Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Андрогенная активность коры надпочечников у больных с синдромом Шерешевского-Тернера

На правах рукописи

005010197

ПЕРСАЕВА Мариана Феликсовна

АНДРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 С ОЕЗ І-ЬІІ

Санкт-Петербург

2012

005010197

Работа выполнена на кафедре эндокринологии имени академика. В.Г.Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Башнина Елена Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Халимов Юрий Шавкатович

доктор медицинских наук профессор Потин Владимир Всеволодович

Ведущая организация: ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В .А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития России

Защита состоится «А» 2012 г. в /Стасов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.б)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044,Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.б)

Автореферат разослан (9^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич

Актуальность проблемы

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) - генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного, либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы. По данным разных авторов частота встречаемости заболевания колеблется от 1:2000 до 1:2500 новорожденных девочек.

Больные с СШТ в 100% случаев имеют низкий рост. Конечный рост девочек с СШТ без лечения колеблется в пределах 140-144см. В мировой практике в настоящее время начато широкое применение рекомбинантных препаратов гормона роста у девочек с СШТ. Многочисленные исследования показали, что препараты соматропина ускоряют рост у этих детей и могут увеличить их конечное значение до 150-155см. Увеличение конечного роста в результате лечения супрафизиологическими дозами соматропина по отношению к прогнозируемому без лечения росту по данным разных авторов весьма вариабельно и колеблется от 3 до 16см [Bonamico М. et al., 2002; Davenport M.L. et al., 2002; Van P.L. et al., 2006]. Высокая степень различий в результатах лечения низкорослости у больных СШТ определяется рядом эндогенных факторов влияющих на ростовые эффекты препаратов гормона роста. Имеются данные о более благоприятном ростовом прогнозе при кариотипе, содержащем изохромосому (Xi), или мозаичный вариант 45,ХО/46ХХ [Дедов И.И. с соавт., 2002]. Влияет на показатель конечного роста детей с СШТ рост родителей пациенток и возможный спонтанный пубертат, определяющий быстрое ускорение костного созревания [Denniston А.К. et al., 2004]. У 20% - девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом может отмечаться спонтанное половое развитие, чаще при мозаичном варианте хромосомного набора. У этих девочек спонтанное половое развитие чаще является неполным и не приводит к нормальной и длительной овариальной функции. Вторичное оволосение - лобковое и аксиллярное - развивается

спонтанно у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом к 12-13 годам под влиянием надпочечниковых андрогенов [Denniston А.К. et al., 2004].

В связи с тем, что половое развитие у девочек с СШТ проявляется лишь эффектами надпочечниковых стероидов и 01раничивается развитием аксиллярного и лобкового оволосения, возникает необходимость индукции и поддержания полового развития с помощью эстрогенов. При этом эстрогены активируют закрытие эпифизарных зон роста и являются лимитирующим фактором роста костей в длину. Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что присоединение к терапии гормоном роста препаратов эстрогенов не оказывает влияния на показатели конечного роста пациентов. Известно, что низкие дозы парентерально введенного депо - эстрадиола на фоне лечения гормоном роста способствуют феминизации пациенток без влияния на конечный рост [Ross J. et al., 2000]. Вместе с тем, имеются доказательства того, что раннее назначение гормона роста приводит к увеличению конечного роста девочек с СШТ [Pasquino А.М. et al., 1996]. Rudman D. y девочек старше 8 лет лечение гормоном роста рекомендует сочетать с оксандролоном -неароматизирующимся анаболическим стероидом, обладающим минимальной андрогенной активностью [Дедоц И.И. с соавт., 2002]. К настоящему времени в литературе отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений по применению гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечению гормоном роста в сочетании с оксандролоном при СШТ. Вместе с тем, отсутствуют данные о влиянии надпочечниковых андрогенов на показатели физического развития больных с СШТ при лечении препаратами гормона роста. Остается открытым вопрос о необходимости раннего начала терапии низкорослости гормоном роста у девочек с СШТ.

Цель исследования

Изучить роль надпочечниковых андрогенов в регуляции процессов роста и полового развития у больных СШТ при. лечении низкорослости препаратами гормона роста.

Задачи исследования

1. Оценить показатели физического развития у больных с синдромом Шерешевского-Тернера до лечения и на фоне лечения низкорослости препаратами гормона роста.

2. Определить содержание гонадотропинов, дегидроэпиандростерон-сульфата, андростендиона в сыворотке крови больных с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне лечения соматропином.

3. Изучить андрогенную активность коры надпочечников у больных с синдромом Шерешевского-Тернера при лечении гормоном роста в зависимости от кариотипа.

4. Изучить динамику показателя скорости роста у больных с синдромом Шерешевского-Тернера при лечении препаратами соматропина с началом терапии в различные возрастные периоды.

5. Определить оптимальные сроки начала лечения задержки роста у больных с синдромом Шерешевского-Тернера препаратами гормона роста.

Научная новизна

В данной работе впервые изучена андрогенная активность коры надпочечников у больных СШТ на фоне лечения препаратами СТГ. Выявлен высокий уровень андростендиона внегонадного происхождения в сыворотке крови у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера при лечении низкорослости соматропином вне зависимости от кариотипа.

Установлено, что повышение андрогенной активности коры надпочечников у детей с СШТ сопровождается увеличением ростового эффекта соматропина при лечении низкорослости.

Определены показатели скорости роста у детей с СШТ при лечении препаратами соматропина в зависимости от уровня ДГЭА-С и андростендиона в сыворотке крови. Установлено, что у пациентов с вторичными половыми признаками и высоким уровнем надпочечниковых андрогенов отмечается более высокие показатели скорости роста по сравнению с больными без вторичных половых признаков при лечении гормоном роста.

Практическая значимость работы

Полученные результаты исследования указывают на то, что лечение препаратами гормона роста с началом в возрасте преггубертата, сопровождающемся повышением андрогенной активности коры надпочечников, улучшает ростовые показатели у больных СШТ и нивелирует необходимость раннего начала ростстимулирующей терапии. Обнаруженная высокая андрогенная активность коры надпочечников у больных с СШТ на фоне лечения препаратами гормона роста позволяет отказаться от дополнительного назначения оксандролона в возрасте начала полового развития.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты лечения задержки роста при синдроме Шерешевского-Тернера препаратами гормона роста с началом терапии в возрасте препубертата не отличаются от таковых при начале лечения в раннем возрасте, одинаково увеличивая показатели конечного роста у больных девочек.

2. Повышение андрогенной активности коры надпочечников у детей с синдромом Шерешевского-Тернера сопровождается увеличением ростового эффекта соматропина при лечении низкорослости.

3. Гиперандрогенемия внегонадного происхождения у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера при лечении низкорослости соматропином не связана с вариантами кариотипа.

4. Высокие концентрации андростендиона в сыворотке крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера, сохраняющиеся при длительном лечении низкорослости препаратами соматропина, могут явиться следствием стимулирующего влияния гормона роста на андрогенную активность коры надпочечников.

Личное участие автора в проведении исследования

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включавших определение основной идеи исследования и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведен

аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялись клиническое ведение больных, оценка и анализ результатов их обследования.

Реализация работы и ее апробация

Основные положения диссертационной работы представлены в виде доклада на I Всероссийской конференции по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям «Дорога Жизни» (Санкт-Петербург, июнь 2010г.), городской научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской эндокринологии» (Санкт-Петербург, декабрь 2010г.), II Всероссийской конференции по редким заболеваниям «Дорога Жизни» с международным участием (Санкт-Петербург, апрель 2011г.), IV Международной научно-практической конференции по вопросам усовершенствования диагностики, лечения и реабилитации пациентов с редкими и генетическими заболеваниями «Врачи мира - пациентам». Результаты работы внедрены в клиническую практику Государственного учреждения здравоохранения ДГП №44 центрального района г. Санкт-Петербурга, эндокринного отделения ДГБ№19 г. Санкт-Петербурга. Материалы исследования внедрены в учебный процесс на кафедре эндокринологии имени академика В.Г.Баранова СПб МАПО. ;

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 213 источников, в том числе 44 отечественных и 169 иностранных. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 32 рисунками.

Содержание работы

Объект и методы исследования

Для решения поставленных задач была отработана методика и проведено обследование пациентов с СШТ на базе Городского эндокринологического центра для детей и подростков г. Санкт-Петербурга. Объектом исследования

стали 63 девочки с СШТ в возрасте 8-14 лет до начала заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов. Контрольную группу составили 20 здоровых девочек.

Также был проведен ретроспективный анализ 60 амбулаторных карт пациентов с СШТ, завершивших лечение гормоном роста. Из них 12 девочек ростстимулирующую терапию стали получать в возрасте 12-13 лет, 20 пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом с началом лечения в возрасте 5-6 лет и 28 детей с аномальным кариотипом с началом терапии гормоном роста в возрасте 8-9 лет.

Измерение роста проводилось с использованием ростомера «Dr. Keller I» с цифровым указателем, позволяющим напрямую считывать показания измерения. Для того, чтобы определить отличие полученных показателей роста обследуемых пациентов отличаются от среднего, использовался коэффициент стандартного отклонения - SDS (standard deviation score). SDS - показатель, указывающий, сколько стандартных (сигмальных) отклонений составляет разница между средним арифметическим и заданным числом. Расчет SDS роста производили по следующей формуле:

SDS роста = (х - X)/SD, где х - рост ребенка; X - средний рост для данного пола и хронологического возраста; SD - стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического возраста Аналогичным образом рассчитали SDS скорости роста:

SDS скорости роста = X - срХУ SD, где X - скорость роста девочки; срХ - средняя скорость роста для данного хронологического возраста и пола; SD - стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола.

Оценку массы тела проводили в сравнении с ростовыми показателями с использование напольных калиброванных-весов в килограммах. Расчет ИМТ осуществлялся с использованием формулы:

ИМТ = вес (кг)/рост (см2).

SDS веса и ИМТ определялись как х - X/ SD, где

х - lg веса и ИМТ больного, X - lg среднего веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола; SD - lg стандартного отклонения веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола. SDS веса и длины тела девочек при рождении определялись по вышеуказанным формулам.

Расчет среднего ожидаемого конечного роста ребенка производился в зависимости от «костного» возраста с использованием формулы (Блунк В., 1981):

Ожидаемый конечный рост= имеющийся ростх 100/ процент от среднего ожидаемого конечного роста, где процент от среднего ожидаемого конечного роста определялся по таблице согласно «костному» возрасту.

Оценка степени развития вторичных половых признаков проводилась с использованием шкалы Marshall и Tanner.

У больных с СШТ кариотип был определен в Медико-генетическом диагностическом центре Санкт-Петербурга (ул. Тобольская, д. 5).

У всех девочек было определено содержание гормонов в сыворотке крови: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизнрующий гормон (ЛГ), эстрадиол, дегидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-С), Д4-андростендион, адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортизол. Концентрация гормонов в сыворотке крови была определена методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов «DRG» (Германия).

Для комплексной оценки роста девочек проводилось • исследование костного возраста. Определение этого показателя проводилось методом Бухмана с использованием атласа Грелиха, в соответствии с которым производилась рентгенография обеих кистей с лучезапястными суставами.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза проводилось с использованием аппарата «SIEMENS» «AU4 Idea» (Германия). Применялся высокочастотный линейный датчик 7,5 МГц, работающий в режиме реального времени.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета STATISTICA for Windows (версия 5.5). Для создания матрицы данных использовалась программа Microsoft Exei 7.0. Сравнение средних значений количественных показателей осуществлялось с использованием непараметрических методов (критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, корреляции Спирмена). Статистически значимыми считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (р) был менее

0,05.

Результаты исследования

Основными жалобами больных с СШТ и их родителей были: задержка роста и аменорея. При рождении вес и рост девочек соответствовал средне популяционным показателям (2985±312,5гр. и 49,9±2,9см, соответственно). У больных с синдромом СШТ до начала терапии препаратами гормона роста отмечалось прогрессирующее снижение темпов роста, а также отставание костного возраста от паспортного. На фоне ростстимулирующей терапии отмечалось статистически значимое увеличение SDS роста и SDS скорости роста (р<0,005). SDS скорости роста на фоне терапии в течение 12 и 24 месяцев составили 1,21±1,16 и 1,13±1,04, что статистически значимо выше SDS скорости роста до лечения (-2,34±1,41) (р<0,005). Достоверное увеличение SDS роста отмечается на фоне ростстимулирующей терапии в течение 12 и 24 месяца (-1,72±0,07 и -1,42±0,14, соответственно) по сравнению с SDS роста до лечения (-2,9±0,78) (р<0,05).

Достоверные различия выявлены по изменению прогнозируемого конечного роста девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом до начала ростстимулирующей терапии и на фоне лечения гормоном роста (145,5±3,46см и 159,8±0,62см). Статистически значимо повышается этот показатель на фоне терапии (р<0,05). Соответственно, и скорость роста достоверно увеличивалась с началом ростстимулирующего лечения (р<0,05). Таким образом, статистически значимое увеличение антропометрических данных у больных с СШТ подтверждает эффективность ростстимулирующей терапии (таблица 1).

Таблица 1

Антропометрические показатели больных с СШТ на фоне

Показатель До лечения (1), М±т, (Минимум+ максимум) 12 месяцев лечения (2), М±т, (Минимум-максимум) 24 месяца лечения (3), М±т, (Минимум-максимум) Р

ХВ, лет 8,0±1,72 (5.5-И2) 9,0±0,2 (7-43) 10,0±0,2 (8^Н) .

(СВ, лет 6,2± 1,48 (4,5-10) 9,2±1,68 (6,5-11) 10,5±1,8 (8,5-13)

Рост, см 128,9*1,2 (99-142) 135,3±2,12 (115-146,5) 145,5*2,5 (120,5-151,5) Р 1-2=0,0054 Р 1-3=0,0015 Р 2-3=0,0023

БЭБ роста -2,9±0,78 (-3,7--1,2) -1,72±0,07 (-2,25-Ю,96) -1,42±0,14 (-1,83-Ю,57) Р 1-2=0,0013 Р 1-3=0,0015 Р 2-3=0,005

Скорость роста, см/год 3,02±1,02 (1,78-3,8) 7,13±0,13 (3+8,5) 6,14±0,1 (2,5-7,5) Р 1-2=0,0016 Р 1-3=0,0023

ЗОБ скорости роста -2,34± 1,41 (-3,95--1,12) ' 1,21±1,16 (-2,97-3,03) 1,13±1,04 (-1,83-2,57) Р 1-2=0,00055 Р 1-3=0,00005

ЗРЭ веса -1,46±1,01 (-3,55-Ю,26) -1,23±0,87 (-2,67-Ю,51) -1,12±0,73 (-2,48-1,02) Р 1-2=0,0032 Р 1-3=0,0046

505 ИМТ 0,05±0,52 (-1,33-1,39) 0,04 ±0,82 -1,57-1,27 0,03±0,89 -1,68-1,48 Р 1-2=0,49 Р2-3=0,56

Прогнозируемый конечный рост 145,5±3,46 (139-156) 159,8±0,62 (147-168) 158,9±0,56 (149-169) Р 1-2=0,0054 Р 1-3=0,0056

Было изучено физическое развитие больных с СШТ при позднем начале лечения низкорослости.

Результаты ретроспективного анализа 12 амбулаторных карт больных с СШТ, ростгимулирующую терапию которые стали получать в возрасте 12-13 лет, продемонстрировали прогрессирующее снижение темпов роста, а также отставание костного возраста от паспортного до начала терапии препаратами гормона роста. В среднем БОБ роста составил -2,99±0,74см, а скорость роста 2,12±1,12см, что ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек. На фоне лечения препаратами рГР отмечалась положительная динамика в изменении ростовых показателей у пациентов с СШТ, а именно: было выявлено статистически значимое увеличение БОБ роста и ЭББ скорости роста. 808 скорости роста на фоне терапии в течение 12, 24, 36 месяцев составили

3,21±1,26, 2,43±1,82 и 2,13±1,24, что статистически значимо выше ЗОБ скорости роста до лечения (-3,34-1=1,31) (р<0,005). Достоверное нарастание БЭБ роста отмечено на фоне ростстимулирующей терапии в течение 12, 24, 36 месяцев (-2,72±0,09, -2,42±0,19 и -1,99±0,13, соответственно) по сравнению с БЭБ роста до лечения (-2,99±0,74) (р<0,05). Прогнозируемый конечный рост девочек с аномальным кариотипом статистически значимо нарастал на фоне лечения препаратами гормона роста (139,3±0,62см, 142,6±0,76см и

147,5±0,46см, соответственно) (р<0,05). Однако средний конечный рост пациентов с СШТ достиг 141,5±3,48см, что достоверно ниже ожидаемого конечного роста (147,5±0,46см) (р<0,05). Статистически значимо низкий показатель конечного роста у больных с СШТ объясняется поздним началом ростстимулирующей терапии, что существенно ухудшило ростовой прогноз (таблица 2).

Таблица 2

Динамика антропометрических показателей у больных с СШТ на фоне _______лечение гормоном роста при начале терапии в 12-13 лет_____

Показатель До лечения, М ± т, (Минимум+ максимум) ' 12 месяцев лечения, М±т, (Минимум+ максимум) 24 месяца лечения, М±т, (Минимум+ максимум) 36 месяцев лечения, М±т, (Минимум+ максимум)

ХВ, лет 12,5*1,22 (11+15) 13,5*1,43 (12+16) 14,5*1,52 (13+17) 16*1,32 (14+18)

КВ, лет 10,2±1,18 (9,5-12) 11,5*1,68 (10+14) 12,7*1,71 (11,5+16) 14,7*1,28 (12,5+17)

Рост, см 128,6*3,2 (119,5+137) 134,9*2,25 (124,5+140) 138,5*2,57 (127,5+143,5) 143,5*1,5 (130,5+146,5)

БОБ роста -2,99*0,74 (-3,97-2,2) -2,72*0,09 (-3,45+-1,86) -2,42*0,19 (-2,98+-0,57) -1,99*0,13 (-2,48+1,07)

Скорость роста, см/год 2,12*1,12 (1,2+3,1) 5,10*0,1 (1,8+6,5) 4,17*0,15 (2,0+6,0) 3,27*0,19 (2,5+4,5)

Б 08 скорости роста -3,34*1,31 (-4,95+-2,42) 3,21*1,26 (-4,02+4,41) 2,43*1,82 (-4,46+4,17) 2,13*1,24 (-0,17+5,57)

БОБ веса -1,43*0,97 (-3,5^+0,29) -1,21*0,67 (-2,71+0,61) -0,97*0,71 (-2,41+1,21) -0,53*0,63 (-2,31+1,38)

Б 08 ИМТ 0,09*0,57 (-1,39+1,47) 0,07*0,86 -1,57+1,38 0,06*0,99 -1,68+1,43 0,05 * 0,87 -1,68+1,41

Прогнозируемый конечный рост 136,5*1,46 135,3+139 139,3*0,62 138+141 142,6*0,76 П 40+145) 147,5*0,46 (142,5+149)

Конечный рост 141,5*3,48(133+151,5)

Был проведен сравнительный анализ ростового эффекта при лечении препаратами СТГ у девочек с СШТ с началом терапии в возрасте 5-6 лет (N=20) и 8-9 лет (N=28).

В течение первого года терапии средняя скорость роста в популяции больных с СШТ, получающих лечение соматропином увеличилась с 4 до 7,5см в год (в 1,9 раза). На втором году лечения показатель уменьшился и составил в среднем 6,1см в год, что в 1,5 раза выше скорости роста до лечения. В течение третьего года терапии средняя скорость роста снизилась до 5,5 см/год, что также выше этого показателя до лечения. В последующем, скорость роста незначительно превышала таковую до применения соматропина в обеих группах наблюдения. Следует отметить, что показатели скорости роста и их динамика не зависели от возраста, в котором была начата терапия препаратами соматропина. Так, не обнаружено достоверных отличий в показателях скорости роста между группой с началом лечения в 5-6 лет и группой с началом терапии в 8-9 лет (р>0,05) (таблица 3).

Таблица 3

Скорость роста у девочек с СШТ при лечении препаратами гормона роста

Скорость роста До ІГОД 2 года Згода 4года

(см в год) лечения лечения лечения лечения лечения

1-я группа (п=20) 3,94±1,41 7,50± 1,55 6,01 ±1,02 5,43±0,98 4,58± 1,01

2-я группа (п=28) 4,03±1,32 8,31±1.61 6,21±1,21 5,58±1,12 4,61±!,11

Средний конечный рост у 48 девочек после завершения курса лечения составил 146,7см (139-160 см). У 34,5% рост был в пределах от 150 до 160см, у 65,5% - от 139 до 149,5см. При этом необходимо отметить значительные индивидуальные колебания достигнутого конечного роста, однако, различий в показателях при начале терапии в возрасте 5-6 лет и 8-9 лет не выявлено, (р>0,05). Таким образом, полученные результаты демонстрируют отсутствие достоверных различий по изменению конечного роста у девочек с аномальным кариотипом, ростстимулирующая терапия у которых была начата в возрасте 5-6 лет и в возрасте 8-9 лет.

Следовательно, увеличение конечного роста у больных с СШТ в возрасте препубертата не зависит о длительности ростстимулирующей терапии, что исключает необходимость назначения препаратов гормона роста в возрасте до 8лет.

С целью оценки влияния андрогенов коры надпочечников на процессы роста у больных с СШТ было изучено содержание ДГЭА-С и Д4-андростендиона в сыворотке крови на фоне ростстимулирующей терапии.

В группе обследованных девочек с СШТ на фоне лечения препаратами гормона роста концентрации андростендиона и ДГЭА-С в сыворотке крови были достоверно выше по сравнению с данными здоровых детей. При этом можно предположить, что более высокие показатели надпочечниковых андрогенов связаны с влиянием ИФР-1, который в свою очередь является следствием эффектов препаратов СТГ (р<0,05). (табл. 4).

Таблица 4

Содержание гормонов аденогипофиза, надпочечниковых андрогенов и эстрадиола в сыворотке крови больных с СШТ и здоровых девочек

Исследуемые параметры Больные с СШТ (N=63) Здоровые девочки (N=20) Р

М±т (Минимумы- максимум) М±т (Минимум- максимум)

ФСГ 31,10±2,92 7,33±0,63

(мМЕ/мл) (2,12+93,4) (2,4-11,1) Р=0,0012

ЛГ 9,89±0,7 5,39±0,47

(мМЕ/мл) (0,12-20,2) (1,5-8,3) Р=0,0079

ДГЭА-С 17,6±1,28 Г 13,74±0,77

(нмоль/мл) (1,24-30,8) (7,9-19,1) Р=0,032

Андростендион 10,4±1,59 3,79±0,35

(нмоль/л) (0,16^-19,8) (1,54-6,6) Р=0,012

Эстрадиол 15,96±1,43 108,67±6,1

(пг/мл) (0,11-41,1) (59,7-157,7) Р=0,00013

При проведении корреляционного анализа по Спирмену статистически значимой взаимосвязи между ЛГ и андростендионом не было выявлено, что указывает на внегонадное происхождение андростендиона (г=0,1) (рисунок 2).

f.<; V*. ix;F.A (Cusewist МП deletion) OOEA = 4,7158 4- ,78347 * 1X3 C-orrclation: r = ,42955

LG

Рис.2. Корреляционная взаимосвязь ЛГ и андростендиона.

Средние концентрации АКТГ ,и кортизола в крови больных с CLLIT составили — 6,4±0,98пмоль/л и 398±34,78нмоль/л, а у здоровых девочек -5,9±0,87пмоль/л и 391±35,67пмоль/л соответственно. При сравнении полученных результатов исследования достоверных различий по изменению уровней данных гормонов не было установлено (р>0,05).

При сравнении результатов, полученных при обследовании пациентов с СШТ при лечении препаратами соматропина с различным кариотипом, были выявлены некоторые особенности, а именно: достоверных различий в концентрациях ФСГ, ЛГ, ДГЭА-С и эстрадиола в сыворотке крови не было выявлено (р>0,05). При этом было установлено, что средний уровень (М±т) андростендиона в группе девочек с СШТ с чистой 45,Х-моносомией составил -12,30±0,71нмоль/л, тогда как средняя концентрация этого гормона в крови пациентов с мозаичными вариантами хромосомных аномалий и структурными аномалиями Х-хромосомы соответствовала - 9,45±0,77нмоль/л. Таким образом, были выявлены статистически значимые (р<0,05) различия по изменению уровня андростендиона в сыворотке крови пациентов с СШТ с различным кариотипом. Полученные результаты указывают на высокую степень андрогенной активности коры надпочечников у больных с СШТ в условиях гипергонадотропного гипогонадизма при моносомии 45,ХО (рисунок 3).

Щ Ое*. СИЗ ±Эи1. Егг. О Меап

(Сариотип

Рис.З. Содержание Л4-андростендиона в сыворотке крови у больных с СШТ и здоровых девочек.

Была изучена динамика показателей андрогенной активности коры надпочечников у больных с СШТ на фоне лечения препаратами гормона роста. Проведен анализ результатов гормонального обследования больных с СШТ на фоне лечения препаратами соматропина на протяжении 4-х лет.

При сравнении полученных результатов статистически значимых различий по изменению концентрации гормонов (ФСГ, ЛГ, ДГЭА-С, андростендиона и эстрадиола) в сыворотке крови пациентов на фоне ростстимулирующей терапии не было выявлено (р>0,05) (рисунок 4).

£

О

И

*

*

С

■'У

/

В 1 год лечении □ 4 год лечения

Рис.4. Концентрация гормонов в сыворотке крови больных с СШТ на фоне лечения гормоном роста.

Следует отметить, что высокие концентрации надпочечниковых андрогенов в сыворотке крови у девочек с СШТ, сохраняющиеся при длительном лечении низкорослости препаратами соматропина, свидетельствуют о стимулирующем влиянии гормона роста на андрогенную активность коры надпочечников.

ВЫВОДЫ

1. У больных е синдромом Шерешевского-Тернера до начала ростстимулирующей терапии отмечаются задержка роста и снижение скорости роста, прогрессирующие с возрастом вне зависимости от проявлений признаков адренархе.

2. Показатель скорости роста в первый год лечения соматропином достоверно выше в группе больных с синдромом Шерешевского-Тернера с началом терапии в возрасте 8-9 лет по сравнению с группой больных с началом терапии в возрасте 5-6 лет.

3. Выявлен высокий уровень андростендиона надпочечникового

происхождения в сыворотке крови у больных с синдромом Шерешевского-Терцера- при лечении низкорослости соматропином вне зависимости от варианта кариотипа. :

4. . Повышение андрогенной активности коры надпочечников у больных с синдромом Шерешевского-Тернера сопровождается увеличением ростового эффекта соматропина при лечении низкорослости.

5. Высокая концентрация андростендиона в сыворотке крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера, сохраняющаяся при длительном лечении низкорослости препаратами соматропина, может явиться следствием стимулирующего влияния гормона роста на андрогенную активность коры надпочечников.

. Практические рекомендации

1. Пациентам с синдромом Шерешевского-Тернера показано лечение препаратами соматотропного гормона, которое целесообразно начать в возрасте

препубертата, сопровождающемся повышением андрогенной активности коры надпочечников (8-9 лет) с целью улучшения ростовых показателей.

2. До начала лечения гормоном роста больные с синдромом Шерешевского-Тернера должны быть обследованы с целью исключения противопоказаний к ростстимулирующей терапии.

3. Высокая концентрация надпочечниковых андрогенов в сыворотке крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера при лечении низкорослости гормоном роста исключает необходимость терапии неароматизирующимся анаболическим стероидом оксандролоном.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Башнина Е.Б. Характер развития вторичных половых признаков при различных вариантах кариотипа у больных с синдромом Шерешевского — Тернера / Е.Б. Башнина, М.Ф. Персаева // Балтийский форум современной эндокринологии: Сборник тезисов докладов. - СПб, 2008. - С. 96.

2. Персаева М.Ф. Характер развития вторичных половых признаков у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом различных возрастных групп в зависимости от уровня Д4-андростендиона в крови / М.Ф. Персаева, Ц.Б. Башнина, Т.Е. Корытко // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи детской эндокринологии в его реализации». - СПб, 2009. - С. 64.

3. Персаева М.Ф. Характер развития вторичных половых признаков в зависимости от уровня дегидроэпиандростерон - сульфата в крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера / М.Ф. Персаева, Т.Е. Корытко, Е.Б. Башнина, Л.И. Миронова // Материалы VII Всероссийской научнопрактической конференции «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи детской эндокринологии в его реализации». - СПб, 2009. - С. 65.

4. Башнина Е.Б. Роль надпочечниковых- андрогенов в развитии вторичньис половых признаков у больных с синдромом Шерешевского-Тернера / Е.Б. Башнина, М.Ф. Персаева // Развитие высокотехнологичной медицинской

помощи в Санкт- Петербурге: Материалы круглого стола. - СПб, 2010. - С. 100.

5. Персаева М.Ф. Роль дегидроэпиандростерон - сульфата в развитии адренархе у больных с синдромом Шерешевского-Тернера / М.Ф. Персаева, Е.Б. Башнина // Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2010. - С. 69

6. Персаева М.Ф. Влияние кариотипа на характер развития признаков спонтанного пубертата у больных с синдромом Шерешевского-Тернера / М.Ф. Персаева // И Ежегодная научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов: Сборник тезисов. - СПб, 2010. - С. 36.

7. Персаева М.Ф. Участие дегидроэпиандростерон - сульфата в развитии вторичных половых признаков у больных с синдромом Шерешевского-Тернера / М.Ф. Персаева // 11 Ежегодная научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов: Сборник тезисов. - СПб, 2010. - С. 36 - 37.

8. Башнина Е.Б. Проблемы долгосрочного лечения больных с синдромом Шерешевского-Тернера / Е.Б. Башнина, М.Ф. Персаева // Лечащий врач. - 2010. - № 3. - С. 28-31.

9. Башнина Е.Б. Проблемы лечения низкорослости при синдроме Шерешевского-Тернера / Е.Б. Башнина, Т.Е. Корытко, М.Ф. Персаева // Российский семейный врач. -2011. - Т. 15, № 2. - С. 20-22.

10. Персаева М.Ф. Андрогенная активность коры надпочечников у больных с синдромом Шерешевского-Тернера / М.Ф. Персаева, Е.Б. Башнина, Э.Г. Гаспарян // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 99-103.

Перечень использованных сокращений

БЭ - стандартное отклонение

БЭБ - коэффициент стандартного отклонения

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерон - сульфат

згг - заместительная гормональная терапия

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

КВ - костный возраст

лг - лютеинизирующий гормон

рГР - рекомбинантный гормон роста

стг - соматотропный гормон

сшт - синдром Шерешевского-Тернера

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

хв - хронологический возраст

Подписано в печать23.01.12 Формат 60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №66

, Типография ВМА, .

194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6., , -