского /отв. ред. O.JI. Овеснов; Перм. гос. ун-т. - Пермь, 2009. - С 264-266.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

A3 - аллергические заболевания

АК - аллергический конъюнктивит

АР - аллергический ринит

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

БА - бронхиальная астма

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции п.з. - пыльцевое зерно

пкАСИТ - подкожная аллерген-специфическая иммунотерапия СКП - скарификационные кожные пробы

слАСИТ - сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия

ЧБД - часто болеющие дети

ЕСР - эозинофильный катионный протеин

IgE - иммуноглобулин Е

IL-4 - интерлейкин 4

INFy - интерферон гамма

PNU - единицы белкового азота

Подписано в печать 06.04.2010 Формат 90x60/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Набор компьютерный Усл. печ. л. 1 .Тираж 100 экз. Заказ № АП-17886.

Отпечатано в типографии «Алекс-Пересс». 614070, г. Пермь, ул. Дружбы, 34

Актуальность проблемы. В настоящее время от 10% до 27% детского населения экономически развитых стран страдает аллергическими заболеваниями.

Анализ аллергопатологии в Пермской области показал, что с 1995 года количество случаев, находившихся под диспансерным наблюдением, увеличилось по всем нозологическим формам, отраженным в годовых отчетах лечебно-профилактических учреждений: с бронхиальной астмой в 5,5 раза, с аллергическим ринитом — в 3 раза, с атопическим дерматитом — более чем в 2 раза [92]. Результаты эпидемиологических исследований в РФ характеризуются более высокими показателями в сравнении с официальными данными статистики, полученными по обращаемости [131]. С учетом концепции атопического марша, по мере взросления ребенка и увеличения стажа заболевания, происходит прогрессирование клинических признаков аллергии от ринита до бронхиальной астмы, нарастает степень сенсибилизации и расширяется спектр аллергенов от пищевых до пыльцевых, бытовых и эпидермальных [60]. Одно из важных мест занимает пыльцевая аллергия. Среди всех аллергических ринитов (АР) доля пыльцевых форм у детей составляет 30%, а у взрослых больных достигает 59% [52]. За последние 15 лет заболеваемость АР в России увеличилась в 4-6 раз [111]. АР не является угрожающим состоянием, однако, он приводит к значительному снижению качества жизни больных [10]. Необходима своевременная диагностика манифестации респираторной аллергии и адекватная терапия на ранних стадиях болезни.

Признано, что выраженность аллергических реакций обусловлена активацией клеток ТЬ2-типа, продуцирующих IL-4, 5, 13, которые стимулируют выработку антител класса IgG4 и IgE. Обратного развития патологического процесса позволяет добиться только аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Механизм АСИТ основан на переключении ТЪ2-иммунного ответа на Thl-тип с продукцией INFy и IL-2. Своевременное проведение аллерген-специфической иммунотерапии предотвращает нарастание сенсибилизации и развитие тяжелых проявлений аллергопатологии, в частности бронхиальной астмы (БА). Использование АСИТ у детей имеет свои проблемы, среди которых инвазивный метод введения аллергенов при традиционном способе лечения, а так же низкое качество отечественных нестандартизованных серийных пыльцевых аллергенов и необходимость их аллергометрического титрования. Требуется поиск и внедрение новых неинъекционных методик АСИТ с применением более современных стандартизованных аллергенных препаратов. Цель настоящего исследования: Изучение этиологических условий и клинических особенностей формирования поллинозов у детей, совершенствование их патогенетической терапии. Основные задачи научного исследования:

1. Изучить особенности формирования пыльцевой сенсибилизации и клинических проявлений поллинозов у детей.

2. Дать аэропалинологическую характеристику атмосферы и составить региональный календарь пыления причинно-значимых растений для больных поллинозом.

3. Провести анализ взаимосвязи особенностей пыльцевого спектра, характера сенсибилизации и клинических проявлений поллинозов у детей.

4. Оценить эффективность и безопасность сублингвального метода АСИТ при лечении раннего весеннего поллиноза у детей.

Научная новизна.

Изучена структура пыльцевой сенсибилизации и особенности ее формирования у детей по результатам кожных скарификационных тестов. Установлены ранние сроки приобретения повышенной чувствительности к пыльце, выявлены закономерности ее дальнейшего изменения: значимое увеличение с возрастом доли пациентов, сенсибилизированных к наиболее распространенным в регионе аллергенным растениям (березе, ольхе, лещине, ржи, овсянице, тимофеевке, полыни), а так же быстрый рост с возрастом числа причинно значимых растительных аллергенов. Установлена ранняя клиническая манифестация поллиноза у детей — в 4,4±0,54 года.

Впервые дана аэропалинологическая характеристика воздушной среды Пермского региона, проведен анализ ее взаимосвязи с характером сенсибилизации.

Оценена эффективность и безопасность методики сублингвальной АСИТ раннего весеннего поллиноза у детей стандартизованными экстрактами аллергенов. Практическая значимость.

Полученные данные о раннем формировании пыльцевой сенсибилизации и клинической манифестации поллинозов позволяют рекомендовать активные профилактические мероприятия в группах высокого риска развития аллергии.

Составлен календарь пыления наиболее аллергенных растений Пермского региона. Это позволит улучшить прогнозирование ситуации пыления растений в весенне-летний период, совершенствовать диагностику поллинозов, оптимизировать выбор сроков и объема необходимой терапии.

Обосновано применение методики предсезонной сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии раннего весеннего поллиноза у детей, показана возможность лечения в амбулаторных условиях при периодическом контроле врача аллерголога. Положения, выносимые на защиту.

1. Пыльцевая сенсибилизация у предрасположенных детей формируется в дошкольном возрасте, быстро нарастает и приобретает поливалентный характер.

2. Характеристика состава и динамики пыльцевого спектра Пермского региона соответствует структуре сенсибилизации и особенностям клинических проявлений, а также имеет практическое значение для выбора сроков и объема терапии.

3. Методика сублингвальной АСИТ раннего весеннего поллиноза у детей высокоэффективна (85,7% после первого курса терапии) и безопасна.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в диагностическую и лечебную работу городской детской педиатрической и аллергологической службы: педиатров первичного звена, аллергологов поликлиник, отделения в городском отделении аллергодерматозов ГДКБ №1 и городском пульмонологическом центре ГДКБ №15.

Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС, кафедре детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.

По сведениям, полученным в ходе исследований, выпущены типографским способом методические рекомендации для врачей «Диагностика и лечение поллинозов у детей города Перми» (2009), принято рационализаторское предложение «Способ оптимизации выбора сроков терапии поллинозов с использованием календаря пыления аллергенных растений Пермского края» (2010). Апробация работы и публикации.

Основные положения работы были обсуждены на 65-й научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2007); международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Сицилия, 2007); научных сессиях молодых ученых (Пермь, 2008, 2009); научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008); XIII Международном конгрессе по реабилитации и иммунореабилитации в медицине (Дубай, 2008); XVI съезде педиатров России (Москва, 2009); VII конференции иммунологов Урала (Архангельск, 2009); III Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009); 1-ом конгрессе педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития, питания» (Киев, 2009); научной конференции с международным участием по ботаническим исследованиям на Урале, посвященной памяти П.Л. Горчаковского (Пермь, 2009), заседаниях Пермского городского общества детских аллергологов (2008, 2009). По теме диссертации опубликовано — 11 печатных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Связь работы с научными программами.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия» Росздрава, номер государственной регистрации 01.2.00709667 по плану академии. При проведении работы использовались средства гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых № МД-1757.2008.7 Степень личного участия автора.

Автором лично проведен набор всей первичной информации, включая анамнез, клиническое обследование и наблюдение детей, слАСИТ, сбор аэропалинологических данных. Выполнена статистическая обработка и анализ результатов. Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка литературы, включающего 200 источников (из них 141 отечественных и 59 зарубежных

выводы

1. Средний возраст клинической манифестации поллинозов у детей составляет 4,4±0,54 года; среди первых проявлений в 62% случаев отмечается аллергический ринит, у 29,7% детей — обструктивный бронхит; позднее присоединяется аллергический конъюнктивит у 74,4% всех детей, а бронхиальная астма — у 71,4% пациентов с манифестацией в виде бронхообструктивного синдрома.

2. Наиболее распространенной в Пермском регионе является сенсибилизация к аллергенам пыльцы деревьев (березы, ольхи, лещины); злаковых трав и полыни. С возрастом существенно увеличивается доля сенсибилизированных (к березе, ольхе, лещине, ржи, овсянице, тимофеевке и полыни), а так же растет общее число причинно-значимых пыльцевых аллергенов.

3. По результатам двухлетних аэропалинологических наблюдений сезон пыления растений на территории города Перми и Пермского края продолжается 6 месяцев с апреля по сентябрь и имеет 3 периода: апрель-май, когда доминирует пыльца березы; июнь-июль, когда наибольшее значение имеет пыльца злаковых трав, и август—сентябрь, связанный с пылением сорных трав.

4. Проведение предсезонной сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у детей с аллергическим риноконъюнктивитом и БА легкого течения имеет клиническую эффективность в 85,7 % случаев; > экономическая эффективность с учетом стоимости лечебных аллергенов составила 1,57 руб. на 1 руб. произведенных в ходе лечения затрат.

5. Сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия обладает высоким профилем безопасности — угрожаемых для жизни состояний не зарегистрировано, умеренные нежелательные эффекты наблюдались у 14,4% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики поллиноза необходимо учитывать следующие наиболее значимые признаки: отягощенную наследственность по пыльцевой аллергии в данной семье (51,3 °/о при поллинозе), кожные аллергические реакции при введении продуктов растительного происхождения (встречается в 51,8% случаев), весенне-летную сезонность ОРВИ у детей с отягощенной по атопии наследственностью (в 81% случаев манифестация поллиноза расценивается, как ОРВИ).

2. Использовать в работе с респираторной аллергопатологией календарь цветения основных причинно-значимых аллергенов составленный для города Перми и Пермского края, для определения сроков и объема необходимой терапии.

3. При поллинозах в форме риноконъюнктивитов и легкой Б А рекомендовать предсезонную АСИТ сублингвальным методом с использованием стандартизованных лечебных аллергенов.

4. С учетом высокой частоты интеркуррентных заболеваний при слАСИТ, необходим анализ соматического статуса до начала лечения и противорецидивные мероприятия для улучшения противоинфекционной защиты (индукторы интерферонов, бактериальные лизаты и другие средства по показаниям).