Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом при различных аллельных вариантах генов ФНО-[А] (-308) и ИЛ-1[В] (+3953)
![Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом при различных аллельных вариантах генов ФНО-[А] (-308) и ИЛ-1[В] (+3953) - диссертация, тема по медицине](/covers/dissertaciya-245252.png "Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом при различных аллельных вариантах генов ФНО-[А] (-308) и ИЛ-1[В] (+3953) - диссертация, тема по медицине")
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Герцог, Оксана Александровна :: 2006 :: Новосибирск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Ревматоидный артрит. Роль провоспалительных медиаторов в патогенезе.
1.1. Патогенетическая характеристика ревматоидного артрита.
1.2. Роль локальной и системой продукции провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите.
2. Особенности анемии при ревматоидном артрите.
2.1.Обмен железа при ревматоидном артрите.
2.2. Роль эритропоэтина в регуляции кроветворения при ревматоидном артрите.
2.3. Роль провоспалительных цитокинов в развитии анемии при ревматоидном артрите.
3. Полиморфизм генов цитокинов и его влияние на течение и исход различных заболеваний.
4.Полиморфизм генов ФНО-а и ИЛ-1 |3 при РА в различных популяциях.
4.1 Полиморфизм гена ФНО-а при ревматоидном артрите.
4.2.Полиморфизм гена ИЛ-1Р при ревматоидном артрите.
5. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита.
ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
1. Анализ распределения аллельных вариантов и генотипов генов ИЛ-1(3 и ФНО-а среди больных РА и здоровых жителей Сибирского региона.
2. Уровень продукции ИЛ-1|3 и ФНО-а МНК ПК у больных РА в сравнении со здоровыми лицами и в зависимости от аллельных вариантов генов ИЛ-ip и ФНО-<х.
3. Уровень цитокинов в сыворотке крови, пролиферативная активность МНК ПК и показатели иммунного статуса у больных РА в сравнении со здоровыми донорами и в зависимости от генотипов генов ФНО-а и ИЛ-1 (3.
4. Клинико^иммунологические особенности больных ревматоидным артритом с развитием анемии и без анемии и в зависимости от генотипов исследуемых генов.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Герцог, Оксана Александровна, автореферат
Ревматоидный артрит (РА)- хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с поражением преимущественно периферических суставов по типу прогрессирующего симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита [13]. Помимо ранней инвалидизации трудоспособной части населения, заболевание приводит к достоверному сокращению продолжительности жизни больных по сравнению с популяционным уровнем. Средняя продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет короче ожидаемых возрастно-половых уровней, а 5-летняя выживаемость пациентов с тяжелым течением болезни не превышает 50 %, что сравнимо с исходами при лимфогранулематозе и распространенных поражениях коронарных артерий [148]. Вопрос этиологии заболевания до сих пор остается открытым. Достаточно убедительно показано, что риск заболеть РА возрастает многократно у кровных родственников. Безусловным шагом в понимании механизмов генетической предрасположенности явилось установление ассоциации между развитием РА и аллелями второго класса главного комплекса гистосовместимости (HLA-DRB1), но это объясняет только часть общего генетического риска, так как развитие заболевания возможно и без наличия данных аллелей. Известно, что ведущая роль в патогенезе этого заболевания принадлежит провоспалительным цитокинам - ИЛ-ip и ФНО-а, которые потенцируют каскад воспалительных реакций локально и поддерживают многие системные проявления ревматоидного артрита [22,36,197]. Это подтверждается высокой эффективностью применения антицитокиновых препаратов из группы биологических агентов: Инфликсимаба - химерных моноклональных AT к ФНО -а и Анакинры - рецептораантагониста ИЛ-1[113,120,51]. Согласно данным последних лет, полиморфизм генов цитокинов оказывает существенное влияние на предрасположенность к ряду заболеваний, способы лечения и эффективность терапии, и это во многом может быть связано с наследованием определенных генетических профилей, влияющих на разные уровни регуляции синтеза белка[112,103,140]. Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации, тандемные повторы частей гена, а также делеции нуклеотидов или небольших фрагментов гена. Учитывая, что гены ИЛ-1 р и ФНО-а являются полиморфными, и по данным литературы тот или иной аллельный вариант гена связан с изменениями уровня его продукции, можно предположить, что наследование аллельных вариантов этих генов ассоциированных с их высокой продукцией будет способствовать развитию РА, влиять на характер его течения и чувствительность к терапии. В настоящее время имеющиеся литературные данные по исследованию полиморфных вариантов генов при РА часто противоречат друг другу. Это может быть связано с тем, что исследуются различные этнические группы, же так возможны ошибки из-за смешивания популяций или недостаточного количества наблюдений, необходимого для статистического подтверждения слабых и умеренных эффектов генов. Так же при определении ассоциации определенных аллельных вариантов генов цитокинов с уровнем продукции соответствующего белка часто не учитывается предлеченность пациентов болезнь-модифицирующими препаратами, влияющими на продукцию цитокинов. Все вышеперечисленные факты говорят о необходимости более детального изучения роли полиморфизма генов цитокинов в развитии и характере течения РА. Одним из самых частых системных проявлений РА является анемия разной степени тяжести. Важную роль в развитии анемии при РА играют провоспалительне цитокины, известные как негативные регуляторы эритропоэза и подавляющие продукцию эритропоэтина. Основная причина гиперпродукции этих цитокинов может быть связана с наследованием определенных вариантов полиморфных генов, влияющих на разные уровни регуляции синтеза белка. Поэтому также важно уточнить роль полиморфизма генов цитокинов при РА в развитии анемии.
Цель и задачи исследования:
Изучить распределение генотипов ИЛ-ip +3953 ехоп5 и ФНО-а (-308) среди здоровых и больных РА жителей Сибирского региона и оценить их сопряженность с , клинико-иммунологическими параметрами больных РА.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Провести анализ полиморфизма гена ИЛ-1|3 (+3953) ехоп 5 и промоторного региона гена ФНО-а (-308) среди жителей Сибирского региона.
2. Проанализировать характер распределения аллельных вариантов исследуемых генов цитокинов среди больных РА в сравнении со здоровыми индивидуумами.
3. Изучить спонтанную и индуцированную продукцию ИЛ-1 |3 и ФНО-а мононуклеарными клетками больных РА, обладающих различными аллельными вариантами соответствующих генов.
4. Изучить сопряженность аллельных варианов генов цитокинов ИЛ-1 Р и ФНО-а с клинико-иммунологическими параметрами и наличием анемии у больных РА.
5. Изучить клинико- иммунологические параметры больных РА с наличием анемии. Научная новизна работы:
Впервые получены данные о распределении аллельных вариантов гена ИЛ-1р (+3953) ехоп 5 среди жителей Сибирского региона. Установлено, что частота распределения гомозиготного варианта С/С (49,03%) и гетерозиготного варианта С/Т (44,23%) преобладает над частотой гомозиготного варианта Т/Т (6,7%). Впервые получены данные о распределении генотипов генов ИЛ-1Р (+3953) ехоп 5 и промоторного участка ФНО-а (-308) среди больных РА, Сибирского региона. Показано, что частота распределения генотипа G/A, промоторного региона гена ФНО-а (308) выше у больных РА (30,66%), в сравнении с группой здоровых доноров (18,26%). Установлена сопряженность G/A генотипа гена ФНО-а (-308) с низким содержанием (уровень ниже чувствительности метода) в системном кровотоке ИЛ-2 и ИЛ-7 и повышенном содержании CD16+ клеток. Впервые показано, что наличие аллеля Т в генотипе полиморфного участка гена ИЛ-1 Р (+3953) ехоп 5, сопряжено с редким развитием анемии при РА (18,2%), в сравнении с пациентами с генотипом С/С (63%), и с более низким уровнем пролактина в сыворотке крови по сравнению с пациентами имеющими генотип С/С. Установлено, что у больных РА с анемией уровень интерферона-у в сыворотке крови выше, в сравнении с пациентами без анемии.
Теоретическая и практическая значимость работы:
Установлены нормативные характеристики распределения аллельных вариантов генов цитокинов ИЛ-ip и ФНО-а среди жителей Сибирского региона.
Полученные результаты о полиморфизме генов ИЛ-1р (+3953) ехоп 5 и промоторе гена ФНО-а (-308) могут быть использованы для создания базы данных, позволяющей делать индивидуальный долгосрочный прогноз для конкретного лица и проводить необходимые терапевтические мероприятия для снижения тяжести его протекания. Анализ полученных данных о роли интерферона — у в развитии анемии при РА, а также наличие более высокой клинико-лабораторной активности заболевания у пациентов с анемией, указывает, что одним из перспективных направлений антицитокиновой терапии РА может быть нейтрализация интерферона - у.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Генотип G/A промоторного региона гена ФНО-а (-308) у больных ревматоидным артритом встречается с большей частотой, чем у здоровых лиц.
2. Генотип С/С полиморфного участка гена ИЛ-ip (+3953) у больных ревматоидным артритом сопряжен с развитием анемии.
Апробация материалов диссертации:
Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск,
2004), на конференции молодых ученых "Авиценна" (Новосибирск,
2005), семинарах лаборатории молекулярной иммунологии ИКИ СО РАМН (2003,2004).
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в центральной и 1 в зарубежной печати.
Объем и структура работы:
Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом при различных аллельных вариантах генов ФНО-[А] (-308) и ИЛ-1[В] (+3953)"
ВЫВОДЫ:
1. Среди жителей Сибирского региона доминирующим вариантом полиморфного участка промоторного региона гена ФНО-а (-308) является G/G генотип (80,8%) по сравнению с гетерозиготным G/A (18,3%) и гомозиготным А/А (0,9%). Гомозиготный вариант С/С (49,03%) и гетерозиготный вариант С/Т(44,23%) полиморфного участка в позиции +3953 в пятом экзоне гена ИЛ-lp преобладают над гомозиготным Т/Т(6,7%), что отражает закономерности их распределения в других популяциях кавказоидов.
2. Среди больных РА установлено повышенное содержание генотипа G/A, промоторного участка гена ФНО-а (-308) (30,7%) в сравнении со здоровыми донорами (18,3%), это говорит о том, что данный генотип является частью общего генетического риска развития РА.
3. У больных РА, с генотипом G/A промоторного участка гена ФНО-а (-308) в сравнении с пациентами с генотипом G/G выявлено повышенное содержание клеток с фенотипом CD 16+ и низкий уровень в системном кровотоке ИЛ-2 и ИЛ-7. Это свидетельствует о сопряженности данного генотипа с иммунологическими параметрами больных РА.
4. У пациентов с РА, являющихся носителями генотипа С/Т, полиморфного участка гена ИЛ-ip (+3593), выявлен более низкий уровень пролактина (6,78± 0,8 нг/мл), в сравнении с пациентами с генотипом С/С (12,44±1,9 нг/мл), а так же регистрируется более редкое развитие анемии (18,2%), в сравнении с пациентами с генотипом С/С (63%). Это свидетельствует о том, что данный генотип сопряжен с клинико-лабораторными параметрами больных РА.
5. У больных РА с анемией уровень СРБ, фибриногена, СОЭ и продолжительность времени утренней скованности выше, чем у пациентов без анемии, а так же величина индекса активности РА - DAS28 и уровень СОЭ обратно-пропорциональны содержанию гемоглобина, это говорит от том что, больные РА с анемией характеризуются более высокой интенсивностью иммунопатологического процесса в сравнении с пациентами без анемии.
6. Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-6, ИФН-у обратно-пропорциональны содержанию гемоглобина, а так же у больных РА с анемией средний уровень ИФН-у в сыворотке крови, выше чем у пациентов без анемии, это свидетельствует об участии этих цитокинов в процессах развития анемии при ревматоидном артрите.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Герцог, Оксана Александровна
1. Белошевский В.А. , Минаков Э.В. Анемия при хронических заболеваниях//- 1995-Воронеж.
2. Верхоеф Г.Е.,Применение гемопоэтических ростковых факторов-модификаторов биологического ответа при миелопластических синдромах. // Гематол. и трансфузиол.-1997- № 3, стр.11-13.
3. Громова А.Ю. Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства ИЛ-1 человека.// Цитокины и воспаление.- 2005- „том 4, №2, стр.3-12.
4. Гублер Е.В.Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.// издательство «Медицина»-1978-,Москва.
5. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии.// РМФ. -1997-, V.5(19), р.1234-1242.
6. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М. Е., Шевчнко Н. Г., Лабораторная диагностика нарушений обмена железа М, 1996.
7. Елкманн В., Фандрей Л., Пагел X., Ингибирование продукции эритропоэтина воспалительными цитокинами.// Гематол. И трансфузиол.- 1997-, №1, стр.16-19.
8. Крысов С.В. Продукция цитокинов эритроидными ядросодержащими клетками фетальной печени человека. Автореф. Канд. Биол. Наук. Новосибирск, -2001- 16 стр.
9. Лила A.M. Клинико- иммунологическиеоссобенности течения анемии и некоторых гемобластозов у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой.//-1998-. Автореферат дис. д-ра мед. наук .СПб.
10. П.Лукина Е.А, Сысоева Е.П, Франк Г.А, Лечение рекормоном (рекомбинантный эритропоэтин) больного с панцитопенией в крови и хроническим вирусным гепатитом С. // Тер.арх., -1996-, №8, стр. 46-48.
11. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита?// РМЖ,-2002.- том 10 № 22.
12. Насонова В.А. Ревматоидный артрит. Современная концепция патогенетической терапии.// Справочник по ревматологии 2-е изд. Л., Медицина, .-1983.- с. 25.
13. Н.Натан Д.Г., Зифф К.А., Регуляция кроветворения. // Гематол. и трансфузиол.,- 1994-, №2, стр. 3-11.
14. Смольникова М.В. Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека.// Мед. Иммунология Т.З, №3-2001.- стр 379-389.
15. Талыбов Ф.Ю. Кубанцева И.В. Жеребцов Л.А. и др. Плазмаферез в комплексном лечении ревматоидного артрита, осложненного анемией и нарушением свертывания крови. // Клин. Мед.- 1993-, № 5 стр. 48-50.
16. Талыбов Ф.Ю. Плазмаферез в лечении анемии у больных ревматоидным артритом.// Ревматология — 1985- V.l.p. 75-76.
17. Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика обмена железа (лекция).//Клин. лаб. диагн.-1997- V. 4, р. 25-32.
18. Ярилин А. А. Основы иммунологии.//издательство «Медицина» -1999-, Москва.
19. Adam Z., Krahulowa М., Spelda S et al.// Scr. Med.- 1995-, Vol 68, №5-6, p.207-218.
20. Aoki I, Homori M, Nakahara K, Higashi K, Ishikawa K. Effects of rhIL-1 alpha, rhIL-1 beta, and rhIL-1 receptor antagonist on erythroid progenitors (CFU-E and BFU-E) in human bone marrow // Exp.Hematol.-1995.-V.23.-N.3.-P.217-225.
21. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-1 Ra in disease.//Cytokine Growth Factor Rev., -2002,- Vol 13, №4-5, p.323-340.
22. Arend W.P., Dayer J-M. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum. -199033, p. 305-315.
23. Barber RC, Aragaki CC, Rivera-Chavez FA, Purdue GF, Hunt JL, Horton JW. TLR4 and TNF-alpha polymorphisms are associated with an increased risk for severe sepsis following burn injury.// J Med Genet.-2004 Vol. 41(11), p.808-13.
24. Baumann H., Gauldie J. The acute phase response.// Immunol. Today -1994.-V. 15, p. 74-80.
25. Bayer A.N., Dessypris E.N., Goldwasser E., Krantz S.B. Bluynted erythropoietin responce to anaemia in rheumatid arthritis.// Br. J.Haematol.- 1987- V. 66, p. 559-564.
26. Bazrafshani M.R.,Hajeer A.H.,Wer Oilier, Thornhill M.H. IL-1B and IL-6 gene polymorphisms encode significant risk for the development of recurrent aphthous stomatiyis (RAS)// Genes and immunity -2002-Vol.3-P. 302-305.
27. Benczik M, Gaffen SL. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes.// Immunol Invest. -2004 -V.33(2), p. 109-42.
28. Bender S, Haubeck H.D., Van de Leur E. Interleukin-1 beta induces synthesis and secretion of interleukin-6 in human chondrocytes.// FEBS Lett -1990.- V.263,p. 321-324.
29. Berczi I, Nagy E, Kovacs K, Horvath E. Regulation of humoral immunity in rats by pituitary hormones.// Acta Endocrinol.-1981-Vol. 98 p.506-13.
30. Bidwell J, Keen L, Gallagher G, Kimberly R, Huizinga T, McDermott MF, Oksenberg J, McNicholl J et all. Cytokine gene polymorphism in human disease:on-line databases.// Genes and Immunity -1999-, V. 1. p.3-19.
31. Bjarnason L. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration — patients receiving much nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Pounder R.E. (ed.) Resent advances in gastroenterology.// Edinburg: Churchill Livingstone -1988- V. 7, p. 23-46.
32. Blake D.R., Hall N.D., Bacon P.A. et al. The importance of iron in rheumatoid disease.// Lancet -1981- V. 2 p. 1142-1144.
33. Blick M., Sherwin S.A., Rosenblum M., Gutterman J: Phase Istudy of recombinant tumor necrosis factor in cancer patients.// Cancer Res -1987.- V. 47, p. 2986-2989.
34. Bourantas K., Tsiara S., Konstantinidou P. et al.// J. exp. clin. Cancer Res- 1996-, Vol.15 №4, p.371-374.
35. Воусе B.F., Aufdemorte T.B., Garret R., Yates A.J.P., Mundy G.R. Effect of interleukin-1 on bone turnover in normal mice.// Endocrinology-1989.-V. 125,p. 1142-1150.
36. Boyd H. K., Lappin T.R., Bell A.L. Evidence for impaired erythropoietin response to anaemia in rheumatoid disease.// Br. J.Rheumatol.- 1991- V. 30, p. 255-259.
37. Brennan F.M., Field M.,Chu C.Q., Feldman M., Maini R.N. Cytokine expression in rheumatoid arthritis.// Br.J.Rheumatology -1991.-V.30, Suppll, p. 76-80.
38. Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist.//Arthritis Rheum -1998.-V.41, p.2196-204.
39. Brinkman BM, Giphart MJ, Verhoef A et al. Tumor necrosis factor alpha-308 gene variants in relation to major histocompatibility complex alleles and Felty's syndrome.// Hum Immunol-1994- V.41, p. 259-266.
40. Brinkman BM, Kaijzel EL, Huizinga TW et al. Detection of a C-insertion polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha (TNFA) gene. //Hum Genet -1995-V. 96, p. 493.
41. Buchs N., di Giovine FS., Silvestri Т., et al. IL-1B and IL-lRa gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels.//Genes Immun.-2001.-V.2.-P.222-228.
42. Bush KA, Farmer KM, Walker JS, Kirkham BW. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgGl Fc fusion protein.// Arthritis Rheum -2002.- V. 46,p. 802-805.
43. Chabaud M, Durand JM, Buchs N, Fossiez F, Page G, Frappart L, Miossec P. Human interleukin-17: A T cell-derived proinflammatory cytokine produced by the rheumatoid synovium.// Arthritis Rheum-1999.- V. 42, p.963-970.
44. Chabaud M, Fossiez F, Taupin JL, Miossec P . Enhancing effect of IL-17 on IL-l-induced IL-6 and leukemia inhibitory factor production by rheumatoid arthritis synoviocytes and its regulation by Th2 cytokines.// J Immunol-1998.-V. 161, p. 409414.
45. Chabaud M, Garnero P, Dayer JM, Guerne PA, Fossiez F Miossec P. Contribution of interleukin 17 to synovium matrix destruction in rheumatoid arthritis.// Cytokine-2000.- V.12, p.1092-1099.
46. Chantry D., Weinars C.G., Maini R.N., Feldman M. Mechanism of immune complex mediated damage:Induction of interleukin-1 by immune complexes and synergy with inter feron-gamma and tumor necrosis factor a.// Eur.J.Immunol.-1989.-V.19,p. 189-192.
47. Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate.// Arthritis Rheum -2002.-V. 46 p.614-24.
48. Collins A.J., Notarianni L.J., Dixon A.S.J. Acute gastric microbleeding after aspirin ingestion, compared with similardose of fenbufen by measuremend ofhaemoglobin in gastric aspirates.// J. Pharm. Pharmacol.- 1983-V. 35, p. 610-612.
49. Correa PA, Gomez LM, Cadena J, Anaya JM. Autoimmunity and tuberculosis. Opposite association with TNF polymorphism.// J Rheumatol. -2005- V.32(2),p.219-24.
50. Corrigall VM, Panayi GS. Autoantigens and immune pathways in rheumatoid arthritis.// Crit Rev Immunol.-2002.-V. 22(4),p. 281-93.
51. Cotes P.M., Brozovic В., Mansell M. et al. Radioimmunoassay of erythropoietin in human serum: validation and application of an assay system.// Exp. Heamatol.-1980- V. 8, p.292.
52. D'Alfonso S, Richiardi PM. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFA promoter region.//Immunogenetics- 1994- V.39, p. 150-154.
53. Dai C.-H., Price J.O., Brunner T. Fas Ligand Is in Human Erythroid Colony-Forming Cells and Interacts With Fas Inducedby Interferon у to Produce Erythroid Cell Apoptosis.//
54. Blood.- 1998.-V. 91. p. 1235-1242.
55. De Maria R., Testa U., Luchetti L. Apoptotic Role of Fas/Fas Ligand System in the Regulation of Erythropoiesis.// Blood-1999-.V. 93. p. 796-803.
56. De Sousa M., Dynesius-Trentham R., Mota-Garsia F. Activation of the synovium by iron in rats. // Arthr. and Rheum. -1987- V. 30, p. 510.
57. Denz H., Fuchs D., Huber H., Nachbaur D., Reibnegger G., Thaler J., Werner E.R., Wachter H: Correlation between neopterin, interferon- gamma and haemoglobin in patients with haematological disorders.// Eur. J. Haematol-1990-, V. 44, p.186-189.
58. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatory and Antiinflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis.// Amgen Inc.-1999.-p. 190.
59. Djouadi K., Nedelec В., Tamouza R. et al. Interleukin 1 gene cluster polymorphisms in multiplex families with spondylarthropathies//Cytokine.-2001 .-V. 13. p.98-103.
60. Drakesmith H.,Chain В., Beverley P. How can dendritic cells cause autoimmune disease?//Immunol. Today. -2000.-Vol.21. N5.-p.214-217.
61. Dudler J, Renggli-Zulliger N, Busso N, Lotz M, So A. Effect of interleukin 17 on proteoglycan degradation in murine knee joints.// Ann Rheum.Dis.-2000- V.59, p. 529-532.
62. Ergegard G., Hallgren R., Caro J. Serum erythropoietin in rheumatoid arthritis and other imflammatory arthritidis. Relatoinship to anaemia and the effect of anti-inflammatory treatment.// Br. J. Haematol.- 1987- V. 65, p. 479-483.
63. Fabris M, Di Poi E, Sacco S, Damante G, Sinigaglia L, Ferraccioli G. TNF- alpha gene polymorphisms in rheumatoid arthritis patients treated with anti-TNF-alpha agents: preliminary results.// Reumatismo-2002.-V. 54(1), p.19-26.
64. Fabris M, Tolusso B, Di Poi E, Assaloni R, Sinigaglia L, Ferraccioli G. Tumor necrosis factor-alpha receptor II polymorphism in patients from southern Europe with mild-moderate and severe rheumatoid arthritis.// J rheumatol.-2002.-V. 29(9), p.1847-50.
65. Fang XM, Schroder S, Hoeft A, Stuber. Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis.// Crit Care Med. -1999 V.27(7),p. 1330-4.
66. Farah D., Sturrock R.D., Russell R.I. Peptic ulcer in rheumatoid arthritis.// Ann. Rheum. Dis. -1988- V. 47, p. 478-480.
67. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthrit.// Amgen Inc.-1996.-V. 14, p.397-440.
68. Finch C.A. Huebers H. Perspectives in iron metabolism.// N. Engl. J.Med. -1982- V.306, p. 1520-1528.
69. Firestein G.S Starving the synovium: angiogenesis and inflammation in rheumatoid arthritis.//Arthritis Rheum -1996.- V. 39, p.1781-1790.
70. Firestein, G. S., Alvaro- Gracia, J. M. & Maki
71. Quantitative analysis of cytokinegene expression in rheumatoid arthritis.//J. Immunol.-1990.-V. 144, p. 3347-3353.
72. Fong KY, Boey ML, Koh WH, Feng PH. Cytokine concentrations in the synovial fluid and plasma of rheumatoid arthritis patients: correlation with bony erosions.// Clin Exp Rheumatol.-1994.-V. 12(1), p.55-8.
73. Fuchs D., Zangerle R., Artner- Divorzak E, WeissG, Fritsch P., Tilz G.P., Dierich M.P., Wachter H: Association between immune activation, changes of iron metabolism and anaemia in patients with HIV infection.// Eur J. Haematol.-1993-, V. 50, p. 90-94.
74. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes.// Arthritis Rheum.-2002.-V. 46, p. 1443-50.
75. Grimaldi L.M., Casadei V.M.,Ferri C. Et al. Associationof early-oncet AlzheimerAs desease with an interleukin-1 alpha gene polymorphism.// Ann.neurol., -2000 -Vol.47p. 361-365.
76. Groopamn J.E, Molina J-M, Scadden D.T. Hematopoietic growth factors.// N.Engl.J. Med.-1989.- V. 321, p. 1449-1459.
77. Guasch J. F., Bertina R.M., Reitsma P.H. Five novel intragenic dimorphisms in the human interleukin-1 genes combine to high informativity// Cytokine-1996-Vol.8,№8.-P.598-602.
78. Gudbjornsson В., Hallgren R., Wide L., Birgergard G. Response of anaemia in rheumatoid arthritis to treatment with subcutaneous recombianat human erythropoietin. // Ann.Rheum. Dis. -1992- V.51, p. 747-752.
79. Hamann A, Mantzoros C, Vidal-Puig A, Flier JS. Genetic variability in the TNF-alpha promoter is not associated with type II diabetes mellitus (NIDDM).// Biochem Biophys Res Commun -1995- V.211 ,p. 833-839.
80. Hansen T.M., Hansen N.E. Serum ferritin as indicator of iron responsive anaemia in patients with rheumatoid arthritis.// Ibid. -1986- V. 45, p. 596-602.
81. Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S., et al. Serum ferritin and assessment of iron deficiency in rheumatoid arthritis.// Scand J. Rheumatol.- 1983- V.12, p. 353-359.
82. Harada S, Yamamura M, Okamoto H, Morita Y, Kawashima M, Aita T, Makino H. Production of interleukin-7 and interleukin-15 by fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum. -1999- V. 42(7) p.1508-16.
83. Haworth C, Brennan FM, Chantry D, Turner M, Maini RN, Feldmann M. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis factor-alpha.// Eur J Immunol.-1991.- V. 21, p. 2575-9.
84. Hernandez-Pacheco Guadalupe, Flores-Dominguez Carmina, Rodriguez-Perez Jose Manuel, at al. Tumor necrosis factor-alfapromoter polymorphisms in Mexican patients withrheumatic heart disease// Journal of Autoimmunity-2003-Vol.21-P. 59-63.
85. Higuchi T, Seki N, Kamizono S et al. Polymorphism of the 5.-flanking region of the human tumor necrosis factor (TNF)-alpha gene in Japanese.// Tissue Antigens- 1998- V.51. p. 605-612.
86. Hohler Т., Kruger A., Gerken G., Schneider P.M., Meyer zum Buschenefelde K.H., Rittner C.A. A tumor necrosis factor-alfa promoter polymorphism is associated with chronic hepatitis В infection.// -1998,- Vol.111, p. 579-582.
87. Hohler Т., Schaper Т., Schneider P.M. et al. Association of different TNF-a promoter allele frequencies with ankylosing spondylitis in HLA-D27 positive individuals // Arthritis and Rheumatism.-1998.-V.41 (8).-P.l 489-1493.
88. Hulkkonen J.,Laippala P.,Hurme M., A rare allele combination of the interleukin-1 gene complex is associated with high interleukin-1 beta plasma levels in healthy individuals.// Eur.Cytokine Netw., -2000,- Vol lip. 251-255.
89. Hurme M., Santtila S., IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-IRa and IL-lbeta genes.//Eur.J.Immunol.-1998 -Vol.28, p. 2598-2602.
90. Husby G, Williams R.C. Synovial localization of tumor necrosis factor in patients with rheumatoid arthritis.// J Autoimmun.-1988.- V. 1. p. 363-371.
91. Hutchinson I.V., Pravica V., Hajeer A., Sinnott P.J., Identification of high and low responders to allografts. //Rev Immunogenetics.-1999.-Vol. 1 .-p. 323-333.
92. Ishikawa F., Miyazono K., Hellman U., Drexler D.,Wernstedt C., Hagiwara К et al. Identification of angiogenic activity and the cloning and expression of platelet-derived endothelial cell growth factor.// Nature-1989.-V. 338, p.557-61.
93. Kahle P, Saal JG, Schaudt K, Zacher J, Fritz P, Pawelec G. Determination of cytokines in synovial fluids: correlation with diagnosis and histomorphological characteristics of synovial tissue.// Ann Rheum Dis.-1992.- V.51(6), p.731-4.
94. Kaijzel EL,Van Dongen H, Bakker AM, Breedveld FC, Huizinga TW, Verweij CL. Relationship of polymorphisms of the Interleukin-1 gene cluster to occurrence and severity of rheumatoid arthritis.// Tissue Antigens.-2002.- V.59(2) p. 122-6.
95. Katsikis P.D., Chu C-Q., Brennan F.M., Feldmann M Immunoregulatory role of interleukin 10 in rheumatoid arthritis.// J. Exp Med. -1994.- V. 179, p.1517-1527.
96. Kehlen A, Thiele K, Riemann D, Langner J. Expression, modulation and signalling of IL-17 receptor in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis.// Clin Exp Immunol.-2002.- V. 127 p.539-546.
97. Kendall R., Wasti A., Harvey A. et al. The relationship of haemoglobin to serum erythropoietin concentrations in the anaemia of rheumatoid arthritis: The effect of oral prednisolone.// Br. J. Rheumatol.- 1993-,V. 32. p. 204-208.
98. Kern J.A., Lamb R.J., Reed J.C., et al. Dexametasone inhibition of interleukin 1 beta production by human monocytes.// J.Clin.Invest.-1988.-V81. p.237-244.
99. Krantz SB. Pathogenesis and Treatment of the Anaemia of Chronic Disease. //The Amer.J. of the Med. Scient.- 1994- V.307. p. 353-359.
100. Lacraz S., Nicod L., Galve-de Rochemonteix В., Baumberger C., Dayer J-M., Welgus H.G., Suppression of metalloproteinase biosynthesis in human alveolar macrophages by interleukin-4.// J. Clin.Invest.-1992- V. 90, p. 382-388.
101. Lazarus M., Hajeer A.H.,Turner D., Sinnott P.,Worthington J.,Oilier W.E.,Hutchinson I.V. Genetic variation in the interleukin-10 gene promoter and systemic lupus erythematosus.//!. Rheumatol.- 1997.-Vol.24.-p.2314-23 17.
102. Lewthwaite J, Blake SM, Hardingham ТЕ, Warden PJ, Henderson B. The effect of recombinant human interleukin 1receptor antagonist on the induction phase of antigeninduced arthritis in the rabbit.// J Rheumatol. -1994.-V 21, p.467-72.
103. Lopex A.F., Nicola N.A., Burgess A.W. Activation of granulocyte cytotoxic function by purified mouse colony-stimulating factors J. Immunol.-1983.- V. 131 p. 2983-2988.
104. Lorenzo J.A. The role of cytokines in the regulation of local bone resorption.// Crit. Rev.Immunol.-1991.- V. 11, p. 195213.
105. Louis E, Franchimont D, Piron A et al. Tumour necrosis factor(TNF) gene polymorphism influences TNF-alpha production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell culture in healthy humans.// Clin Exp Immunol.- 1998-V.113, p.401-406.
106. Ma Suk Ling, Leung Sang Tang Nelson , Chiu Wa Lam Linda, Fung Kum Chiu Helen. Lack of Association of the Interleukin-1 p gene polymorphism with Alzheimer's disease in a Chinese population// Dement Geriatr Cogn Disord -2003-Voll6-P. 265-268.
107. MacKay K., Milicic A., Lee D., Tikly M., Laval S., Shatford J., Wordsworth P. Rheumatoid arthritis susceptibility and interleukin 10: a study of two ethnically diverse populations.// Rheumatology -2003.- V.42 p.149-153.
108. Manus S.W., Beck- Schroeder S., Zanjani E.D.: Suppression of normal human erytropoiesis by gamma interferon in vitro. Role of monocytes and T lymphocytes.// J. Clin. Invest. -1985-, V.75,p.1496-1503.
109. Martinez A, Fernandez-Arquero M, Pascual-Salcedo D et al.Primary association of tumor necrosis factor-region genetic markers with susceptibility to rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum.//- 2000-V.43, p. 1366-1370.
110. Means R.T., Dessypris E.N. Krantz S.B.: Inhibition of human erytroid colony-forming units by interleukin-1 is mediated by gamma-interferon.//J. Cell Physiol -1992.- V. 150, p. 59-64.
111. Means R.T., Dessypris E.N. Krantz S.B.: Inhibition of human erytroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires accessory cells.//J. Clin. Invest.-1990.- V. 86, p. 538541.
112. Means R.T., Kranz S. B. Progress in understanding the pathogenesis of anaemia of chronic disease.// Blood.- 1992- V. 7, p. 1639-1647.
113. Means R.T., Olsen N.J., Kranz S.B., et al. Treatment of the anaemia of rheumatoid arthritis with recombiant human erythropoietin: clinical and in vitro studies.// Arthritis and Rheum.- 1989-, V. 32, p. 638-642.
114. Means R.T.Jr., Krantz S.B. Ingibition of human erythroid colony-forming units by interferon can be corrected by recombinant human erythropoietin. -1991- V. 78, p. 2564-2567.
115. Miller B.A, Olivieri N, Hope S.M, Perrine SP. Interferon-gamma modulates fetal hemoglobin synthesis in sickle cell anemia and thalassemia.// J Interferon Res.- 1990-V.10(4).p. 357-66.
116. Miller B.A, Perrine S.P, Antognetti G. Gamma-interferon alters globin gene expression in neonatal and adult erythroid cells.// Blood. -1987- V. 69(6). p. 1674-81.
117. Miller R. K., Altz- Smith M. Usefulness of serum ferritin in detecting irondeficiency in rheumatoid arthritis (RA).// Arth. And Rheum. -1982-,V. 25, p. 144.93
118. Miossec R., Chomarat P., Dechanet J. Interleukin-4 inhibits bone resorption through an effect on osteoclasts andproinflammatory cytokines in an ex vivo model of boneresorption in rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum. -1994.-V.37, p. 1715-1722.
119. Mira J-P, Cariou A., Grail F., at al. Association of TNF2, a TNF-a Promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality// JAMA -1999-Vol.282 №6, P.561-568.
120. Moghaddam A.,Zhang H-T., Fan T-P., Hu D-E., LeesVC., ley H et al. Thymidine phosphorylase is angiogenic and promotes tumor growth.// Proc Natl Acad Sci USA -1995.-V. 92, p. 9981002.
121. Morikava K., Oseko F., Morikava S.,// Leuk. And Lymph.-1995-, V.18 ,p. 429-433.
122. Mugnier B, Balandraud N, Darque A, Roudier C, Roudier J, Reviron D. Polymorphism at position -308 of the tumor necrosis factor alpha gene influences outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum.- 2003-V.48(7),p.l849-52.
123. Nagy E, Berczi I. Immunodeficiency in hypophysectomised rats.// Acta Endocrinol.-1978-V. 89, p.530-7.
124. Patino-Garcia A., Sotillo-Pineiro E., Modesto C., Sierrasesumaga L. Screening of the human tumornecrosis factor-alfa (TNF-alfa) gene promoter polymorphisms by PCR-DGGE analysis//Mutat.Res.-1999.-V.406. p. 121-125.
125. Pettersson Т., Rosenlof K., Friman C. et al. Successful treatment of the anaemia of rheumatoid arthritis with subcutaneously administered recombianat human erythropoietin.// Scand. J. Rheumatol.- 1993-, V. 22. p. 188-193.
126. Pinctus Т., Olsen N.J., Russell L.J., et al. Anaemia in rheumatoid arthritis (RA): Correction using recombinant erythropoietin (EPO).// Arthr. And Rheum.- 1989- V. 32(suppl.) p. 49.
127. Pincus Т., Olsen N.J., Russell I.J., et al. Multicenter study of recombianat human erythropoietin in correction of anaemia in rheumatoid arthritis.// Am. J.Med.- 1990- V. 89, p. 161-168.
128. Pincus Th., Callahan L.F., Early nortality in RA:predicted by poor clinical stayus.// Bui. Rheum. Dis.- 1992.- V.41(4) p.17.
129. Pociot F.,Molvig J., WogensenL., et al. A Tag I polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) genecorrelates with IL-1 beta secretion in vitro.//
130. Eur.J.Clin.Invest.,-1992, -Vol.22 p.396-402.
131. Raefsky E.L. Platanias L.C., Zoumbos N.C., Young N.S. Studies of interferon as a regulator of hematopoietic cell proliferation.// J. Immunol.- 1985-, V.135, p. 2507-2512.
132. Rajapakse C. N. A., Holt P.J.L., Perera B. Diagnosis of true iron deficience in rheumatoid arthritis.// Ann. Rheum. Dis.-1980~ V.39, p. 596.
133. Richmond J., Gardner D.L., Roy L.M.N, et al. Nature of anaemia in rheumatoid arthritis.III. Changes in the bone marrow and their relation to other features of the disease.// Ann. Rheum.Dis. -1956- , V.15, p. 217-255.
134. Rosenwasser L.J. Promoter polymorphisms in the candidate genes, IL-4, IL-9, TGF-beta 1, for atopy and asthma//.Int Arch allergy Immunol.-1999.-Vol.118.-P.268-270.
135. Rovensky J, Bakosova J, Payer J, Lukac J, Raffayova H, Vigas M. Increased demand for steroid therapy in hyperprolactinemic patients with rheumatoid arthritis.// Int J Tissue React.- 2001- V. 23(4), p.145-9.
136. Rowley D., Gutterige J.M.C., Blake D.R. et al. Lipid peroxidation in rheumatoid arthritis: TBA reactive material and catalytic iron salts in synovial fluid from rheumatoid payients.//Clin. Sci. -1984- V. 66, p. 691-695.
137. Sanford В., Krantz MD. Pathogenesis and treatment of the anaemia of chronic disease.// The Am. J. of the Med. Scien.-1994.- Vol.307,5, p. 353-359.
138. Senator G.D., Muirden K. D. Concentration of iron in synovial membrane, synovial fluid, and serum in rheumatoid arthritis and other joint diseases. // Ann. Rheum.Dis.- 1968- V. 27, p.49-54.
139. Sennikov SV, Krysov SV, Injelevskaya TV, Silkov AN, Grishina LV, Kozlov VA. Quantitative analysis of human immunoregulatory cytokines by electrochemiluminescence method.// J Immunol Methods.-2003.-V.275.-N.1-2.- p. 81-8.
140. Sennikov SV, Krysov SV, Injelevskaya TV, Silkov AN, Kozlov VA. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver. // Eur Cytokine Netw.-2001.-V.12.-N.2.-p.274-9.
141. Seriolo B, Ferretti V, Sulli A, Fasciolo D, Cutolo M. Serum prolactin concentrations in male patients with rheumatoid arthritis// Ann N Y Acad Sci.-2002 -Vol.-966-P.258-62.
142. Shibue T, Tsuchiya N, Komata T et al. Tumor necrosis factor alpha 5.-flanking region, tumor necrosis factor receptor II, andHLA-DRBl polymorphisms in Japanese patients with rheu-matoid arthritis. //Arthritis Rheum. -2000- V.43. p.753-757.
143. Smith R.J., Davis P., Thomson A.B.R. et al. Serum ferritin levels in the anaemia of rheumatoid arthritis.// J.Rheumatol.-1977-, V.4, p. 389-392.
144. Sugiura Y., Niimi Т., Sato S., Yoshinouchi Т., Banno S., Naniwa Т., Maeda H., Shimizu S., Ueda R. Transforming growth factor betal gene polymorphism in rheumatoid arthritis.// Ann Rheum Dis.—2002.-V.61, p.826-828.
145. Taniguchi S, Dai CH, Krantz SB. Specific binding of interferon-gamma to high affinity receptors on human erythroid colony-forming cells.// Exp.hematol.-1997-V. 25. p. 193-198.
146. Taniguchi S, Dai CH, Price JO. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells.// Blood.- 1997.-V.90(6). P. 2244-52.
147. Tarumi T, Sawada K, Sato N. Interferon-alpha-induced apoptosis in human erythroid progenitors.// Exp Hematol- 1995-V. 23(12).p. 1310-8.
148. Uglialoro AM, Turbay D, Pesavento PA et al. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-alpha gene promoter.// Tissue Antigens-1998- V.52, p.359-367.
149. Van Roon JAG, Glaudemans К A F M, Bijlsma,J W J, Lafeber F P J G. Interleukin 7 stimulates tumour necrosis factorand Thl cytokine production in joints of patients with rheumatoid arthritis.// Ann Rheum Dis.- 2003- Vol.62, p. 113— 119.
150. Villiger P.M., Geng Y., Lotz M. Induction of cytokine expression by leukemia inhibitory factor.// J. Clin. Invest.-1993.-V. 91, p. 1575-1581.
151. Vinasco J, Beraun Y, Nieto A et al. Polymorphism at the TNF loci in rheumatoid arthritis.// Tissue Antigens -1997-, V. 49. p.74-78.
152. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H. G., Swaak A.J. Anaemia in rheumatoid arthritis :the role of iron, vitamin В12, and Folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness.// Ann.Rheum. Dis.-1990- V. 49, p. 93-98.
153. Walters G.O., Miller F.M., Worwood M. Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjects.// J. Clin. Pathol.- 1973-, V.26, p. 770-772.
154. Wang C.Q, Udupa K.B, Lipschitz D.A. Interferon-gamma exert its negative regulatory effect primarily on the earliest stages of murine erythroid progenitors cell development.// J.Cell Physiol.- 1995.-V. 162. p.134-138.
155. Wang J.M., Colella M.S., Allavena P., Mantagani A. Chemotactic activity of human recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.// Immunology -1987.-V.60, p. 439-444.
156. Warning P.M., Carroll G.L., Kandiah D.A., Buirski G.,Metcalf D. Increased levels of leukemia inhibitory factor in synovial fluid from patients wiyh rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides.// Arthritis Rheum.-1993.-V. 36, p. 911915.
157. Warzocha by Krzysztof, Ribero Patricia, Bienvenu Jacques at al.Genetic polymorphisms in the tumor necrisis factor locus influence non-hodgkin's lymphoma outcome// Blood-1998-Vol.91, №10-P. 3574-3581.
158. Weisbart R.H., Golde D.W., Clark S. C., Wong G.G. Gasson J.C. Human GM-colony-stimulating factor is a neutrophil activator.// Nature -1985.- V. 314, p. 361-365.
159. Weisbart R.H., Kacena A., Schuh A., Golde D.W. GM-CSF induces human neutrophil IgA-mediated phagocytosis by an IgA Fc receptor activation mechanism.// Nature -1988.- V. 332, p. 647-648.
160. Westendorp RG, Langermans JA, Huizinga TW et al. Genetic influence on cytokine production and fatal meningococcal disease.// Lancet- 1997- V.349, p.170-173.
161. Weyand CM, Goronzy JJ The molecular basis of rheumatoid arthritis.// J Mol Med.-1997.-V. 75, p.772-785.
162. Wilder RL. Hormones and autoimmunity: animal models of arthritis.// Baillie^re's Clin Rheumatol.- 1996-Vol.lO, p.259-71.
163. Williamson DJ, Begley C.G, Vadas M.A., Metcalf D. The detection and initial characterization of colony-stimulating factors in synovial fluid.// Clin.Exp. Immunol.-1988.- V. 72, p. 67-73.
164. Wilson AG, de Vries N, van de Putte LB, Duff GW. A tumour necrosis factor alpha polymorphism is not associated with rheumatoid arthritis.// Ann Rheum Dis.- 1995 -V.54(7)p.601-3.
165. Wilson AG, di Giovine FS, Blakemore AL Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by Ncol restriction of PCR product. //Hum Mol Genet -1992- V.l. p.353.
166. Witkin S.S., Gerber S., Ledger W.J. Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on disease.// Clin. Onfect.Dis.,- 2002.- Vol 15, Suppl.l.p. 204-209.
167. Wolf S.F, Sieburth D, Sypek J. Interleukin 12: a key modulator of immune function.// Stem Cells- 1994-12(2). P.154-68.
168. Wong H.L., Welch G.R., Brandes M.E., Wahl S.M. IL-4 antagonizes induction of Fc gamma RIII (CD16) expression by transforming growth factor-beta on human monocytes.// J Immunol.-1991.-V. 147, p. 1843-1848.
169. Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells.// J mmunol -1995.-V. 155, p.5483-5486.
170. Yen JH, Chen CJ, Tsai WC et al. Tumor necrosis factor promoter polymorphisms in patients with rheumatoid arthri-tisin Taiwan.//J Rheumatol.//- 2001 V.28, p.1788-1792.
171. Yocum DE, Esparza L, Dubry S, Benjamin JB, Volz R, Scuderi P Characteristics of tumor necrosis factor production in rheumatoid arthritis.// Cell Immunol.-1989- V.22(l) p.131-45.
172. Zhao XY, Lee SS, Wong KH, Chan КС, Ma S, Yam WC, Yuen KY, Ng MH, Zheng BJ. Effects of single nucleotide polymorphisms in the RANTES promoter region in healthy and HIV-infected indigenous Chinese.// Eur J Immunogenet. -2004-V. 31(4). P. 179-83.
173. Zolil A, Lizziol M. M, Ferlisil E. M, Massafral V., Mironel L, Barini A, Scuderi3F, Bartolozzi F and Magarot M. ACTH, Cortisol and Prolactin in Active Rheumatoid Arthritis// Clin Rheumatol -2002- V.21, p.289-293.