Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика гепатита С при инфицировании различными генотипами вируса
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Жуков, Илья Владимирович :: 2003 :: Москва
Список использованных сокращений.
Введение.
I. Обзор литературы.
1.1. Молекулярная биология и эпидемиология ВГС.
1.2. Иммуноэтиопатогенез ВГС.
1.3. Терапия гепатита С: основные направления, критерии эффективности, перспективы развития.
II. Методы клинико-лабораторных исследований.
III. Результаты собственных исследований.
III. 1. Характеристика клинического материала.
111.2. Эпидемиологическая характеристика исследуемого материала.
111.3. Изучение распространенности генотипов ВГС и исследование изменений иммунного статуса в зависимости от генотипа вируса.
111.4. Распространенность сопутствующих заболеваний в зависимости от генотипа ВГС и степени изменения иммунного контроля герпесвирусных инфекций.
111.5. Оценка клинической характеристики недостаточности иммунитета.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Жуков, Илья Владимирович, автореферат
Актуальность темы. Проблема вирусных гепатитов остается актуальной как для исследователей, так и практических врачей многих специальностей. Наряду с резким прогрессивным ростом заболеваемости остается открытым вопрос об эффективных способах лечения и иммунопрофилактики. По данным американского Национального института здоровья распространенность острой ВГС-инфекции в США составляет примерно 35000 случаев в год («Гепатит С: консенсус 2002», 10-12 июня 2002 года). В России наблюдается значительный рост показателей заболеваемости острым гепатитом С - 3,2 случая на 100 тысяч населения в 1994 и 19,3 случая в 1999 году (материалы научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)» 26-27 сентября 2000г). Приведенные данные достаточно убедительны, если учесть, что летальность больных гепатитом С составляет 50 - 80%. (Змызгова А.В., 1999, Калышенко М.В., Балмасова И.П., 2002).
По результатам проведенных исследований вирус гепатита С имеет несколько генотипических форм. Для вируса характерна высокая степень индивидуальной изменчивости, что обуславливает ускользание от иммунной системы (Ильина Е.Н., Говорун В.М., Климова Е.А., Гаджикулиева М.М., Ющук Н.Д., 2002). Сам по себе вирус является цитотоксическим (Майер К.-П., 1999; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).
На неэффективность иммунного ответа при гепатите С могут оказывать влияние кофакторы. К таким агентам сегодня справедливо относят «медленные» вирусные инфекции (Ивашкин В.Т. и соавторы, 2000). Сочетание таких факторов, как длительная антигенная стимуляция и генотипическое разнообразие вируса гепатита С приводит к глубоким дефектам иммунной системы. Таким образом, иммуногенетические характеристики вируса делают проблематичным создание специфических средств профилактики и лечения гепатита С (Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., 1998, 1999).
Эти факты, несомненно, актуальны в плане понимания этиопатогенеза гепатита С. Однако необходимо проведение специальных исследований, уточняющих роль иммунной системы и генетического разнообразия вируса в персистировании инфекции гепатита.
По данным литературы эффективность традиционной общепринятой мировой схемы интерферонотерапии равна в среднем 40-60%, некоторые данные приведены в таблице №1 (критерии эффективности лечения - элиминация вируса по результатам ПЦР).
Кроме этого, чрезвычайно высокой остается себестоимость курса терапии, включающего в себя инъекционное введение препаратов интерферона, что также затрудняет широкое применение этой схемы в России в современной экономической ситуации. Данные представлены в таблице №2.
Таблица №1. Результаты терапии вирусного гепатита С по данным литературы
Автор
Схема лечения
Эффективность лечения (%)
S.Shtrlock., 1995 альфа-интерферон
65
Heathcote, Е. J., Shiffman, М. L., Cooksley, G. Е., Dusheiko, G. М., Lee, S. S., Balart, L., Reindollar, R., Reddy, R. K., Wright, T. L., Lin, A., Hoffman, J., and De Pamphilis, J., 2000.
Пегинтерферон
39
Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R, Masci C, Miglioli M, Barbara L.1994
Альфа-интерферон и рибавирин
40
Howard J. Worman. 2000
Альфа-интерферон и рибавирин
45
Eiji Tanaka, Harvey J. Alter, Yoshiyuki Nakatsuji, J. Wai-Kuo Shih, Jungsuh P. Kim, Akihiro Matsumoto, Masakazu Kobayashi, Kendo Kiyosawa. 1996
Альфа-интерферон
30-36
Диканская H.B., 1998 реальдерон
30
Гунякова В.К., Городилов Ю.А., 1999
Альфа-интерферон
25
Таблица №2. Социально-экономические аспекты современной терапии гепатита С (на примере интрона А и рибавирина)
Стоимость базисной комплексной терапии Побочные эффекты
1000-1200$ в месяц. 1. Гриппоподобный синдром. 2. Алопеция. 3. Тромбоцитопении, анемии. 4. Аутоиммунный тиреоидит. 5. Тяжелые депрессии (вплоть до суицидов).
Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические характеристики у пациентов с различными генотипами вируса гепатита С.
Задачи исследования.
1. Выявить наиболее распространенные генотипы вируса гепатита С.
2. Оценить распространенность сопутствующих заболеваний у пациентов с гепатитом С, вызванным различными генотипами вируса.
3. Изучить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета и особенностей интерферонового статуса у пациентов с гепатитом С, вызванным различными генотипами вируса.
4. Определить особенности течения гепатита С в зависимости от состояния иммунного контроля герпесвирусных инфекций.
Научная новизна работы.
На этапах клинико-лабораторного обследования при постановке диагноза гепатита С проведено иммунологическое обследование по параметрам I и II уровней и определено состояние иммунного контроля к некоторым герпесвирусным инфекциям в зависимости от генотипа вируса. Разработаны клинически значимые критерии оценки тяжести течения ВГС.
Доказана этиопатогенетическая роль герпесвирусных инфекций в формировании иммунодефицитных состояний у больных гепатитом С. Оценена степень изменений иммунного статуса в зависимости от генотипа вируса.
Практическая значимость работы.
Проведённые исследования выявили сложный характер изменений иммунного статуса у пациентов с гепатитом С. Полученные данные позволят дифференцированно подходить к комплексной оценке иммунного гомеостаза и выбору терапии у данной группы пациентов. В зависимости от сопутствующего изменения иммунного контроля к медленным герпесвирусным инфекциям показана необходимость рекомендовать назначение ИТС и противогерпетических лекарственных средств. Разработан алгоритм клинико-иммунологического контроля пациентов с гепатитом С.
Публикации и внедрение в практику здравоохранения.
По теме диссертации опубликовано 8 работ в соавторстве с Прокопенко В.Д., Мудровым В.П., Волиной Е.Г., Нелюбиным В.Н., Лолоковой Н.В., Запольской Е.А., Скрипкиной Г.В., Голдобиной Э.Г., Азоевой А.В., Долговой Т.Н., Морисенковой Н.В. Результаты внедрены совместно с Лолоковой Н.В в практику преподавания на кафедре микробиологии РУДН, в клиническую практику отделения аллергологии и иммунологии ЦБ№6 МПС РФ. Основные положения работы используются в лекциях, семинарах и практических занятиях при обучении студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре микробиологии РУДН, иммунологии РГМУ.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции кафедры микробиологии РУДН 23 апреля 2002 года, II Конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 24-28 апреля 2001 г.), конференции «Молодые врачи на пороге третьего тысячелетия» (Ереван, 17-22 сентября 2001 г.).
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа построена по традиционному плану, изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела клинико-лабораторных методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов. Указатель литературы включает 42 отечественных и 120 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен в виде 19 таблиц, 8 рисунков.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика гепатита С при инфицировании различными генотипами вируса"
Выводы.
1. Среди пациентов с гепатитом С в г. Москве наиболее распространенными являются генотипы lb, За, 1а и составляют 34.0%, 26.0% и 19.0 % соответственно.
2. У лиц, инфицированных гепатитом С, выявляемость хронических инфекционно-воспалительных заболеваний составляет в среднем 38.0%) по сравнению с группами пациентов с гепатитом В и неинфекционными заболеваниями печени, где хронические инфекционно-воспалительные заболевания составляют 24.0% и 16.0% соответственно.
3. Пациенты с lb генотипом вируса гепатита С имеют выраженные дефекты иммунного статуса в показателях гуморального и клеточного звеньев иммунитета (94.0%), естественных киллеров и функциональных показателях (100.0%).
4. В группе пациентов с гепатитом С изменения гуморального звена иммунитета наблюдаются в 76.0% случаев, клеточного - 85.0%, естественных киллеров - 95.0%, функциональных показателях - 84.0%. Наибольшие изменения а - и у-интерферонов отмечаются в группе пациентов с гепатитом С: 320.0±160.0 ед/мл и 32.0+16.0 ед/мл соответственно.
5. Наибольшая степень снижения иммунного контроля герпесвирусных инфекций наблюдается в группе гепатита С со сроком инфицирования свыше 5 лет. Максимальное снижение иммунного контроля герпесвирусных инфекций наблюдается среди больных гепатитом С с lb генотипом вируса.
6. Клинически значимыми критериями оценки тяжести заболевания нами определены генотип вируса гепатита С, подсчет количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров, В-лимфоцитов, а - и у-интерферонов. Данные параметры рекомендованы в качестве прогностических маркеров течения инфекции.
Практические рекомендации.
1. Предложены информативные критерии этиопатогенетических факторов, влияющих на прогноз и течение гепатита С. Данные показатели рекомендованы в качестве алгоритма комплексной клинико-иммунологической и вирусологической диагностики вирусных гепатитов.
2. Использование в практике разработанного алгоритма диагностики (рис. №8) и лечения больных гепатитом С позволит подобрать адекватную терапию с учетом этиопатогенетических звеньев, что приведет к оптимизации результатов лечения.
3. Клинико-иммунологическое обследование и определение генотипа вируса гепатита С должны рассматриваться как одни из основных диагностических мероприятий при постановке диагноза гепатита С.
Алгоритм постановки диагноза вирусного гепатита.
Рис. 8. Алгоритм постановки диагноза вирусного гепатита.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Жуков, Илья Владимирович
1. Жуков И.В., Прокопенко В.Д., Волина Е.Г. Иммунологические аспекты диагностики и лечения вирусных гепатитов. Методические рекомендации. -М.: Российский университет дружбы народов, 2001 г. 36 с.
2. Zhukov I.V., Lolokova N.V., Zapolskaya Е.А. The influence of slow viral infections to heaviness of HCV-infection progress and it therapy. // Young doctors on the threshold of the third millenium, Yerevan, 2001 P. 138-139.1. Библиографический список.
3. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №2. - С. 6-10.
4. Бова А.А., Яблонский В.Н., Крыжановский B.JT. перспективы лечения гепатита С иетерфероном «Инферджен». \\ Медицинские новости. 1999. - № 1-2.-С. 20-25.
5. Бондаренко А.Л. Клинико-иммунологический и генетический анализ гепатита С. \\ Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - №1. - С. 42-46.
6. Бондаренко А.Л. Роль иммунореактивности в формировании затяжного течения вирусного гепатита В. \\ Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - №3. - С. 42-46.
7. Бондаренко И.Г. Актуальные вопросы контроля качества иммунодиагностики вирусных гепатитов. \\ Лабораторная медицина. 1998. -№1.-С. 15-18.
8. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени. \\ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1998. - 8. - №5. - С. 18-21.
9. Вашакидзе Э.Т. Оценка состояния иммунорегуляции при остром гепатите С. \\ Мед. новости Грузии. 1998 - №2 - С. 5-6.
10. Виноградова Е. Н., Киселев О. И., Грудинин М. П. Применение полимеразной цепной реакции в комплексной диагностике гепатита В. // Вопросы вирусологии. 1999. - № 6. - С. 284-286.
11. Гунякова В.К., Городилов Ю.А. Сравнительный анализ лечения хронических вирусных гепатитов у детей препаратами альфа-интерферона. \\ Детская гастроэнтерология Сибири: Сборник научных работ им. Я.Д.Витебского. Новосибирск 1999. - 3 - С. 59-62.
12. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С\\ Рос. мед. акад. последиплом. образования: автореферат дисс. канд. мед. наук. М., 1998. С. 24.
13. Доценко M.JI., Бережец В.М., Генералов И.И. Роль эндогенных иммуномодуляторов в течении хронического вирусного гепатита С. \\ Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов. М. 1998.-С. 277.
14. Ершов Ф.И., Коваленко A.J1., Аспель Ю.В., Романцев М.Г. Циклоферон в терапии вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции.\\ Руководство для врачей. СПб. 1999.-С. 39.
15. Жильцов И.В., Генералов И.И., Доценко M.JI., Матвеев А.А. Ферментативная активность препаратов IgG при вирусных гепатитах. \\ Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998. - №4. - С. 73-77.
16. Змызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов.// Москва, 1999, с. 109.
17. Ильина Е.Н., Говорун В.М., Климова Е.А., Гаджикулиева М.М., Ющук Н.Д. Изменчивость генома ВГС при лабораторном мониторинге больных острым гепатитом С. // Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - XII. - №1. - С. 30-37.
18. Ильянкова А.А., Крель П.Е., Комягин Ю.В., Ильина Н.А. Лечение интерфероном-альфа тяжелой полинейропатии, обусловленной вирусом гепатита В. \\ Терапевтический архив. 1998. - 70. - №11.- С. 24-25.
19. Калышенко М.В., Балмасова И.П. Субпопуляционный состав лимфоцитов/моноцитов крови человека у больных острыми вирусными гепатитами В и С. \\ Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - №3. - С. 46-48.
20. Лисицын Е. А., Львов Д. К. Распространение гепатита С и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса. // Вопросы вирусологии. 1999. - № 2. - С. 79-82.
21. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита.// М, 1999, с.424.
22. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсаниа Ж.Ш. Иммунологические маркеры гепатитов В и С латентного течения. \\ Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов. М. 1998.-С. 393.
23. Москалев А.В., Сбойчаков В.В. Важнейшие иммунологические показатели при острых и хронических болезнях печени. \\ Военно-медицинский журнал. 1999. - 320. - №5. -С.44.
24. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Мордвинова Л.Н., Усков Ю.И., Сторожаков Г.И., Строченовский А.Б. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет. \\ Клиническая медицина. -1999. -77,- №6. -С. 33-37.
25. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И., Люляева О.Д. Хронический ВГС-гепатит с нормальным уровнем трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? \\ Клиническая медицина. -1998.-76. №6.-С. 41-44.
26. Николаенко С.Л. Функционально-метаболическое состояние лимфоцитов при вирусных гепатитах В и С. \\ Дисс. канд. мед. наук. СПб. 1998. - С. 167
27. Папуашвили М.Н. Клинико-иммунологический мониторинг ВИЧ-инфицированных пациентов (иммунный статус и алгоритмы альтернативных схем терапии). // Дисс. док. мед. наук. М. 2002. - С.312.
28. Приймяги Л.С., Кремеран И.Б., Тефанова В.Т., Талло Т.Г., Осадчая Г.С. Функциональное состояние системы интерферона при иннапаратной иклинической инфекции вирусными гепатитами В и С. \\ Вопросы вирусологии. -1999.-44. №2. -С. 85-88.
29. Рейзис А. Р. Интерферонотерапия гепатитов В и С у детей основа противовирусного лечения. // Гематология и трансфузиология. - 1999. - №6. - С. 50.
30. Сотникова Н.Ю., Аникушина А.К., Мартенова А.А., Морозова И.М., Громова О.А., Крошкина Н.В. Применение ликопида у больных ВГС-инфекцией. \\ Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов. М. 1998.-С. 311.
31. Срибный И.В. Клинико-патогенетическое значение активности рецепторов эритроцитов и фагоцитов у больных вирусным гепатитом В \\ Астраханский филиал ЦНИИ эпидемиологии канд. мед. наук. М., 1998. С.22.
32. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение. // Лечащий врач. 2002. - №6. - С. 34-38.
33. Шахгильдян И. В. Современные эпидемиологические закономерности гепатитов В и С. // Гематология и трансфузиология. 1999. - №6. -С. 48.
34. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания печени // М., Гэотар, 1999, с.864.
35. Шкурко Т.В. Клинико-диагностические особенности смешанной ВГС/НВУ инфекции у взрослых. \\ Институт вирусологии имени Д.И.Ивановского РАМН канд. мед. наук. М. 1998. - С18.
36. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Байда М.А., Павленко В.В., Гаврилова Л.Б. Г'рязев В.В., Гудзовская Т.В., Пасечникова О.М. Хроническая ВГС-инфекция: клиническая манифестация, эффективность интерферонотерапии. \\
37. Здоровье системное качество человека: Сборник трудов. Ставрополь. - 1999. -С. 269-271.
38. Alberti A., Realdi G. Parenterally-acquired non-A, non-B (type С) hepatitis. Textbook of cliniccil hepatology. Oxford: Oxford University Press, 1991 ;605-617.
39. Agnello V, Chung R.T., Kaplan L.M. A role for hepatitis С virus infection in type 2 cryoglobulinemia. N. Eng. J. Med. 1992;327:1490-1495.
40. Alberti A., Morsica G., Chemello L., et al. Hepatitis С viremia and liver disease in symptom-free individuals with anti-hepatitis С virus. Lancet. 1992:340:697698.
41. Andreone P., Zignego A.L., Cursaro C., et al. Prevalence of monoclonal gammopathies in patients with hepatitis С virus infection. Ann. Intern. Med. 1998, 129, 294-298.
42. Asti M., Martinetti M., Zavageia C.et al. Human leukocyte antigen class I I and 1 I I alleles and severity of hepatitis С virus-related chronic liver disease. Hepatology 1999, 29, 1272-1279.
43. Bansal A.S., Bruce J., Hogan P.G., Prichard P. and Powell E.E. Serum soluble CD23 but not IL8, IL10, GM-CSF, or IFN-gamma is elevated in patients with hepatitis С infection. Clin.Immunol.Immunopathol. 1997, 84, 139-144.
44. Barba G., Harper F., Harada T. et al. Hepatitis С virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997, 94, 1200-1205.
45. Bardelli F, Messori A, Rampazzo R, Alberti A, Martini N. Effect of recombinant or lymphoblastoid interferon-alfa on alanine aminotransferase in patientswith chronic hepatitis С or chronic non-A, non-B hepatitis. // Clin Drug Invest 1995; 9: 239-54.
46. Bassett S.E., Brasky K.M., Lanford R.E. Analysis of hepatitis С virus-inoculated chimpanzees reveals unexpected clinical profiles. J. Virol. 1998, 72, 25892599.
47. Bukh J., Purcell R.H., Miller R.H. At least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide. Proc Nati Acad Sci USA 1993; 90: 8234-8238.
48. Bernuau J., Benhamou J-P. Fulminant and subfulminant liver failure. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. New York: Oxford University Press, 1991:923-942.
49. Bjorkman P., Naucler A., Winqvist N., Mushahwar I. A case-control study of transmission routes for GB virus C/hepatitis G virus in Swedish blood donors lacking markers for hepatitis С virus infection. // Vox Sang. 2001 Oct;81(3): 148-53.
50. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R, Masci C, Miglioli M, Barbara L. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C.// Gastroenterology 1994 Sep; 107(3):812-7.
51. Blanchette V.S., Vorstman E., Shore A., et al. Hepatitis С infection in children with hemophilia A and B. Blood 1991, 78, 285-289.
52. Cacoub P., Musset L., Hausfater P., et al. No evidence for abnormal immune activation in peripheral blood T cells in patients with hepatitis С virus (HCV) infection with or without cryoglobulinaemia. Multivirc Group. Clin.Exp.Immunol. 1998, 113,48-54.
53. Carithers R., Heitkemper M., et al. Chronic hepatitis C. Implications for health-related quality of life. // Gastroenterol Nurs. 2001 Jul-Aug;24(4): 169-75.
54. Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R.M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East. J. Gen. Virol. 1997,78,1341-1347.
55. Crance J.M., Garin D., Zarski J.P., Drouet E. Receptors for hepatitis С virus. Gastroenterol Clin Biol. 2001 Nov;25(l 1): 1011-5.
56. Chemello L., Bonetti P., Cavaletto L., et al. Randomized trial comparing three different regimens of alpha-2a-interferon in chronic hepatitis C. // Hepatology1995; 22: 700-06.
57. Coton Т., Matton Т., Pecarrere J.L., Monchy D., Debonne J.M. Interobserver reproducibility of the Knodell score and the Metavir score in chronic viral hepatitis C. Results of 60 liver biopsies. // Gastroenterol. Clin. Biol., 2001, 0ct;25(10):915-6.
58. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/helicase, but not the protease domain of the hepatitis С virus nonstructural 3 protein. Hepatology 1998, 28,219-224.
59. Choo Q.-L., Kuo G., Ralston R. et. al. Vaccination of chimpanzees against infection by hepatitis С virus. Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1994, 91, 1294-1298.
60. Clifford B.D., Donahue D., Smith L., et al. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1995, 21, 613-619.
61. Crofts N., Hopper J.L., Bowden D.S., et al. Combination therapy for hepatitis С infection. The New England Journal of Medicine, April 15, 1999, Vol. 340, No. 15.
62. Cummins A.J., Tedder R.S. Combination Therapy for Hepatitis С Infection. The New England Journal of Medicine. November 19, 1998. Vol. 339, No. 21.
63. Carlsson Т., Reichard O., Weiland O. Hepatitis С virus kinetics during induction and standard 3 times a week interferon-alpha therapy. // Scand J Infect Dis. 2001 ;33( 11):838-42.
64. Dhorda M., Kirpalani A. Prevalence of hepatitis С genotypes in Indian patients and their clinical significance. // J Assoc Physicians India. 2001 Oct;49:983-5.
65. Davis G.L., Balart L.A., Schiff E.R., et al. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alfa. // N Engl J Med 1989; 321: 1501-06.
66. Di Bisceglie A.M., Martin P., Kassianides C., et al. Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. // N Engl J Med 1989; 321: 1506-10.
67. Devine E.B., Kowdley K.V., Veenstra D.L., Sullivan S.D. Management strategies for ribavirin-induced hemolytic anemia in the treatment of hepatitis C: clinical and economic implications. // Value Health. 2001 Sep-Oct;4(5):376-84.
68. Dusheiko G., Main J., Thomas H., et al. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study. // J Hepatol 1996; 25: 591-98.
69. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris 26-28 February 1999. Consensus Statement. //J Hepatol 1999;30:956-961.
70. Emilia G., Luppi M., Ferrari M.G., et al. Hepatitis С virus-induced leuko-thrombocytopenia and haemolysis. J. Med. Virol. 1997, 53, 182-184.
71. Ebinuma H., Yamagishi Y., Saito H., Ishii H. Hepatocellular carcinoma associated with alcoholic liver diseases. // Nippon Rinsho. 2001 Oct;59 Suppl 6:450-4.
72. Eyster M.E., Messick K., Sanders J.C, Goedert J.J. Hepatitis С viral clearance and antibody reactivity patterns in persons with haemophilia and other congenital bleeding disorders. // Haemophilia. 2001 Nov;7(6):568-74.
73. Fain O., Sitruk V., Gordien E., Ganne-Carrie N., Deny P., Beaugrand M., Trinchet J.C. Chemotherapy and immunosuppression in patients with hepatitis В or C. //Gastroenterol Clin Biol. 2001 Nov;25(l 1): 1002-7.
74. Flisiak R., Lapinski T.W., Panasiuk A., Wierzbicka I. Liver biopsy: the mandatory test in liver diagnosis in adults. // Pol Merkuriusz Lek. 2001 Sep;l l(63):214-7.
75. Ferrari C.,Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune response during hepatitis В and С virus infection. Recent Results Cancer Res. 1998, 154,330-336.
76. Framboise Imbert-Bismut, Vlad Ratziu, Laurence Pieroni, Frederic Charlotte, Yves Benhamou, Thierry Poynard. Biochemical markers of liver fibrosis inpatients with hepatitis С virus infection: a prospective study. 11 Lancet 2001, 357: 106975.
77. Gale M.Jr., Blakely C.M., Kwieciszewski B. et al. Control of PKR protein kinase by hepatitis С virus nonstructural 5 A protein: molecular mechanisms of kinase regulation Mol.Cell Biol. 1998, 18, 5208-5218.
78. Gale M.Jr., Korth M.J., Katze M.G. Repression of the PKR protein kinase by the hepatitis С virus NS5A protein: a potential mechanism of interferon resistance. Clin.Diagn. Virol. 1998, 10,157-162.
79. Granot E., Shouval D., Ashur Y. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis С patients. // Mediators Inflamm. 2001 Oct;10(5):253-8.
80. Gontarek R.P., Gutshall L.L., Herold K.M. et al. hnRNPC and polypyrimidine tract-binding protein specifically interact with the pyrimidine-rich region within the 3'NTP of the HCV RNA genome. Nucl. Acids Res. 1999, 27, 14571463.
81. Grakowi A., McCourt D.W., Wychowski C., Feinstone S.M., Rice C.M. A second hepatitis С virus-encoded protease. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993, 90, 10583-10587.
82. Gentili G„ Pisani G., Bisso G., Cristiano K., Wirz M, Mele C. Hepatitis С virus testing of plasma pools by nucleic acid amplification technology: external quality assessment. // Vox Sang. 2001 Oct;81(3): 143-7.
83. Hahm В., Kim Y.K., Kim J.H., Kim T.Y., Jang S.K. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L interacts with the З'-border of the internal ribosomal entry site of hepatitis С virus. J.Virol. 1998, 72, 8782-8788.
84. Halfon P., Riflet H., Renou C., et al. J.Clin.Microbiol. 2000 Mar; 39 (3): 1204-6.
85. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.12. - S.223-226.
86. Heathcote EJ, Shiftman ML, Cooksley WG et al.N Engl J Med 2000 Dec 7; 343(23): 1673-80.
87. Heathcote et al. Interferon alpha-2b plus Ribavirin for Hepatitis С // Hepatology. 1998;27:1136-1143.
88. Higashi T, Kobayashi Y. Hepatocellular carcinoma. // Nippon Rinsho. 2001 Oct;59 Suppl 6:391-5.
89. Honda M., Brown E.A., Lemon S.M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA. RNA 1996, 2, 955-968.
90. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease. Hepatology 1991, 14, 381-388.
91. Zibert A., Kraas W., Meisel H., Jung G., Roggendorf M. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis С virus. J. Virol. 1997, 71, 4123-4127.
92. Hope R.G., Murphy D.J., McLauchlan J. The domains required to direct core proteins of hepatitis С virus and GB virus-B to lipid droplets share common features with plant oleosin proteins. // J Biol Chem. 2002 Feb 8;277(6):4261-70.
93. Ito Т., Lai M.M. An internal polypyrimidin-tract-binding protein-binding site in the hepatitis С virus RNA attenuates translation, which is relieved by the 3'-untranslated sequence. Virology 1999, 254,288-296.
94. Jurado A., Cardaba В., Jara P., et al. Autoimmune hepatitis type 2 and hepatitis С virus infection: study of HLA antigens. J.Hepatol. 1997, 26, 983-991.
95. Kaneko Т., Tanji Y., Satoh S. et. al. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis С viral genome. Biochem.Biophys.Res.Comm. 1994, 205,320-326.
96. Koike Y., Shiratori Y. High risk group for development of hepatocellular carcinoma. // Nippon Rinsho. 2001 Oct;59 Suppl 6:362-6.
97. Koziel M.J., Liang T.J. Vaccination against hepatitis С virus infection: Miles to go before we sleep. Hepatology 1994;20:758-760.
98. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection. Springer Semin.Immunopatol. 1997, 19, 69-83.
99. Kuzyshita N., Hayashi N., Morile T. et al. Influence of HLA haplotypes on the clinical courses of individuals infected with hepatitis С virus. Hepatology 1998, 27, 240-244.
100. Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, Chu JS, Chen DS. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C.//Gastroenterology 1996 Nov; 111 (5): 1307-12.
101. Lindsay K.L. Therapy of hepatitis C: overview. Hepatology 1997, 26,71S77S.
102. Lohr H.F., Gerken G.,Roth M. et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alfa treated patients with chronic hepatitis С may determine the therapy outcome. J.Hepatology 1998, 29, 524-532.
103. Lohr H.F., Schlaak J.K., Kollmannsperger S. et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance. Liver 1996, 16, 174-182.
104. Maier K.P. Iron, HCV and the liver. China NatLJ. New Gastroenterol. 1997,3,61-63.
105. Manns M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity. J. Viral Hepat. 1997,4, Suppl. 1,7-10.
106. Matsumoto M., Hsien T.-Y., Zhu N., et al. Hepatitis С virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-b receptor. J. Virol. 1997, 71, 13011309.
107. Mazzaro C,. Efremov D.G., Burrone O., et al. Hepatitis С virus, mixed cryoglobulinaemia and non-Hodgkin's lymphoma. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998, 30, 428-434.
108. McCarthy M, Wilkinson MI. Recent advances in hepatology. // BMJ 1999; 318: 1256-1259.
109. Miyakawa H., Kitazawa E., Abe K., et al. Chronic hepatitis С associated with anti-liver/kidney microsome-1 antibody is not a subgroup of autoimmune hepatitis. J. Gastroenterol. 1997, 32, 769-776.
110. Miyakawa H, Kako M. Type 2 autoimmune hepatitis (AlH) in Japan and the relation to HCV infection (Abst). Hepatology 1992:16:569.
111. Miyamura Т., Matsuura Y. Structural proteins of hepatitis С virus. J.Virol. 1993,67, 1385-1395.
112. Moradpour D., Englert C., Wakita Т., Wands J.R. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis С virus core protein. Virology 1996, 222,51-63.
113. Moriya K., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis С virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat. Med. 1998,4, 10651067.
114. Mosnier J.F., Pham B.N., Scoazec J.Y. et al. Relationship between the effector T-cell response and viremia in symptomatic chronic hepatitis C. Arch.Pathol.Lab.Med. 1998, 122,416-422.
115. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L. et al. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. J.Immunol. 1997, 158, 1473-1481.
116. Nishiguchi S, Kuroki T, Yabusako T, et al. Detection of hepatitis С virus antibodies and hepatitis С virus RNA in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 1991;14:985-989.
117. Nityanand S., Holm G. and Lefvert A.K. Immune complex mediated vasculitis in hepatitis В and С infections and the effect of antiviral therapy. Clin.Immunol.Immunopathol. 1997, 82, 250-257.
118. Obaid-Shakil A, Di Bisceglie AM. Extra-hepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Intemista 1994;2:139-144.
119. Okazaki M., Hino K., Fujii К et al. Hepatic Fas-antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis С // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol.41. - P.2453-2458.
120. Osna N., Silonova G.,Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C: T-helper 1/T-helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood. Scand.J.Clin.Lab.Invest. 1997, 57, 703-710.
121. Pham B.N., Martinot-Peignoux M., Mosnier J.F. et al. CD4+/CD8+ ratio of liver-derived lymphocytes is related to vireamia and not to hepatitis С virus genotypes in chronic hepatitis C. Clin.Exp.Immunol. 1995, 102, 320-327.
122. Prince A.M., Brotman B.,Huima T. et al. Immunity in hepatitis С infection. J.Infect.Dis. 1992, 165,438-443.
123. Zylberberg H., Rimaniol A.-C., Pol S., et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity. J. Hepatol. 1999, 30, 185-191.
124. Rivera J., Garcia-Monforte A., Pineda A., et al. Arthritis in patients with chronic hepatitis С virus infection. J. Rheumatol. 1999, 26, 420-424.
125. Simmonds P., Alberti A., Alter H.J. A proposed system for the nomenclature of hepatitis С viral genotypes. // Hepatology 1994:19:1321-1324.
126. Shimisu Y, Hijkata M, Iwamoto A, Alter H. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutants. // J Virol 1994;68:1494-1500.
127. Shrivastava A., Manna S.K., Ray R., Aggarwal B.B. Ectopic expression of hepatitis С virus core protein differently regulates nuclear transcription factors. J.Virol. 1998,72,9722-9728.
128. Silvestri .F, Pipan C., Barillari G., et al. Prevalence of hepatitis С virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood. 1996, 87, 4296-4301.
129. Thiers V., Pol S., Reijasse D. Comparative evaluation of HCV viremia by using quantitative PCR and branched chain DNA assays in HCV chronically infected haemophi iacs (Abst 586). Hepatology 1994;20:243A.
130. Tokita H., Okamoto H., lizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis С virus isolates in genetic groups 7-9 and comparison with those in the other eight genetic groups.J.Gen.Virol. 1998, 79, 1847-1857.
131. Tsai S.L., Chen Y.M., Chen M.H. et al. HepatitisC virus variants circumventing cytotoxic T lymphocyte activity as a mechanism of chronicity. Gastroenterology 1998, 115, 954-965.
132. Van der Poel CL, Cuypers HT, Reesink HW. Hepatitis С virus six years on. Lancet 1994; 344:1475-1479.
133. Villano S.A., Vlanov D., Nelson K.E., Cohn S., Thomas D.L. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis С infection. Hepatology 1999, 29, 908-914.
134. Wilson R.A. Extrahepatic manifistation of chronic viral hepatitis. Am. J. Gastroenterol. 1997, 92,4-17.
135. Weiner S.M., Berg Т., Berthold H., et al. A clinical and virological study of hepatitis С virus-related cryoglobulinemia in Germany. J.Hepatol. 1998, 29, 375384.
136. Waxrnan L., Whitney M., Pollok B.A., Kuo L.C., Darke P.L. Host cell factor requirement for hepatitis С virus enzyme maturation. // Proc Natl Acad Sci USA 2001 Nov 20;98(24): 13931-5
137. Yamada M, Ichikawa M, Matsubara A et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000 Sep; 12 (9): 1029-32.
138. Yang P.M., Wang J.T., Chiang B.L., Lai M.Y., Chen D.S. Serum 2\5'-oligoadenylate synthethase concentrations in acute and chronic hepatitis C. J.Formos.Med.Assoc. 1997, 96, 314-319.
139. Zuckerman J.N., Banatvallo J.E., Pattison J.R. Principals and practice of clinical virology. // Brisbare Singapore - Toronto: John Willey and Sons, 2000 - 607 P