Клинико-иммунологическая характеристика детей после тимэктомии

Фроленко, Анна Львовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика детей после тимэктомии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фроленко, Анна Львовна Оренбург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика детей после тимэктомии

На правах рукописи 48581)2'

ФРОЛЕНКО Анна Львовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ТИМЭКТОМИИ

14.01.08 - педиатрия 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

2 7 ОКТ- 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург-2011

4858027

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Продеус Андрей Петрович Смолягин Александр Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Попова Лариса Юрьевна Молотилов Борис Александрович

Ведущая организация: ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «16» ноября 2011.

в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.01 при ГБОУ

ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: г. Оренбург, Парковый проспект 7 и на сайтах www.orgma.ru, referat_vak@mon.gov.ru

Автореферат разослан «_» октября 2011.

Ученый секретарь диссертационного с^вет; доктор биологических наук, профессор

Соловых Галина Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тегмы. Известна важная роль тимуса на этапе внутриутробного развития детей. Вместе с тем, показано, что тимус функционирует долго после рождения до его полной атрофии, которая завершается лишь к 50-60 годам (Ярилин A.A., 2010, Bodey В. a. oth., 1997), что свидетельствует о необходимости тимуса в постнатальном периоде онтогенеза. Наиболее активным тимус является у детей в возрасте 3-6 месяцев (Weerkamp F. a. oth., 2005). Оперативное лечение врожденных пороков сердца (ВПС) нередко сопровождается частичным или полным удалением тимуса, связанным с доступом к сердцу. Высокая хирургическая активность приводит к увеличению количества детей, у которых проведена частичная или тотальная тимэктомия. Иммунодепрессивное влияние самого кардиохирургического вмешательства обосновано связывается с операционной травмой, общей анестезией, искусственным кровообращением, кровопотерей, влиянием антибиотиков, гормонов и нестероидных противовоспалительных средств на иммунную систему (Михайленко АА. и соавт., 2005). В связи с этим, проведение полной или частичной тимэктомии может приводить к различным нарушениям функционирования иммунной системы.

Имеются единичные сообщения об изменениях иммуиного статуса у детей после тимэктомии, проведенной в ходе кардиологической операции (Haynes В.F. a. oth., 2000, Turan Tamer a. oth., 2004). Показано, что удаление тимуса в первые три месяца жизни приводит к снижению количества и функциональной активности Т-клеток и снижению эффективности иммунной защиты в детском возрасте (Кострыгин М.Ю., 2006, Brearley S. a. oth., 1987). Уменьшение количества Т-клеток происходит на протяжении первого года после тимэктомии (Wells W.J. a. oth., 1998). В то же время после тимэктомии регистрируется усиление пролиферации наивных Т-клеток, что

свидетельствует об активизации этой клеточной популяции (Prelog M. a. oth., 2009).

Особый научный интерес представляет исследование содержания у детей «Т-рецепторных эксцизионных колец» - ТРЭК (T-cell receptor excision circles - TREC), что может объективизировать степень отключения функции тимуса. ТРЭК формируются в процессе перестройки генов Т-клеточного рецептора, когда часть генетического материала вырезается, замыкается в кольцо и служат маркерами Т-клеток, недавно эмигрировавших из тимуса и слабо вовлекавшихся в процесс пролиферации или не делившихся совсем (Kong F. К. a. oth., 1999, Hochberg Е Р a. oth., 2001). В связи с этим уровень ТРЭК рассматривают как показатель функциональной активности тимуса -его способности продуцировать Т-лимфоциты (Douek DC. a. oth., 2001, Lorenzi A.R. a. oth., 2008). Учитывая, что тимэктомия может рассматриваться как инструмент анализа Т-системы иммунитета, несомненный интерес, представляло комплексное клиническое обследование больных с частичной или полной тимэктомией, с учетом их возраста, сроков после операции ВПС и иммунного статуса, которое может способствовать как снижению количества послеоперационных осложнений, так и правильной тактике ведения данных пациентов. Важным являлось выяснение роли ТРЭК в генезе иммунных нарушений у больных с удаленным тимусом во время операции по поводу ВПС. Вышеизложенные данные послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - дать оценку особенностям клинического и иммунного статуса у детей до и после частичного или полного удаления тимуса, проведенного при операциях по поводу врожденного порока.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности и иммунный статус у детей с ВПС до оперативного вмешательства.

2. Изучить клинические особенности детей с ВПС после оперативного вмешательства в зависимости от объема тимэктомии.

3. Дать характеристику иммунного статуса и содержания Т-рецепторных эксцизионных колец у оперированных детей по поводу ВПС в зависимости от объема тимэктомии.

Научная новизна. Получены новые сведения о клинических особенностях и структуре осложнений у детей после операции по поводу ВПС в проспективном наблюдении в зависимости от объема тимэктомии. Количество осложнений выше у детей после операций с полной тимэктомией, чем с частичной и без тимэктомии. Наибольшее число осложнений возникало в первые два года после операции у детей до 3 лет.

Впервые проведена оценка иммунного статуса у детей после операции по поводу ВПС в зависимости от объема тимэктомии. Выявлены однонаправленные изменения вне зависимости от объема тимэктомии, выражающиеся в снижении относительного содержания СОЗ+-лимфоцитов и повышении уровня ЦИК.

Доказано, что тимэктомия, вне зависимости от ее объема, приводит к снижению содержания лимфоцитов, несущих ТРЭК, и тимопоэтической функции оставшихся после операции фрагментов тимуса. Относительное и абсолютное содержание СОЗ+, С04+, С08+- клеток у детей со сниженным уровнем ТРЭК достоверно уменьшается. Сниженный уровень ТРЭК выявили у 88% детей, подвергнутых тимэктомии разной полноты, при этом максимальное снижение было пациентов с полной тимэктомией.

Практическая значимость работы. Материалы исследования показали, что у детей с ВПС необходимо учитывать высокую частоту

инфицирования и нарушения иммунного статуса до операции. Ввиду возникновения большинства осложнений в первые два года после операции, именно в этот период требуется наблюдение детей у кардиолога. Результаты проведенного исследования доказывают необходимость тимуссберегающих операций у детей с врожденными пороками сердца. Ведущим тестом для оценки функции тимуса является уровень содержания ТРЭК.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты работы внедрены в практику лечения больных в кардиологическом, приемно-диагностическом отделениях, отделении раннего возраста «ГУЗ Оренбургская областная детская клиническая больница» (акт внедрения от 15.04.2011г.).

Опубликовано информационно-методическое письмо: «Клинико-иммунологические особенности детей с врожденными пороками до и после проведения оперативного лечения», утвержденное методическим советом МЗ Оренбургской области 04.07.2011.

Апробация и работы. Основные результаты исследования доложены на совместном заседании проблемной комиссии по педиатрии и проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ОрГМА. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V, VI, IX конференциях иммунологов Урала: Оренбург (2006), Ижевск (2007), Челябинск (2011); на объединенном иммунологическом форуме Санкт - Петербург (2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора в разработку темы. Автором выполнено клиническое обследование детей до, после и в отдаленном периоде по поводу коррекции ВПС. Проведено анкетирование родителей, сформирована база

данных, осуществлена статистическая обработка результатов, анализ клинических данных, функциональных и иммунологических показателей.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 8 рисунками. Список литературы содержит источников 185, в том числе отечественных-120 и иностранных источников-65.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации согласно плана НИР (№ государственной регистрации 01200809332).

Положения, выносимые на защиту:

1. Тяжесть состояния детей с ВПС определялась нарушениями кровообращения и наличием фоновой патологии, высокой частотой инфицирования как в виде моноинфекции, так и ассоциированных вариантов.

2. Наибольшее количество ранних и поздних осложнений отмечалось у детей, прооперированных с полной тимэктомией в первые два года после операции у пациентов до 3 лет.

3. Тимэктомия, вне зависимости от ее полноты, вызывает снижение содержания лимфоцитов, несущих ТРЭК. Изменение нормального режима эмиграции Т-клеток из тимуса при тимэктомии существенно влияет на количество Т-лимфоцитов в периферической крови, что может являться одной из причин большего количества осложнений у тимэктомированных детей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Работа выполнена на базах ГУЗ «Областная детская клиническая больница» и проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» г. Оренбурга за период 2007-2011г.

В исследование включен 141 пациент, в возрасте от 6 месяцев до 16 лет. Из них 40 детей с неоперированными ВПС и 101 ребенок, оперированный по поводу ВПС в Москве на базе НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева. Дети, прооперированные по поводу ВПС, были разделены на группы в соответствии с протоколами операции. 1-я группа (п=28) детей с тотальной тимэктомией, 2-я группа (п=49) детей с частичной тимэктомией, 3-я группа (п=24) пациента, оперированные без тимэктомии.

По возрасту дети, прооперированные по поводу ВПС, разделены на четыре возрастные группы: от 6 месяцев до 3 лет, от 4 до 7 лет, от 8 до 12, старше 12 лет. Осложнения после операции у детей разделены на две группы: ранние, возникшие в течение 30 дней после операции и поздние - позже 30 дней (Белоконь И. А., Подзолков В. П., 1991; Cooper DS, 2008).

Проведено анкетирование родителей детей на наличие у них иммунодефицитных состояний (п=141).

Критерии отбора детей с подозрением _на иммунодефицитное состояние_

_Признак_

случаи ранней смерти от инфекции или необъяснимой смерти в семье

повторяющиеся отиты, синуситы до 3 и более раз в год_

две и более пневмонии_

любые тяжелые инфекции, требующие длительной антибиотикотерапии

остеомиелит, менингит_

фурункулез__

рецидивирующие абсцессы или гнойничковые заболевания,

стрептодермия (кроме фурункулеза)_

рецидивирующие грибковые инфекции у детей старше 1 года_

снижение числа лимфоцитов менее 1000 в мкл_

Обследованию подлежали дети при отсутствии проявлений острых инфекционных заболеваний. Всем детям в исходном состоянии и в динамике были проведены общеклинические и биохимические исследования по общепринятым методикам. Кардиологическое обследование включало проведение: электрокардиографии (ЭКГ) на трехканальном аппарате «Альтон» (Россия) и шестиканальном - «Bioset» (Германия) в 12 классических отведениях; велоэргометрии на аппарате «Bosch» (Германия); суточного мониторирования ЭКГ- «Oxford»; эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате «Aloka-5000» и «Vivid-7» (Япония). Рентгенография органов грудной клетки проводилась на рентгенологическом комплексе «Simens». При оценке тяжести нарушения кровообращения использовались материалы методических рекомендаций (Басаргина E.H. и соавт., 2010). Степень нарушения кровообращения (НК) определялась по классификации Василенко В. X. и Стражеско Н. Д.

Для гематологических исследований использовался гематологический анализатор крови «Микрос 60», для биохимических полуавтомат и иммуноферментная лаборатория «Стат-факс». Для оценки иммунного статуса у больных определялись показатели клеточного и гуморального иммунитета. У обследованных детей определяли число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Определение фагоцитарной активности в периферической крови проводили микроскопически с использованием в качестве фагоцитирующих клеток сегментоядерных нейтрофилов, а в качестве объектов фагоцитоза -тест-культуры золотистого стафилококка (штамм 209-Р, ГКИ им. J1.A. Тарасевича). Рассчитывали процент фагоцитирующих клеток (ФП -фагоцитарный показатель) и среднее число фагоцитированных бактерий на клетку (ФИ - фагоцитарный индекс). Субпопуляционный состав лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+) определяли в реакции иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (фирма «Сорбент», Москва). В сыворотке крови определяли концентрацию IgA, IgM и IgG - методом

радиальной диффузии с использованием антител производства НИИ вакцин и сывороток Н. Новгород (G. Mancini a. oth, 1965). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) исследовали в реакции преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (Haskova a. oth, 1978).

На базе отдела клеточной иммунологии ГНЦ - Института Иммунологии ФМБА РФ (Москва) под руководством профессора A.A. Ярилина было определено содержание ТРЭК - Т-рецепторных эксцизионных колец в лимфоцитах крови у детей с различным объемом тимэктомии (Kong F.K. а. oth, 1998, Douek DC a. oth, 2001; Lorenzi A.R. a. oth, 2008).

Из периферической крови детей выделяли мононуклеарную фракцию центрифугированием на слое фиколла-верографина (Sigma) плотностью 1,077г/мл по методу Boyum. Для постановки полимеразной цепной реакции (ПЦР) использовали набор реагентов - TaqMan Universal PCR Master Mix Reagents Kit («Applied Biosystems»). Уровень ДНК ТРЭК измеряли в относительных единицах, определяемых методом сравнения пороговых циклов (Ct - threshold cycle) ТРЭК и ß-актина, по формуле:[ТРЭК]/[р-актин] = 2 да = 2 (аТРэк" Q p-uktJ, где [ТРЭК]/[р-актин] - уровень ДНК ТРЭК, С1ТРЭк -значение порогового цикла в образце для ТРЭК, Ctp_aKT„„ - значение порогового цикла в образце для ß-актина.

Математическая обработка данных проводилась с помощью стандартных методов вариационной статистики. Количественные признаки представлены в виде М±т, или Me (L-H), где Me - медиана, L - нижний квартиль, H - верхний квартиль, качественные признаки - в виде частоты события (в % к общему числу наблюдений). При сравнении количественных признаков в сравниваемых группах использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни и t-критерий Стьюдента для независимых выборок, критерий Шапиро-Уилка. Для выявления взаимосвязи переменных проводили расчет коэффициента ранговой корреляции по Спирмену. Сравнение качественных признаков в сравниваемых группах выполнено с помощью

критерия хи-квадрат. Статистически значимыми считали различия при р< 0,05.

Результаты исследования и обсуждение. На первом, дооперационном этапе обследовано 40 детей с ВПС. Из них до 1 года - 60% (п=24) ребенка, от года до 3 лет - 40% (п=16).

У детей данной группы преобладали пороки сердца с гиперволемией малого круга кровообращения (пороки, связанные с шунтированием крови слева-направо - 60% (п=24) из них дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) - (п=8), дефект межпредсердной перегодки (ДМПП) - (п=6), открытый артериальный проток (ОАП) - (п=1) и комбинированные - (п=9). Обструктивные пороки «левого» сердца имели 15% детей (п=6) из них коарктация аорты-(п=2), стеноз аортального клапана на фоне аномальных створок (двустворчатый аортальный клапан - 9 (п=4). Цианотические (синие пороки) у 25% (п=10) из них тетрада Фалло - (п=2), стеноз легочной артерии -(п=5), аномалия Эбштейна - (п= 3).

Установлено, что у более половины детей - 57,5% (п=23) тяжесть состояния определялась нарушением кровообращения 2А степени. Клинические особенности обследуемой группы детей характеризовались ранним возрастом, преобладанием детей до года с комбинированными иороками в периоде адаптации, с большими дефектами межжелудочковой и межпредсердной перегородки, с легочной гипертензией, с коарктацией аорты, аномалией Эбштейна. Нарушения кровообращения у 22,5% (п=9) пациентов имели минимальные проявления: тахикардия и одышка появлялись только при физической нагрузке - (НК 1ст), в том числе с ВПС: стеноз легочной артерии и небольшие дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки (до 5мм).

У 20% (п=8) НК отсутствовали: это дети старше года, с компенсированными ВПС (двустворчатый аортальный клапан, стеноз

легочной артерии с градиентом давления менее 40 мм рт ст, небольшие ДМПП- 4-5мм).

У детей с тетрадой Фалло отмечались признаки выраженной гипоксемии: диффузный фиолетовый цианоз при плаче, акроцианоз в покое.

У 90% (п=36) детей с ВПС выявлены нарушения процессов реполяризации миокарда. У детей с коарктацией аорты (5%), отмечались ишемические изменения на ЭКГ, снижение интервала БТ до 2мм. На ЭКГ выявлены нарушения сердечного ритма у 11,7% (п=2).

Суточное мониторирование ЭКГ проведено всем детям с ВПС, что позволило диагностировать скрытые аритмии и латентную ишемию миокарда. Тахиаритмия выявлена у 50% (п=20), нарушения реполяризации у 22% (п=10). Легочная гипертензия определялась у всех обследуемых детей с ВПС с обогащением малого круга кровообращения. С целью оценки размеров сердца проводилась рентгенография грудной клетки и вычислялся кардиоторакальный индекс (КТИ). Установлено, что у детей до года определялось расширение КТИ (у 100%), в то время как у детей 1 до 3 лет - у 87,5%. По данным рентгенограммы нормальные размеры сердца были только у 12,5% детей. Усиленный легочный рисунок выявлен у детей с пороками сердца со сбросом слева направо и поступлением повышенного объема крови в легочную артерию (ДМЖП, ОАП, аномалий Эбштейна, у детей с комбинированными ВПС и легочной гипертензий) - 65% (п=26).

Доказано, что у 75% (п=30) тяжесть состояния усугублялась наличием фоновой патологии. Резидуальная или перинатальная патология центральной нервной системы, вызванная хронической гипоксией, наблюдалась в 60% (п=24) случаях. Задержка физического развития и гипотрофия различной степени выявлены у 10% детей с выраженными нарушениями кровообращения. По результатам гормонального обследования диагностирован транзиторный гипотиреоз в 15% случаев. По данным

рентгенографии грудной клетки и ультразвукового исследования у 15% детей выявлена тимомегалия первой и второй степени.

Проведенные исследования показали, что среди детей с ВПС отмечается высокая частота инфицирования как в виде моноинфекции, так и ассоциированных вариантов. Чаще всего встречались: хламидийная инфекция у 17,5%, микоплазменная у 10%, цитомегаловирусная у 17,5%, ассоциированная инфекция была у 15% больных. Инфекционные осложнения отмечались у 45%, из них пневмония у 17,5%, бронхит у 5% больных, частые ОРВИ у 5%. Нарушение микробиоценоза кишечника 1 степени наблюдался у 10%, 2-3 степени - у 20% пациентов.

Сведения о характере иммунодефицита при ВПС остаются противоречивыми (Минков И.П. и соавт., 1990, Нестерова И.В., 1992, Дяггерева Е.А., 2001). В настоящей работе при оценке иммунного статуса детей с ВПС было выявлено снижение относительного уровня СОЗ1" лимфоцитов (49,67±2,69%, контроль - 60,40±1,48% р<0,01), фагоцитарного показателя (43,60±2,34%, контроль - 50,69±1,80%, р<0,05), содержания ^А -(0,5±0,07 г/л, контроль - 0,86±0,05 г/л, р<0,001) и, напротив, повышение количества ^М - (1,54±0,28 г/л, контроль - 0,86±0,05 г/л, р<0,05), ЦИК -(67,65±8,85 ед, контроль - 34,44±2,41 ед, р<0,001).

Аналогичные результаты исследований иммунного статуса у детей с ВПС до операции представлены в работах Дегтяревой Е. А. (2001), Кострыгина М.Ю. (2006). Вышеуказанные нарушения иммунологических показателей обусловлены хронической гипоксией вследствие сердечной недостаточности, легочной гипертензии, приводящим к застойным явлениям и развитию апоптоза (Самуилова Д. Ш., 1999, Шарыкин А. С., 2002, МауИаП С.й. а. оШ., 1987). Независимо от причин иммунологическая недостаточность приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям, высокому риску развития инфекционных осложнений при кардиохирургических вмешательствах (Дегтярева Е.А. и соавт., 2005, Кострыгин М.Ю., 2006).

На 2-м этапе обследование проведено в группе детей (п=101) от 6 месяцев до 16 лет, оперированных по поводу ВПС. 1-я группа (п=28) детей с тотальной тимэктомией, 2-я группа (п=49) детей с частичной тимэктомией, 3-я группа - (п=24) пациента, оперированные без тимэктомии. По послеоперационному сроку, дети с ВПС (п=101) разделены: от 6 месяцев до 1 года, от 1 года до 2 лет, от 2 до 3 лет, более 3 лет (табл. 1).

Таблица 1.

Структура оперированных ВПС__

1-я группа Л-28 2-я группа N-49 3-я группа N-24

п % Число % Число %

АВК 4 14,2 3 6

ДМЖП 10 35,7 14 28,3

ДМПП 4 14,2 10 20

ДМГ1Г1+ ЧАДЛВ 1 3,6 1 2

ДМПП+ ДМЖП+ОАП 1 3,6

Тетрада Фалло 2 7

Стеноз аортального клапана 2 7 2 4

ДМПП+ОАП 4 8

ДМПП+ ДМЖП 3 6

ДМПП+коарктация аорты 1 2

ДМЖП+ стеноз легочной артерии 2 4

ОАП 20 84

Коартацня аорты 2 8

ДОС 2 8

У пациентов 1 группы (с полной тимэктомией) проводилась коррекция ВПС: АВК - 14,2% детей, ДМЖП - 35,7%, ДМПП - 14,2%, тетрада Фалло -7% и стеноз аортального клапана - 7%, сочетание дефекта межпредсердной перегородки с аномальным дренажом легочных вен - у 3,6%, сочетание дефекта межпредсердной перегородки с дефектом межжелудочковой перегородки и открытым артериальным протоком - 3,6%.

Во 2-й группе (с частичной тимэктомией) проведена коррекция ВПС в виде АВК - 6%, ДМЖП - 28,5%, ДМПП - 20%, сочетание ДМЖП с ОАП -8%, сочетание дефекта межпредсердной перегородки с дефектом межжелудочковой перегородки - 6%, дефекта межжелудочковой перегородки и стенозом легочной артерии - 4%, сочетание дефекта межпредсердной перегородки с аномальным дренажом легочных вен - 16%, сочетание дефекта

межпредсердной перегородки с коарктацией аорты - 2%, стеноз аортального клапана - 4%.

В 3-й группе (без тимэктомии): дети с ВПС, при операциях которых использовался другой хирургический доступ (боковая торакотомия): ОАП -84%, коарктация аорты - 8%, двойное отхождение сосудов - 8%.

Установлено, что у всех детей с корригированными ВПС в течение года после операции сохранялась недостаточность кровообращения у 16,8% - 1 степени, а более года - у 9,9% (по Н.Д. Стражеско и В.Х.Василенко). Причиной развития НК у пациентов, оперированных по поводу ВПС, стали остаточные нарушения гемодинамики (резидуальные шунты на уровне перегородок сердца, стеноз и недостаточность клапанов). Развитие НК наблюдалось у детей с корригированным «синими» ВПС: тетрадой Фалло, двойным отхождением сосудов от правого желудочка. Выявлено, что у этих детей отмечалось увеличение полостей сердца по данным ЭХО-КС и рентгенографии с перегрузкой полостей - через 1 год у 100%, через 2 года у 87%, более 3 лет у 72%. При обследовании 76,8% (п=77) детей с оперированными пороками с гиперволемией малого круга кровообращения, сохранялись признаки легочной гипертензии у 52% (п=39) через 1 год, у 22,6% (п=17) через 2 года, у 15% (п=20) через 3 года.

При проведении велоэргометрии у детей старше 6 лет (п=42), у 100% детей с оперированными ВПС выявлена низкая толерантность к физической нагрузке при выполнении нагрузки в 25ВТ.

При проведении ЭКГ у всех детей с прооперированными ВПС отмечалась перегрузка отделов сердца и блокада ножек и после коррекции ВПС на протяжении 5лет. Нарушения процессов реполяризации миокарда зарегистрированы у 70,2% (п=71) в покое, после физической нагрузки появлялись - у 28,7% (п~29). Проведен анализ зависимости НК и легочной гипертензии от полноты тимэктомии. Клиническая картина в группах обследования была сходной и определялась тяжестью ВПС.

Структура осложнений детей, подвергнутых хирургическому вмешательству по поводу ВПС с тимэктомией разной степени полноты, представлена в таблице 2.

У детей 1-ой группы (п=28) возникли 33 осложнения (1,17 на больного), у пациентов 2-ой группы (п=49) - у 21 ребенка, всего 35 осложнений (0,71 на больного), у детей 3-ей группы (п=24) - у 6 (0,25 на больного).

Выявлена достоверная разница по общему количеству осложнений у больных 1-ой и 2-ой (р<0,05) и 1-ой и 3-ей групп (р<0,005).

Таблица 2.

Структура заболеваемости детей с оперированными ВПС

Осложнения 1-я группа N-28 2-я группа N-49 3-я группа N-24

Ранние N % N % N %

Инфекционный эндокардит 2 7,4 - -

Гидроперикард 7 25 2 4. 08 - -

Дыхательная недостаточность - 3 6,1 - -

Неврологические нарушения . 2 4,08 - -

Раневая инфекция 1 3,6 . -

Всего ранние 10(0,35) 35,7 7(0,14)* 14,2

Поздние N % N % N %

Инфекционный эндокардит 2 7 5 10.2

Частые респираторные инфекции 10 35 10 20 2 8,5

Ассоциированные инфекции 4 14,2 5 10,2

Повторные пневмонии 3 10,7 1 2 -

Хронический рнносинускт 2 7 1 2 -

Фурункулез 1 3 3 6,1 -

Реканализация 4 16,6

Анемия 1 3 3 6,1

Всего поздние 23(0,82) 28(0,57)* 56,6 6 (0,25)" 25

Всего осложнений 33(1,17) 100 35(0,71)* 42,8 6 (0,25) * ** 25

Примечание: * - обозначены достоверные различия (р<0,05) показателей 2-ой и 3-ей групп по сравнению с показателями 1 группы

** - обозначены достоверные различия (р<0,05) показателей 2-ой и 3-ей групп

Осложнения после полной тимэктомии возникли у всех детей (100%), с частичной - у 42,8%, без тимэктомии - у 25% детей. Общий процент ранних осложнений составил у больных 1-ой группы (35,7%), у 2-ой- (14,3%), с достоверной разницей (р<0,05); у больных 3-ой группы ранних осложнений не отмечалось. Отмечалось достоверно больше поздних осложнений между 1 и 2 (р<0,05), 1 и 3 (р<0,005), 2 и 3 (р<0,025).

В зависимости от возраста детей, наибольшее число осложнений наблюдалось у детей 1-ой группы в возрасте до 3 лет, у пациентов 2-ой группы в возрасте от 4 до 7 лет (табл. 3).

Таблица 3.

Количество осложнений у детей в зависимости от степени тимэктомии и

возраста

Возраст 1-я группа 2-я группа 3-я группа

п-28 Кол-во детей с осложнениями п -49 Кол-во детей с осложнениями п-24 Кол-во детей с осложнениями

От 0 доЗ лет 14 14 11 7 * р<0,05 10 2* р<0,005

От 3 до7 лет 7 7 13 8 4 1* р<0,01

От 7 до 12 лет 5 5 13 2 * р<0,005 9 3* р<0,025

Старше 12 лет 2 2 12 5 1 0

Примечание: * - обозначены достоверные различия (р<0,05) показателей 2-ой и

3-ей групп по сравнению с показателями 1 группы

Проведен анализ осложнений по срокам после операции. Полученные результаты свидетельствовали о достоверном преобладании количества

осложнений в первые 2 года после операции у детей 1-ой группы (рис.1). _____

до года с 1 до с 2 до более

2 3 3

послеоперационный срок

Рис.1. Количество осложнений у детей в зависимости от степени тимэктомии и от срока операции

** - обозначены достоверные различия (р<0,05) показателей 2-ой и 3-ей групп

Исследован иммунный статус у детей четырех возрастных групп: от 6 месяцев до 3 лет, от 4 до 7 лет, от 8 до 12, старше 12 лет, с учетом объема тимэктомии, наличия или отсутствия осложнений. Установлено, что иммунологические показатели у детей без тимэктомии существенно не отличались от параметров пациентов с ВПС до операции (табл. 4).

Таблица 4.

Иммунологические показатели у прооперированных детей до 3-х лет __(М±ш) _

Иммунологические показатели Контроль п-20 Без тимэктомии п-10 С частичной тимэктомией п-11 С полной тимэктомией п-14

СОЗ" (%) 60,40±1,48 53,33±3,22* 45,31±1,79 35,5(^0,50"*

СОЗ* (10%) 3,02±0,27 2,35±0,45 2,25±0,31 1,11±0,43 **

ФП (%) 50,69*1,80 48,17±2,06 43,09±4,45 39,03±4,7Г

ЦИК (ед.) 34,44±2,41 58,67±б,43" 79,82±11,02 *** 80,50±8,10**»

Примечание: * - обозначены достоверные различия с контролем (р<0,05), ** обозначены достоверные различия (р<0,01), *** - обозначены достоверные различия (р<0,001).

Более выраженными были сдвиги иммунологических параметров у прооперированных детей с полной и частичной тимэктомией. Анализ иммунологических показателей у прооперированных больных всех возрастных групп выявил в целом ряд однонаправленных изменений, независимо от возраста детей и объема тимэктомии. Прежде всего, необходимо отметить снижение относительного и абсолютного содержания СОЗ+-лимфоцитов у больных разного возраста. Аналогичным было снижение фагоцитарного показателя у прооперированных детей. Напротив, у большинства детей наблюдалось повышение уровня ЦИК, независимо от наличия осложнений.

На 3-м этапе исследования определено содержание ТРЭК. Установлено, что в группах детей с полной и частичной тимэктомией уровень ТРЭК на два порядка ниже возрастной нормы, однако, содержание ТРЭК в мононуклеарах детей, подвергшихся полной тимэктомии, не ниже, чем таковое у детей после

частичной тимэктомии. В то же время, этот показатель на 3 порядка ниже, чем у оперированных детей без удаления тимуса. Отсюда следует, что операция тимэктомии, вне зависимости от ее полноты, вызывает снижение содержания лимфоцитов, несущих ТРЭК (табл.5).

Таблица 5.

Содержание ТРЭК при различной полноте удаления тимуса, определявшейся на основании свидетельств хирургов

Группа больных N Уровень ТРЭК,2~ДС1

1 -я (полная тимэктомия) 4 0,0041 (0,0007-0,1420)*

2-я (частичная тимэктомия) 5 0,0063 (0,0005-0,0073) *

3-я (операция без тимэктомии) 7 0,0125 (0,0647-1,5563)

Возрастная норма 56 0,3683 (0,1045-1,0153)

Примечание: * - достоверные отличия с возрастной нормой (р<0,05), указана медиана, в скобках значения нижнего и верхнего квартиля.

Относительное и абсолютное содержание Т-клеток: CD3,CD4,CD8-лимфоцитов у детей со сниженным уровнем ТРЭК значимо снижалось (рис2.).

4.0 3.S 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0,5 О,О

ТРЭК

Рис. 2. Абсолютное содержание CD3+, CD4+ и С08+(Ю'/л) при различном уровне ТРЭК.

Примечание: N - обозначен интервал нормальных значений ТРЭК

Снижение количества всех разновидностей Т-лимфоцитов при ослабленной миграции Т-клеток из тимуса, вызванной тимэктомией, вполне

ожидаемо, по крайней мере, при тотальной тимэктомии и резком снижении уровня ТРЭК. Изменение нормального режима эмиграции Т-клеток из тимуса при тимэктомии существенно влияет на количество Т-лимфоцитов в периферической крови, что не может не сказаться на состоянии иммунной системы и является одной из причин большего количества ранних и поздних осложнений у тимэктомированных детей.

Кроме того, важно, что подобный эффект может быть следствием как полной, так и частичной тимэктомии, которой часто сопровождаются операции по поводу ВПС у детей.

Подводя итоги работы, необходимо отметить следующее:

1. получены новые данные о клинико-иммунологических особенностях детей после операции по поводу ВПС в зависимости от полноты тимэктомии;

2. впервые представлен анализ структуры осложнений и иммунологических показателей у прооперированных детей в зависимости от степени тимэктомии, возраста больных и сроков операции.

3. установлено, что тимэктомия вне зависимости от ее полноты, вызывает снижение содержания Т-лимфоцитов, несущих ТРЭК, что отрицательно сказывается на состоянии иммунной системы. В связи с этим крайне важны тимуссберегающие технологии при операциях по поводу ВПС.

Выводы

1. У детей с ВПС до операции в возрасте до 3 лет выявлены выраженные нарушения кровообращения - 2А степени у 57,5%, у 22,5% - 1 степени, у 20% пациентов отсутствовали признаки нарушения кровообращения. Тяжесть состояния детей с ВПС усугублялась наличием фоновой патологии, высокой частотой инфицирования как в виде моноинфекции, так и ассоциированных вариантов инфекции.

2. У детей с ВПС до операции отмечалось снижение относительного содержания СЭЗ+ лимфоцитов, фагоцитарного показателя, уровня ^А и,

напротив, повышение количества ^М и ЦИК, соответствующее 2 и 3 степени иммунодефицита.

3. Количество осложнений выше у детей после операций с полной тимэктомией, чем с частичной и без тимэктомии. Наибольшее число осложнений возникало в первые два года после операции у детей до 3 лет. У детей после хирургической коррекции ВПС сохранялись нарушения кровообращения у 16,8% пациентов в течение 1 года после операции, более года - у 9,9% и не зависели от полноты удаления тимуса.

4. У детей различных возрастных групп с полной и частичной тимэктомией выявлены однонаправленные изменения, свидетельствующие о супрессии клеточного иммунитета, особенно содержания СБЗ ' лимфоцитов.

5. Тимэктомия, вне зависимости от ее полноты, вызывает снижение содержания Т-лимфоцитов, несущих ТРЭК, что сказывается на состоянии иммунной системы и может являться одной из причин большого количества осложнений у тимэктомированных детей.

Практические рекомендации

1.Уровень содержания ТРЭК рекомендуется как ведущий тест для оценки функции тимуса.

2.Снижение количества ТРЭК у детей после операции ВПС дает возможность оценивать детей как иммунокомпрометированных, что требует наблюдение педиатра, кардиолога и иммунолога.

3. Дети с тимэктомией должны наблюдаться в группе риска по развитию ранних и поздних осложнений после операции.

4.Детям с ВПС рекомендуется проведение иммунологического обследования как до, так и после операции.

5.При операциях по поводу ВПС целесообразно проведение тимуссберегающих технологий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Смолягин А. И., Фроленко А.Л., Чайникова И.Н., Злодеева Е.А. Клинико -иммунологические особенности детей с тимэктомией /Материалы VI конференции иммунологов Урала// Ижевск. —2007. -№1 (6). - С. 89-90.

2. Смолягин А.И., Фроленко AJI., Злодеева Е.А., Лившиц Н.М. Клинико-иммунологические особенности врожденных пороков сердца у детей раннего возраста / Российский Иммунологический Журнал// 2008. -Т. 2(11). - №2-3. -С. 333.

3. Гусева Н. М., Каган Н. Н., Соскова Е. В., Чертова JI.JI., Моршинина JI.B., Скачкова И. Ю., Фроленко A. JI. Структура впервые выявленных врожденных пороков сердца (2001-2007гг.)/Вестник Российского государственного университета// 2008. - №4(63). - С. 26-27.

4. Донецкова А.Д., Фроленко А.Л., Трошина В.В., Смолягин А.И., Ярилин A.A. Тимусные эксцизиционные кольца в лимфоцитах периферической крови. Возрастная динамика и влияние тпмэктомин /Иммунология// 2010.- Т 31.-№ 6. - С. 293-298.

5. Смолягин А.И., Фроленко А.Л., Донецкова А.Д., Ярилин A.A. Функциональные последствия тимэктомии у детей: численность, субпопуляционный состав лимфоцитов и содержание эксцизионных колец/Иммунология//2010.- Т31.- № 6. - С. 289-293.

6. Фроленко АЛ. Особенности осложнений у детей с частичной и полной тимэктомией, после оперативного лечения врожденных пороков сердца /Информационный Архив// 2010. - Т 4. - № 3-4. - С. 80-81.

7. Каган Н. И., Лебедькова С.Е., Фроленко А. Л., Гусева Н.М. Ранняя и поздняя диагностика впервые выявленных врожденных пороков сердца у детей /Материалы. V I Всероссийский конгресс Детская Кардиология// Москва. 2010.- С. 12-13.

8. Смолягин А.И., Фроленко А.Л., Продеус А.П., Ярилин A.A. Иммунный статус детей после оперативного лечения по поводу врожденных пороков сердца / Вестник Уральской медицинской академической науки// 2011. -№2/1 (35).-С. 200-201.

9. Фроленко А.Л. Влияние тимэктомии на послеоперационное течение врожденных пороков сердца у детей/ Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей. - 2011. - №2 - С.90.

Ю.Фроленко А.Л. Иммунный статус детей после оперативного лечения врожденных пороков сердца, в зависимости от тимэктомии/ Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей. - 2011. - №2 - С.91.

Список, использованных в тексте сокращений

ЭКГ Электрокардиография

ЭХО-КС Эхокардиография

кти Кардиоторакальный индекс

нк Недостаточность кровообращения

впс Врожденный порок сердца

дмпп Дефект межпредсердной перегородки

дмжп Дефект межжелудочковой перегородки

ОАП Открытый артериальный проток

АВК Антивентрикулярный канал

ОРВИ Острая респираторная вирусная инфекция

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ТРЭК Т-рецепторное эксцизионное кольцо

ЦИК Циркулирующие иммунные комплексы

1ЕА,18М, Иммуноглобулины классов А, М,0

до

/Ь

ФРОЛЕНКО Анна Львовна

Клинико-иммунологическая характеристика детей с тимэктомией

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

_кандидата медицинских наук_

Оригинал макет подготовлен в программе Word for Windows 2007 Подписано в печать 14.10.2011г. Формат 60*84/16. Усл.печД,0. Печать оперативная. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Фроленко, Анна Львовна :: 2011 :: Оренбург

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА ДО И ПОСЛЕ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ С ПРОВЕДЕНИЕМ ^ ТИМЭКТОМИИ (обзор литературы).

1.1. Клинико-иммунологическая характеристика ВПС. ^

1.2. Роль тимуса в норме и патологии.

1.3. Роль Т-рецепторных эксцизионных колец для оценки функции иммунной системы при ТИМЭКТОМИИ.

ГЛАВА 2 МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ

С ВПС ДО ОПЕРАЦИИ.

ГЛАВА 4 Ю1ИНИКО-ПАРАКЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПЕРИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИМЭКТОМИИ.

ГЛАВА 5 СОДЕРЖАНИЕ Т-ЭКСЦИЗИОННЫХ КОЛЕЦ У

ТИМЭКТОМИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Фроленко, Анна Львовна, автореферат

Важной задачей современного этапа развития детской кардиологии является организация медицинской помощи при такой важной и распространенной патологии, как врожденные аномалии сердечнососудистой системы, в частности врожденные пороки сердца (ВПС). Современная кардиохирургия предусматривает коррекцию ВПС в раннем возрасте, что в дальнейшем обеспечивает нормальное развитие ребенка. Для большинства ВПС разработаны и успешно применяются методы анатомической коррекции, направленные на восстановление нарушенных структур сердца. Несмотря на совершенствование хирургической техники, анестезиологии и методов1 искусственного кровообращения, внедрение в клиническую практику мощных антибактериальных препаратов, послеоперационные инфекционные осложнения значительно ухудшают результаты оперативного лечения* (Бураковский В .И. и соавт, 1996, Дегтярёва Е.А., 1996, МауЬаИ С.О. е1 а1., 1987). Перестройка гемодинамики у оперированных больных, даже при отсутствии дополнительных факторов риска, переносится очень тяжело, а адаптация системы кровообращения может продолжаться> достаточно долго (Бокерия Л.А. и соавт., 2010). Однако сведения о характере иммунодефицита при врожденных пороках сердца остаются скудными и разнонаправленными (Минков И.П. и соавт., 1990, Нестерова И.В., 1992, Дягтерева Е.А., 2001).

Оперативное лечение ВПС нередко сопровождается частичным или полным удалением тимуса, связанным с доступом к сердцу. Высокая хирургическая активность приводит к увеличению количества детей, у которых проведена частичная или тотальная тимэктомия. Известна особо важная роль тимуса на этапе внутриутробного развития ребенка. Вместе с тем, показано, что тимус функционирует долго после рождения до его полной атрофии, которая завершается лишь к 50-60 годам (Ярилин А.А., 2010, Воёеу В. е1 а1., 1997), что свидетельствует о необходимости тимуса в постнатальном периоде онтогенеза. Наиболее активным тимус является у детей в возрасте 3-6 месяцев (Weerkamp F. et al., 2005). Иммунодепрессивное влияние самого кардиохирургического вмешательства обосновано связывается с операционной травмой, общей анестезией, искусственным кровообращением, кровопотерей, влиянием антибиотиков, гормонов и нестероидных противовоспалительных средств на иммунную систему (Михайленко A.A. и соавт., 2005). В связи с этим, проведение полной или частичной тимэктомии может приводить к различным нарушениям функционирования иммунной системы.

Имеются единичные сообщения об изменениях иммунного статуса у детей после тимэктомии, проведенной в ходе кардиологической операции (Haynes B.F. et al., 2000). Показано, что удаление тимуса в первые три месяца жизни приводит к снижению количества и функциональной активности Т-клеток и снижению эффективности иммунной защиты в детском возрасте (Кострыгин М.Ю., 2006, Brearley S. et al., 1987). Уменьшение количества Т-клеток происходит на протяжении первого года после тимэктомии (Wells-WJ. et al., 1998). В то же время после тимэктомии регистрируется усиление пролиферации наивных Т-клеток, что свидетельствует об активизации этой клеточной популяции (Prelog M. et al., 2009).

2008). Учитывая, что тимэктомия может рассматриваться как инструмент анализа Т-системы иммунитета, несомненный интерес, представляло комплексное клиническое обследование больных с частичной или полной тимэктомией, с учетом их возраста, сроков после операции ВПС и иммунного статуса, которое может способствовать как снижению количества послеоперационных осложнений, так и правильной тактике ведения данных пациентов. Важным являлось выяснение роли ТРЭК в генезе иммунных нарушений у больных с удаленным тимусом вовремя, операции по поводу ВПС. Вышеизложенные данные послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - дать оценку особенностям клинического и иммунного статуса у детей до и после частичного или полного удаления* тимуса, проведенного при операциях по поводу врожденного порока сердца.

Задачи! исследования:

1. Определить клинические особенности и иммунный статус у детей с ВПС до оперативного вмешательства.

Впервые проведена оценка иммунного статуса у детей после операции по поводу ВПС в зависимости от объема тимэктомии, возраста больных и сроков операции. Выявлены однонаправленные изменения^ вне зависимости от объема тимуса, выражающиеся- в снижении относительного содержания СОЗ+-лимфоцитов и повышении уровня ЦИК.

Доказано;, что тимэктомия; .вне зависимости от ее объема, приводит к снижению содержания; лимфоцитов; несущих ТРЭК, и тимопоэтической функции оставшихся после операции фрагментов тимуса. Относительное и абсолютное- содержание! €ВЗ*, СВ8>"- клеток: у детей со сниженным уровнем ТРЭК достоверно уменьшается. Сниженный уровень!. ТРЭК выявили у 88% детей, подвергнутых тимэктомии разной: полноты- при? этом максимальное снижение было.пациентов с полноштимэктомией;

Практическая значимость, работы. Материалы исследования показали, что; у детей с ВПС необходимо учитывать» высокую? частоту, инфицирования? и нарушения иммунного статуса до операции; Ввиду возникновения большинства»; осложнений в первые два года после операции, именно в этот период требуется наблюдение детей у кардиолога. Результаты проведенного исследования доказывают необходимость тимуссберегающих операций?, у детей с врожденными пороками' сердца. Ведущим тестом для оценки, функции тимуса является уровень содержания ТРЭК.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты работы внедрены в практику лечения больных в кардиологическом, приемно-диагностическом отделениях, отделении раннего возраста Оренбургская ГУЗ «Областная детская клиническая больница».

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на совместном заседании проблемной комиссии по педиатрии и проблемной " лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ОрГМА. Материалы диссертации доложены и« обсуждены на V, VI,. IX конференциях иммунологов Урала: Оренбург (2006), Ижевск (2007), Челябинск (2011); на объединенном иммунологическом форуме в Санкт - Петербурге (2008).

Личный вклад автора« в разработку темы. Автором выполнено V клиническое обследование- детею до, после и в отдаленном периоде по-поводу коррекции ВПС. Проведено анкетирование родителей, сформирована база данных, осуществлена статистическая обработка результатов, анализ клинических данных, функциональных и иммунологических показателей.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора, литературы, главы «Объем и методы исследований», 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицами и 2 рисунками. Список литературы содержит источников 190, в том числе отечественных-120 и иностранных источников-70.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика детей после тимэктомии"

102 ВЫВОДЫ

2. У детей с ВПС до операции отмечалось снижение относительного содержания СБЗ+ лимфоцитов, фагоцитарного показателя, уровня ^А и, напротив, повышение количества 1§М и ЦИК.

3. Количество осложнений, выше у детей после операций- с полной тимэктомией, по сравнению с группой детей с частичной и* без тимэктомии-Наибольшее число осложнений возникало в первые два-года после операции у детей-до 3 лет. У детей после хирургической коррекции ВПС сохранялись нарушения кровообращения у 16,8% пациентов в течение 1 года после операции, более года - у 9,9% и они не зависели от полноты удаления,тимуса.

4. У детей различных возрастных» групп с полной и" частичной* тимэктомией выявлены однонаправленные изменения, свидетельствующие о супрессии клеточного иммунитета, особенно содержания СБЗ+ лимфоцитов.

5. Тимэктомия, вне зависимости от ее полноты, вызывает снижение содержания Т-лимфоцитов, несущих ТРЭК, что сказывается на состоянии иммунной системы и может являться одной из причин высокой частоты осложнений у тимэктомированных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень содержания ТРЭК рекомендуется как ведущий тест для оценки функции тимуса, у детей с тимэктомией.

2. Снижение количества ТРЭК у детей операции по поводу ВПС дает возможность оценивать детей как иммунокомпрометированных, что требует наблюдение педиатра, кардиолога и иммунолога.

4. Детям с ВПС рекомендуется проведение иммунологического обследования как до, так и после операции.

5. При операциях по поводу ВПС целесообразно проведение тимуссберегающих технологий.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Фроленко, Анна Львовна

1. Абрамов В.В. и соавт. Закономерности миграции и циркуляции иммунокомпентентных клеток: фундаментальные и прикладные аспект / В.В. Абрамов; О.В. Ершов, Е.В. Филатенков// Успехи современной биологии Т. 127, № 3, 2007. - С. 257-266.

2. Аксенова Е.Л. Клинико-функциональная оценка и качество жизни пациентов в отдаленном периоде после радикальной коррекции тетрады Фалло, выполненной в раннем возрасте дис. . канд. мед. наук. 2008. -129с.

3. Аскерова И.Е.К. Отдаленные результаты радикальной коррекции тетрады Фалло у взрослых: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 20 Г1. -157с.

4. Артеменко К.А. Ультразвуковое исследование вилочковой железы, у детей, проживающих в Белгородской области // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. - № 1. - С. 35 - 40.

5. Артеменко К.А. Динамика развития и инволюции вилочковой железы у детей? Белгородской) области; проживающих в районах с различной" экологической ситуацией: дис. . канд. мед. наук. Курск, 2004. - 150 с.

6. Артеменко О.И. Клинико-биохимические и иммунологические особенности развития легочной гипертензии при врожденных пороках сердца у детей раннего возраста // Вестник РГМУ. -2007. №2/551-С.194-195.

7. Беленькая Е.В., Болынанина С.А. Влияние тимэктомии на некоторые стороны энергетического обмена в ткани мозга// Роль тимуса в норме и патологии. Сборник научных трудов. Томск. - 1979. - С. 69-71.

8. Белозеров Ю.М. и" соавт. Ультрозвуковая семиотика и диагностика» детского возраста/ Ю.М. Белозеров, Г.Н. Попылико, В.В. Болбиков, С.Ф. Гнусаев. М.: Медицинские компьютерные системы. - 1995. -171с.

9. Белоконь И. А. Врожденные пороки сердца / И.А. Белоконь,

10. B.П. Подзолков. М.: Медицина; 1990. - 352с.

11. Белоконь Н. А. Болезни сердца и сосудов у детей: Руководство для врачей: В 2 т. / Н. А. Белоконь, М. Б. Кубергер.— М.: Медицина, 1987.— Т. 1.—448 с.

12. Белоконь Н. А. Болезни сердца и сосудов у детей: Руководство для врачей: В 2 т. / Н. А. Белоконь, М. Б. Кубергер.— М.: Медицина, 1987.— Т. 2 — 480 с.

13. БогомоловаН.С. и соавт. Иммунокорригирующее действие миелопида у больных после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения/ Н.С. Богомолова, P.PL Аббакумов, Р.Н. Степаненко // Иммунология.-1991. — №1.-С. 55-58.

14. Бокерия JT.A. и соавт. Врожденные аномалии (пороки, развития)^ в Российской Федерации/ JI.A. Бокерия, И.Н. Ступаков, Н.М. Зайченко, Р;Г. Гудкова// Научно-практический^журнал. Детская,больница: — 2003. — №1(11).-С. 7-14.

15. Бокерия JI.A. и соавт. Интервенционное лечение тахикардий ■ у пациентов после операций гемодинамической коррекции врожденных пороков? сердца/ JI.A. Бокерия; А.Ш. Ревишвили, В.П. Подзолков, Е.А. Артюхин// Вестник аритмологии 2010. - №60. — С.29-36:

16. Бураковский В:И. Осложнения при операциях на открытом сердце/ В.И. Бураковский, Я. JI. Рапопорт, Г.Г. Гелынтейн М.: Медицина, 1972 - 304с.

17. B.А.Бухарин, М.Л. Семеновский, Л.Д. Крымский // Вестник АМН СССР. -1982.-№8.-С. 32-38.

18. Валько A.C. Влияние различных параметров искусственного кровообращения на показатели неспецифической реактивности организма и их значение в генезе хирургической инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Киев. -1978. — 20 с.

19. Валыка P.E. и соавт. Клинико-функциональная оценка результатов хирургической коррекции "бледных" пороков сердца у детей / P.E. Валыка, Г.Д. Мезенцева, Г.Н. Светличная // Педиатрия. 1980. -№ 4. —1. C. 16-20.

20. Виноградова Т.С. Инструментальные методы, исследования сердечнососудистой системы: Справим.:- 1986.- С. 373-374.

21. Гусейнов А.З. Иммунотерапия раневой инфекции // Вестн. новых мед. технологий. 1995. - Т2., № - С. 89-92.

22. Дегтярева Е.А. . Иммуногематологический скрининг и иммунокоррекция при врожденных пороках сердца / Е.А. Дегтярева, Д.Ш. Самуилова// Методические рекомендации. М.,1993. - 25 с.

23. Дегтярева Е.А. Значение: «нехирургических» факторов в улучшении результатов хирургического .лечения врожденных пороков сердца: автореф. дис. д-ра мед. наук. -М:, 1996. -254 с.

24. Дегтярева Е.А., Кузьменко Л.Г., Тюрин Н.А. Иммунотропные средства в детской кардиологии //Вестник Аритмологии. 20001 - № 18. - €.2022. л- Д ■

25. Дмитриева В.А., и соавт. Особенности! гемокоагуляции; ш красной5 крови у больных, с: атеросклеротическим поражением брюшной аорты / В.А. Дмитриева, A.B. Покровский; В!'Ак Дмитриева, Е.П! Поспелова; и соавт.//Кардиология. - 1978 — №.7.— С.54-61.

26. Дмитриева В.А. Методы; исследования и коррекции иммуногематологических осложнений в сердечно-сосудистой хирургии / В.А. Дмитриева, G.A. Шаноян; H.H. Самсонова, Д.Ш. Самуилова, И Методические рекомендации- М;, .1981. 25с.

27. Дмитриева^ В.А. Роль иммунных реакций в развитии, профилактике и лечении? послеоперационных анемий /В.А. Дмитриева, H.H. Самсонова, Д.Ш. Самуилова // Вестн. хир. им. И. И. Грекова. 1983. - №12. - С. 9197.

28. Дмитриева В.А и соавт. Роль, иммунологических исследований в диагностике бактериального эндокардита у больных с врожденными пороками сердца/ В.А. Дмитриева; Д.Ш. Самуилова, H.A. Путято, И.С.

29. Хургес // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. 1992. - Т. 149, № 7-9. - С. 147-151.

30. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и.аллергология/ Дранник Г.Н.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003.- 604 с.

31. Долгов В.В. Лабораторная энзимология/В.В. Долгов, A.B. Козлов, С.С Раков: СПб.; Витал Диагностике. Москва. - 2002. - 160с.

32. Дударев И.В. Особенности иммунного статуса больных тетрадой Фалло при оперативном лечении// Russian journal'of Immunology. — 2001.- Vol.6. № 4. - P. 406-409.

33. Дударев И.В. Иммунологическая и гемодинамическая характеристика детей с врожденными» пороками сердца синего' и белого типов // Иммунология*. 2002. - №-3. - С.167-170.

34. Дударев- И.В., Сизякина Л.П., Дюжиков A.A. Эффективность полиоксидония в экстракорпоральной, терапии сепсиса у больных с врожденными пороками сердца// Иммунология. 2002. - № 6. - С. 353356.

35. Дударев И.В. Экстрокорпоральная иммунофармакотерапия сепсис -синдрома у больных врожденными пороками сердца»// Аллергология и. иммунология. 2002. - Т3.№1. -С.145-152.

36. Йегер JI. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Йегера Д.- М.: Медицина, 1986. Т.2. - С. 286-289:

37. Йегер JI. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Йегера JT. 2-е изд., переработанное и дополненное.- М.: Медицина, 1990. - Т. 1.- С. 87-94.

38. Каграманов И.И., Подзолков В:П., Чуева Е.П. Причины возникновения и результаты хирургической коррекции недостаточности трикуспидального клапана после радикальной коррекции Тетрады Фалло // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. -2009. -№ 6. С.23-29.

39. Каплиной Э. Н. Применение Дерината в кардиологии: Пособие для практикующих врачей / Изд. 2.е, дополн. Под ред. Э. Н. Каплиной и Н.О. Бажанова. М.-Тверь: издательство Триада. - 2008 - 48 с.

40. Караулов>A.B. Клиническая иммунология / A.B. Караулов- М.: 1999.- 604 с.

41. Кетлинский С.А., Калинина H'.Ml Иммунология для врача /

42. G.A. Кетлинский, Н.М. Калинина.- СПБ.: «Гиппократ», 1998. 156 с. 60:Кветной И.М. Иг соавт. Нейроиммунология тимуса / И.М. Кветной,

43. A.A. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князькин. СПб.: Издательство ДЕФН., 2005. - 160 с.

44. Козлов В. А., Смолянинов" А.Б. Мобилизация* цитокинами аутологичных стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда /

45. B.А.Козлов, А.Б. Смолянинов»// Институт клинической иммунологии' СО РАМН, г.Новосибирск, Военно-медицинская академия, городская больница № 20; Санкт-Петербург. -2006. 544 с.

46. Константинов A.A., Винницкий Л.И. Современные проблемы аллергии, клинической иммунологии и иммунофармакологии /Иммунология и хирургия //Первый национальный конгресс РААКИ: (Сб. трудов). -М., 1998. С.621 - 629.

47. Кострыкин М.Ю. Хирургическое лечение врожденных пороков сердца у детей раннего возраста с сохранением: вилочковой железы: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. 2006. - 21 с.

48. Корнева Е. А. Взаимодействие нервной и иммунной ситем в норме и патологии/ Е. А Корнева. Л:: Наука, 1987.-16 с.

49. Купряшов A.A. и соавт. Гуморальная регуляция острой адаптации у детей раннего возраста после радикальной коррекции тетрады Фалло/ A.A. Купряшов, С.Ю. Прасолов, М.Г. Плющ, И.Ю. Барышникова,

50. М.А. Зеленикин// Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. XV Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. 2009. — Т.10. - №6. — С. 291.

51. Лаврова B.C., Гинько Е.В. О состоянии системы эритрона у крыс после тимэктомии, произведенной в зрелом возрасте // В сб. научных работ под ред. Е.Д. Гольдберга. «Роль тимуса в норме и патологии». Томск.- 1979.-С. 39-45.

52. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность, (выявление и лечение)/ К.А.Лебедев, И.Д. Понякин. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Издательство НГМА., 2003. - 443 с.

53. Лукьянова1 Т.Н. и соавт. Клеточный и гуморальный иммунитет у больных, оперированных по поводу тетрады Фалло/ Т.Н. Лукьянова, С.М. Вишневская, Э.Б. Могилевский и соавт.// Грудная хирургия.,-1988. № 5. - С. 44-46.

54. Макаров Л.М. ЭКГ в педиатрии / Л.М. Макаров. Медпрактика - М.: -2006.-544 с.70Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней< / A.B. Мазурин, И. М Воронцов. Санкт- Питербург. Фолиант., 1999. 928с.

55. Манев В., Григоров М., Пенкова К. и соавт. Исследование некоторых показателей клеточного иммунитета у детей с ревматическими пороками сердца // Иммунология. -1991. -№ 2. С. 52-54*.

56. Маркова Т.П. Иммунотропные препараты в педиатрии/ Т.П Маркова.// Доктор.Ру., 2008: №1. - С. 48-52.

57. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки1 о нейтрофиле и макрофаге/ А.Н. Маянский., Д.Н. Маянский. Новосибирск. Наука., 1989. - 255 с.

58. Маянский А.Н:, Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский., Д.Н. Маянский. Казань: Магариф, 1993. 192 с.

59. Миролюбов Л.М., Сабирова Д.Р., Якунина О.Б. Естественное течение нарушений ритма сердца после коррекции частичного аномальногодренажа легочных вен // Детские болезни сердца и сосудов. — 2009. —№ 3. G.72-77.

60. Минков И.П., Подгорная T.F. Прогнозирование врожденных пороков сердца и сосудов на* основе их иммуногенетической характеристики // Кардиология. -1990. -Т. 30, № 7. С. 80-82.

61. Михайленко A.A. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии; иммуногенетике и иммунофармакологии. (для врачей общеклинической- практики)/ Под редакцией В.И. Покровского /

62. A.A. Михайленко, В.И Коненков, Г.А. Базанов, Покровский В.И. Т. 1 — Тверь. ООО «Издательство Триада», 2005. — 51/2с.

63. Г.Новиков Д. К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков,

64. Панчишная Г.И. Показатели гуморального иммунитета у больных приобретенными пороками сердца до и после операции» на открытом сердце: автореф. дисканд. мед. наук. М., 1977. 25с.

65. Перфильева И.В., Домникова P.C. К вопросу о взаимоотношении тимуса и надпочечников// В сб. научных работ под ред. Е.Д. Гольдберга. «Роль тимуса в норме и патологии». Томск. — 1979; — С. 64-68.

66. Петров Р.В. Иммунология/ Р.В. Петров; М.,1987. - 414с.

67. Петров Р.В., Борисова A.M. Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики СПИД // Иммунология.- 1987.- №3- С. 5.

68. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В: Иммунодиагностика имму-нодефицитов //Иммунология; -1997. -№4; С. 4-7.

69. Приказ Минздрава России от 31 октября 2003 г. N 531. О мерах по повышению качества^ оказания кардиохирургической помощи детям в Российской: Федерации

70. Приказ:Минздрава России от 23.9:2003 N 457. © мерах по повышению качества оказания кардиохирургической помощи детям в Российской Федерации;

71. Г.Позднякова П., Минаевский А., Парфенов Д. Резидуальная легочная гипертензия и хроническая легочная недостаточность у больной«! с корригированной Тетрадой Фалло // Терапевтический архив.- 20021 '-№41 -С.72-75.

72. Сальник Б.Ю; Тимус в системе эндокринной регуляции метаболизма/ Б.Ю.Сальник, В.Ю. Серебров, Г.А Суханова. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1987.- 128 с.

73. Самуилова, Д.Ш: и соавт. Особенности и варианты нарушений в системе иммунитета у кардиохирургических больных первого года жизни/ Д.Ш. Самуилова, H.H. Самсонова, A.C. Шарыкин// Грудная и серд.-сосуд, хир. -1998. №6. - С. 24-27.

74. Самуилова Д-Ш- Диагностическая' и прогностическая информативность функционального состояния нейтрофилов и гуморального иммунитета у пациентов кардиохирургического стационара: автореф. дис. . д-ра биол. наук. — М:: — 1999.- 47 с.

75. Сенаторова A.C. и соавт. Проблема* аритмий и ВПС у детей в отдаленном операционном период / A.C. Сенаторова, Н:Р. Бужинская, И.М. Галдина, Н.В. Варгелис// Тезисы доклада международного конгресса «Кардиостим-2000». СПб.: - 2000. - С.111.

76. Соколова Е. И. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. Под редакцией академика РАЕН: Е. И. Соколова. М.: Медицина, 1998.-272с.

77. Соловьев Г.М. /НЦССХ им. А.Н. Бакулева. Институт кардиохирургии им. В.И. Бураковского РАМН. Институт коронарной и сосудистой хирургии.- Т. 2. М.: - 1987. - С. 183, 303-311.

78. Столяров И. Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике/ И: Д. Столяров. СПб.:сотис. 2003.-176 с.

79. Ступаков И.Н., Самородская И.В. Вопросы организации специализированной помощи детям с врожденными пороками сердца и сосудов// Научно-практический журнал. Детская больница. 2003. -№1(11).- С.15-18.

80. Тавровская Т.В: Велоэргометрия// Практическое пособие для врачей. Медицинская литература. 2007. - 138 с.

81. Тамазян Г.В. Совершенствование диагностики и организации медицинской помощи детям при- врожденных пороках развития? сердечно-сосудистой системы в Московской области' // Детские болезни сердца и сосудов.— 2010* —№1*. —С. 5-7; ,

82. Тур А.Ф: Вил очковая железа и регуляция иммунологических функций в организме/А^Ф: Турі Сборник. Лёнинград. - 1972. - 176 с.

83. Фролов Б.А. Система комплемента и антитела в патогенезе болезней иммунных комплексов. Экстракорпоральные методы лечения иммунокомплексной патологии/ Б.Л.Фролов. Оренбург, 1997. - 160 с.

84. Шарыкин A.C. Неотложная помощь, новорожденных с врожденными! пороками сердца/ A.C. Шарыкин: М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева. - 2005. - 44 с.

85. Шарыкин, A.C. Врожденные^ пороки сердца / A.C. Шарыкин. Издательство: Бином. 2009.-392 с.

86. Шигина Ю;В. Иммунология: учеб. Пособие / Ю:В. Шигина. М.: РИОР.- 2007. -183с.

87. Южаков В.В., Кветной И.М. APUD- механизмов эндокринных и неэндокринных клетках. Возможное значение биогенных аминов в патогенезе пострадиационных дисфункций// Хирургия! эндокринных желез. Уфа. -1995. С.211-213.

88. Ярилин A.A. Иммунология/ А.А Ярилин.- М.: ГЭОТАР-Медиа. -2010.-752 с.

89. Backer C.L., Mavroudis C. Palliative operations. In: C. Mavroudis, C.L. Backer, eds. //Pediatric Cardiac Surgery. Mosby, Philadelphia, PA. -2003.- P. 160-170.

90. Backer CL, Mavroudis C. The Rastelli Operation //Oper Tech Cardiovasc Thorac Surg. -2003. Vol. 8 - P.12130.C.

91. Biju t., Flet J.G. Shyam R. Chronic Respiratory Complications in Pediatric Heart Transplant RecipiemV//The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2007. -Vol. 26. - P. 236-240.L.

92. Bodey B., Bodey B. J., Siegel S. E., Kaiser H. E. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging // In Vivo. -1997. -Vol-. 11,N5.-P. 421-440.

93. Boren E., Gershwin M.E. Inflam-aging: autoimmunity, and the immune-risk phenotype//Autoimmunityi Reviews. 2004. - Vol.3. - Issue 5. - P.401-406.

94. Consolini R., Legitimo A., Calleri A. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life // Clin. Exp. Immunol. 2000.-Vol. 121. -P.444-447.

95. Crumpton M.J.,Sewell W.A., Brown M.H., Fink P.J., Kozak C.A. The murine homologue of the T lymphocyte CD2 antigen: molecular cloning, chromosome assignmentand* cell surface expression//Eur. J. Immunol.-1987.-Vol. 17. P- 1015-1020.

96. Davies A.A. , Cantrell D.A. , Hexham J.M. , Parker P.J., Rothbard J., Crumpton M.J. The human T3 gamma chain is phosphorylated at serine 126 in response to T lymphocyte activation.// J. Biol. Chem. 1987. - Vol! 262. -P.10918-10921.

97. Deeks SG, Kitchen CM, Liu L, Guo H, Gascon R, Narvaez AB, et al. Immune activation set point, during early HIV infection predicts subsequent CD4R T-cell changes independent of viral load. Blood 20041 -Vol. 104. -P.42-947.

98. Douek DC, Picker LJ, Koup RA. T cell dynamics in HIV-1 infection// Annu Rev Immunol. 2003. - Vol. 21.- P. 265-304.

99. Kathleen N. Fenton, Ralph* D. Siewers, Beverley Rebovich, Frank A. Pigula. Interim mortality in infants with systemic-to-pulmonary artery shunts // AnnThorac. Surg. 2003. - Vol. 76, N 1. - P. 152-156^

100. Fry T. J., Mackall G. L. Current concepts of thymic aging //Springer Semin. Immunopatholi 2002. - Vol.24 - P. 7- 22.

101. Janeway CAJr, Travers P, Walport M; Shlomchik MJ: Antigen* presentation to T lymphocytes. Immunobiology. The immune system in health and disease. 5th edition// Garland Publishing, NY. -2001- P. 155-184. *

102. Halnon NJ, Jamieson B, Plunkett M, Kitchen CM, Pham T, Krogstad P. Thymic function and impaired maintenance of peripheral T-cell populations in children with congenital heart disease and surgicalthymectomy// Pediatr. Res. -2005. Vol.57 - P. 42-48.

103. Haskovâ V, Kaslik J, Riha I, Matl I, Rovensky J. Simple method of circulating immune complex detection in human sera by polyethylene glycol precipitation.// Z. Immunitatsforsch Immunobiol. — 1978. — Vol.154, N 4. — P. 399—406.

104. Haynes BF, Heinly CS. Early human T cell development analysis of the human thymus at the time of initial entry of hematopoietic stem cells into the fetal microenviroment. // J Exp Med.-1995. Vol. 181. - P. 1445-1458.

105. Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD, Hale LP. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection //Annu.Rev.Immunol. 2000. - Vol. 18. -P. 529-560.

106. Hazenberg MD,1 Hamann D, Schuitemaker Hj Miedema F. T cell depletion in HIV-1 infection: how CD4R T cells go out of stock. Nat Immunol«.- 2000. Vol. 1.- P. 285-289.

107. Hellerstein M. HIV tropism and CD4R T-cell depletion. Nat Med 2002.-Voll 8.- P/537—538.

108. Hochberg E P, Chillemi AC, Wu CJ, Neuberg D, Canning C, Hartman K, Alyea EP, Soiffer RJ, Kalams SA, Ritz J. Quantitation of T-cell" neogenesis in vivo after allogeneic bone marrow transplantation in adults. //Blood. 2001. -Vol. 98. — P.l 116-1121.

109. Kimmig- S, Przybylski GK, Schmidt CA, Laurisch K, Môwes B, Radbruch A, Thiel A. Two subsets of naïve T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood// J.ExpiMed. -2002. Vol. 195.- P. 789-794.

110. Kilpatrick R'.Di, Rickabaugh T., Hultin L.E. Homeostasis of the naive CD4+ T cell compartment during' aging//J. Immunol:-2008 Vol.180. -P.1499-1507.

111. Kong FK., Chen CL., Cooper MD. Thymic function can be accurately monitored by by the level of recent T cell emigrants in« the circulation/ Immunity. -1998. -Vol. 8. P. 97-104.

112. Kong FK, Chen CL, Six A, Hockett RD, Cooper MD. T cell receptor gene deletion circles identify recent thymic emigrants in the peripheral T cell pool // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1999. Vol. 96. - P. 1536-1540.

113. Kulikowska A., Boslaugh S., Haddleston C. Infectious. Malignant and Autoimmune Complications in Pediatric Heart transplant Recipients//The Journal of Pediatrics. 2008. - Vol. 152. - -P.671-677.

114. Livak F., Schatz D:G. T-cell receptor alpha locus V(D)J recombination by-products are abundant in. thymocytes and mature T cells // Mol. Cell. Biol.- 1996. Vol. 16. - P.609-618.

115. Manchini G., Vaerman J.P., Carbonera A.O., Heremans J.F. ■ A Singleradial diffussion method for the immunological guantiliation- of proteinII Ed.N:iReeters. Am Sterdam; L.; N.Y.Elsevier, 1964.- P.370-379:

116. Mayhall C.G., Labm V.A., Arsler N. Ventriculostomy-related infections A prospective epidemiological study// New Engl. 1987. - V.67. - P.206-209.

117. Miller JF. Immunological functions of the thymus. Lancet -1961. -Vol.2.-P.748-749.

118. Mehta P.A., Cunningham C.K., Coleen K. Risk factors for sternal wound and other infections in pediatric cardiac surgery palients//The pediatric Infectious Disease Journal- 2000. -Vol. 19(10). P. 1000^ 1004.

119. Moons P., Van Deyk K., De Geest S., Gewilling M., Budts W. Is the severity of congenital heart disease associated with the quality of life and perceived health of adult patients?// I Ieart.-2005.-Vol.91(9).-P. 1193-1198.

120. Ribeiro R.M., Perelson A.S. Determining* thymic output- quantitatively: using models to interpret experimental T-cell receptor excision: circle (TREC) data// Immunol. Rev. -2007. -Vol. 216. P.21-34.

121. Roifman C. M. Studies of patients' thymi aid in the discovery and characterization of immunodeficiency in humans// Immunol. Rev. -2005. — Vol. 203.-P. 143-155.

122. Safieh B, Kendall MD, Norman JC, Metreau E, Dardenne M, Bach JF, Pleau JM. A new radioimmunoassay for the thymic peptide thymulin, and its application for measuring thymulin in blood samples // J. Immunol. Methods-1990—Vol. 127-P. 255-262.

123. Saggese D., Ceroni Compadretti G., Cartaroni C. Cervical ectopic thymus: a case report and review of the literature// Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2002. Vol:66. - P.77-80.

124. Sempowski G, Thomasch J; Gooding M, Hale L, Edwards L, Ciafaloni E, Sanders D, Massey J. Douek D, Koup R; Haynes B. Effect of thymectomy on human peripheral blood T cell pools in myasthenia gravis // J. Immunol. -2001.- Vol. 166(4):-P. 2808-2817.

125. Steffens CM., Al-Harti* I., Shot S. /Evalution of Thymopoesis Using "I (.'ell Receptor Excision Circles (TRECs): Differential Correlation betweenr Adult and Pediatric" TRECs and Naive Phenotypes//Clin. Immunol-. 2000. Vol.97. -P.95-101.

126. Svaldi M, Lanthaler AJ, Dugas M, Lohse P, Pescosta N, Straka C, Mitterer M. T-cell receptor excision circles: a novel prognostic parameter for the outcome of transplantation in multiple myeloma patients// Br. J. Haematol. 2003. - Vol.122. - P.795-801.

127. Turan T, Turan A, Arslan C, Kinoglu B, Sarioglu T. /How does neonatal thymectomy effect on the immune system //Acta cardiol. 2004. - Vol. 5 - P. 511-513.

128. Torfadottir H, Freysdottir J, Skafladottir I, Haraldsson A, Sigfusson G, Ogmundsdottir HM. Evidence for extrathymic T cell maturation after thymectomy in infancy //Clin Exp Immunol. 2006. - Vol. 145(3)- P. 407412.

129. Verschuren-MG, Wolvers-Tettero IL, Breit TM, NoordzijJ, van Wering ER; van Dongen JJ. Preferential rearrangements of the T cell receptor-delta-deleting elements^ im human T cells// J Immunol. 1997- Vol. 158(3) -P.1208-1216.

130. Vermilion RP, Snider AR, Meliones JN, Peters J, Merida-Asmus L. Pulsed Doppler evaluation of right ventricular diastolic filling in children with pulmonary valve stenosis befor and: after balloom valvuloplasty//Am. J. Cardiol. 1990.-V. 66. - P. 79-84.

131. Weerkamp F, de Haas EF, Naber BA, Comans-Bitter WM, Bogers AJ, van Dongen JJ, Staal FJ. Age-related changes in the cellular composition of the thymus in children//J. Allergy and Clin. Immunology. 2005. - Vol.115. -Issue 4. - P.834-840.

132. Winfield J. Wells, Robertson Parkman, Elizabeth Smogorzewska and Mark Barr, neonatal thymectomy: Does it affect immune function?//! Thorac. Cardiovasc. Surg.-1998.-Vol.115.-P. 1041-1045;