Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая характеристика и особенности липидного состава крови больных с синдромом Шерешевского-Тернера

, | " Р <Г,Г}7

На правах рукописи

ЛУКЬЯНОВА Татьяна Витальевна

УДК 618.1-007-07:616.153.915

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск, 1997 г.

Работа выполнена в Институте терапии Сибирского отделения РАМН (директор - академик РАМН РФ Никитин Ю.П.)

Научный руководитель:

академик РАМН РФ

Научный консультант.

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доетор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник

Никитин Ю.П.

Лисичеико О.В.

Николаева А. А. Воевода М.И.

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт патологии кровообращения.

Защита диссертации состоится " "_1996 г.

в_часов на заседании специализированного совета

Института терапии Сибирского отделения РАМН РФ (630003, г.Новосибирск-3, Владимировский спуск, 2а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан" "_1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук _

Бабин В.П.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Атеросклероз и его проявления являются одной из основных причин смерти и потери трудоспособности взрослого населения в развитых странах (Стаут Р., 1985; Лисицын ЮП, 1987). Огромное количество накопленной информации позволяет считать атеросклероз гетерогенным заболеванием, в возникновении и развитии которого играют роль многие факторы: наследственность, артериальная гипертензия, курение, ожирение, гиподинамия, диета и др. (Kannel et al., 1971., 19 76, Carlson,Bottiger, 1972; Murrey et al, 1975, Stein et al., 1975; Rhoads et a!, 1976; Castelli et al., 1977; Miller et al., 1977; Stanhope, Sampson., 1977; Стаут P., 1985, Ильинский Б В ,1985, Халтаев Н.Г., 1985 ; Отева Э.А., 1992; Никитин Ю.П.,1996; Оганов Р.Г., 1996). Исследования, проведенные в последние годы, еще раз наглядно подтвердили роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза (Brown V.W. et al., 1994; Brown et al., 1986; Дзеранова Н.Я. с соавт., 1993; Липовецкий Б.М., 1996).

В изучении механизмов атерогенеза несомненный интерес представляет также уточнение связи между липидным обменом и женскими половыми гормонами. Общеизвестна резистентность женщин к ишемической болезни сердца (ИБС) в доменопаузальном периоде (Carlson, Ericson, 1975; Стаут Р , 1975; Мясников Л.А., 1969; Тюльпин И H, 1972; Герасимова Е.Н с соавт., 1973, 1978, Титов В H с соавт, 1976, Яковлева О M с соавт , 1993). Многими авторами показано, что распрост раненность ИБС среди женщин ниже, чем среди мужчин ( Bengtsson, 1973, Kannel et al, 1976, Oliver, 1978, Чурина CK, 1983; Стаут P.,1985). Половые различия в основном объясняют разницей гормонального фона, воздействием эстрогенов на факторы, имеющие непосредственное отношение к развитию атеросклероза на обмен липидов и лппопротеидов, свертывающую систему крови, состояние сосудистой стенки ( Games et al, 1955, Gohnson, 1977, Grigoleit et al., 1978; Pearson et al., 1979; Виноградов A.B., 1971; Герасимова E.H., 1978).

Однако в литературе есть сообщения и иного содержания. Так, ряд исследователей не находят существенных различий в выраженности атеросклероза аорты и других артерий у женщин по сравнению с мужчинами (Tejada et al., 1968; Staut R, 1985; Barret-Connor étal, 1988)

Известные к настоящему времени исследования пока не дают окончательного ответа на вопрос о том, чем объясняются различия в распространенности сердечнососудистых заболеваний среди мужчин и женщин. В условиях столь разноречивых взглядов

представляет иетерес изучение особенностей липидного обмена у лиц с естественным отсутствием или резким снижением гонадальных половых гормонов. К группе таких заболеваний и относится синдром Шерешевского-Тернера. Состояния внутренних органов при данной патологии изучалось, в основном, генетиками, эндокринологами, гинекологами, так как специалистов преимущественно интересовали особенности герминативной сферы, интеллекта и тех органов, пороки которых были выражены. Частота синдрома Шерешевского-Тернера достаточно высока. 1 случай на 6000 новорожденных. Поэтому знание состояния внугренних органов у этих больных необходимо для врачей и других специальностей, прежде всего для педиатров и терапевтов.

Впервые большая группа больных с синдромом Шерешевского-Тернера стала объектом планового изучения интернистов.

Целью исследования явилось изучение возможных особенностей липидного состава крови и состояния внутренних органов у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне резкого снижения содержания эстрогенов у них.

Основные задачи исследования.

1. Уточнить Особенности состояния внутренних органов, в частности, сердечнососудистой системы, у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

2. Изучить особенности липидного состава крови у больных с резким снижением содержания гонадальных эстрогенов.

3. Исследовать особенности содержания половых гормонов, иммунореактивного инсулина, гормонов щитовидной железы и коры надпочечников у больных с синдромом Шерешевского-Тернера с различными цитогенетическими изменениями.

4. Проанализировать возможные ассоциации между содержанием основных липидов плазмы крови и уровнем половых гормонов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Научная новизна.

1. Впервые изучены возрастные особенности липидного профиля крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

2. Впервые показано, что у больных с синдромом Шерешевского-Тернера повышен уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, особенно в старших возрастных группах.

3. Установлена зависимость изменений липидного обмена у больных с синдромом Шерешевского-Тернера от наследственной отягощенности по ИБС в семьях.

4. Установлено, что содержание тестостерона в крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера соответствует таковому у здоровых женщин.

5. Впервые определена частота пролапса митрального клапана и различных нарушений проводимости по данным ЭКГ.

6. Показано увеличение количества хроматина лимфоцитов периферической крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера и их матерей по сравнению со здоровыми женщинами

7. Впервые изучено содержание апопротечна В в крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Практическая ценность.

1. Уточнены особенности состояния внутренних органов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

2 Разработаны схемы ведения больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Предложен лимфоцитарный тест (по хроматину лимфоцитов периферической крови) с целью выявления групп риска женщин с возможной хромосомной патологией у плода.

уг.цчту вынесены следующие положения.

! Со стороны внутренних органов для больных с синдромом Шерешевекого-Тгриер:. наиболее характерны изменения сердечно-сосудистой системы, нарушения проводимости, пролапс митрального клапана, синдром артериальной гипертензин.

2 Пролабнрование клапанов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера доброкачественный характер.

3. Для больных при дефиците половых гормонов нехарактерно развитие ИБС.

4. Изменения липидного профиля крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера связаны с наследственной отягошенностью по ИБС.

5. Клинические проявления синдрома и липидный профиль крови зависят от. кариологических особенностей больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Реализация результатов работы.

Материалы диссертации используются в лекционном курсе и практических занятиях на циклах усовершенствования врачей, со студентами и клиническими ординаторами, в практическом здравоохранении.

Основные положения диссертации доложены на: заседаниях кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Новосибирского медицинского института, на научно-практической конференции, посвященной 100-летию Дорожной клинической больницы N1 (1993), на 1-ом Всероссийском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994), на Сибирской кардиологической конференции (Новосибирск, 1996).

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем работы. Диссертация состоит из 142 страниц машинописного текста, 30 таблиц, б рисунков. Список литературы включает 260 наименований, в том числе 97 -на русском языке, 63 - на иностранных языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследована 51 больная с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте от 13 до 56 лет (средний возраст 27 лет). Диагноз во всех случаях подтвержден онтогенетически в кариологической лаборатории медико-генетического кабинета г.Новосибирска*. Для исследования хромосомного набора материалом служили лейкоциты периферической крови.

Состояние сердечно-сосудистой системы оценивали с помощью ЭКГ покоя в 12-ти стандартных отведениях, велоэргометрии (ВЭМ) по методике КНЦ РФ (1979), чреспищеводной электростимуляции предсердий (ЧПЭС) по методике Навицкаса P.C. с соавт. (1986).

Эхокардиографическое исследование выполняли иа механических и электронных сканерах "Aloka-280", "Hewlett-Packard" с применением одномерной, двухмерной и

* - цитогенетические исследования проведены врачом-цитогенетиком Гинзбург И.А. (медико-генетическая консультация, г. Новосибирск)

допплерэхокардиографии. Использовали парастернальный доступ по длинной и короткой осям, апикальный четырехкамерный вид, субкостальный доступ. Оценивали состояние

допплерэхокардиографии. Использовали парастернальный доступ по длинной и короткой осям, апикальный четырехкамерный вид, субкостальный доступ Оценивали состояние клапанного аппарата, размеры отделов сердца, скорость и характер потока кроен в заданном объеме. Особое внимание уделяли исследованию корня аорты, восходящего и брюшного ее отделов, левой и правой коронарным артериям с целью выявления их атеросклеротического поражения Критериями атеросклероза аорты служили расширение просвета аорты, повышение интенсивности эхо-сигналов от стенок в результате их утолщения, снижение амплитуды движения аорты. Для атеросклероза проксимальных отделов левой и правой коронарных артерий критериями явились. увеличение эхокардиографической плотности артериальных стенок и неровность их внутренних контуров*

Лабораторное обследование включало определение содержания в плазме крови основных липидных показателей:общего холестерина, холестерина ЛПВП, триглицеридов. Кроме того, проведено исследование содержания апопротеина В, половых гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников, иммунореактивного инсулина. Исследовали

также уровень глюкозы крови,состояние свертывающей системы крови Другие биохимические исследования делали по показаниям

Проводили тетраполярную реографию, реовазо! рафию верхних и нижних конечностей термографию кистей, радиоизотопное исследование функции почек, реоэнцефалографию. Офтальмолог оценивал состояние сосудов глазного дна

Методами ультразвукового сканирования изучали состояние органов брюшной полости, матки, яичников.

Все пациейтки проходили полное клиническое обследование в клинике кафедры -(эндокринологическом отделении Дорожной клинической больницы N I) По той же схеме обследовали и родителей пробандов. Подробно изучали клинико-генеалогические данные, оценивали психологический статус пациента, герминатнвную сферу. Каждой больной разработана индивидуальная схема коррекции

Изучали структуру лимфоцитов периферической крови пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера (45,Х) и их родителей. Мазки крови, сделанные на стеклах стандартной толщины, фиксировали в смеси этанол-ледяная уксусная кислота (3 1) в

*- эхокардиографическое исследование проведено ассистентом кафедры терапии ФУВ НоТКЗМИ к.м.н. Ермаковой Э.Н.

течение 8 минут, окрашивали по методу Фельгена в строго стандартизованных условиях и проводили оптико-структурный машинный анализ по описанной методике (Новиков В.Д. и др., 1988). В качестве контроля использовали аналогичный материал, полученный от здоровых доноров мужского и женского пола*.

Забор крови для определения биохимических показателей производили в утренние часы после 12-14 часов голодания из локтевой вены. В сыворотке крови определяли уровень общего холестерина (ОХС), триглицерндов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) на автоанализаторе фирмы "Техникон АА11" (США)**. Концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле ОХС - (ХС ЛПВП + ТГ.5). Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле, предложенной А.Н.Климовым (1983): ОХС - ХС ЛПВП/ХС ЛПВП. Вычисляли также коэффициент ХС ЛПОНП/ХС ЛПВП, отражающий интенсивность метаболических процессов в цикле ЛПОНП - ЛПВП, предложенный Г.Н.Верещагиной (1983).

Полученные результаты сравнивали с популяционными, рассчитанными путем отсечения 10% и 90% крайних величин в каждой возрастной группе. Эти данные получены сотрудниками Института терапии СО РАМН в результате длительных эпидемиологических исследований, в частности по программе ВОЗ "МОНИКА". За условно нормальные показатели для женщин в возрасте от 25 до 59 лет принимали содержание ОХС 166 - 250 мг/дл, ТГ - 52 - 161 мг/дл, ХС ЛПВП - 39 - 70 мг/дл, ХС ЛПОНП - 10 - 32 мг/дл, ХС ЛПНП - 96 - 201 мг/дл (Филимонова Т.А., 1989)

Содержание апопротеина В измеряли методом радиальной иммунодиффузии. Верхней границей нормы считали уровень, выведенный для Новосибирска - 106 мг/дл (Леонова Т.Я. с соавт.,1989)***.

Для определения содержания гормонов использовали радиоиммунологический анализ с применением стандартизованных наборов реактивов. Определение эстрадиола, тестостерона проводили с помощью наборов СТЕРОН-Е 42 0 - 5125 01 (Научно-исследовательский институт биоорганической химии, г.Минск), предназначенных для

* -данный раздел работы проведен совместно с сотрудниками кафедры биологии и гистологии НоТКЗМИ д.м.н., проф. Новиковым В.Д., д.м.н. Ясаковой Н.Т.

** -исследования выполнены в лаборатории клинической биохимии Института терапии СО РАМН ст.н.с. Филимоновой Т.А.

*** - исследования выполнены м.н.с. Института терапии СО РАМН А.Б.Масленниковым

прямого (безэкстракционного) определения.

Лютеинизиругощий и фолликулостимулирующий гормоны определяли в сыворотке крови с помощью наборов 5125 0ILH и 5125 0FSH фирмы СБА-SORIN (Франция, Италия).

Прогестерон в сыворотке крови больных исследовали, используя наборы СТЕРОН-П- 5125 01 (НИИ БОХ, г.Минск)

Тиреотропный гормон (ТТГ) определяли с помощью наборов RIA-mat TSH (Mallinckrodt Diagnostica), тироксин (Т 44 О) - использовали наборы SPAC Т 44 0 фирмы BYK Mallinckrodt, трийодтиронин (Т 43 0) - наборы SPAC Т 43 0 фирмы BYK Maüincrodt (Германия).

Для определения кортизола в сыворотке крови использовали наборы Cortctk-125 фирмы CEA - SORIN (Франция, Италия ).

Определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) проводили с помощью наборов реактивов рио-ИНС-ПГ-5125 01 (НИИ БОХ, г Минск).

Внутренний контроль качества радиоиммунных исследований осуществлялся парой контрольных сывороток. Были вычислены коэффициенты вариации определений одной и той же контрольной сыворотки внутри набора и между наборами. Для всех гормонов они не превышали 10%,что укладывается в границы точности метода (Ткачева ГА, Балаболкин М.И , Ларичева И П, 1983; Чард Т., 1981; Вэйтукайтис ЮЛ, 1985 ). Гормональные исследования стандартизованы в лаборатории биохимии факторов риска ишемической болезнисердца (руководитель к м н. Ю.А.Шахов) Всероссийского центра профилактической медицины при МЗ РФ

Перечисленные в главе гормональные исследования проведены сотрудником Института терапии СО РАМН к.м.н В П Бабиным и ассистентом кафедры терапии факультета усовершенствования врачей км н Е.Г Степановой

Автор выражает глубокую признательность за помощь в ; лабораторных исследованиях всем сотрудникам.

Статистическая обработка материала проведена автором на ЭВМ IBM PC АТ 386 SX с использованием стандартного пакета программ СОМИ ("статистическая обработка медицинской информации").

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для уточнения состояния внутренних органов и возможного выявления атеросклероза и его проявлений у лиц с нарушениями в системе половых хромосом была обследована 51 пациентка с синдромом Шерешевского-Тернера. Все больные наблюдались в течении нескольких лет автором, были неоднократно обследованы. Диагноз подтверждали на основании фенотипических особенностей и хариологичесхого исследования. В группе обследуемых у тридцати человек был выявлен кариотип 45,X, у 19 - мозаичный кариотип (45,Х/46,ХХ), двое больных имели структурное нарушение половых хромосом - изохромосому X по длинному плечу (46,XiXq). Все пациентки, находившиеся' под наблюдением, имели четкую клиническую картину синдрома Шерешевского-Тернера, в том числе пациентки с мозаичным кариотапом. Последних отличал рост ближе к 150 см, у двух из них отмечались самопроизвольные менструальноподобные выделения.

В нашем исследовании мы обратили внимание на высокую частоту (53% обследованных) пролабирования митрального, трикуспидального и аортального клапанов, добавочных хорд в полости левого желудочка. Были отмечены описанные ранее, как характерные для данного синдрома, коарктация аорты (2 человека) и стеноз аорты (2 человека). Многочисленные исследования (Бочкова Д.Н., 1979, 1981, 1983; Яковлев В.М., 1985, 1990; Верещагина Г.Н., 1994)подтверждают у больных с дисплазиями соединительной ткани прогрессирование пролабирования клапанов и появление признаков регургитации, объясняя это нарушением эластичности створок клапанов сердца, удлинением хорд, дилатацией фиброзного кольца. Наблюдая в течение нескольких лет группу пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера, мы отметили доброкачественное течение пролабирования клапанов без митральной регургитации и клапанной недостаточности. Данное обстоятельство может объясняться особенностями развития соединительной ткани и строением грудной клетки при синдроме Шерешевского-Тернера , создающими благоприятные условия для функционирования клапанного аппарата сердца.

При ультразвуковом исследовании сердца тщательно анализировалось состояние коронарных сосудов, грудного и брюшного отделов аорты. Не выявлено признаков их атеросклеротического поражения у пациенток разных возрастных групп.

По данным электрокардиографического исследования у 100% обследованных больных нами выявлены различные нарушения возбудимости и проводимости,что может

быть обусловлено хромосомным дисбалансом, или возможностью, существования аутосомных генов, отвечающих за организацию проводящей системы сердца и их активацию (депрессию) при хромосомных нарушениях.

Из других аномалий внутренних органов впервые отмечены перегибы в области шейки и тела желчного пузыря (13% обследованных). В 8% случаев выявлен особый фенотипический вариант больных с синдромом Шерещевского-Тернера, который назван нами "астенический". При этом фенотипе наряду с общими признаками, характерными для данного синдрома, мы обратили внимание на несколько иное строение грудной клетки и позвоночника: шея длиннее, чем при обычном синдроме, грудная клетка имеет цилиндрическую форму, реберный угол острый. Небо обычно готическое, больные имеют более высокий голос. Чаще в этой группе больных встречаются аортальные пороки. В целом больные напоминают легтгосомный тип конституции. Возможно, что этот тип складывается в эмбриональном периоде в связи с формированием аортального порока. Или какие-то факторы приводят к формированию того и другого одновременно.

Среди заболеваний, которыми страдали пациентки обследуемой группы, следует отметить хронический холецистит у 6 человек, у одной больной желчнокаменную болезнь (семейную форму), у 5-ти - хронический атрофический гастрит и гастродуоденит. Хронический пиелонефрит был у 65% обследованчых. Артериальная гипертензия встретилась у 12% пациенток. Взгляды на генез гипертензии у больных с синдромом Шерешевского-Тернера чрезвычайно противоречивы. Результаты нашего исследования позволяют считать артериальную гипертензию при данном заболевании чаще всего результатом врожденных дефектов мочевыделительной системы и присоединившейся на этом фоне инфекции.

При изучении основных показателей липидного состава крови у обследованных пациенток установлено, что средние уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), коэффициента атерогенности (ОХС-ХСЛПВП/ХСЛПВП) не отличаются от соответствующих показателей открытой популяции женщин г Новосибирска (Филимонова Т А., 1989) (табл. 1). Среднее содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) статистически достоверно превышает популяционные показатели (р<0,05). Значения коэффициента ЛПОНП/ЛПВП в группе больных с синдромом Шерешевского-Тернера оказались достоверно выше литературных (Верещегина Г.Н., 1983), что можно оценить как . признак замедления интенсивности метаболических процессов в сфере ЛПОНП-ЛПВП.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ у БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА В ВОЗРАСТЕ ОТ 13

ДО 59 ЛЕТ

(в сравнении с открытой популяцией женщин г.Новосибирска)

Больные с синдромом Открытая популяция женщин

Показатель Шсрешевс ко го-Тернера (М+т) (М+т) Р

мг/дл 13-59 лег 20-59 лет

охс 215+7,5 220+1,1 >0,05

тг 112+7,6 101+1,3 >0,05

хслпвп 59+2,7 54+0,3 <0,05

хслпокп 23+1,5 20+0,3 >0,05

хслпнп 135+7,1 145+1,0 >0,05

Коэффициент атерогеиности 3.3+3,9 3,2+0,03 >0,05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0,48+0,05 - -

ХСЛПВП

Таблица 2

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

(в сравнении с открытой популяцией женщин г.Новосибирска)

■ Больные с синдромом Открытая популяция женщин

Показатель Шерешевского-Тсрнсра (М+ш) (М+т) Р

мг/дл 20-59 лет 20-59 лет

ОХС 223+9.8 220+1,1 >0,05

ТГ 113+9.4 101 + 1.3 >0,05

ХСЛПВП бо+з.з 54+0.3 <0,05

ХСЛПОНП 23+1,9 20+0.3 > 0,05

ХСЛПНП 135+8,6 145+1,0 > 0,05

Коэффициент атерогеиности 3,8+0,6 3.2+0.03 > 0.05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0.48+0,05 - -

ХСЛПВП

Уровень ОХС в сыворотке крови ниже 200 мг/дл выявлен у 21 человека (41% обследованных), от 200 до 250 мг/дл (умеренная гиперхолестеринемия по данным группы экспертов Европейского общества по изучению атеросклероза) - у 16 человек (31% обследованных), выраженную гиперхолестеринемию (более 250 мг/дл) имели 15 человек (28% обследованных).

Уровень ТГ в сыворотке крови у больных превышал таковой у женщин г Новосибирска (113 мг/дл и 16 мг/дл соответственно), но гипертриглицеридемия (выше 200 мг/дл) встретилась у 4 человек (8% обследованных).

Наиболее демонстративные изменения в липияах крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера отмечены в содержании ХС ЛПВП Средняя концентрация ХС ЛПВГТ превышала контрольные значения (табл: 1, 2). В популяционных исследованиях средний уровень ХС ЛПВП у женщин с возрастом существенно не меняется (Филимонова Т А., 1989). В нашем исследовании величина ХС ЛПВП в сыворотке крови возрастала в старших возрастных группах (табл. 3). Гипоальфахолестеринемия отмечалась у 6-ти человек (11,8% обследованных), а гиперальфахолестеринемия - у 11 человек (21,6% обследованных) У 34 пациенток (66,6% обследованных) уровень ХС ЛПВП оказался в пределах нормы, среднее его значение достаточно высоко - 57 мг/дл Доля ХС ЛПВП от ОХС во всей группе обследованных составила 27,4% Наибольшей она оказалась в группе больных 30-39 лет (28,4%), наименьшей - в 40-49 лет (23,2%), причем после 50-ти лет вновь отмечена тенденция к ее повышению - 26,6% По данным литературы (Климов А Н , 1989) доля ХС ЛПВП в общем пуле ХС в крови у женщин, являясь наибольшей в возрасте 20-39 лет, постепенно и равномерно снижается в старших возрастных группах и составляет 24,8%.

В экспериментальных работах (Ловягина Т Н , Баньковская Э.Б. 1970) показано, что у животных, у которых спонтанный атеросклероз не встречается, а экспериментальный вызывается с трудом или вообще не вызывается, большая часть холестерина находится в составе ЛПВП

Между содержанием ХС ЛПВП и ОХС корреляционной связи не получено (г = 0,067, р > 0,05). Слабая положительная корреляционная связь между этими показателями выявлена в группе лиц с гиперальфахолестеринемией (г = 0,393, р < 0,05). Отрицательная корреляционная связь между уровнем ХС ЛПВП и ТГ, которая характерна для здоровых людей, в обследованной группе оказалась несущественной (г = -0,251, р > 0,05). Особенности хромосомного набора у пациенток позволяют предположить, что повышение

уровня ХС ЛПВП может быть связано с пониженным захватом ЛПВП печенью и другими тканями. Причинами повышения концентрации ХС ЛПВП у наших больных может быть также повышение скорости их синтеза или нарушение их метаболизма в крови. Нельзя исключить и образование модифицированных, ЛП, которые могут не распознаваться специфическими рецепторами, что ведет к накоплению ЛПВП в кровяном русле. Отсутствие корреляции между ТГ и ХС ЛПВП при предположительно сниженой активности ферментов липолиза исключает механизм повышения ХС ЛПВП за счет интенсификации липолиза. Скорее идет снижение катаболизма ЛПВП.

Впервые проведен анализ липидного состава крови больных с синдромом Шерещевского-Тернера с учетом возраста. Отсутствие информации о характере возрастной динамики уровня липидов крови при данном синдроме не позволила провести простое усреднение показателей или устранение возрастных различий аналитическими методами для сопоставления с лопуляционными показателями. В связи с этим проведена оценка достоверности статистических различий показателей на основе сопоставления индивидуальных значений и средних для отдельных возрастных групп с соответствующими литературными данными (Филимонова Т.А., 1989) (табл. 3).

Проводя разделение обследуемых больных по возрастным , группам, мы понимали, что они будут достаточно малочисленны. Но тем не менее, учитывая уникальность пациентов, особенно старших возрастных групп, решили от такого исследования не отказываться.

Анализируя липидный состав крови у наших больных в разных возрастных группах, мы отметили статистически достоверное превышение уровня ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП в группе 30-39 лет (р < 0,05), в группе 40-49 лет достоверно отличались от популяционного уровень ОХС (р < 0,001) и ХС ЛПНП (р < 0,001). " В возрастной группе 50-59 лег получены статистически значимые различия по всем показателям липидного спектра : ОХС, ХС ЛПНП и КА были достоверно ниже популяционных (р < 0,05), а уровень ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП превышал аналогичные показатели в открытой популяции женщин соответствующего возраста (р < 0,001). Динамика коэффициента атерогенности по возрастным группам показала, что у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте 20-49 лет его значение, превышали популяционное, но не различались статистически (р > 0,05). Достоверные различия получены в возрастной группе 50-59 лет (р < 0,001): КА у больных с синдромом Шерешевского-Тернера равнялся 2,8, а в популяции женщин - 3,8. Значение КА в группе обследуемых в среднем равнялось 3,3+3,9.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛШШДНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА ПО ВОЗРАСТНЫМ ГРУППАМ (В СРАВНЕНИИ С ОТКРЫТОЙ ПОПУЛЯЦИЕЙ ЖЕНЩИН Г.НОВОСИБИРСКА)

Возраст Группа обследованных Показатели липндного спектра

ОХС ТГ ХСЛПВП ХСЛПОНП ХСЛПНП Коэффициент атерогенности

13-19 лет Больные N=13 Контроль 214+13,3 109+13,9 57+4,1 22+2,7 134+13,2 2,8+0,3

20-29 лет Больные N=21 Контроль 199+11,4 194+2,7 105+13,7 87+3,1 55+4,7 55+0,8 21+2,7 17±0,6 128+11,6 122+2,6 3,б±0,7 2,6+0,07

30-39 лет Больные N=13 Контроль 229+16,8 206+1,6 ** 116+14,1 88+1,8 •• 65+5,7 54+0,6 *• 26+2,8 17±0,4 139+15,4 134+1,6 3,4+1,0 2,9+0,05

40-49 лет Больные N=2 Контроль 293+4,0 221+1,9 107+31,5 102+2,2 68+10,5 54+0,6 22+6,5 20±0,5 »*« 204+8,0 145+1,9 3,5+0,74 3^+0,05

50-59 лет Больные N=2 Контроль ** 237+3,0 246+2,1 187+21,5 119+2,2 63±3,0 53+0,3 38+4,5 23+0,5 137+10,5 167+1,9 **• 2,8+0,2 3,8+0,06

•• -Р<0.05 •»» - Р<0.001

Таким образом, в группе обследуемых больных с синдромом Шерешевского-Тернера, имеющих резко сниженный уровень эстрогенов, мы не отметили статистически значимых различий (в сравнении с популяцией женщин г. Новосибирска) среднего уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и КА (р > 0,05 во всех случаях). Достоверные различия получены лишь для уровня ХС ЛПВП, который превышал таковой в популяции (р < 0,05), а также для коэффициента, отражающего интенсивность метаболических процессов ХС ЛПОНП-ХС ЛПВП (р < 0,001). Все указанные значения не превышали границ популяционной нормы, установленных для открытой женской популяции г. Новосибирска (Филимонова Т.А., 1989). Исследование содержания аполипопротеина-В (апо-В), являющегося основным структурным и функциональным белком ЛПНП, в группе пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера не выявила в среднем его повышения в сравнении с популяционными данными (104 мг/дл и 106 мг/дл соответственно).

С целью уточнения зависимости уровня липидов крови от содержания эстрогенов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера, мы проанализировали липидный состав крови у больных с кариотипом 45,X и с мозаицизмом (45,Х/4б,ХХ). Последние имеют частично сохраненную овариальную ткань, что может быть достаточным для функционирования яичников и более высокого содержания эстрогенов.

При сравнении средних значений липидов крови группы больных с мозаицизмом и открытой популяции женщин г. Новосибирска не получено статистически достоверной разницы в содержании ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и значений КА.

В группе больных с кариотипом 45,X, имеющих резко сниженный уровень эстрогенов, содержание ХС ЛПВП статистически достоверно превышало популяционные значения (р<0,05). Более высоким содержание ХС ЛПВП в группе больных с кариотипом 45,X было и по сравнению с группой с мозаичным кариотипом: 61+2,6 и 55+5,5 соответственно (р<0,05). Обращали на себя внимание различия КА и коэффициента, отражающего интенсивность метаболических процессов в цикле ЛПОНП-ЛПВП в сравниваемых группах пациентов: при кариотипе 45,X эти показатели оказались заметно ниже, хотя разница статистически недостоверна. Меньшие значения коэффициента ХС ЛПОНП-ХС ЛПВП позволяют предположить более высокую интенсивность метаболических процессов в сфере ЛПОНП-ЛПВП у пациенток с более низким содержанием эстрогенов (кариотип 45,X) (табл. 4).

ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С КАРИОТИПАМИ 45.Х И 45.Х/46.ХХ

(сравнение двух групп больных)

Больные Больные

Показатель 45,X 45.Х/46.ХХ Р

мг/дл п = 32 п=19

ОХС 221+8,8 206+14,0 >0.05

ТГ 112+8,8 111+15,1 >0,05

ХСЛПВП (¡1+2,6 55+5,5 <0,05

ХСЛПОНП 23+1,8 23+2,9 >0,05

ХСЛПНП 136+8,5 134+13,2 >0,05

Коэффициент атерогенностя 2,9+0,44 3,9+0,75 >0,05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0,41+0,05 0,58+0,12 >0,05

ХСЛПВП

У больных с кариотипом 45,X нами была выявлена слабая корреляционная связь между уровнем эстрадиола и ОХС (г = +0,384, р < 0,05) и между эстрадиолом и ХС ЛПВП (г = 0,35, р < 0,05). У больных с мозаичным кариотипом связь между эстрадиолом и ОХС, эстрадиолом и ХС ЛПВП, была более слабой (г = 0,359, г = 0,22).

Итак, несмотря на резкое снижение содержания эстрогенов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера, мы выявили повышение у них содержания антиагерогенного класса ЛП - ХС ЛПВП и не получили значительного повышения атерогенных классов ЛП по сравнению со здоровыми женщинами. Убедительных доказательств снижающего действия эстрогенов на содержание лнпидов крови нами не получено. Необходимо подчеркнуть, что исследования липидного состава крови пациенткам с синдромом Шерешевского-Тернера проводились до назначения им заместительной терапии эстрогенами. Последующее исследование содержания липидов крови проводилось на фоне терапии эстрогенами через 8-10 месяцев со времени ее назначения. Убедительного снижения содержания липидов не получено.

Для уточнения влияния других факторов на липидный состав крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера мы исследовани содержание тестостерона, которому приписывают гиполипидемический эффект. Уровень тестостерона у обследованных

больных оказался равным таковому у здоровых женщин. При сопоставлении липидных показателей и тестостерона в' нашем исследовании убедительных связей между ними не получено.

Содержание в крови больных иммунореактивного инсулина, кортизола, прогестерона также было в пределах нормальных величин, характерных для здоровых женщин. Содержание пролактина оказалось пониженным (32 мМ ед/л у больных с синдромом Шерешевского-Тернера при нормальном его содержании у женщин от 101-150 мМ ед/л), что объясняется снижением уровня эстрогенов у пациентов обследованной группы.

Обследование родителей пробандов с синдромом Шерешевского-Тернера позволило выявить наследственную отягощенносгь в семьях по ИБС, ГБ, чаще по отцовской линии (рис. 1). Причем, к моменту обследования большинство отцов уже имели проявления этих заболеваний. За годы наблюдения за семьями наших пациенток отмечены случаи внезапной смерти у их отцов, где при патологоанатомических исследованиях подтверждалась ИБС. Именно у отцов выявлена гиперхолестеринемия, статистически достоверно отличавшаяся от уровня ОХС мужчин открытой популяции г.Новосибирска (табл,4).

Таблица 5

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ У ОТЦОВ БОЛЬНЫХ С С-МОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

(в сравнении с открытой популяцией мужчин г.Новосибирска)

Показатель Отцы Открытая популяция мужчин

мг/дл (М+ш) (М+ш) Р

ОХС 265+15,38 214+1,0 <0,05

тг 139+34,58 111+1,5 >0,05

хслпвп 59+7,42 50+0.3 >0,05

хслпонп 28+6,95 21+0,3 > 0.05

хслпнп 179+20,11 142+1,0 >0,05

Коэффициент атерогешгаста ' 4,3+0,90 3.5+0,04 >0,05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0,57+0,18 0,35+0,03 <0,05

ХСЛПВП

Известны исследования, подтверждающие "причастность" отцов к рождению детей с синдромом Шерешевского-Тернера: чаще теряются именно отцовские половые

РОДОСЛОВНАЯ семьи С-ых

хромосомы при оплодотворении (Назаренко Ю.А., 1995). Нельзя исключить, что частота рождения детей с хромосомной патологией более высока в семьях, где имеются липидные нарушения у одного или обоих родителей, продукты перекисного окисления при которых оказывают повреждающее действие на хромосомный набор клеток. При сравнении липидных показателей матерей наших пациенток с популяционными статистически достоверных различий не получено. Больные с синдромом Шерешевского-Тернера, имеющие более высокое содержание липидов в крови, были из семей с наследственной отягощенностью по ИБС, но проявлений атеросклероза у них выявлено не было.

Семейные исследования включали и изучение лимфоцитов периферической крови у пробандов с синдромом Шерешевского-Тернера и их родителей. Мы отметили возрастание площади ядра, количества деконденснрованного хроматина и интегральной плотности у больных с данным заболеванием и у матерей. Это позволяет отнести женщин с отмеченными изменениями хроматина лимфоцитов периферической крови в группу риска по хромосомной патологии у детей. Наличие же увеличенного количества деконденснрованного хроматина у пробандов с синдромом Шерешевского-Тернера дает возможность предположить, что при хромосомном дисбалансе у больных активизированы компенсаторно-приспособительные реакции организма, направленные на восстановление нарушенного баланса генов путем внепланового синтеза ДНК. Нельзя исключить, что Подобная особенность организма играет не последнюю роль в формировании механизмов, препятствующих развитию атеросклероза непосредственно у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера.

Таким образом, проведенные исследования позволяют предположить, что снижение уровня эстрогенов у женщин не приводит к проатерогенным сдвигам в липидном спектре крови и развитию атеросклероза. Если считать синдром Шерешевского-Тернера моделью гормональных изменений, происходящих у здоровых женщин в постменопаузальном периоде, то увеличение частоты атеросклероза у последних нельзя объяснить только, или даже главным образом, снижением гормональной функции яичников.

ВЫВОДЫ

I. Наряду с классическим фенотипом при синдроме Шерешевского-Тернера в 16% выявлен особый фенотипический вариант, названный "астеническим".

2 У больных с синдромом Шерешевского-Тернера часты висцеральные отклонения, пролапс митрального клапана встречается в 53% случаев, электрокардиографически регистрируемые нарушения проводимости в 100%, структурно-функциональные изменения мочевыводящих путей в 65% случаев.

3 При синдроме Шерешевского-Тернера средний уровень ОХС и ТГ. не отличается от популяционных значений, гиперхолестеринемия (более 250 мг/дл) отмечена у 28% обследованных, гипертриглицеридемия (свыше 200 мг/дл) - у 8% обследованных. Средний уровень ХС ЛПВП (59+2,7 мг/дл) значительно превышает популяционные значения. Гиперальфахолестеринемия (свыше 70 мг/дл) отмечена у 22% обследованных и чаще встречается в старших возрастных группах. Содержание апопротеина-В у больных с синдромом Шерешевского-Тернера не превышает популяционных значений.

4 Не обнаружено выраженной зависимости между концентрацией эстрадиола и содержанием ОХС и ХС ЛПВП Лечение женскими половыми гормонами существенно не изменяет показатели липидного обмена Несмотря на наследственную отягощенность и низкий уровень эстрогенов, у больных с синдромом Шерешевского-Тернера не выявлено клинических признаков атеросклероза и ИБС

5 У больных с синдромом Шерешевского-Тернера содержание тестостерона, кортизола, инсулина в сыворотке крови не превышает показателей, характерных для обычных женщин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.П., Никитин Лисиченко О.В., Воевода М.И., Лукьянова Т.В. Генетическое прогнозирование при атеросклерозе. - В кн.: Атеросклероз и липидный обмен// Научные труды НоПСЗМИ, Новосибирск. - 1989. - Т. 134. - С.3-6.

2. Лукьянова Т.В., Лисиченко О.В. Синдром Шерешевского-Тернера: особенности липндного состава крови. - В кн.: Атеросклероз и липидный обмен// Научные труды НоТКЗМИ, Новосибирск. - 1989. - Т. 134. - С.46-47.

3. Лисиченко О.В., Ермакова Э.Н., Лукьянова Т В., Перекальская М.А. Генетика дисплазий соединительной ткани // Материалы симпозиума "Врожденная дисплазия соединительной ткани", Омск. - 1990. - С.20-22.

4. Никитин Ю.П., Лукьянова Т.В., Лисиченко О.В. и др. Особенности состояния внутренних органов и липидного состава крови у больных с нарушениями половых хромосом. - В кн.". Материалы Второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков, Алма-Ата. - 4-6 декабря, 1990. - С.105-106.

5. Новиков В.Д., Ясакова Н.Т., Лисиченко О.В., Лукьянова Т.В. и др. Морфологические особенности хроматина лимфоцитов периферической крови человека в норме и при хромосомной патологии (по данным оптико-структурного машинного анализа). - В кн.:

- Системность морфологических процессов в норме и патологии (монотематический сборник научных трудов ПГМИ). - Пермь, 1990. - С.93-95.

6. Новиков В.Д., Ясакова Н.Т., Лисиченко О.В., Лукьянова Т.В. и др. Интерфазный хроматин лимфоцитов некоторых млекопитающихся в норме и при патологии // Цитология. -1991. -№7. - С.48-53.

7. Новиков В.Д., Ясакова Н.Т., Лисиченко О.В., Лукьянова Т.В. и др. Исследование фотометрических характеристик ядер лимфоцитов человека и крупного рогатого скота в норме и при патологии // Цитология. -1992. - №7. - С.47-52.

8. Лукьянова Т.В„ Лисиченко О.В., Ясакова Н.Т., Ермакова Э.Н. Терапевтические аспекты синдрома Шерешевского-Тернера / Тез. докл. Первого (Третьего) Российского съезда мед. генетиков, Москва, 1994. - С. 178-179.

9. Лисиченко О.В., Верещагина Г.Н., Перекальская М.А., Гусева И.А., Шабалин A.B., Лукьянова Т.В. и др. Некоторые генетические аспекты в кардиологии / Тез. докл. Первого (Третьего) Российского съезда мед. генетиков, Москва, 1994. - С. 178.

10. Лисиченко О.В., Гусева И.А„ Лукьянова Т.В. и др. Некоторые генетические аспекты атерогенеза. - В кн.: Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (Тез. докл.). - Новосибирск, 1996. -С.103-104.