Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика девочек с задержкой полового развития и влияние заместительной гормональной терапии на иммунную систему больных с синдромом Шерешевского - Тернера

На правах рукописи

БУЯНОВА Галина Викторовна

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕВОЧЕК С ЗАДЕРЖКОЙ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ И ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО - ТЕРНЕРА

1 4.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии на кафедре акушерства и гинекологии № 2 и научно - исследовательском институте иммунологии.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Долгушина Валентина Федоровна

Доктор медицинских наук, профессор Зурочка Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Брюхина Елена Владимировна

Доктор медицинских наук, профессор А клеев Александр Васильевич

Ведущее учреждение: Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ (г. Уфа).

Защита состоится // С И с"/1. С 2004 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 20$Г 117~01. ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии по адресу: 454092 г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан ' » г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Казачкова Элла Алексеевна

У30633

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Состояние репродуктивного здоровья девочек - подростков является одной из актуальных проблем современной i инекологии. Ее научно - практическая значимость определяется прежде всею большой частотой гинеколо! ических заболеваний в этом возрасте. В Российской Федерации она составляет в среднем 112 %о (Уварова Е.В., 2003).

Среди гинекологической патологии у девочек - подростков наиболее сложной для диагностики, выбора адекватной лечебной тактики является задержка толового развития (ЗПР). Частота данного заболевания в настоящее время среди детской популяции колеблется or 1 до 5% (Гуркин Ю.А., 1998; Богданова Е.А., 2000; Сметник В.П. с соавг., 2000).

Несмотря на дост ai очное количество исследований, задержка полового развития остается до конца нерешенной научной и клинической проблемой. Отсутствует общепринятая классификация данного заболевания, дискуссионными являются вопросы лечения, особенно гормональной терапии. Вместе с тем установлено, что при отсутствии лечения у большинства больных с задержкой полового развития в дальнейшем имеются нарушения менструальной и репродуктивной функции (Левенец С.А., 1991).

Сложный процесс становления репродуктивной системы девочки зависит не только от генетически детерминированных факторов, но и в большой степени от функционирования регулирующих систем opi анизма: нервной, эндокринной и иммунной. Имеются немногочисленные исследования состояния иммунитета у больных с нарушением полового созревания, в основном, при синдроме Шерешевского - 1ернера (CUIT). Публикации по этой проблеме пришлись в основном на 70 - 80 - е годы прошлого столетия (Ikeda et al., 1972; Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., 1975; Бариляк И.Р. с соавт., 1978; Скибан Г.В. 1982; Lorini R. et al., 1983; Ильинских H.H. с соавт., 1986; Rongen-Westerlaken С. et al., 1991; Markert U. R. et al., 2000; Кожевникова T.A. с соавт., 2000).

С этих позиций большой интерес представляет изучение состояния иммунитета у девочек - подростков с задержкой полового развития, что может пополнить наши представления о патогенезе этого патологического состояния, а также о возможностях воздействия на иммунную систему с целью повышения эффективности лечения данной патологии.

Цель исследования

На основе комплексною обследования уточнить клинико иммунологические особенности задержки полового развития различного генеза и оценить влияние заместительной гормональной терапии на состояние иммунологических показателей у девочек с синдромом Шерешевского -Тернера.

РОС НАЦИОНАДЬН . БИБЛИОТЕКА

¿ящои

J

Задачи исследования

1. Изучить влияние перинатальных факторов на формирование задержки полового развития у девочек - подростков.

2. Провести сравнительную клиническою характеристику девочек с задержкой половою развития центральною, соматогенно! о и яичниково1 о генеза.

3. Изучить клинические особенности у девочек с «чистой» дисгенезией Iонад. синдромом Шерешевского - Тернера и ею различными дито! енетическими вариантами.

4. Исследовать иммунологические показатели периферической крови при равличных вариантах задержки полового 'развития > девочек -подростков.

5. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность заместительной гормональной терапии у больных с синдромом Шерешевского - Тернера.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение иммунологических показателей периферической крови, в частности, числа лимфоцитов, несущих различные типы СБ - маркеров, количества и функциональной активности нейтрофилов, моноцитов, уровней иммуноглобулинов, содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), компонентов комплемента у пациенток с задержкой полового развития различного генеза, что позволило подтвердить целесообразность выделения центральной, соматогенной и яичниковой форм задержки полового развития.

Установлено, что у девочек при всех вариантах задержки полового развития отмечается состояние иммунодефицита, проявляющееся нарушением Т -клеточного, фагоцитарного и гуморальных звеньев иммунитета, при этом степень выраженности иммунологических изменений варьирует в зависимости от генеза заболевания. Особенно выражены иммунологические нарушения у пациенток с синдромом Шерешевского - Тернера.

Проведенное изучение влияния заместительной гормональной терапии на иммунологические показатели девочек с синдромом Шерешевского - Тернера выявило не только значительное улучшение состояния органон мишеней, но и ее стимулирующее влияние на фагоцитарную систему иммунитета и снижение инфекционной заболеваемости.

Практическая значимость работы

Результаты проведенных клинико - иммунологических исследований обосновывают целесообразность включения иммунологического обследования в комплекс диагностических мероприятий у девочек с задержкой полового развития с целью своевременного выявления у них изменений в иммунной системе.

Обоснована необходимость назначения заместительной гормональной терапии больным с синдромом Шерешевскою - Тернера не только для

воздействия на репродуктивную систему, но и для коррекции иммунологических нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Из перинатальных факторов наибольшее значение в формировании задержки полового развития имеют отягощенный акушерско гинекологический анамнез, наличие профессиональных вредностей, невынашивание, осложненное течение беременности, родов у матери и заболевания раннего неонатального периода у ребенка.

2. Наряду с клиническими особенностями центральной, соматогенной и яичниковой форм задержки полового развития у девочек oí мечаются выраженные изменения иммунологических показателей периферической крови, проявляющиеся нарушением всех звеньев иммунихета, которые наиболее значимы у пациенток с задержкой полового развития яичникового генеза, а именно, с синдромом Шерешевско! о - Тернера.

3. Назначение заместительной гормональной терапии больным с синдромом Шерешевского - Тернера кроме клинических изменений приводит к улучшению иммунологических показателей периферической крови и снижению инфекционной заболеваемости.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в работ} Челябинской областной медико -генетической консультации, Центра детской и подростковой гинекологии г. Челябинска, НИИ Иммунологии ГОУ ВГГО Челябинская государственная медицинская академия, в педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно - практической конференции «Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии» (2002); Щ конференции иммунологов Урала (2003), клинической конференции МУЗ ГКБ № 1 (2003).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 108 отечественных и 187 иностранных авторов. Диссертация изложена на 245 страницах текста и включаег 62 таблицы.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

За период с 2000 по 2004 год нами было обследовано 138 девочек -подростков в возрасте err 12 до 18 лет, из которых у ПО - выявлена ЗПР. Критериями включения в группу ЗПР служило отсутствие развития молочных желез в возрасте 13 лет и старше и менструаций в возрасте 15 лет и старше.

28 девочек - подростков без ЗПР, нарушений менструального пикла и острых воспалительных заболеваний на протяжении последних трех месяцев перед исследованием были включены в контрольную группу.

Обследование проведено на базе Центра детской и подростковой хинекологии г.'-Челябинска (МУЗ I КБ № 8), областной медико - генетической консультации (МУЗ ГКБ № 1), иммунологические исследования выполнялись в НИИ иммунологии ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия.

У всех обследованных девочек - подростков проанализированы жалобы, данные анамнеза, собранного совместно с родителями пациенток, результаты общего осмотра с оценкой физического и полового развития, гинекологического и ультразвукового исследования органов малого газа, рентгеновского исследования кистей рук, гормонатьного и цитогенетического обследования, иммунологические показатели.

Физическое развитие оценивалось по результатам антропометрических измерений (Узунова А.Н., 2002). Массо - ростовой индекс определяли по формуле, предложенной G. Brey, 1978.

Степень выраженности вторичных половых признаков проводили по J. Tanner (1966) в модификации Ставицкой А.Б. и Арон Д.И. (1959) с балльной оценкой, предложенной Тумилович Л.Г. с соавторами (1975).

Ультразвуковое исследование органов малого таза выполнялось на сканере Aloka SSD 680 EX по методикам, описанным в руководстве «Ультразвуковая диагностика в акушерской и гинекологической практике» (Стрижаков А.Н.,1990).

Для определения содержания гоналотропных гормонов (лютеинизирующий, фолликулостим>лирующий гормоны) и пролактина применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа.

Всем девочкам с ЗПР было проведено медико - генетическое консультирование. Материалом для цитогенетического исследования служили лимфоциты периферической крови человека. Лимфоциты культивировались полумикрометодом по методике Hungerford D. et al. (1965). После приготовления препаратов хромосом проводилась их GTG - окраска с помощью трипсина (Seabright М., 1971).

Все девочки были проконсультированы педиатром, неврологом, эндокринолоюм, по показаниям им проводились дополнительные методы исследования (рентгенография черепа, компьютерная томография, ядерно -магнитно - резонансная томография головного мозга).

Клиническая оценка состояния иммунной системы \ девочек - подростков с ЗПР проводилась на основании анализа проявлений синдромов

иммунопатологии - инфекционного, аллергического, аутоиммунного, лимфопролиферагивного (Йегер JL, 1990).

Для определения иммунного статуса организма в периферической крови определяли абсолютное содержание лейкоцитов, абсолютное и относительное число нейтрофилов, лимфоцитов и их субпопуляций, концентрацию иммуноглобулинов, оценивали функциональную активность нейтрофилов, общую гемолитическую активность комплемента и его фрагментов. При выборе методов для характеристики иммунного статуса руководствовались рекомендациями Института иммунологии МЗ СССР (1989) и кафедры иммунологии II Московского медицинского института (1984), а также медицинскими стандартами иммунологического обследования (Хаитов P.M., 2000; Фрейдлин И.С. с соавт., 2002).

Содержание различных популяций лимфоцитов оценивали по методике ичмунофенотипирования в модификации Сибиряка C.B. соавт. (1997) с использованием моноклональных антител серии ИКО: анти - CD3, анти- CD4, анти - CD8, анти - CD20, анти - CD25 ("Медбиоспектр", Москва).

Для изучения функциональной активности нейтрофилов и моноцитов определяли лизосомальную активность (Фрейдлин И.С., 1984), фагоцитарную функцию - на модели поглощения частиц полистирольного латекса (Фрейдлин И.С. с соавт., 1976), кислородзависимый метаболизм оценивали с помощью спонтанного и индуцированного НСТ - iecTa (Маянский А.Н., Виксман М.Е., 1979).

Количество иммуноглобулинов классов A, M, G в сыворотке крови определяли по методике Mancini G. et. (1965) в модификации Тихомирова А.А.

(1977). Исследование уровня ЦИК проводили по методу Гашковой и соавт.

(1978). Помимо этого оценивали общую* гемолитическую активность комплемента (СН50) по Резниковой JT.H. (1967) и активность компонентов комплемента в сыворотке крови (С1,С2, СЗ, С4 и С5) по Красильникову А.П. (1984).

Полученные результаты исследования, обработанные методами вариационной статистики, выражены в виде среднего арифметического и стандартной ошибки среднего (M ± m). О достоверности различий показателей судили по критериям Стьюдепта, Манна - Уитни, Колмогорова - Смирнова. Различия считали достоверными при р < 0,05 (Гланц С., 1999).

Результаты и обсуждение

В результате комплексного клинико ~ иммунологического обследования 110 девочек - подростков с ЗПР в зависимости от генеза ЗПР были поделены на следующие группы. У 30 (27,27%) из них была центральная форма ЗПР. У девочек -ной группы имели место последствия перинатального и раннего органического поражения центральной нервной системы, вегето - сосудистая диетония, гидроцефально - гинертензиопный синдром, смешанная гидроцефалия, эпилепсия, задержка психического развития.

28 (25,45%) девочек составили группу больных с соматогенным генезом ЗПР: на фоне сахарного диабета, системной склеродермии, оперированных

врожденных пороков сердца, заболеваний щитовидной железы, желудочно кишечного факта, хронического пиелонефрита, лоликистоза почек. Эта группа была выделена нами в связи с изучением гормональных и иммунологических показателей девочек с ЗПР, так как мы предполагали наличие особенностей иммунитета у девочек с тяжелой экстрагенитальной патологией. У 52 подростков (47,28%) причиной ЗПР были хромосомные или генные мутации (СШТ, «чистая» дисгенезия гонад (XX тип)) - 1-рупна ЗПР яичникового Iенеза (рис.1).

Рисунок /. Распределение девочек - подростков на группы в зависимости от генеза задержки полового развития у них

При изучении анамнеза было установлено, что у матерей девочек с центральной формой ЗПР достоверно чаще по сравнению с другими группами наблюдалась патология сердечно - сосудистой системы (15,00±6,63%). Однако наибольший удельный вес экстрагенитальной патологии отмечен у матерей девочек с ЗПР яичникового генеза (57,69±6,92% случаев), в основном, за счет заболеваний желудочно - кишечного тракта (19,23±5,52%) и нервной системы (17,31 ±5,30%).

Роды у матерей девочек с ЗПР в основном были в возрасте 18 -25 лет. Нами не было выявлено влияния позднего репродуктивного возраста матери на рождение ребенка с яичниковой формой ЗПР, что соответствует данным литературы (Давиденкова Е.Ф. с соавт., 1975; Кириллова И.А. ссоавт,, 1991; Снайдерс Р. Дж. М. с соавт., 1997). Средний возраст первой менструации у матерей девочек всех форм ЗПР составил 13,80±1,13 лет, позднее менархе -8,18±2,63%, что не отличалось достоверно от контрольной группы П3,74±0,22 года и 7,14±4,96% соответственно). Таким образом, не было отмечено наследственной предрасположенности к задержке становления менструальной функции у девочек - подростков с ЗПР.

При анализе перинатальных факторов у девочек с ЗПР различного генеза установлено, что у матерей девочек с центральной формой ЗПР чаще отмечается отягощенный акушерско - гинекологический анамнез (26,67±8,21%), чем у матерей контрольной группы девочек (7,14а4,96%),

Беременность девочками с ЗПР центрального генеза в 80,00±7,43% случаев протекала с различными осложнениями. Течение родов также чаще было осложненным (23,33±7,85%). Девочки этой группы имели более низкую оценку по шкале Апгар (в среднем 7,07±1.16 балла) и ранний неонатальный

27%

48%

0 ЗПР центрального генета ■ ЗПР соматогенного генеза □ ЗПР яичникового генеза

25%

период у них чаще протекал с осложнениями (в 36,67±8,95% случаев), чем у девочек других групп 31 ТР.

Роды у матерей девочек с соматогенной ЗПР наиболее часто были преждевременными (25,00±8,33%) и они заканчивались операцией кесарева сечения (25,00±8,33%). У девочек с соматогенной формой ЗПР в 17,86±7,37% случаев были осложения раннего неонатального периода.

У матерей девочек с ЗПР яичникового генеза наиболее часто встреча!ись неблагоприятные производственные факторы (21,15±5,72%); беременность в 55,77*6,95% случаев протекала с осложнениями, но не было случаев оперативного родоразрешения. Девочки этой группы рождались с наименьшей массой тела по сравнению с девочками других групп.

При анализе данных антропометрии выявлено, что девочки с ЗПР центрального генеза имели более высокий рост и большую массу тела, чем девочки с соматогенной и яичниковой формами ЗПР, но при всех вариантах ЗПР у пациенток достоверно более низкий рост и масса тела, чем у девочек контрольной группы.

Наименьшие размеры матки и яичников отмечены у девочек с яичниковой формой ЗПР. У девочек со всеми формами ЗПР ультразвуковые размеры матки и яичников достоверно меньше таковых контрольной группы девочек.

Девочки с ЗПР соматогенного генеза в 100% случаев имели экстрагенитальную патологию. При центральной форме ЗПР она наблюдалась в 93,33±4,63% случаев.

У девочек с ЗПР яичникового генеза в 82,69±5,30% случаев наблюдалась экстрагенитальная патология, но у них отмечен достоверно более высокий показатель числа нозологических форм, приходящихся на 1 девочку (2,60). Наиболее частой экстрагенитальной патологией у пациенток данной группы были болезни ЛОР - органов (50,00±7,00%), затем следовали заболевания желудочно - кишечного тракта (25,00±6,06%) и сердечно - сосудистые заболевания (23,08±5,90%).

Одной из задач нашей работы являлось изучение состояния иммунитета у девочек - подростков с ЗПР, поэтому мы подробно исследовали частоту встречаемости у них отдельных синдромов иммунопатологии (рисунок 2).

Было установлено, что инфекционный синдром достоверно чаще встречался у девочек с ЗПР яичникового генеза (69,23±6,46% случаев), чем у девочек центрального (40,00±9,10%) и соматогенного (39,29±9,40%) генеза ЗПР, а также девочек контрольной группы (32,14±8,99%), в основном, за счет хронических заболеваний ЛОР - органов (хронические синусит, отит, тонзиллит),

Что касается аллергического синдрома иммунопатологии, то у девочек с ЗПР яичникового генеза он встречался достоверно чаше, чем у девочек с центральным (6,67±1,79%) и соматогенным (7,14±4,96%) генезом ЗПР - в 25,00^-6,06 %случаев.

Достоверных различий в частоте аутоиммунного и лимфопролиферативного синдромов иммунопатологии у девочек с различными формами ЗПР выявлено не было.

80

TF

60

# #

[нфекцнонный Аллергический Аугоиммуиньш Лимф<>

синдром синдром синдром проляферативиый

□ ЗПР ценгрального генеза

□ ЗПР яичниковою генеза

■ ЗПР соматогенного генеча О Контрольная группа

Рисунок 2. Частота синдромов иммунопатологии у девочек с различными формами задержки полового развития

Примечание• * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой, # - достоверность различий по сравнению с группой ЗПР яичникового генеза

Уровни г онадотропных юрмонов (лютеинизирующий,

фолликулостимулирующий гормоны) были достоверно более низкими у девочек с ЗПР центрального 1енеза относительно других форм ЗПР и контрольной группы.

Большой интерес представляло изучение клинических особенностей у девочек с ЗПР в зависимости от этиологии (хромосомной ил^ генной). Среди 52 девочек с ЗПР яичнитов01 о генеза у 44 (84,6%) был диагностирован CUIT, у 8 (15.4%) - «чистая» дисгенезия гонад, XX - тип (ЧДГ).

Девочки с ОПТ рождаются у матерей, имеющих худшие показатели соматического здоровья по сравнению с матерями девочек с ЧДГ.

Матери девочек с ЧДГ достоверно чаще имели контакт с вредными производственными факторами (25,00±16,37%), чем матери девочек с СШТ (20,45—6,15%). Беременность девочками с СШТ чаще, чем при ЧДГ, протекает с осложнениями (59,0<М 7,50%). заканчивается преждевременными родами (13,64±5,23%) и рождением детей с низкой массой тела (25,00±6,60%).

Частота экстрагенитальной патологии у больных с СШТ достоверно выше (86,36±5,23%), чем у девочек с ЧДГ (62,50^18,30%). Наиболее частой патоло!ией у девочек с СШТ были болезни JIOP - органов (54,55>7,59%). У девочек с ЧДГ - сердечно сосудистая паюлогия патология (25,00±16,37%) и болезни кожи (25,00±16,37%).

Проявления инфекционного синдрома наиболее часто встречались у девочек с СШТ (75,00)6,60%) по сравнению с девочками с ЧДГ (37,50=1 8,30%) и контрольной фуппы (32,14±8,99%).

и

Частота аллергических заболеваний достоверно выше у девочек с СШТ (27,27±6,79%), чем у девочек контрольной группы (10,71 ±5,95%). Достоверных различий в частоте аутоиммунного и лимфопролиферативного синдромов иммунопатологии между девочками с СШТ и ЧДГ выявлено не было.

По антропометрическим показателям девочки с СШТ отличаются от контрольной группы в большей степени, чем девочки с ЧДГ.

Мы не установили достоверных различий в размерах матки, толщине эндометрия и объеме яичников у девочек с СШТ и ЧДГ.

По уровню лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и пролактина девочки с СШТ и ЧДГ достоверных различий не имели, но у девочек с СШТ достоверно чаше, чем у девочек с ЧДГ отмечено отношение ЛГ/ФСГ, меньшее 2,0,

Исследования иммунологического статуса свидетельствуют о том, что при ЗПР различного генеза имеются значимые изменения количественных и качественных показателей иммунитета как по сравнению с аналогичными показателями у девочек контрольной группы, так и при сравнении групп ЗПР между ообой (табл. I).

Девочки с ЗПР центрального генеза отличаются от контрольной группы девочек более низким абсолютным числом лейкоцитов периферической крови при более высоком относительном содержании лимфоцитов, нейтрофилов, абсолютном содержании нейтрофилов. Удельный вес клеток, несущих CD3, CD4, CD8 - маркеры, иммуннорегуляторный индекс были достоверно снижены у этой группы девочек, а удельный вес клеток, несущих CD25 -маркеры, - достоверно повышен по сравнению с девочками контрольной группы. У девочек этой группы абсолютное количество лейкоцитов также было достоверно более низким, а абсолютное количество нейтрофилов превышало аналогичные показатели у девочек с яичниковым генезом ЗПР.

У девочек с ЗПР соматогенного генеза нами были отмечены сходные изменения: более высокое, чем у девочек контрольной группы, относительное содержание нейтрофилов, абсолютное и относительное содержание моноцитов. Удельный вес клеток, несущих CD3, CD4 - маркеры, иммуннорегуляторный индекс были достоверно снижены у этой группы девочек по сравнению с контрольной группой девочек.

Кроме того, по сравнению с девочками с яичниковой ЗПР, девочки с ЗПР соматогенного генеза имели более низкое абсолютное число лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови.

Яичниковый генез ЗПР приводит к достоверно более высокому, чем у девочек контрольной группы, относительному содержанию нейтрофилов и моноцитов, абсолютному содержанию моноцитов, снижению удельного веса клеток, несущих CD3.CD4 - маркеры, снижению иммунорегуляторного индекса.

Повышение числа нейтрофилов и моноцитов у девочек с ЗПР сопровождалось снижением их функциональной активности, проявляющемся в понижении активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов, более выраженном у девочек с яичниковым генезом ЗПР, и их

Таблица I

Иммунологические показатели периферической крови девочек с различными формами задержки

полового развития

Показатели Стат показатели ЗПР центрального генеза п = 23 ЗПР соматогенного генеза п= П ЗПР яичникового генеза п = 52 Контрольная грунта п = 28

I If 111 IV

CD3 (Т - клеточный маркер), % М±ш Р 26,82*2.92 р,<0,001 26,30*U9 PsO.OOl 23,86±1,79 Рь<0,001 58,89*1.25

CD4 (Т - хеш юр ). % №я Р 20,27*2,50 р,<0,001 19.50*2,09 р,<0,001 25,16*1,91 Рб<0,001 39,04*0,73

CD8 (Т - цкготокснческий), % М±т Р 18,73*1.64 fh<0,05 18,90*2,37 20.35*1.34 21,43*1,05

Отношение CD4/CD8 М±т Р , 1,11*0,09 р, <0,001 1,18*0,11 р, <0,001 1.42*0,12 Рб<0,001 1,92±0,08

CD25 (рецептор ИЛ-2 на Т-клетках), % Шт Р 16,36*1,12 Pf <0,05 12,80*1,53 16,69±U0 12,96±0,43

Активность фагоцитоза нейтрофилов, % М±га Р 40,00±3.12 р. <0,001 42,00*3,71 р5<0,001 33,33*2.32 Рь<0,001 56,89±1,03

Интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, у е. М±т Р 1,32*0,12 pi <0,002 1,44±0,26 р,<Й,003 1,15*0,12 ft,<0,001 1,7 lifl,03

HCT - гест нейтрофилов спонтанный, активность, % IVfcfcm Р 21.41*3.50 Рн<0,01 29,90*5.77 р<<0,01 18.57±2,04 Рб<0,05 9,71 ¿0,66

Индекс спонтанного HCT - теста нейтрофилов, у е. М±т Р 0,32*0.08 Рз<0,01 0,40*0,08 P?<0,01 0,29*0,04 Pf.<0,01 0,15*0,03

HCT - тост нейтрофилов индуцированный, активность, % М±ш Р 37,27+4,24 Рз<0,05 45,20*6,93 р4<0.05 31,27*2.59 Рб<0,001 43,93±1,97

Индекс индуцированного HCT -теста нейтро-филов, у е Mira Р........ 0,56±0.09 Ps<0,05 0,67*0,12 0,51*0.05 Рб<0,001 0,75*0,05

Продолжение таблицы 1

1 2 3 4 5 6

Лиэосомапьна* активность не(ггрофилов, у е. №ш Р 122,68±15,50 р2<0,05 ¡>,=0,001 190,20*28.44 |*<0,05 193,49*19,22 РьОСЮ 1 260,68*5,48

Активность фагоцитоза моноцитов, % М±ш Р 37,27*2,72 (>,<0,01 36,80*4,16 Р5<0,01 36,86*2,39 Рб<0$1 48,43*0,93

Интенсивность фагоцитом моноцитов, V е М±д1 Р 1,17:10,14 Р)<0,01 1,29*0.28 1,11Д11 Рб<0,01 1,34*0.05

Люосомальная активность моноцкгов, у е М±га Р 88,46±7,12 Рз<0,001 111,60*16,62 р5<0,001 115,43*12,14 Л<0,001 193.29*7,92

^ М, г/л М±ю Р 1,18±0.09 1,31*0,10 ¡Н<0,05 1,18*0,08 1.05*0.06

а, г/л М±ш Р 8,38±0,44 9,23*0,59 р<<0,05 9,14*0,39 Рб<0,05 8,03*0.29

С Г108/ ед тф. молекул М±т Р 94,45±10,19 Рз<0,05 80,69*8,39 р,<0,05 68,91*5,60 Рь<0,001 100,36*1,05

С2-108/ ед.эф. молекул М±т Р 66,63*6,99 р,<0,01 65,26*9,63 р?<0,05 66,29*5,85 Рг,<0,05 86,96*1,04

СЗ Ю'/ея-эф. молекул М±т Р 68.55^,72 1>1<0,01 78,68*8,75 р,<0,05 65,51*5,39 Рг,<0,001 91,50*0,65

С4-108/ед_чф. молекул М±т Р 9и 5±7,17 р,<0,01 91,48*4,97 р,<0,01 81,6016,22 79,94*0,92

С5-10*/ ея-эф. молекул М±т Р 92,80±7,45 1>;0,0| 89,48*6,64 66,86*5,56 Рб<0,01 8631*1,15

Примечание: р'0.05 не указываюсь; р; рассчитана для группы I по отношению к группе II; рг рассчитана для группы I по отношению к группе III; р3 рассчитана для группы 1 по отношению к группе IV; р4 рассчитана доя группы II по отношению к группе III, рз рассчитана для группы II по отношению к группе IV; р6 рассчитана для группы III по отношению к группе IV

низкой лизосомальной активности, более значительной у девочек с центральной формой ЗГ1Р.

Но, несмотря на стать выраженные дефекты фа! оцитарного звена иммунитета, повышение активности и индекса спонтанного НСТ - теста, активности индуцированною НСТ - теста нейтрофилов во всех группах девочек с ЗПР говорит о раздражении у них нейтрофильного ростка, а также сохранности кислородзависимых механизмов бактерицидное™ организма при данной патоло1 ии.

В целом, при изучении функциональной активности нейтрофилов периферической крови у девочек с различным генезом ЗПР мы проследили следующие тенденции:

- у девочек с центральной и яичниковой формами ЗПР по сравнению с девочками контрольной группы снижены активность и интенсивность фаюцитоза как нейтрофилов, так и моноцитов, повышена активность и индекс спонтанного НСТ - теста нейтрофилов, снижена активность и интенсивность индуцированною iccra нейтрофилов, лизосомальная активность нейтрофилов и моноцитов;

- у девочек с соматогенной ЗПР также снижены активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, активность фаюцитоза моноцитов, повышена активность и индекс спонтанною IICT - теста нейтрофилов, снижена лизосомальная активность нейтрофилов и моноцитов по сравнению с аналогичными показателями у девочек контрольной группы. Активность индуцированного НСТ - теста нейтрофилов у них была повышена по сравнению с девочками с яичниковой формой ЗПР.

Таким образом, ЗПР у девочек приводит к нарушению не только метаболической, но и фагоцитарной реакции нейтрофилов, что согласуется с данными Кеворкова Н.И., Шилова Ю.И., Ширшева C.B., Черешнева В.А. (1993) о повышении эстрогенами количества клеток моноцитарно -макрофагального ряда и их поглотительной активности и усилении метаболической активности и бактерицидных функций фагоцитирующих клеток.

При сравнении концентрации Ig A, M, G в сыворотке крови девочек с различными формами ЗПР и девочками контрольной группы нами не было получено достоверных различий уровня Ig А у девочек различных групп. Уровень Ig M был достоверно более высоким у девочек с соматогенной ЗПР (1,31±0,33 г/л), чем у девочек контрольной группы (1,05±0,31 г/л) и уровень IgG был также достоверно выше у девочек этой группы (9,23±1,87 г/л) и группы яичникового генеза ЗПР (9,10±2,75 г/л) по сравнению с контролем (8,03±1,52 г/л).

Нами был также выявлен дисбаланс системы комплемента при ЗПР, проявляющийся в снижении общей гемолитической активности комплемента и понижении содержания в крови ряда фрагментов классического пути активации комплемента и наиболее выраженный у девочек с яичниковой формой ЗПР.

Таким образом, исследование состояния иммунной системы при ЗПР показало, что у пациенток всех групп формируется нарушение Т - клеточного, фагоцитарного и гуморальных звеньев иммунитета, степень выраженности этих изменений варьирует в зависимости от варианта ЗПР.

В ходе нашей работы была также поставлена задача выявления иммунологических особенностей СШТ и ЧДГ как отдельных форм яичниковой ЗПР.

Мы установили, что иммунологические показатели периферической крови девочек имеют те же тенденции, что и группа девочек с яичниковой формой ЗПР в целом, но страдают в большей степени, если у девочек диагностируется СШТ, а не ЧДГ. Депрессия у пациенток с СШТ фагоцитарной и бактерицидной функций нейтрофилов, вероятнее всего, и является тем фактором, который ведет к повышению у них частоты обострений хронических инфекционных заболеваний различных локализаций, отмеченному нами выше.

В работах многих авторов (Vignetti Р. et al., 1991; Partsch С. J. et al.,1994; Suri M. et al., 1995; Тарская Л.А, с соавт.,1996; Flynn M.T. et al.,1996; Mazzanti L. et al., 1997; Назаренко С.А. с соавт., 2001) описывается влияние частоты 45,X - клеточного клона на вариабельность клинических проявлений СШТ.

В связи с этим одной из задач нашего исследования было изучение клинических особенностей и иммунологических показателей периферической крови у девочек с различными цитогенетическими вариантами СШТ.

44 девочки с СШТ в зависимости от цитогенетического варианта заболевания были нами поделены на следующие группы: 18 девочек с классическим вариантом СШТ (кариотип 45,X) - 40,9%; 9 девочек с мозаичным вариантом СШТ (кариотипы 45,Х/46,ХХ; 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ) -20,5%; 8 девочек с делецией длинного плеча X - хромосомы - 20,5%; 9 девочек с изохромосомой X и кольцевой X - хромосомой - 28,1 %.

Существенных различий между этими группами девочек по перечисленным выше клинико - анамнестическим и иммунологическим параметрам нами получено не было.

В целом при изучении иммунного статуса девочек с различными цитогенетическими вариантами СШТ было выявлено страдание клеточного и гуморального звеньев иммунитета, выраженное в различной степени в зависимости от конкретной формы заболевания; наибольший дефект в целом у этой группы девочек установлен нами в функциональной активности гранулоцитов и системе комплемента.

В клинической гинекологической практике при лечении ЗПР у девочек -подростков широко применяется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) женскими половыми стероидами, особенно она актуальна в случаях выявления у них дисгенезии гонад (Давиденкова Е.Ф. с соавт., 1973; Сметник В.П. соавт., 2000; Уварова Е.В., 2000; Коледова Е.Б. с соавт., 1996; Elsheikh М. et al., 2002; Guarnen М.Р. et al, 2001).

Одним из разделов нашего исследования была оценка влияния ЗГТ на клинические и иммунологические показатели у девочек - подростков с СШТ.

Рисунок .?. Влияние заместительной гормональной терапии на антропометрические показатели и размеры внутренних половых органов у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера

Примечание * - достоверность различий по сравнению с началом лечения; $ -достоверность различий по сравнению с контрольной группой девочек

С этой целью 22 девочкам с классическим и мозаичным вариантами СШТ была проведена ЗГТ этинилэстрадиолоч в непрерывном режиме до появления менструальноподобной реакции с переходом на комбинированный препарат, содержащий 17Р-эстадиол и дидрогестерон. Клиническое и иммунологическое обследование пациенток было проведено через 3 месяца после начала ЗГТ, всем им подобное обследование было повторено через 6 месяцев после начала лечения.

Была прослежена динамика роста, массы тела, размаха рук, индекса массы тела, половой формулы, инфекционного индекса и частоты обострений хронических инфекций у девочек с СИП.

Установлено увеличение основных ан фонометрических показателей (масса тела, рост, размах рук, индекс массы тела) у всех обследуемых девочек (рисунок 3).

В процессе ЗГТ у девочек с СШТ наблюдалось развитие вторичных половых признаков, чш проявлялось в достоверном увеличении показателя половой формулы через 6 месяцев в 3.45 раза но сравнению с аналогичным показателем до лечения.

Также у девочек с СШТ было отмечено достоверное увеличение размеров матки: длины - на 10,33 мм, ширины - на 4,74 мм, передне - заднего размера -на 8,49 см. Толщина эндометрия увеличилась в 1,7 раза и ее среднее значение составило 4,6 мм на конец исследования. После ЗГТ также отмечен достоверный рост объема яичников у девочек с СШТ, в целом объем яичников у них увеличила} в 3,53 раза по сравнению с исходными данными.

I ,

I 30 -----------------------1

| 25---ЗШ----------------- ,

15

I

10 1 5

I

0

I

Рисунок 4. Влияние заместительной гормональной терапии на частоту обострений хронических инфекционных заболеваний у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера

Примечание * - достоверность различий по сравнению с началом лечения; # -достоверность различий по сравнению с контрольной группой девочек

Кроме изменений физического статуса, динамики вторичных половых признаков, состояния половых органов также после терапии женскими половыми гормонами было отмечено снижение инфекционного индекса у девочек с СИП с 0,13±0,02 перед началом терапии до 0,02±0,01 и уменьшение частоты обострений хронических инфекционных заболеваний с 36,36±10,49% до 22,73±9,15% через 3 месяца терапии и до 13,64±7,42% через 6 месяцев от начала лечения (рисунок 4).

При изучении влияния ЗГТ на иммунный статус девочек с СШТ было установлено, что относительное количество лимфоцитов в процессе лечения каких - либо изменений не претерпело, их число имело достоверные различия по отношению к контрольной группе девочек как до начала ЗГТ, так и через 6 месяцев после ее назначения, оставаясь повышенным.

Абсолютное количество лимфоцитов в процессе ЗГТ несколько, но недостоверно, понизилось и составило на конец исследования 1,60±0,47-109 /л.

фщ

* /1 ^ "'¿MfiZ:

-"-■i/' .i л

щ

•й

МаШ

/л-

■т

•зт

J'mf

До лечения Через 3 месяца Через 6 месяцев Контрольная

группа

Количество клеток, несущих t'L)3, CD4, CD8 - рецепторы, иммунорегуляюрный индекс при лечении женскими половыми гормонами достоверно не изменились, ю сеть влияния 31 I на Г систему иммунитета в ходе исследования отмечено не было.

I Лизосомапьная J акг-ть чонопитов, У 0

I Лизосомальная I активность нейгрофилов, у е

НСТ тест нейгрофилов индуцированный, активность, %

Акт-ть фагоцитоза моноцитов, %

I Активность фагоцитоза

I нейтрофилов, %

[

Рисунок 5. Влияние заместительной гормональной терапии на функциональную активность нейгрофилов и моноцитов у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера

Примечание * - достоверность различий по сравнению с началом лечения; # -достоверность различий по сравнению с контрольной группой девочек

Относительное и абсолютное количество моноцитов, достоверно повышенные у девочек с СИП ло начала ЗГГ. в процессе ее приближалось к показателям, характерным для девочек контрольной группы. Относительное количество нейтрофилов достоверно не изменилось. Абсолютное количество нейгрофилов, превышающее до начала ЗГТ аналогичный показатель контрольной группы, достоверно понизилось до 2,75±0,32-109 / л.

□ Кон [рольная ! I ! группа

I

¡□Через 6 | i

| месяцев 1

■ Через 3 месяца' !

I ]

Ш До лечения j j

О 50 100 150 200 250 300

Относительное и абсолютное количество моноцитов, достоверно повышенные у девочек с СШТ до начала ЗГТ, в процессе ее приближалось к показателям, характерным для девочек контрольной группы.

Нами было выявлено повышение функциональной активности нейтрофилов и моноцитов у девочек с СШТ при назначении 3IT, проявляющееся в повышении активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов и моноцитов, повышении фагоцитарного числа моноцитов с параллельным снижением относительного их числа в процессе лечения девочек женскими половыми гормонами (рисунок 5).

С? • 10'Я/ед >ф мол

I

СЗ 10'8/ед эф мол. С2-10'8/ед.эф мол С110'8/ед тф мол. СН 50-10'8/уе ЦИК, у е Ig G, г/л

SZ

IL

m

■г,in M .HÜfS» .

m

w

iж'ж.>.:^ .y.■

El Контрольная ' > группа I i

¡ОЧерезб i месяцев

i Через 3 месяца

¡□До.гечения

О 20 40 60 80 100 120

Рисунок 6. Влияние заместительной гормональной терапии на содержание иммуноглобулинов, ЦИК и фрагментов комплемента у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера

Примечание • * - достоверность различий по сравнению с началом лечения; й -достоверность различий по сравнению с контрольной группой девочек

Процессы кислородозависимого метаболизма оставались повышенными, о чем свидетельствуют высокие значения активности и шленсивности спошанного HCT - теста нейтрофилов. Также в процессе ЗГТ несколько увеличилась активность индуцированного HCT - теста нейтрофилов. В холе терапии повысился и индекс индуцированного HCT - теста нейтрофилов.

увеличилась активность индуцированного НСТ - теста нейтрофилов. В ходе терапии повысился и индекс индуцированного НСТ - теста нейтрофилов.

Таким образом, несмотря на отсутствие влияния на активность и индекс спонтанного НСТ - теста, терапия эстрогенами ведет к повышению функциональных возможностей нейтрофилов, усилению кислородозависимого метаболизма в них, что проявляется в повышении активности и индекса индуцированного НСТ - теста у девочек с СШТ в процессе ЗГТ.

При лечении девочек с СШТ женскими половыми гормонами у них также был отмечен рост лизосомальной активности нейтрофилов и моноцитов.

Наше исследование показало, что назначение 31Т не приводит к уменьшению дисиммуноглобулинемии, имеющейся у девочек с СШТ, а, напротив, достоверно повышает уровень IgM у них через 6 месяцев от начата терапии как по сравнению с девочками с СШТ до начала лечения, так и по сравнению с девочками с СШТ через 3 месяца ЗГТ, а также контрольной группой девочек (рисунок 6). Кроме того, нами было зафиксировано, что изначально достоверно повышенный уровень IgG у девочек с СШТ до начала ЗГТ в процессе лечения продолжает повышается до 10,52±2,48 г/л через 3 месяца терапии и 11,08±2,56 г/л через 6 месяцев.

ЗГТ ведет к устранению имеющейся дискомплементемии у девочек с СШТ. Нами была выявлена нормализация у них через 6 месяцев терапии женскими половыми гормонами таких показателей, как общая гемолитическая активность сыворотки, содержание в крови Cl, С2, СЗ, С5 - фрагментов комплемента Возможно, восстановление активности комплемента и ведет к восстановлению и даже повышению уровней Ig M и G.

Таким образом, помимо выраженного положительного влияния на физический статус девочек с СШТ, ЗГТ при отсутствии воздействия на Т -звено иммунитета ведет к нормализации у них некоторых иммунологических параметров (уменьшение лимфоцитоза, снижение моноиитоза, повышение функциональной активности гранулоцитов и устранение дискомплементемии, нормализация уровня Ig M и повышение уровня Ig G), приводя к частичной ' коррекции выявленных нарушений иммунной системы.

Выводы

1, Изучение клинических, гормональных и иммунологических особенностей у девочек с задержкой полового развития позволило обосновать целесообразность выделения трех форм данной патологии: центральной, соматогенной и яичниковой.

2. Наибольшее значение в формировании задержки полового развития из перинатальных факторов имеют отягощенный акушерско -гинекологический анамнез, работа матерей в контакте с вредными производственными факторами в гестационном периоде, невынашивание, осложненное течение беременности и родов у матери и заболевания раннего неонатального периода у ребенка Не выявлено наследственной предрасположенности к задержке половою развития,

3. У девочек с ¡алержкой полового развития имеется высокая частота инфекционного и аллергического синдромов иммунопатологии, наиболее это характерно для больных с синдромом Шерешевского - Тернера.

4. Задержка полового развития у девочек сопровождается нарушением всех звеньев иммунной системы. При этом отмечается формирование дефекта Т - клеточного звена иммунитета, характеризующегося достоверным снижением экспрессии CD3, CD4 и CD8 - позитивных клеток, и, соответственно, соотношения CD4/CD8 клеток, а также повышением содержания CD25+ лимфоцитов; изменения активности фагоцитарного звена иммунитета, затрагивающие практически все функции фагоцитов, а также снижение СП50) CI, С2, СЗ - фрагментов комплемента. Отклонения этих показателей были более выраженными у девочек с задержкой полового развития яичникового генеза.

5. При сравнении иммунологических показателей периферической крови у больных с «чистой» диаенезией гонад и синдромом Шерешевского -Тернера установлено, что они изменяются в большей степени у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера, особенно в системах фагоцитов и комплемента.

6. Заместительная гормональная терапия оказывает положительное влияние на репродуктивную и иммунную системы и способствует снижению частоты инфекционных заболеваний у больных с синдромом Шерешевского -Тернера.

Практические рекомендации

Наряду с оценкой клинических особенностей заболевания, гормонального статуса, результатов генетического, гинекологического, ультразвукового обследования девочкам с задержкой полового развития необходимо проводить иммунологическое исследование с иелыо выяатения структуры дефектов иммунной системы.

Одним из вариантов иммунокоррекции у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера является заместительная гормональная терапия. При отсутствии эффекта от заместительной гормональной терапии необходимо решать вопрос о назначении иммуномодулируюших препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Буянова Г.В. Оценка состояния иммунной системы женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. / Г.В. Буянова, A.B. Зурочка, В.Ф. Долгушина и др. // Новые технологии в здравоохранениии г. Челябинска: сб. науч. - практ. работ. - Челябинск, 2000. - С. 195.

2. Буянова Г.В. Иммунный статус у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. / Г.В. Буянова, A.B. Зурочка, В.Ф. Долгушина и др. // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: тез. докладов XIV Рос. науч. конф. - Челябинск, 2000.-С. 19.

3. Буянова Г.В. Особенности некоторых параметров иммунной системы у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера. / Г.В. Буянова, A.B. Зурочка, В.Ф. Долгушина и др. // Мед. иммунология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С.194.

4. Ьуянова Г.В. Влияние заместительной гормональной терапии женскими патовыми гормонами на иммунный статус пациенток с задержкой пазового развшия. / Г.В. Буянова. // Иммунология Урала. - 2003. - № 1(3), - С. 80.

5. Буянова Г.В. Изменение некоторых параметров иммунного статуса девочек с синдромом Шерешевского - Тернера в ходе назначения им заместительной гормональной терапии. / Г.В. Буянова, В.Ф. Долгушина, A.B. Зурочка. // Мед, генетика. - 2003. - №10. - С.406.

6. Буянова Г.В. Особенности иммунного статуса девочек - подростков при задержке у них полового развития. / Г.В. Буянова, В.Ф. Долгушина, A.B. Зурочка. И Мед, иммунология. - 2004. - Т,6, № 3 - 5. - С.376.

На правах рукописи

БУЯНОВА Галина Викторовна

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕВОЧЕК С ЗАДЕРЖКОЙ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ И ВЛИЯНИЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО - ТЕРНЕРА

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2004

Формат 60x90/16. Объем А, О уч.-изд. л. Тираж (йоэкз Заказ № 52 4 . Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе в типографии ЧГПУ 454080, г Челябинск, пр. Ленина, 69.

№2 603 9

РНБ Русский фонд

2006-4 3917

Актуальность проблемы

Состояние репродуктивного здоровья девочек - подростков является одной из актуальных проблем современной гинекологии. Ее научно -практическая значимость определяется прежде всего большой частотой гинекологических заболеваний в этом возрасте. В Российской Федерации она составляет в среднем 112 %о (Уварова Е.В., 2003).

Среди гинекологической патологии у девочек - подростков наиболее сложной для диагностики, выбора адекватной лечебной тактики является задержка полового развития (ЗПР). Частота данного заболевания в настоящее время среди детской популяции колеблется от 1 до 5% (Гуркин Ю.А., 1998; Богданова Е.А., 2000; Сметник В.П. с соавт., 2000).

Несмотря на достаточное количество исследований, задержка полового развития остается до конца нерешенной научной и клинической проблемой. Отсутствует общепринятая классификация данного заболевания, дискуссионными являются вопросы лечения, особенно гормональной терапии. Вместе с тем установлено, что при отсутствии лечения у большинства больных с задержкой полового развития в дальнейшем имеются нарушения менструальной и репродуктивной функции (Левенец С.А., 1991).

Сложный процесс становления репродуктивной системы девочки зависит не только от генетически детерминированных факторов, но и в большой степени от функционирования регулирующих систем организма: нервной, эндокринной и иммунной. Имеются немногочисленные исследования состояния иммунитета у больных с нарушением полового созревания, в основном, при синдроме Шерешевского - Тернера (СШТ). Публикации по этой проблеме пришлись в основном на 70 - 80 - е годы прошлого столетия (Ikeda et al.,

1972; Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., 1975; Бариляк И.Р. с соавт., 1978; Скибан Г.В. 1982; Lorini R. et al., 1983; Ильинских Н.Н. с соавт., 1986; Rongen-Westerlaken С. et al., 1991; Markert U. R. et al., 2000; Кожевникова T.A. с соавт., 2000).

С этих позиций большой интерес представляет изучение состояния иммунитета у девочек - подростков с задержкой полового развития, что может пополнить наши представления о патогенезе этого патологического состояния, а также о возможностях воздействия на иммунную систему с целью повышения эффективности лечения данной патологии.

Цель исследования:

На основе комплексного обследования уточнить клинико иммунологические особенности задержки полового развития различного генеза и оценить влияние заместительной гормональной терапии на состояние иммунологических показателей у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние перинатальных факторов на формирование задержки полового развития у девочек - подростков.

2. Провести сравнительную клиническую характеристику девочек с задержкой полового развития центрального, соматогенного и яичникового генеза.

3. Изучить клинические особенности у девочек с «чистой» дисгенезией гонад, синдромом Шерешевского - Тернера и его различными цитогенетическими вариантами.

4. Исследовать иммунологические показатели периферической крови при различных вариантах задержки полового развития у девочек — подростков.

5. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность заместительной гормональной терапии у больных с синдромом Шерешевского - Тернера.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение иммунологических показателей периферической крови, в частности, числа лимфоцитов, несущих различные типы CD - маркеров, количества и функциональной активности нейтрофилов, моноцитов, уровней иммуноглобулинов, содержания ЦИК, компонентов комплемента у пациенток с задержкой полового развития различного генеза, что позволило подтвердить целесообразность выделения центральной, соматогенной и яичниковой форм задержки полового развития.

Установлено, что у девочек при всех вариантах задержки полового развития отмечается состояние иммунодефицита, проявляющееся нарушением Т - клеточного, фагоцитарного и гуморальных звеньев иммунитета, при этом степень выраженности иммунологических изменений варьирует в зависимости от генеза заболевания. Особенно выражены иммунологические нарушения у пациенток с синдромом Шерешевского - Тернера.

Проведенное изучение влияния заместительной гормональной терапии на иммунологические показатели девочек с синдромом Шерешевского - Тернера выявило не только значительное улучшение состояния органов - мишеней, но и ее стимулирующее влияние на фагоцитарную систему иммунитета и снижение инфекционной заболеваемости.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведена сравнительная оценка показателей иммунной системы девочек с задержкой полового развития различного генеза, которая позволила уточнить патогенез центральной, соматогенной и яичниковой форм задержки полового развития.

На основе полученных данных девочкам с задержкой полового развития рекомендовано включить иммунологическое обследование в комплекс диагностических мероприятий с целью своевременного выявления изменений в иммунной системе.

Обоснована необходимость назначения заместительной гормональной терапии больным с синдромом Шерешевского - Тернера не только для воздействия на репродуктивную систему, но и для коррекции иммунологических нарушений.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в работу Челябинской областной медико - генетической консультации, Центра детской и подростковой гинекологии г. Челябинска, НИИ Иммунологии ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии, в педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно - практической конференции «Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии» (2002); клинической конференции МУЗ ГКБ № 1 (2003); Ш конференции иммунологов Урала (2003).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Из перинатальных факторов наибольшее значение в формировании задержки полового развития имеют отягощенный акушерско - гинекологический анамнез, наличие профессиональных вредностей, невынашивание, осложненное течение беременности и родов у матери и заболевания раннего неонатального периода у ребенка.

2. Наряду с клиническими особенностями центральной, соматогенной и яичниковой форм задержки полового развития у девочек отмечаются выраженные изменения иммунологических показателей периферической крови, проявляющиеся нарушением всех звеньев иммунитета, которые наиболее значимы у пациенток с задержкой полового развития яичникового генеза, а именно, с синдромом Шерешевского - Тернера.

3. Назначение заместительной гормональной терапии больным с синдромом Шерешевского - Тернера кроме клинических изменений приводит к улучшению иммунологических показателей и снижению инфекционной заболеваемости. и

ВЫВОДЫ

1. Изучение клинических, гормональных и иммунологических особенностей у девочек с задержкой полового развития позволило обосновать целесообразность выделения трех форм данной патологии: центральной, соматогенной и яичниковой.

2. Наибольшее значение в формировании задержки полового развития из перинатальных факторов имеют отягощенный акушерско - гинекологический анамнез, работа матерей в контакте с вредными производственными факторами в гестационном периоде, невынашивание, осложненное течение беременности и родов у матери и заболевания раннего неонатального периода у ребенка. Не выявлено наследственной предрасположенности к задержке полового развития ни в одной группе девочек.

3. У девочек с задержкой полового развития имеется высокая частота инфекционного и аллергического синдромов иммунопатологии, наиболее это характерно для больных с синдромом Шерешевского - Тернера.

4. Задержка полового развития у девочек сопровождается нарушением всех звеньев иммунной системы. При этом отмечается формирование дефекта Т - клеточного звена иммунитета, характеризующегося достоверным снижением экспрессии CD3, CD4 и CD8- позитивных клеток, и, соответственно, соотношения CD4/CD8 клеток, а также повышением содержания CD25+ лимфоцитов; изменения активности фагоцитарного звена иммунитета, затрагивающие практически все функции фагоцитов, а также снижение СН50, CI, С2, СЗ - фрагментов комплемента. Отклонения этих показателей были более выраженными у девочек с задержкой полового развития яичникового генеза.

5. При сравнении иммунологических показателей периферической крови у больных с «чистой» дисгенезией гонад и синдромом Шерешевского -Тернера установлено, что они изменяются в большей степени у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера, особенно в системах фагоцитов и комплемента.

6. Заместительная гормональная терапия оказывает положительное влияние на репродуктивную и иммунную системы и способствует снижению частоты инфекционыых заболеваний у больных с синдромом Шерешевского - Тернера.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наряду с оценкой клинических особенностей заболевания, гормонального статуса, результатов генетического, гинекологического, ультразвукового обследования девочкам с задержкой полового развития необходимо проводить иммунологическое исследование с целью выявления структуры дефектов иммунной системы.

Одним из вариантов иммунокоррекции у девочек с синдромом Шерешевского - Тернера является заместительная гормональная терапия. При отсутствии эффекта от заместительной гормональной терапии необходимо решать вопрос о назначении иммуномодулирующих препаратов.