Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина

Саликова, Татьяна Ивановна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Саликова, Татьяна Ивановна Новосибирск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина

На правах рукописи

Саликова Татьяна Ивановна

КЛИЫИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ С МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ ФИЛАГГРИНА

14,03.09 - Клиническая иммунология, аллергология 14.01.10 - Кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск-2011

1 7 Ш 2011

4840175

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Климов Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Пестерев Петр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ширинский Валерий Степанович

доктор медицинских наук, профессор

Позднякова Ольга Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава

Защита состоится «/^ ^-¿//^/^^ 2011 года в А часов на заседании диссертационного совета Д 001.001.01 в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН по адресу: 630099, г.Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института клинической иммунологии СО РАМН.

Автореферат разослан ч//' г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Кудаева Ольга Тимофеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рост заболеваемости, хроническое, с частыми рецидивами течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят атопический дерматит (АтД) в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины. Среди взрослого населения заболеваемость в развитых странах составляет 210% [HerJR. М., 1998].

Признание иммунологической концепции развития АтД послужило поводом для всестороннего изучения его иммунных механизмов. Однако в последнее время обосновывается представление об атопии как феномене, в развитии которого принимают участие как иммунные, IgE-опосредованные, тшс и многочисленные неиммунные механизмы [Пыцкий В. И., 2005]. К последним, в частности, относится повышение проницаемости кожи при АтД, связанное с нарушением процесса кератиштации вследствие дефекта синтеза филаггрина [Barker J. N., 2006; Broen S. J., 2008]. Фшштрин является ключевым белком, участвующим в конечной дифференцировке кератиноцитов и образовании кожного барьера [Korge В., 2009]. По результатам недавних исследований была доказана ассоциация мутаций в гене филаггрина с развитием АтД [С. N. Palmer et al., 2006].

По данным литературы изучение частоты мутаций в гене филаггрина у пациентов с АтД в России не проводилось. Поэтому представляется интересным исследование частоты данной мутаций среди пациентов с АтД и влияние генетического дефекта на клиническую картину заболевания.

Вероятно, ослабление барьерной функции кожного покрова у пациентов с мутациями в гене филаггрина способствует повышенному проникновению аллергенов трандермальным путем. Следствием этого могут являться изменения показателей атопического воспаления в коже, в частности цитокинов, как основных регуляторов атонического процесса на местном уровне [Фрейдлин И.С., 2001; Симбирцев А.С., 2004; Маянский А.Н., 2005].

По результатам научных работ, проведенных иностранными исследователями, нарушение кожного барьера вследствие дефекта синтеза белка филаггрина, способствует активации особого подтипа клеток иммунной системы Thl7 и определяет темпы хронизации аллергического воспаления [Oyoshi М., 2009]. М. D. Howell et al. [2007]

показали, что изменение экспрессии белка филаггрина у мышей влияет на цитокиновый профиль в коже.

Вследствие этого, представляет научный интерес изучение у пациентов с мутациями в гене филаггрина при АтД содержание ключевых цитокинов основных субпопуляций Т-лимфоцитов на местном уровне (IFN-y, IL-4, IL-10, IL-17).

В проведенном исследовании у пациентов с мутациями в гене филаггрина при вульгарном ихтиозе, ассоциированным с АтД, выявлено увеличение количества клеток Лангерганса (KJI) в эпидермисе, что может быть обусловлено нарушением барьерной функцией кожи и возможностью проникновения аллергенов через кожу [Oji V., 2009]. Количество КЛ в эпидермисе при АтД повышается при процессах ремоделирования кожи, вызванных длительными воспалительными процессами [Leung D.Y.M., 2000]. Установлено, что при ремоделировании кожи также наблюдается увеличение содержания макрофагов в дерме. Исследование количественного состава данных клеток у пациентов с мутациями в гене филаггрина позволит оценить являются ли мутации в гене филаггрина фактором ремоделирования кожи у пациентов при АтД.

Важность детального изучения патогенетического значения нарушенной барьерной функции кожи, вызванной мутациями в гене филаггрина, в развитии АтД создает предпосылки для более точного понимания тех биологических механизмов, которые лежат в основе патологического процесса. Это является важным фактором для последующего развития более эффективных методов контроля АтД, разработки новых подходов к диагностике и может оказаться концептуальной основой для новых направлений терапии.

Цель работы: исследовать концентрацию цитокинов в экссудатах «кожного окна» и оценить содержание антигенпредставляющих клеток в коже у больных с атопическим дерматитом в сочетании с мутациями в гене филаггрина. Задачи:

1. Исследовать частоту мутаций 2282del4 и R501X в гене филаггрина в обследуемой группе пациентов с атопическим дерматитом и изучить особенности клинической характеристики у больных атопическим дерматитом в сочетании с мутациями в гене филаггрина.

2. Определить концентрации IL-4, IFN-y, IL-10 и IL-17 в кожных экссудатах больных атопическим дерматитом.

3. Охарактеризовать особенности концентраций 1Ь~4, ¡Ш-у, 1И0 и \h-\l в экссудате

«кожного окна» у пациентов с мутациями в гене филаггрина.

4. Определить количество СВ1а+ клеток Лангерганса в эпидермисе и С068+ клеток

(макрофагов) в дерме у пациентов с атопическим дерматитом.

5. Оценить особенности содержания СБ1а+ клеток в эпидермисе и С068+ клеток в

дерме у пациентов с мутациями в гене филаггрина.

Научная новизна работы

Впервые получены данные по частоте встречаемости мутаций Я501Х и 2282с1е14 в гене филаггрина у пациентов с АтД в Западной Сибири. Впервые отмечены особенности клииико-анамнестических данных пациентов АтД с мутациями в гене филаггрина.

Определены концентрации ключевых цитокинов основных адаптивных иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов на локальном уровне (в экссудатах «кожного окна») у пациентов с мутациями Я501Х и 2282с1е14 в гене филаггрина при АтД. Выявлены особенности количества С01 а-положительных КЛ и С068-позитивных клеток у пациентов с мутациями в гене филаггрина в разные периоды АтД.

Теоретическая значимость

Исследование содержания цитокинов в «кожном окне» и характеристика СШа- и С068-позитивных клеток в коже у пациентов с мутациями Я501Х и 2282deI4 в; гене филаггрина при АтД вносят вклад в понимание особенностей патогенеза этой болезни, при данном генетическом дефекте.

Практическая значимость

Определение концентрации цитокинов в «кожном окне» и количества; СШа- и-СОб8-позитивных клеток в коже у пациентов АтД с мутациями К501Х и 2282ёе!4 в: гене филаггрина позволяет оценить интенсивность атопического воспаления на местном уровне. Наличие резидуальной воспалительной активности в коже в период ремиссии предполагает включение в поддерживающую терапию АтД нестероидных противовоспалительных препаратов типа ингибитора кальциневрина (пимекролимуе) длительными интермитирующими курсами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мутации 2282(1е14 и Я501Х в гене филаггрина являются предрасполагающим фактором для развития атопического дерматита. Пациенты с мутациями в гене филаггрина

имеют клинические особенности болезни, обусловленные нарушениями барьерной _ функции кожи.

2. У пациентов с атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина наблюдается повышение содержания IL-4 в кожных экссудатах и увеличение количества CDla+ клеток Лангерганса и их отростков в эпидермисе как отражение более высокого уровня воспалительной активности и готовности к инициации иммунных ответов в коже.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Дни иммунологии в Сибири» (г. Омск, 2007, г. Томск, 2008), на XI Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2010), на VII Российской конференции иммунологов Урала (Сыктывкар, 2010), на заседании проблемной комиссии по иммунологии и инфекционным болезням Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2010).

Публикации. По материалам исследования было опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов работ соискателей учёной степени кандидата наук, и 1 медицинская технология "Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии" ФС№2010/217 от 10.06.2010.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», ргзультатов собственных исследований, отраженных в двух главах, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 17 рисунками. Список литературы включает 323 источника, из них 81 - отечественных и 242 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования. Всего было обследовано 143 человека (мужчины и женщины) в возрасте от 9 до 47 лет с установленным диагнозом АтД. Диагностика АтД включала сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания. Диагноз АтД устанавливался на основании классических диагностических критериев J. Hanifm и G. Rajka [Hanifin J. М„ 1980]. В соответствии с рабочей классификацией АтД учитывались: стадии заболевания, клинико-морфологические формы, распространенность процесса на коже [Хаитов Р. М., 2002]. Степень тяжести заболевания оценивалась с учетом индекса SCORAD [Денисов Ю.М., 1999]. Кожное скарификационное аллерготестирование было проведено у 109 обследуемых, а у остальных пациентов данные были взяты из первичной

медицинской документации. Аллерготестирование проводилась с использованием диагностических аллергенов производства ОАО «Биомед» им И.И. Мечникова и лечебно-диагностических аллергенов производства Филиала ФГУП НПО «Мнкроген» ФГУП «Аллерген» г. Ставрополь.

Все пациенты предварительно дали письменное согласие на участие в проводимом исследовании, которое было разработано биоэтическим комитетом ГОУВПО Росздрава СибГМУ согласно Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации", утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266.

На первом этапе исследования всем пациентам было проведено генотипирование на наличие мутаций Я510Х и 2282(1е14 в гене филаггрина. Материалом для исследования служила венозная кровь пациента.

Общая группа (п=143)

ГЕНОТИПИРОВАНИЕ на наличие мутаций R510X и 2282с1е14

Выявлена мутация п=17 Не выявлена мутация- п=126

Основная группа Группа сравнения

Рис. 1. Разделение общей группы пациентов на основную группу и группу сравнения.

Генотипирование проводилось на базе НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирск в лаборатории молекулярно-генетических исследований (руководитель - д-р мед: наук, Максимов В. Н). ДНК из крови выделяли фенол-хлороформной экстракцией по модифицированной методике А. Sambrook et al. [1989]. Анализ на наличие мутации 2282del4 и R501X вблизи начала первого повтора в экзоне 3 гена филаггрина проводился с помощью ПЦР. Для верификации методики генотипирования часть образцов были секвенированы на автоматическом секвенаторе ABI Prism 310 (фирма Perkin-Elmer, США) по протоколу фирмы-изготовителя.

На следующем этапе исследования для определения клинико-иммунологических особенностей пациентов с мутациями в гене филаггрина (основная группа) по сравнению с пациентами без мутаций (группа сравнения) был осуществлен анализ первичной медицинской документации и проведены дополнительные исследования (табл. 1).

В работе использовался метод «кожного окна» по J. Rebuck и J. Crowley [Фримель Г., 1987] в модификации В.В. Климова, проведенный у пациентов с АтД в разные периоды заболевания (табл. 1). В экссудатах «кожного окна» определялись цитокины, для которых характерны короткодистантные варианты аутокринного и паракринного действия на клетки-мишени - IFN-y, IL-4, IL-10 и IL-17. Для определения продукции данных цитокинов были использованы наборы для иммуноферментного анализа (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, Россия). Постановку ИФА проводили в соответствии с методическими рекомендациями производителя.

Для иммуногистохимическош исследования в качестве материала были использованы биоптаты кожи, взятые у пациентов в разные стадии АтД (табл. 1). В период обострения участок кожи иссекался с пораженного элемента, а в период ремиссии - с очага лихенификации. Иммуногистохимическое исследование проводилось непрямым иммуноферментным методом по стандартной методике [Эллинйди В.Н. и др., 2000]. Использовались антитела; CD la («Novocastra», мышиные) и CD68 («Novocastra», мышиные). Подсчет CD la-положительных клеток проводился на 0,1 мм длины эпидермиса, подсчитывалось отдельно количество клеток Лангерганса и их отростков в базальном, среднем й верхнем слоях эпидермиса. Подсчет С068-положительных клеток проводился в 1 мм2 дермы в 10 полях зрения.

Изучение ультраструктуры проводили методом трансмиссионной электронной микроскопии.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров-добровольцев в возрасте 17-24 лет (табл. 1).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета статистических программ «SPSS». Для представления количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, применялись непараметрические критерии Краскал-Уолиса и Манна - Уитни. Различие двух сравниваемых величин считалось достоверным с надежностью Р>0,95. Анализ качественных данных проводился с помощью критерия %г. Анализ взаимосвязей для данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, проводился с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена [Гланц С., 1999; Наследов А., 2008].

Таблица I

Обследование пациентов основной группы и группы сравнения, здоровых лиц, проведенное в рамках научной работы

Исследование Группа обследуемых

Основная группа (п=17) Группа сравнения (п=126) Здоровые-доноры добровольцы (п=20)

Анализ клинико-анамнестических данных 17 126 -

Анализ клинических данных в период обострения атопического дерматита (8С<ЖАО, клинико-морфологическая форма и т.п.) 17 98 -

Иммуноферментный анализ экссудатов «кожного окна»

ВСЕГО: 15 44 10

из них в период обострения 15 36

в период ремиссии 10 17

Иммуногисгохимическое исследование биоптатов кожи

ВСЕГО: 10 12 10

из них 10

С01ав период обострения 7

С01а в период ремиссии 7 8

из них 10

СЛ68 в период обострения 7 8

С068 в период ремиссии 7 8

Электронная микроскопия 2 2 -

Результаты исследования и их обсуждение.

После проведенного генотипирования в обследуемой клинической группе пациентов

с установленным диагнозом АтД наличие мутаций 2282с1е14 и К501X в гене филаггрина

было выявлено у 17 человек, что в процентном отношении соответствует 11,8%.

Превалирующей мутацией среди исследуемой выборки пациентов с АтД была делеция

2282сЗе14 в гене филаггрина, которая составила 9,1%. Частота мутации 1150IX была ниже и

выявлена у 2,1% обследуемых пациентов с АтД (рис. 2). Распределение частот делеции

2282(1е14 и мутации И501Х в выборке больных АтД в Западной Европе составило 15,1% и

8,8% соответственно [\Veidinger 8., 2006] (рис 3).

При проведении анализа клинико-анамнестических данных по многим показателям,

таким как возраст пациента, продолжительность и период начала заболевания, клинико-

морфологическая форма АтД степень тяжести и распространенность кожного процесса,

спектр сенсибилизации, наследственность по атопии, пациенты основной группы не отличались от пациентов группы сравнения.

гетерозиготы В601Х

Я гетерозиготы

2282с)е14 □ без мутаций 2282йе14 и Я501Х

£ гетерозиготы

15,1% Н501Х

к гетерозиготы

2282с1е14

Е без мутаций

2282с1е!4 и

Н501Х

Рисунок 2. Диаграмма распределения частот делеции 2282<1е14 и мутации К501Х в группе больных с атопическим дерматитом г. Томска

76,1%

Рисунок 3. Диaqíaммa распределения частот делеции 2282с1е14 и мутации Я501Х в группе больных с атопическим дерматитом в Западной Европе (По данным [\Veidmger в., 2006])

Средний возраст пациентов с мутациями составил 22,4±4,2 года. В данной группе продолжительность АтД варьировала от 12 до 29 лет, средний показатель был 20,9±4,1 года.

У большинства пациентов основной группы дебют АтД приходился на возрастной период до трех лет (88%). Из данных анамнеза у II пациентов с мутациями был выявлен документально подтвержденный диагноз сопутствующего аллергического заболевания, при этом аллергический ринит отмечался в большинстве случаев (около 50%). Около 80% пациентов основной группы имели наследственную отягощенность по атопии.

В основной группе индекс ЗСОЙАО колебался от 7 до 81, средний показатель составил 27,9±13,8. Легкая степень тяжести согласно индексу ЗСОЯАО отмечена у 8 больных (47%), тяжелая степень АтД выявлена у 5 пациентов (30%), у 4 (23%) - средняя степень тяжести.

По распространенности АтД пациенты основной группы распределились следующим образом: у 11 (65%) пациентов патологический процесс носил ограниченно-локализованный характер, у 5 (29%) - распространенный, поражение больше 50% кожного покрова наблюдалось у 1 пациента (6%). Пациентов основной группы беспокоил зуд различной степени интенсивности: от незначительного дс биопсирующего. Нарушение сна, связанное с кожным зудом, выявлено у 35% пациентов с мутациями в гене филаггрина в стадию обострения.

Скарификационное аллерготестированис с использованием диагностических аллергенов было проведено у всех пациентов основной группы (табл 2), Спектр сенсибилизации распределился следующим образом: бытовая аллергия отмечалась у 13 обследуемых, повышенная чувствительность к эпидермальным аллергенам выявлена у 5 больных, к пыльцевым аллергенам - у 7 пациентов и к пищевым - у 3.

Таблица2

Спектр сенсибилизации у пациентов основной группы

Группа аллергенов Количество пациентов основной группы

Бытовые 13 (76%)

Эпидермальные 5 (30%)

Пищевые 3 (17%)

Пыльцевые 7(41%)

При анализе клинико-анамнестических данных были выявлены некоторые особенности пациентов с мутациями в гене филаггрина, которые рассмотрены ниже.

Пациентам основной группы и группы сравнения была проведена оценка выраженности шелушения кожи в период обострения АтД по предложенной нами 4 бальной шкале, где 0 - отсутствие шелушения, 1 - мелкопластинчатое шелушение, 2 -выраженное мелкопластинчатое шелушение, 3 - крупнопластинчатое шелушение.

При осмотре у всех пациентов с мутациями в гене филагтрииа выявлена разная степень шелушения кожи (табл. 3). В группе сравнения 35% пациентов, не имели шелушения. У пациентов основной группы обнаружено крупнопластинчатое шелушение, которого не было в группе сравнения. Шелушение является одним из клинических проявлений нарушенного процесса кератинизации. Филаггрин является ключевым белком, участвующим в процессе дифференцировки кератиноцитов. Выявленное выраженное шелушение у пациентов основной группы клинически возможно подтверждает наличие дефекта синтеза белка филаггрина.

Документально подтвержденное осложнение вторичной инфекцией АтД в анамнезе достоверно (р<0,05) было чаще у пациентов основной группы и было отмечено приблизительно у 65% обследуемых из данной выборки (табл. 4). Основная роль белка филаггрина - это создание надежного барьера, защищающего от микроорганизмов и аллергенов. У пациентов с мутациями в гене филаггрина нарушена барьерная функция кожи, что вероятно сопровождается большей возможностью проникновения инфицирующего агента и присоединением вторичной инфекции.

Таблица 3

Оценка интенсивности шелушения у пациентов основной группы и группы

Группа Основная

Интенсивность сравнения группа

шелушения (п=98) (п= 17)

п % п %

0 34 35 0 0

I 51 52 7 42

2 13 13 5 29

3 0 0 5 29

Таблица 4

Распределение пациентов основной группы и группы сравнения по наличию осложнения вторичной инфекцией в анамнезе

Наличие осложнения Группа сравнения (п=126) Основная группа (п=17)

п % п %

Да 10 8 11 □ 65

Н«т 116 92 6 □ 35

Примечание: * - достоверность по сравнению с группой сравнения (р<0,05) Для определения риска развития осложнения вторичной инфекцией в группе

пациентов с мутациями по отношению к группе сравнения был произведен расчет

отношения шансов. Возможность возникновения вторичного осложнения у пациентов

основной группы в 20 раз больше, чем у пациентов группы сравнения.

При опросе около 70% обследуемых указали на нарушение диеты, как

провоцирующего фактора обострения, как в основной группе, так и в группе сравнения.

Контакт с причинно-значимым аллергеном отметили 44% пациента основной группы и

только 11 % пациентов группы сравнения (табл 5).

Таблица 5

Распределение факторов, провоцирующих обострение атопического дерматита, у

Провоцирующий фактор Группа сравнения (п=126) Основная группа (п=17) Достоверность

% %

Нарушение диеты 68 73 р>0,05

Эмоции 63 28 р<0,05

Контакт с аллергеном И 44 р<0,05

Инфекции 9 2 р>0,05

Другое 15 1 р>0,05

Не отмечено 21 6 р>0,05

'Примечание: р<0,05 - достоверно по сравнению с группой сравнения; р>0,05 - не достоверно по сравнению с группой сравнения

Причем основные аллергены, выявленные у пациентов с мутациями в гене

филаггрина по аллергическим пробам, были бытовые и эпидермальные, т.е. аэроаллергены

(табл. 2). В связи с нарушением проницаемости кожного барьера у пациентов основной

группы, причинно-значимые воздушные аллергены, возможно, проникают через кожу и

провоцируют обострение АтД. Выявленные обстоятельства дополнительно подтверждают возможность эпикутанной сенсибилизации у пациентов с мутациями в гене филаггрина.

Таким образом, мутации в гене филаггрина (22&2йеЫ и Р.50IX) у пациентов при АтД играют ключевую роль в нарушении барьерной функции кожи, что способствует повышенному проникновению инфекционных агентов и аллергенов через кожу, и обусловливают некоторые клинические особенности пациентов с мутациями в гене филаггрина при АтД.

На втором этапе научной работы было проведено исследование цитокинов «кожного окна» у пациентов с мутациями в гене филаггрина (основная группа) и у пациентов с отсутствием мутаций в гене филаггрина (группа сравнения) в разные периоды заболевания и были выявлены следующие результаты (таб. б).

При анализе данных, полученных в период обострения АтД, было отмечено, что ведущими изменениями в цитокиновом профиле, на локальном уровне, у пациентов двух исследуемых групп можно считать достоверное повышение содержания П.-4 и 1Ь-10 в экссудатах «кожного окна» по отношению к контрольным величинам (р<0,05). В отношении ключевых цитокинов ТЫ-клеток и ТЫ7-клеток, была обнаружена тенденция к снижению уровней ГИК-у и 1Ь-17 в экссудатах «кожного окна» у пациентов с АтД, ко данные имели недостоверный характер различий в сравнении с контролем.

Наблюдающаяся тенденция к снижению уровней №N-7 и 1И7 в период обострения и одновременное повышение уровней 1Ь-4 и 1Ь-10 в экссудатах «кожного окна» в этот же период, может свидетельствовать о том, что происходит подавление функциональной активности ТЫ и ТЫ7 - лимфоцитов на фоне повышения функциональной активности ТТ)2 и Тг1-клетокПовышение уровня 1Ь-4 в период обострения можно объяснить тем, что этот цитокин относится к основным пусковым медиаторам атопического воспаления, регулируемого ТЬ2-клетками и выполняет ключевую роль в продукции ^Е.

Со стороны ТЫ звена отмечается тенденция к снижению продукции №N-7. Так как ТЫ- и П12-лимфоциты находятся в реципрокных отношениях, и преимущественная активация одного звена угнетает функциональную активность другого, то в период обострения АтД выявляется недостаточная активность ТЫ-клеток и снижение продукции ими №N-7.

Динамика ключевых цитокинов ТЫ- и ТЬ2-клеток свидетельствует о дисбалансе иммунных реакций в сторону избыточной активации ТЬ-2 пути, что соответствует

классическим представлениям об иммунопатогенезе атонического воспаления [Leung D.Y.M., 2004].

При корреляционном анализе было выявлено, что чем больше показатель SCORAD, тем выше уровень IL-4 в экссудатах «кожного окна» у пациентов с мутациями в гене филаггрина при АтД. Корреляция между степенью тяжести и показателем IL-4 была сильная и достоверная (г=0,88, р<0,05).

В отношении концентрации IL-10 в период обострения АтД у пациентов двух исследуемых групп отмечено увеличение данного показателя по сравнению с контролем. Известно, что IL-10 продуцируется другой иммунорегуляторной субпопуляцией Т-клеток -Tri, а также дендритными клетками, ТЪ2-лимфоцитами и др [Lan R.Y., 2005; Mocellin S., 2003;]. Полученные результаты отражают повышенную активность Trl-клеток, что, возможно, связано с их участием в регуляции аллергического воспаления в коже.

Показатель IL-17 в период обострения АтД у пациентов основной группы и группы сравнения имел тенденцию к снижению. Уменьшение уровня данного цитокина в экссудатах «кожного окна», вероятно, может быть связано с антагонистическим влиянием цитокинов ТЬ2-лимфоцитов.

Таким образом, показатели цитокинового профиля на локальном уровне в стадию обострения АтД у пациентов с мутациями в гене филаггрина достоверно не отличались от содержания аналогичных цитокинов у пациентов группы сравнения.

В период ремиссии АтД в основной группе и группе сравнения были отмечены достоверно более высокие уровени IL-4 и IL-10 и достоверно более низкая концентрация IFN-y по отношению к контролю (р<0,05).

Низкий уровень IFN-y совпадает с высоким уровнем IL-4, что указывает на сохраняющийся дисбаланса Thl/Th2 в сторону избыточной активации Пй-клеток в период ремиссии. Данный факт может свидетельствовать о том, что у пациентов даже при отсутствии клинических проявлений АтД в коже присутствует резидуальная воспалительная активность, регулируемая Т112-лимфоцитами. Это соответствует современной концепции о минимальной воспалительной активности в коже, сохраняющейся в период ремиссии АтД в участках видимо неизмененной кожи [Leung D. Y., 2000].

Однако у пациентов с мутациями в гене филаггрина в период ремиссии показатель IL-4 был достоверно выше (р<0,05), чем в группе сравнения. Это можно объяснить тем,

Таблица 6

Концентрация ГРК-у, 11.-10 и 11.-17 (пг/мл) в экссудате «кожного окна» у здоровых лиц и

пациентов из основной группы и группы сравнения в стадии обострения и ремиссии _(Ме (01-03)) _

Группа обследуемых Ш-4 ШМ-у П.-10 0.-17

Здоровые доноры-добровольцы 0,45 (0,4-0,7) п=10 46 (35,5-51,75) п=10 7 (3,5 - 13,5) п=10 23 (7,75- 34,55) п=8

Атопичсский дерматит (группа срвнеиия), стадия обострения легкая степень тяжести 0,5 (0,4-0,8) п=б 42 (20-65,7) п=7 17,5 (10-23,5) п=5 19(13-29) п=7

средняя степень тяжести 0,95 (0,6-1,1) п=15 р1 36 (23,5-56,5) п=16 29 (16-55) п=13 р1 14,5(11,4-13,1) п=14

тяжелая степень 1,0 (0,7-1,2) п=10 р1,р2 32 (20-44) п=13 р1 43,5 (21,6-60) п=6 р1,р2 10,5(7-26) п=11

Атопический дерматит с мутациями (основная группа), стадия обострения легкая степень тяжести 0,5 (0,4-0,67) п=5 р4 40 (31,25-49,5) п=5 30,5(20,7-39,5) п=5 р1 25,5(15 - 40) п=5

средняя степень тяжести 1,0 (0,67-1,25) п=6 р1,р2 38,5 (32,7-52,7) п=6 33 (25,2-43,7) п=6 р1,р2 12,25(7-14,5) п=6

тяжелая степень 0,95 (0,4-1,35) п=4 р1, р2 27(16,2-55) п=4 45 (17,5-59) п=4 р1 9 (3 -15) п=4

Атопический дерматит (группа сравнения), стадия ремиссия 0,8 (0,4-0,97) 11=13 р1,р4 15,5(10,2-41^) п=13 р1,рЗ 27 (20-35) п=10 р1,р2 24(133 - 36,7) п=17 р4

Атопический дерматит (основная группа), стадия ремиссии 1,0 (0,6-1,2) п=10 р1, р2, р5, р8 11 (8-21) п=10 р1,р2, рЗ, р4, р5, рб, Р7 31,5(12,5-5,3) п=9 р1 32 (29,25-41,2) п=9 р1,р2,р8

* Примечание: р1 - достоверность различий в сравнении с контрольной группой (р<0,05),

р2 - достоверность различий в сравнении с легкой степенью АтД группы сравнения (р<0,05),

рЗ - достоверность различий в сравнении со средней степенью АтД группы сравнения (р<0,05),

р4 - достоверность различий в сравнении с тяжелой степенью АтД группы сравнения (р<0,05),

рЗ - достоверность различий в сравнении с легкой степенью АтД с мутациями (основная группа), (р<0,05),

рб - достоверность различий в сравнении со средней степенью АтД с мутациями (основная группа),

(р<0,05),

р7 - достоверность различий в сравнении с тяжелой степенью АтД с мутациями (основная группа), (р<0,05),

р8 - достоверность различий в сравнении с ремиссией АтД группы сравнения (р<0,05),

р9 - достоверность различий в сравнении с реииссией АтД с мутациями (основная группа), (р<0,05).

что у пациентов с мутациями в гене филаггрина нарушается барьерная функция кожи и в результате этого становится возможным эпикутанная сенсибилизация. Постоянное повышенное поступление аллергенов через кожу непосредственно сказывается на показателях иммунного воспаления в коже, которые заключаются в более выраженных изменениях, чем у пациентов группы сравнения в период ремиссии.

Полученные результаты совпадают с экспериментальными данными М. D. Howell et al. [2007], которые показали, что изменение экспрессии белка филаггрина у здоровых мышей влияет на цитокиновый профиль в коже, в частности происходит повышение IL-4 и IL-13 в коже.

Показатель IL-10 у пациентов двух обследуемых групп в период ремиссии при АтД значительно превышает контрольные цифры. Можно предположить, что Tri могут препятствовать развитию АтД на различных патогенетических этапах, включая сенсибилизацию, ремоделирование и персистенцию аллергического воспаления. Таким образом, IL-10, как противовоспалительный цитокин, супрессируя продукцию провоспалительных цитокинов и антигенпредставляющую функцию дендритных клеток, вероятно, является одним из факторов стабилизации ремиссии болезни [De Waal Malefyt R., 1993; RoncaroloM.G., 2001].

Концентрация IL-17 в основной группе в период ремиссии была достоверно выше аналогичного показателя в группе сравнения и в контрольной, группе. Известно, что функцией данного цитокина является защита от внеклеточных патогенов - бактерий и грибов [Happel К. I., 2005], а кожа больных АтД с мутациями в гене филаггрина в большей степени подвержена колонизации инфекционными агентами. Клинически это подтверждается более частыми гнойничковыми инфекциями кожи в анамнезе у данной группы пациентов с АтД. Соответственно колонизация кожи способствует активации ТЫ7-клеток, продуцирующих IL-17. Кроме того, высокий уровень 1L-17 на фоне дефекта синтеза белка филаггрина по данным литературы определяет темпы хронизации кожного процесса, приводящие к ремоделированию кожи [Oji V., 2009].

Таким образом, в период обострения АтД не было отмечено различий в цитокиновом профиле пациентов с мутациями в гене филагрина по сравнению с пациентами без мутаций. Однако, в период ремиссии у пациентов с мутациями в гене филаггрина выявляются некоторые особенности цитокинов «кожного окна» по отношению к группе сравнения, которые заключаются в достоверно более высоком содержании IL-4 и

Таблица 7

Анализ связи содержания шггокииов в экссудате «кожного окна» и и мутаций2282де14 и 1*50 IX в гене филаггрина у пациентов с атопическим дерматитом

Содержание цитокинов Коэффициент Спирмана, (г)

Атопичес кий дерматит, стадия обострени IL-4 0,32

IFN-y 0,02

IL-10 0,04

IL-17 - 0,84

Атопичес кий дерматит, стадия ремиссии .IL4 -0,11

IFN-y 0,69

IL-10 -0,32

IL-17 0,57

IL-17. Данные изменения, возможно, связаны с нарушенной барьерной функцией кожи и повышенным проникновением аллергенов и инфекционных агентов в организм у

пациентов с мутациями в гене филаггрина.

При проведении корреляционного анализа была обнаружена сильная корреляционная взаимосвязь содержания IL-17, выявленного как в период обострения, так и период ремиссии, с мутациями в гене филаггрина (г=-0,84, г=0,69 соответственно, р<0,05) (табл. 7). Проведенное исследование указывает на возможную роль IL-17 в регуляции аллергического процесса при АтД на местном уровне у пациентов с мутациями в гене филаггрина.

Корреляционные зависимости цитокинов «кожного окна» с мутациями в гене, кодирующем белок филаггрин, указывают на влияние данного генетического дефекта на активность иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток.

Кроме изучения цитокинов в экссудате «кожного окна» у пациентов двух исследуемых групп было проведено иммуногистохимическое определение количества CDla+клеток в эпидермисе и CD68+клеток в дерме. Материалом для исследования CDla и CD68 были использованы биоптаты кожи, взятые у пациентов с мутациями в гене филаггрина (основная группа) и у пациентов без мутаций в гене филаггрина (группа сравнения) в разные, стадии АтД (табл. 8).

По данным табл. 8, суммарное количество CDla положительных клеток и их отростков у пациентов из двух сравниваемых групп в период обострения АтД достоверно превышает в 4 и более раз показатели здоровых лиц. Увеличение числа KJI и повышение их функциональной активности в зиде увеличения количества их дендритных отростков было отмечено по всей толщине эпидермиса: в верхней, средней и нижней третях. Повышение количества CDla+клеток и их активности, как основных АПК, в ответ на антигенную стимуляцию в период обострения, подтверждает ключевую роль КЛ в инициации иммунного ответа при АтД [Leung D.Y.M., 2004].

Число КЛ и их отростков у пациентов с мутациями в гене филаггрина выше показателей, наблюдаемых у пациентов из группы сравнении, за смет достоверного повышения данных клеток в верхней трети эпидермиса в период обострения АтД. Вероятно, формирующееся под влиянием дефекта филаггрина нарушение барьерной функции кожи существенно увеличивает субкутанное поступление аллергена, и как следствие этого увеличивается количество и функциональная активность КЛ в верхней трети эпидермиса, непосредственно контактирующей с окружающей средой.

По данным литературы, КЛ являются циркулирующими и динамичными клетками. Под влиянием антигенного стимула они могут покидать свое место расположения, перемещаться в дистально расположенные слои и вызывать иммунный ответ. Можно предположить, что увеличение количества КЛ в верхней части эпидермиса связано с миграцией данных клеток из средней трети эпидермиса, в которой и сосредоточен основной пул этих клеток.

Частичное восстановление кожного барьера в период ремиссии приводит к достоверному снижению общего количества КЛ и их отростков, как в основной группе, так и в группе сравнении, но полного восстановления до уровня показателей контроля не наблюдается. Можно предположить, что общее увеличение количества КЛ и их отростков в эпидермисе больных АтД в период ремиссии, в сравнении с образцами кожи здорового контингента лиц, связано с генетически обусловленной предрасположенностью к атопии.

Больные с АтД подвергаются постоянному воздействию аллергена, а КЛ обладают «антигенкуммулирующими» свойствами и ответственны за 1§Е-опосредованное накопление аллергенов в коже при АтД. Они образуют равномерную «антигенулавливающую» сеть в межклеточном пространстве между многочисленными кератиноцитами и проводят постоянное сканирование субстанций, поступающих во внутреннюю среду через кожные покровы, будучи в любой момент готовыми инициировать иммунный ответ на возможный патоген.

Общее количество КЛ и их отростков в период ремиссии достоверно больше у пациентов с мутациями а гене филаггрина, чем в группе сравнения. У пациентов при АтД исходно нарушена проницаемость кожных покровов. Возможно, при наличии мутации в гене филаггрина у пациентов с АтД наблюдается значительно более повышенное поступление аллергенов через кожу, которое происходит постоянно, что требует

Таблица 8

Количество СО 1а положительных клеток Лангерганса и их отростков в разных слоях эпидермиса у больных АтД основной группы

и группы сравнения и у здоровых лиц, Ме (01-03)

Клетки Лангерганса Дендритные отростки

Верхняя треть эпидермиса Средняя треть эпидермиса Нижняя треть эпидермиса Общее количество клеток Верхняя треть эпидермиса Средняя треть эпидермиса Нижняя треть эпидермиса Общее количество отростков

Контрольная группа, п=10 0 (0-0,12) 0,95 (0,3-1,35) 0 (0-0,12) 1,0 (0,5-1,3) 0,15 (0-0,4) 1,45 (0,6-3,0) 0,1 (0-0,35) 1,45 (1,2-3,4)

АтД с мутациями (основная группа), обострение п=7 1 (0,4 - 2,8) р1 3,5 (1,6-5,8) Р1 1,1 (0,4-1,5) Р1 5,5 (5,3 - 7,0) Р1 3,7 (2-4,9) Р1 6,0 (3,5-11) Р1 1,9 (1-3) Р1 11,3 (8,1 - 14,4) Р1

АтД (гру ппа сравнения), обострение п=8 0,3 (0-0,57) Р2 3,1 (1 - 5,87) Р1 1,0 (0,37-1,38) Р1 4,2 (2,3-7,4) Р1 2,0 (0,15-2,8) Р1 5,5 (3,6-9,0) Р1 1,9 (1,5-3,75) Р1 9,9 (5,6-16,1) Р1

АтД с мутациями (основная группа), ремиссия, п=7 0,2 (0-0,3) Р2 2,0 (0,35-3,2) 0 (0-0,5) р2,рЗ 2,8 (2,0-4,2) р1,р2 0,6 (0,5-2) Р2 4,0 (1,6-4,2) 0 (0-0,6) р2,рЗ 4,8 (3,2-6,0) Р1,Р2

АтД (группа сравнения), ремиссия, п=8 0 (0-0,37) Р2 1,6 (0,9-3,8) 0 (0-0,27) Р2,Р3 1,75 (0,4-2,1) р2, рЗ, р4 0,2 (0-0,95) Р2 3,6 (3-6,7) Р1 0 (0-0,56) Р2,р3 3,8 (3-7,87) р2, рЗ, р4

"Примечание: р! - достоверность различий в сравнении с контролем (р_:0,05)

р2 - достоверность различий в сравнении с обострением АтД с мутациями (основная группа) (р00,05) рЗ- достоверность различий в сравнении с обострением АтД группы сравнения (р00,05) р4- достоверность различий в сравнении с ремиссией АтД с мутациями (основная группа) (рП0,05) р5- достоверность различий в сравнении с ремиссией АтД группы сравнения (рГ 0,05)

усиленного иммунного ответа в независимости от стадии заболевания, проявляющегося в компенсаторном увеличении количества КЛ и их отростков, как показателей активности этих клеток, в период ремиссии АтД.

По результатам иммуногистихимического исследования на выявление клеток, экспрессирующих СВ68, при АтД в периоды обострения и ремиссии отмечается повышение С068+ клеток (макрофагов) в дерме по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с мутациями в гене филаггрина была выявленая тенденция к увеличению С068+ клеток по отношению к больным с АтД из группы сравнения.

Возможно, повышенная проницаемость кожи, наблюдаемая у пациентов с мутациями в гене филаггрина, сопровождается более выраженными воспалительными процессами в коже, что находит отражение в более высоких показателях распределения С068+ клеток.

По результатам проведенной электронной микроскопии у пациентов с мутациями в гене филаггрина было отмечено уменьшение количества клеточных слоев рогового слоя и пластов межклеточных липидов, что клинически, как известно, проявляется ксерозом кожи. В некоторых участках удается обнаружить множество мелких десмосом, часть из которых подвержена деструктивным изменениям. Наблюдается фрагментация и распад тонофибрилл в указанных областях, появление электронноплотного мелкогранулярного материала в цитоплазме контактирующих клеток. Описанные в электронном микроскопе изменения у пациентов с мутациями в гене филаггрина свидетельствуют о нарушенной барьерной функции кожи.

Резюмируя вышеизложенное в целом, следует заключить, что мутации в гене филаггрина, ках предрасполагающий фактор развития АтД, вносят свой вклад в течение заболевания, отражающийся на показателях цитокинов и иммунокомпетентных клеток в коже, что в свою очередь определяет клинические особенности АтД.

Практические рекомендации:

1. Целесообразно исследовать локальные уровни цитокинов в кожном окне при атопическом дерматите для определения резидуальной воспалительной активности в коже.

2. Всем пациентам с мутациями в гене филаггрина в период ремиссии необходимо обязательное включение в поддерживающую терапию АтД нестероидных

противовоспалительных препаратов типа ингибитора кальциневрина (пимекролимус) длительными интермитирующими курсами.

ВЫВОДЫ

1. Частота мутаций 2282del4 и R501X в гене филаггрина в обследованной популяции больных атопическим дерматитом (п=143) составила соответственно 9,1% и 2,1%. Пациенты с атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина имеют клинические особенности по сравнению с пациентами без мутаций, заключающиеся в более выраженном шелушении кожи и документально подтвержденными частыми осложнениями вторичной инфекции, что обусловлено нарушениями барьерной функции кожи.

2. В периоды обострения и ремиссии атопического дерматита в обеих группах пациентов выявлено однонаправленное достоверное повышение в кожных экссудатах по отношению к контролю содержания IL-4 и IL-10, а в стадию ремиссии - снижение IFN-у. Это может свидетельствовать о дисбалансе Thl/Th2 в сторону активации Th2 и вовлечении в процесс других клеток (Tri, дендритных клеток и др.).

3. У пациентов с мутациями в гене филаггрина зарегистрировано в периоде ремиссии болезни достоверное повышение в кожных экссудатах содержания IL-4 и IL-17 по сравнению с пациентами без мутаций, что может отражать более высокий уровень резидуального аллергического воспаления в коже в этой группе пациентов.

4. В период обострения атопического дерматита у пациентов обеих групп отмечается достоверное повышение CDla+ клеток Лангерганса в эпидермисе и CD68+ клеток (макрофагов) в дерме по сравнению со здоровыми лицами, что отражает высокий уровень распределения антигенпредставляющих клеток в коже и процессов её ремоделирования при атопическом дерматите.

5. У пациентов с мутациями в гене филаггрина зарегистрировано достоверное повышение CDla+ клеток Лангерганса и их отростков в периоде ремиссии болезни по сравнению с контролем и с группой пациентов без мутаций, что свидетельствует о более высоком уровне готовности к инициации иммунных ответов в коже у больных данной группы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Загрешенко Д.С., Денисов A.A., Климов В.В., Кошовкина Т.И. Содержание ИЛ-4 и ИФН-у в крови и кожном экссудате при атоническом дерматите /Омский научный вестник. - 2007. - Прил. 2, №3 (61 ). - С. 187-188.

2. Саликова Т.И., Климов В.В., Денисов A.A., Загрешент Д.С., Фирсова Е.К. Ключевые цитокины Тх1 и Тх2 в крови и кожном экссудате при атопическом дерматите / Российский Аллергологический Журнал. - 2008. - Прил. 1', №1. - С.253-254.

3. Денисов A.A., Логвинов C.B., Климов В.В., Загрешенко Д.С., Саликова Т.И. Морфологические и цитокиновые критерии становления ремиссии при атопическом дерматите / Морфология. - 2008, Т. 134, №5. - С. 66.

4. Загрешенхо Д.С., Климов В.В., Денисов A.A., Кошкарова Н.С., Саликова Т.И. Цитокины «кожного окна» и параметры SCORAD при атопическом дерматите I Сибирский медицинский журнал. - 2008, Т. 23, №3 (1). - С. 95-96.

5. Загрешенко Д.С., Климов В.В., Денисов A.A., Саликова Т.И., Фирсова Е.К. Цитокины «кожного окна» при атопическом дерматите / Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №3. _ с. 32-36.

6. Денисов A.A., Загрешенко Д.С., Климов В.В., Саликова Т.И., Фирсова Е.К. Содержание цитокинов в кожных экссудатах при атопическом дерматите как психосоматическом заболевании / Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2009. -№5(56). -С. 67-69.

7. Максимов В. Н„ Саликова Т.П., Куликов И.В., Семаев С.Е., Максимова Ю.В., Аллахвердян A.A., Малютина С.К., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Молекулярная гетерогенность мультифакториальных заболеваний / Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2009. - №13. - С. 58-65.

8. Саликова Т.И. Клетки Лангерганса при атопическом дерматите / Сб. трудов ХЗ Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». -Томск, 2010.-С. 14-15.

9. Саликова Т.И., Максимов В.Н., Максимова Ю.В., Аллахвердян A.A., Климов В.В., Денисов А.А, Кошовкина Т.В. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий

фактор развития атонического дерматита / Клиническая дерматология . и венерология. - 2010. - №3. - С. 4-7.

Ю.Саликова Т.И., Климов В.В., Денисов A.A., Фирсова Е.К., Загрешенко Д.С. Расположение клеток Лангерганса в слоях эпидермиса при атоническом дерматите / Вестник уральской академической науки. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 198-199.

11. Медицинская технология «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии" ФС№2010/217 от 10.06.2010// Климов В.В., Денисов A.A., Фирсова Е.К, Саликова Т.И., Загрешенко Д.С..

12.KIimov V.V., Denisov A.A., Salikova T.I., Koshkaro va N.S., Koshovkina T.V. IL4, IFNg, ILIO and IL17 values in skin exudates in atopic dermatitis with mutation 2282del4 in the filaggrin gene //International Immunology. - 2010. - Vol. 22. - Suppl. - № 1. - P. 66.

Подписано в печать 25.02.2011 Формат 60 x 84/15 Бумага офсетная Способ печати - оператиный Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Саликова, Татьяна Ивановна :: 2011 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

Глава 1.1. Определение и классификация атопического дерматита

Глава 1.2. Патогенез атопического дерматита

Глава 1.2.1. Наследственная предрасположенность к атопии

Глава 1.2.2. Роль иммунорегуляторных клеток и цитокинов в патогенезе атопического дерматита

Глава 1.2.3. Участие клеток Лангерганса и макрофагов в патогенезе атопического дерматита

Глава 2. Материалы и методы

Глава 2.1. Характеристика клинической группы генетических и клинико-иммунологических исследований

Глава 2.2. Методы исследования

Глава 2.1.1.Генотипирование на наличие мутаций Я501Х и 2282ёе14 в гене филаггрина

Глава 2.2.2. Кожное окно

Глава 2.2.3. Определение концентрации цитокинов в экссудате «кожного окна»

Глава 2.2.4. Иммуногистохимическое определение СБ 1а, СБ68 в биоптатах кожи

Глава 2.2.5. Электронная микроскопия

Глава 2.2.6. Методы статистической обработки

Глава 3. Клинические особенности пациентов с делецией 2282ёе14 и мутацией К501Х в гене филаггрина при атопическом дерматите

Глава 4. Цитокиновый профиль «кожного окна» и иммуногистохимические аспекты местного иммунитета кожи пациентов с делецией 2282с1е14 и мутацией 1150IX в гене филаггрина при атопическом дерматите

Глава 4.1. Особенности показателей цитокинов "кожного окна" у пациентов с атопическим дермтаитом с мутациями в гене филаггрина

Глава 4.2. Исследование количества клеток Лангерганса и макрофагов в биоптатах кожи методом иммуногистохимии у пацинтов с атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина

Глава 4.2.1. Особенности локализации и количества клеток Лангерганса и их отростков в эпидермисе у пациентов с мутациями в гене филаггрина при атопическом дерматите

Глава 4.2.2. Особенности количественного состава макрофагов в дерме у пациентов с мутациями в гене филаггрина при атопическом дерматите

Глава 4.3. Особенности электронной микроскопии кожи у пациентов с мутациями в гене филаггрина при атопическом дерматите

Глава 5. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Саликова, Татьяна Ивановна, автореферат

Рост заболеваемости, хроническое, с частыми рецидивами течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят атопический дерматит (АтД) в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины [6, 38,45, 46, 64].

Встречается АтД, как известно, в разных возрастных группах - от раннего возраста до 40 лет, реже - в более старшем возрасте [318]. Чаще болезнь дебютирует в первые годы жизни [4, 7]. Манифестация симптомов АтД у детей отмечается в возрасте до 6 месяцев в 60% случаев, до года в 75%, до 7 лет в 80- 90% [6]. Впервые выявленный в детстве, АтД продолжает персистировать у 45 - 60% взрослых пациентов и становится существенной проблемой для взрослого поколения [317].

В эпидемиологическом аспекте 3-5% населения земного шара сталкиваются с проблемами, связанными с АтД [318]. Показатели заболеваемости АтД среди детей в развитых странах колеблется от 4 до 37% [6, 38, 45, 46, 314]. Среди взрослого населения заболеваемость в развитых странах составляет 2-10% [153].

В последнее время отмечается неуклонный рост заболеваемости АтД в России. Согласно данным официальной государственной статистики, заболеваемость АтД в Российской Федерации за 1999-2004 г.г. выросла у взрослого населения на 2,9% [38, 45]. Инвалидизация пациентов с АтД достигает 8%. Расходы на лечение всех больных с аллергическими заболеваниями в России за последние 5 лет выросли в 5 раз [45].

Широкое распространение АтД вызывает огромный интерес исследователей к изучению механизмов патогенеза данной патологии. Признание иммунологической концепции развития АтД послужило поводом для всестороннего изучения его иммунных механизмов [25, 34, 58, 59,64, 65, 68,142,178,183,196,197, 198,199].

Однако в последнее время обосновывается представление об атопии как феномене, в развитии которого принимают участие как иммунные, IgE-опосредованные, так и многочисленные неиммунные механизмы [61, 70]. К последним, в частности, относится повышение проницаемости кожи при АтД, связанное с нарушенным процессом кератинизации вследствие дефекта синтеза филаггрина [89, 99, 152, 228]. Филаггрин является ключевым белком, участвующим в конечной дифференцировке кератиноцитов и образовании кожного барьера [188,

312]. По результатам недавних исследований С. N. Palmer et al. [2006] доказали ассоциацию мутаций в гене филаггрина с развитием АтД [252].

В России исследования по изучению частоты мутаций в гене филаггрина у пациентов с АтД не проводились. Поэтому представляется интересным изучение частоты данной мутации среди пациентов с АтД и влияние данного генетического дефекта на клиническую картину заболевания.

Вероятно, ослабление барьерной функции кожного покрова у пациентов с мутациями в гене филаггрина способствует повышенному проникновению аллергенов трандермальным путем, следствием чего могут являться изменения показателей атопического воспаления в коже, в частности цитокинов, как основных регуляторов атопического процесса на местном уровне [163, 251].

По данным зарубежной литературы, нарушение кожного барьера, связанное с дефектом синтеза белка филаггрина, способствует активации особого подтипа клеток иммунной системы ТЫ 7, продуцирующих IL-17 и определяет темпы хронизации аллергического воспаления [251]. М. D. Howell et al. [2007] показали, что изменение экспрессии белка филаггрина у мышей влияет на цитокиновый профиль в коже [163].

Вследствие этого, представляет интерес изучение у пациентов с мутациями в гене филаггрина при АтД содержание ключевых цитокинов основных субпопуляций Т-лимфоцитов на местном уровне (IFN-y, IL-4, IL-10, IL-17 соответственно для ТЫ, Th2, Trl, Thl7).

В проведенном исследовании у пациентов с мутациями в гене филаггрина при вульгарном ихтиозе, ассоциированным с АтД, выявлено увеличение количества клеток Лангерганса (КЛ) в эпидермисе, что может быть обусловлено нарушением барьерной функцией кожи и возможностью проникновения аллергенов через кожу [247]. Количество KJI в эпидермисе при АтД повышается при процессах ремоделирования кожи, вызванных длительными воспалительными процессами [7, 34, 46, 180,199, 262]. Установлено, что при ремоделировании кожи также наблюдается увеличение содержания макрофагов в дерме [7, 34, 46, 180, 199, 262]. Исследование количественного состава данных клеток у пациентов с мутациями в гене филаггрина позволит оценить являются ли мутации в гене филаггрина фактором ремоделирования кожи у пациентов при АтД.

1. Исследовать частоту мутаций 2282ёе14 и 1150IX в гене филаггрина в обследуемой группе пациентов с атопическим дерматитом и изучить особенности клинической характеристики у больных атопическим дерматитом в сочетании с мутациями в гене филаггрина.

2. Определить концентрации 1Ь-4, №N-7, 1Ь-10 и 1Ь-17 в кожных экссудатах больных атопическим дерматитом.

3. Охарактеризовать особенности концентраций 1Ь-4, ПТЧ-у, 1Ь-10 и 1Ь-17 в экссудате «кожного окна» у пациентов с мутациями в гене филаггрина.

4. Определить количество СБ1а+ клеток Лангерганса в эпидермисе и СБ68+ клеток (макрофагов) в дерме у пациентов с атопическим дерматитом.

5. Оценить особенности содержания СЭ1а+ клеток в эпидермисе и СБ68+ клеток в дерме у пациентов с мутациями в гене филаггрина.

Научная новизна работы

Впервые получены данные по частоте встречаемости мутаций 1150IX и 2282ёе14 в гене филаггрина у пациентов с АтД в Западной Сибири. Впервые отмечены особенности клинико-анамнестических данных пациентов АтД с мутациями в гене филаггрина.

АтД. Выявлены особенности количества С01а-положительных КЛ и СБ68-позитивных клеток у пациентов с мутациями в гене филаггрина в разные периоды АтД.

Теоретическая значимость

Исследование содержания цитокинов в «кожном окне» и характеристика СЭ1а-и С068-позитивных клеток в коже у пациентов с мутациями 1150IX и 2282с1е14 в гене филаггрина при АтД вносят вклад в понимание особенностей патогенеза этой болезни при данном генетическом дефекте.

Практическая значимость

Определение концентрации цитокинов в «кожном окне» и количества СБ 1а- и

-позитивных клеток в коже у пациентов АтД с мутациями 1^.50 IX и 2282с1е14 в гене филаггрина позволяет оценить интенсивность атопического воспаления на местном уровне. Наличие резидуальной воспалительной активности в коже в период ремиссии предполагает включение в поддерживающую терапию АтД нестероидных противовоспалительных препаратов типа ингибитора кальциневрина (пимекролимус) длительными интермитирующими курсами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мутации 2282ёе14 и Я501Х в гене филаггрина являются предрасполагающим фактором для развития атопического дерматита. Пациенты с мутациями в гене филаггрина имеют клинические особенности болезни, обусловленные нарушениями барьерной функции кожи.

2. У пациентов с атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина наблюдается повышение содержания 1Ь-4 в кожных экссудатах и увеличение количества СЭ1а+ клеток Лангерганса и их отростков в эпидермисе как отражение более высокого уровня воспалительной активности и готовности к инициации иммунных ответов в коже.

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в

Сибири», Омск, 2007 г.

2. Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири - 2008», Томск, 2008 г.

3. XI Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 2010 г.

4. VII Российской конференции иммунологов Урала, Сыктывкар, 2010 г.

5. Заседании проблемной комиссии по иммунологии и инфекционным болезням Сибирского государственного медицинского университета, Томск, 2010 г.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина"

выводы

2. В периоды обострения и ремиссии атопического дерматита в обеих группах пациентов выявлено однонаправленное достоверное повышение в кожных экссудатах по отношению к контролю содержания IL-4 и IL-10, а в стадию ремиссии - снижение EFN-y. Это может свидетельствовать о дисбалансе Thl/Th2 в сторону активации Th2 и вовлечении в процесс других клеток (Tri, дендритных клеток и др.).

5. У пациентов с мутациями в гене филаггрина зарегистрировано достоверное повышение CDla+ клеток Лангерганса и их отростков в периоде ремиссии болезни по сравнению с контролем й с группой пациентов без мутаций, что свидетельствует о более высоком уровне готовности к инициации иммунных ответов в коже у больных данной группы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Всем пациентам с мутациями в гене филаггрина в период ремиссии необходимо обязательное включение в поддерживающую терапию АтД нестероидных противовоспалительных препаратов типа ингибитора кальциневрина (пимекролимус) длительными интермитирующими курсами.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Саликова, Татьяна Ивановна

1. Абаджиди, М.А. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, №3. - С. 9-14.

2. Абелев, Г. И. Воспаление / Г.И. Абелев // Соросовский Образовательный Журнал. -1996.-№10.-С. 28-32.

3. Абелев, Г. И. Основы иммунитета / Г.И. Абелев // Соросовский Образовательный журнал. 1996. - № 5. - С. 4-10.

4. Аллергология: в 2-х т.; Т. 2: частная аллергология / под ред. Г.Б. Федосеева. — Спб.: Нордмед-Издат, 2001. 464 с.

5. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: 2000; 76.

6. Атопический дерматит: рекомендации для практикующих врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / под ред. P.M. Хаитова, A.A. Кубоновой. М.: Фармарус-Принт, 2002. - 192 с.

7. Атопический дерматит: руководство для врачей / под ред. Ю.В. Сергеева. М.: Медицина для всех, 2002. - 183 с.

8. Афанасьев, Ю. И. Гистология / Ю. И. Афанасьев, Н. А. Юрина, Е. Ф. Котовский. М.: Медицина, 2001. - 744 с.

9. Баконина, Н. В. Клинико-иммуноморфологические параллели у больных себорейным дерматитом / Н. В. Баконина, А. М. Вавилов // Вестник дерматовенерологии. 2007. -№2. - с.22-24.

10. Бехало, В. А. Регуляция врожденного иммунного ответа в очаге хронического воспаления / В.А. Бехало, Е.В. Сысолятина, Е.В. Нагурская // Иммунология. 2009. -Т. 30, №3.-С. 194-199.

11. Буданцев, А. Ю. Основы гистохимии : учебное пособие (компьютерный вариант) Электронный ресурс. Пущино: Пущинский гос. ун-т, 2008. — Электронные данные -Режим доступа: http://window.edu.ru/window/library?prid=59159

12. Вельтищев, Ю. Е. Атопическая аллергия у детей / Ю. Е. Вельтищев, Святкина О. Б. // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. 1995. - № 1. - с. 4-10.

13. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

14. Гмурман, В. Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учебное пособие для вузов / В.Е. Гмурман. М. : Высшая школа, 2005. - 497 с. : ил.

15. Гущин, И. С. Аллергенная проницаемость барьерных тканей стратегическая проблема аллергологии / И.С. Гущин // Пульмонология. - 2006. - № 3. - с. 3-13.

16. Гущин, И. С. Немедленная аллергия клетки. / И.С. Гущин. М.: Медицина, 1976. -176 с.

17. Гущин, И. С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности / И.С. Гущин // Патол. Физиол. 1979. - № 4. - с. 3-11.

18. Гущин, И. С. Эпидермальный барьер и аллергия / И.С. Гущин // Российский Аллергологический Журнал. 2007. - № 2. - С. 3-16.

19. Дельвиг, А. А. Клеточные и молекулярные основы презентации антигенов / A.A. Дельвиг, Д.Г. Робинсон, Б.Ф. Семенов. М.: ОАО Издательство Медицина, 2004. -184 е.: ил.

20. Денисов, Ю. М. Оценка тяжести атопического дерматита у детей по международной системе SCORAD / Ю.М. Денисов, В.А. Мельник // Торсуевские чтения: сборник научно-практических работ. Донецк, 1999. - Вып. 1. - С. 65-67.

21. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник. М.: Медицинское информационное агенство, 2003. - 604 с. : ил.

22. Дюбкова, Т. П. Современные представления о патогенезе атопического дерматита у детей / Т.П. Дюбкова // Медицинские новости. 2006. - № 12. - С. 27-33.

23. Иващенко, Т. Э. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Т. Э. Иващенко, О. Г. Сиделева О. Г., Петрова М. А. и др. // Генетика. 2001. - Т. 37., № 1.-С. 107-111.

24. Иммуноглобулин Е Электронный ресурс. Электронные данные - Режим доступа: http://vmw.humbio.ru/humbio/immunology/imm-gal/0001474f.htm

25. Иммунологические методы: пер. с нем. / под ред. Г. Фримеля. — М.: Медицина, 1987. -472 е.: ил.

26. Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения / под ред. P.M. Хаитова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 112 с.

27. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских вузов / под ред. A.A. Воробьева, A.C. Быкова, A.B. Караулова. М.: Практическая медицина, 2006. - 288 с.: ил.

28. Кетлинский, С. А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - Т. 23, № 2. - С. 77-79.

29. Кетлинский, С. А., Симбирцев А. С. Цитокины \ С.А. Кетлинский, А. С. Симбирцев -Спб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. с. 477 - 484.

30. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. В 4 томах. Т. 1/ Под ред. Ю. К. Скрипкина. - М.: Медицина, 1996. - 432 с.

31. Кунгуров, Н. В. Иммунологические аспекты атопического дерматита / Н.В. Кунгуров // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - № 3. - С. 14-17.

32. Латий, О.В. Иммуногистологические особенности применения препарата Скин-кап в сравнении с наружными стероидами у больных атопическим дерматитом \ О. В.

33. Латий, И.Э. Белоусова, А.В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. -№ 1. - С. 46-50.

34. Лебедев, К. А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М. : Медицинская книга, Н. Новгород : Издательство НГМА, 2003. - 443 с.

35. Люжина, Е. И. К вопросу об эпидемиологии аллергических заболеваний / Е.И. Люжина, Ф.К. Манеров // Аллергология. 2004. - № 4. - С. 55-57.

36. Ляхович, В. В. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа \ В. В. Ляхович, В. А. Вавилин, С. И. Макарова и др // Вестн. РАМН 2000. - № 12. - С. 36-41.

37. Ляхович, В. В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей \\ В. В. Ляхович, С. М. Гавалов, В. А. Вавилин и др. // Пульмонология. 2002. - Т. 12. - № 2. - С. 31-38.

38. Максимова, Ю. В. Патогенетические особенности и структура наследственных заболеваний с кожными проявлениями в Новосибирске и области: Дис. . докт. мед. наук / Ю.В. Максимова. Новосибирск, 2001. - 245 с.

39. Максимова, Ю. В. Вульгарный ихтиоз и другие ихтиозиформные генодерматозы, распространённость, патофизиологические особенности, трудности в диагностике / Ю. В. Максимова и др. // Сиб. журн. дерматологии и венерологии. 2001. - № 1. - С. 16-18.

40. Маланичева, Т. Г. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей, осложненного микотической инфекцией / Т.Г. Маланичева, Д.В. Саломыков, Н.Ч. Глушко // Российский Аллергологический Журнал. 2004. - № 2. - С. 90-93.

41. Масюк, В. С. Современные вопросы эпидемиологии и патогенеза аллергии и атопии у детей и подростков / B.C. Васюк, A.A. Хурцилава // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 4. -С.112-115:

42. Мачарадзе, Д. Ш. Атопический дерматит у детей / Д.Ш. Мачарадзе. М.: Гэотар -Медиа, 2007. - 384 с.

43. Маянский, А. Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. 2-е изд. - Н. Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2005. - 272 с.

44. Медуницин, Н. В. Цитокины и аллергия / Н.В. Медуницин // Иммунология. 1999. -№ 5. - С. 5-9.

45. Микроскопическая техника: руководство / под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова. -М.: Медицина, 1996. 326 с.

46. Мяделец, О. Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология \ О. Д. Мяделец, В. П. Адаскевич М.: Медлит, 2006. - 762 с.

47. Наследов, A. SPSS 15: профессиональный статистический анализ данных / А. Наследов. СПб.: Питер, 2008. - 416 е.: ил.

48. Наумов, Ю. Н. Структура генов и антигенов HLA человека I и II классов / Ю. Н. Наумов, В. И. Коненков, Л. П. Алексеев // Иммунология. 1994. - № 2. - с. 4-8.

49. Новиков, А. И. Клинико-морфологическая оценка эффективности иммуносупрессивной терапии псориаза / А.И. Новиков, A.B. Кононов, Н.Г. Короткий и др. // Клиническая дерматология и венерология. 2003. - №3. - С.43-47

50. Пат. 1534395 СССР, МКИ2 G 01 N 33/48. Способ диагностики аллергического диатеза / В.В. Климов, Т.В. Кошовкина, В.К. Раткин, A.A. Денисов (СССР). № 4268130/2814; Заявлено 26.06.87; Опубл. 07.01.90, Бюл. № 1.

51. Патофизиология: учебник: в 2-х т. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольденберга, О.И. Уразовой. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - 848 е.: ил.

52. Пащенков, М. В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 6. - С. 368373.

53. Пичугина, Л. В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение / Л.В. Пичугина, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2008. - Т. 29, № 1. - С. 5563.

54. Просенкова, Е. В. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса / Е.В. Просенкова, В.В. Деркач, Т.Н. Шестовская и др. // Иммунопатология и клиническая иммунология. 2007. - № 3. - С. 157-161.

55. Пузырев, В. П. Патологическая анатомия генома человека \ В. Н. Пузырев, В. А. Степанов Новосибирск: Наука, 1997. - 224 С.

56. Пыцкий, В. И. Неиммунные механизмы в патогенезе атопических заболеваний / В.И. Пыцкий // Аллергология и иммунология. 2005. - Т. 6, № 1. - с. 98-105.

57. Ревякина, В. А. Атопический дерматит у детей. Осложненные формы / В.А. Ревякина // Лечащий врач. 2003. - № 3. - С. 5-11.

58. Романенко, К. В. Состояние клеточных субпопуляций и факторов развития склероза при ограниченной склеродермии на стадии отека: иммуногистохимическое исследование / К.В.Романенко // Морфология. 2009. - Т. III, №4. - с. 79-83.

59. Сергеев, Ю. В. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза / Ю.В. Сергеев, Д.К. Новиков, А.В. Караулов и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - № 3. — С. 61-73.

60. Система цитокинов: теоретические и практические аспекты / под ред. В. А. Козлова,I

61. С. В. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. - 324 с.

62. Смирнова, Г. И. Аллергодерматозы у детей // Смирнова, Г.И. М., БУК, лтд. 1998; 299.

63. Смолкин, Ю. С. Атопический дерматит и иммунный ответ на суперантигены Staphylococcus aureus / Ю.С. Смолкин // Аллергология и иммунология в педиатрии. -2004. -№!.-С. 7-12.

64. Смолкин, Ю. С. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы) / Ю.С. Смолкин, A.A. Чебуркин, В.А. Ревякина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 3. - С. 25-29.

65. Смольникова, Е. В. Определение IL-4 и 11-8 в сыворотке крови и назальном секрете больных аллрергическим и инфекционным ринитом \ Е.В. Смольникова, Ю.И. Кочетова, Н.М. Мусалова, и др. \\ Аллергология. 2005. - № 4. - с. 35-37.

66. Соботюк, Н. В. К вопросу о патогенетическом полиморфизме атопических заболеваний / Н. В. Соботкж, JI.A. Кривцова // Педиатрия. 2003. - №6. - с 1-2.

67. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 12. - С. 3-10.

68. Тренева, М. С., Пампура А.Н. Вероятность аллергического заболевания ребенка при проявлениях аллергии у его родственников / М. С. Тренева, А. Н. Пампура \\ Российский Аллергологический Журнал. 2006. - №3. - с.40-43.

69. Фрейдин, М. Б. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М. Б. Фрейдин, Л. М. Огородова, В. П. Пузырев // Генетика. 2002. - Т. 38. № 12. - С. 1710-1718.

70. Фрейдин, М. Б. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы / М. Б. Фрейдин, Л. М. Огородова, В. П. Пузырев // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. № 3. - С. 130135.

71. Фрейдлин, И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-7.

72. Фрейдлин, И. С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И. С. Фрейдлин //Медицинская иммунология. 2005. Т. 7, № 4. - С. 347-354.

73. Цораева, З.А. Нарушения местного и системного иммунитета при атопическом дерматите у детей и совершенствование тактики его лечения : автореф. дис. . канд. мед. наук / З.А. Цораева. Москва, 2007. - 27 с.

74. Эллиниди, В.Н. Практическая иммуногистохимия \ В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова. СПб.: ВУЭРМ МЧС России, 2000. - 36 с.

75. Яздовский, В.В. HLA и аллергические заболевания / В. В. Яздовский // Пульмонология. 1994. - № 4. - с. 6-19.

76. Яздовский, В.В., Воронин, А.В., Чуканов, С.В. и др.//Связь особенностей иммунного статуса с HLA-фенотипом больных ТАС. Тезисы 1-го нац. конгресса РААКИ, М. 1998.

77. Abbas, A. Functional diversity of T-lymphocytes / A. Abbas, K. Murphy, A. Sher \\ Nature. 1996. - V. 383. - p. 787-793.

78. Akiyama, M. FLG mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema: spectrum of mutations and population genetics \ M. Akiyama \\ Br J Dermatol. 2010 - V. 162, №3. -p. 472-477.

79. Allen, M. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2ql4 \ M. Allen, A. Heinzmann, E. Noguchi et al. \\ Nat. Genet. 2003. - v. 35. - p. 258-263.

80. Arikawa, J. Sphingosylphosphorylcholine is upregulated in the stratum corneum of patients with atopic dermatitis \ J. Arikawa, M. Ishibashi et al. \\ J. Lipid. Res. 2003. - v. 44. - p. 93-102.

81. Athanasas-Ptatsis, S. Induction of the CDla Langerhans cells marker on human monocytes / S. Athanasas-Ptatsis, N.W. Savage, T.A. Winning et al. // Arch. Oral. Biol. 1995. -Vol. 40,N2.-P. 157-160.

82. Baden, H. P. Keratohyalin protein in disorders of keratinization \ H. P. Baden, S. I. Roth, L. A. Goldsmith, L. D. Lee // J Invest Dermatol. 1974 - v. 62, № 4. - p. 411-414.

83. Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity \ J. Banchereau, R. M. Steinman // Nature. — 1998.— V. 392.— P. 245 — 252.

84. Barker, J.N. Null mutation in the filaggrin gene determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood \ J. N. Barker, C. N. Palmer, Y. Zhao et al \\ J. Invest.Dermatol. 2006. - v. 21. - p. 504-507.

85. Basu, K. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma exacerbations in children and young adults \ K. Basu, CN. Palmer, BJ. Lipworth et al. \\ Allergy. 2008. -№9.-p. 1211-7.

86. Baurecht, H. Toward a major risk factor for atopic eczema: meta-analysis of filaggrin polymorphism data \ H. Baurecht, AD. Irvine N. Novak et al. \\ J Allergy Clin Immunol. -2007 — v.120, №6. p. 1406-12.

87. Beghe, B. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian population \ B. Beghe, S. Barton, S. Rorke et al.W Clin. Exp. Allergy. 2003. - v. 33. - p. 1111-1117.

88. Bellinghausen, I. The Role of interleukin 10 in the regulation of allergic immune responses / I. Bellinghausen, J. Knop, J. Saloga // International Archives of Allergy and Immunology. -2001.-Vol. 126,N2.-P. 97-101.

89. Bettelli, E. Th-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity / E. Bettelli, M. Oukka, V.K. Kuchroo // Nat. Immunol. 2007. - N 8. - P. 345-350.

90. Bieber, T. Langerhans cells in the physiopathology of atopic dermatitis \ T. Bieber, C. Bruijnzeel-Koomen \\ Ann Dermatol Venereol. 2009. - v. 124, № 4. - p. 753-60.

91. Bisgaard, H. Gene-environment interaction in the onset of eczema in infancy: filaggrin loss-of-function mutations enhanced by neonatal cat exposure \ H. Bisgaard, A. Simpson, CN. Palmer et al. \\ PLoS Med. 2008. - v.5, № 6. P. 131.

92. Blank, U. Complete structure and expression in transfected cells of high affinity IgE receptor \ U. Blank, C. Ra, L. Miller et al. // Nature 1989. - V. 337. - P. 187-189.

93. Brown, SJ. Atopic eczema and the filaggrin story \ SJ. Brown, AD. Irvine \\ Semin Cutan Med Surg. 2008. - v. 27, №2. - p. 128-37.

94. Brown, SJ. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema: a population-based case-control study \ SJ. Brown, CL. Relton, H. Liao, YJ Zhao \\ Allergy Clin Immunol. 2008. -v. 121. - p. 940-46.

95. Brozman, M. Iimmunohistochemical analisis of formaldehyde — and tripsin or pepsin - treated material / M. Brozman // Acta. Histochem. - 1978. - Vol. 63. - P. 251-260.

96. Boissier, M-C. Shifting the imbalance from Thl/Th2 to Thl7/Treg: the changing rheumatoid arthritis paradigm / M-C. Boissier, E. Assier, G. Falgarone et al. // Joint Bone Spine. 2008. - Vol. 75, N 4. - P. 373-375.

97. Buxman, M. Epidermal transglutaminase: Identification and purification of a soluble substrate with studies of in vitro cross-linking \\ M. Buxman, C. J. Lobitz, K. D. Wuepper // J. Biol. Chem. 1980. - v. 255. - p. 1200-1203.

98. Carlsen, BC. Filaggrin null mutations and association with contact allergy and allergic contact dermatitis: results from a tertiary dermatology clinic \ BC. Carlsen, JD. Johansen, T. Menne et al. \\ Contact Dermatitis. 2010. - v. 63, № 2. - p. 89-95.

99. Carroll, W.D. Maternal glutathione S-transferase GSTP1 genotype is a specific predictor ofphenotype in children with asthma \ W. D. Carroll, W. Lenney , F. Child et al. // Pediatr Allergy Immunol.- 2005. V.l, № 16. - P. 32-39.

100. Cauli, A. CD la expression in psoriatic and rheumatoid arthritis / A. Cauli, C. Pitzalisc, G. Yanni et al. // Rheumatology. 2000. - N 39. - P. 666-673.

101. Caux, C. GM-CSF and TNF-a cooperate in the generation of dendritic Langerhans cells / C. Caux, C. Dezutter-Dambuyant, D. Schitt et al. // Nature. 1992. - Vol. 360. - P. 258-261.

102. Cavaillon, J.M. Pro-versus anti-inflammatory cytokines : myth or reality / J.M. Cavaillon // Cellular and Molecular Biology. 2001. - Vol. 47, N 4. - P. 659-702.

103. Ching, GK. Filaggrin null mutations in childhood atopic dermatitis among the Chinese \ GK. Ching, KL. Hon, PC. Ng, TF. Leung \\ Int J Immunogenet. 2009. - v. 36, №4.-p. 251-4.

104. Choi, M.J. Role of ceramides in barrier function of healthy and diseased skin \\ M. J. Choi, H. I. Maibach \\ Am. J. Clin. Dermatol.- 2005. v. 6. - p. 215-223.

105. Choi, E.H. Mechanisms by which psychologic stress alters cutaneus permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity \ E. H. Choi, B. E. Brown, D. Crumrine et al. \\ J. Invest. Dermatol. 2005. - v. 124. - p. 587-595.

106. Coderch, L. Ceramides and skin function \ L. Coderch, O. Lopez, A. de la Maza, J. Parra \\ L. Am. J. Cli. Dermatol. 2003. - v. 4. - p. 107-129.

107. Cookson, W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy \ W. CooksonW Nature. 1999. - V. 402. - p. 5-11.

108. Cookson, W. Linkage between immunoglobulin E reaponses underlying asthma and rhinitis and chromosome 1 lq \ W. Cookson, P. A. Sharp, J. A. Faux, J. M. Hopkin \\ Lancet. 1989.-p. 1292-1295.

109. Cookson, W. Generics, atopy and asthma \ W. Cookson \\ Allergol. Intern. v. 45, № l.-p. 3-11.

110. Cox, HE. Association of atopic dermatitis to the beta subunit of the high affinity immunoglobulin E receptor \ HE. Cox, MF. Moffatt, JA Faux, AJ Walley et al. \\ Br J Dermatol. 1998. - v. 138. - p. 182-187.

111. Dale, B. Assembly of stratum corneum basic protein and keratin filaments in macrofibrilsA B. A. Dale, K. A. Holbrook, P. M. Steinert // Nature. 1978. - v. 276. - p. 729-731.

112. De Waal Malefyt, R. Direct effects of IL-10 on subsets of human CD4+ T-cell clones and resting T-cells. Specific inhibition of IL-4 production and proliferation / R. De Walefyt, H. Yassel, J. de Vries // J. Immunol. 1993. - Vol. 150. - p. 4754-4765.

113. Ding, Q. The phenotypes and functions of type 1 regulatory T cells / Q. Ding, K.-Y. Chou // J. E. 2006. - Vol. 28, N 5. - P. 681-684.

114. Doherty, T.M. T-cell regulation of macrophage function / T.M. Doherty // Current Opinion in Immunology. 1995. - Vol. 7. - P. 400-404.

115. Dong, C. Diversification of T-helper-cell lineages : finding the family root of IL-17-producing cells / C. Dong // Nat. Rev. Immunol. 2006. - N 6. - P. 329-333.

116. Elias, PM. Modulations in epidermal calcium regulate the expression of differentiation-specific markers \ PM. Elias, SK. Ahn, M. Denda, BE Brown et al. \\ Journal of Investigative Dermatology. 2002. - v. 119. - p. 1128-1136.

117. Elias, PM. Abnormal skin barrier in the etiopathogenesis of atopic dermatitis \ PM. Elias, M. Schmuth \\ Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009. - v. 9, № 5. - p. 437-446.

118. Falconer, D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives / D. S. Falconer // Ann. Hum. Genet. 1965. - V. 29. - P. 51-76.

119. Fallon, P.G. A homozygous frameshift mutation in the mouse Fig gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming \ P. G Fallon, T. Sasaki, A. Sandilands, L. E. Campbell et al. \\ Nature Genetics. 2009. - v. 41, № 5. - p. 602 - 608.

120. Fryer, A. A. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma \ A. A. Fryer, A. Bianco, M. Hepple et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-V. 161.-P. 1437-1442.

121. Gan, S.Q. Organization, structure, and polymorphisms of the human profilaggrin gene \ S. Q. Gan, O. W. McBride, W. W. Idler et al. // Biochemistry. 1990. - v. 29, № 40. -p. 9432-40.

122. Gao, PS. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum \ PS. Gao, NM. Rafaels, T. Hand, T. et al. \\ J Allergy Clin Immunol. -2009,-v. 124, №3. -p. 507-13.

123. Garg, A. Psychological stress perturbs epidermal permeability barrier homeostasis: implications for the pathogenesis of stress-associated skin disorders \\ A. Garg, M. M. Chren, L. P. Sands et al. \\ Arch. Dermatol. 2001. - v. 137. - p. 78-82.

124. Cavaillon, J.M. Pro-versus anti-inflammatory cytokines : myth or reality / J.M. Cavaillon // Cellular and Molecular Biology. 2001. - Vol. 47, N 4. - P. 659-702.

125. Giardina, E. R501X and 2282del4 filaggrin mutations do not confer susceptibility to psoriasis and atopic dermatitis in Italian patients \ E. Giardina, N. Paolillo, C. Sinibaldi, G. Novelli \\ Dermatology. 2008. - v. 216, № 1. - p. 83-4.

126. Ginger, RS. Filaggrin repeat number polymorphism is associated with a dry skin phenotype \ RS. Ginger, S. Blachford, J. Rowland, M. Rowson et al. // Arch Dermatol Res. 2005. - v. 297, № 6. - p. 235-41.

127. Giwercman, C. Classification of atopic hand eczema and the filaggrin mutations \ C. Giwercman, A. Lerbaek, H. Bisgaard, T. Menné \\ Contact Dermatitis. 2008. - v. 59, № 5. -p. 257-60.

128. Cottrez, F. Specialization in tolerance: innate CD(4+)CD(25+) versus acquired TR1 and TH3 regulatory T cells \\ F. Cottrez, H. Groux // Transplantation. 2004. - Vol. 77, № 1.- p. S12-S15.

129. Grewe, M. A role for Thl and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis / M. Grewe, C.F. Bruijnzeel-Koomen, E. Schopf et al. // Immunol. Todau. -1998.-Vol. 19.-P. 359-361.

130. Gros, E. Expression of chemokines and chemokine receptors in lesional and nonlesional upper skin of patients with atopic dermatitis \ E. Gros, C. Bussmann, T. Bieber, I. Förster, N. Novak \\ J Allergy Clin Immunol. 2009. - v. 124, № 4. - p. 753-60.

131. Guironnet, G. Antagonistic effects of IL-4 and TGF-ßl on Langerhans cell-related antigen expression by human monocytes / G. Guironnet, C. Dezutter-Dambuyant, C. Vincent et al. // Journal of Leukocyte Biology. 2002. - N 71. - P. 845-853.

132. Hanifin, J. M. Diagnostic features of atopic dermatitis / J.M. Hanifin, G. Rajka // Acta Derm. Venerol. 1980 - Vol. 92. - P. 44-47.

133. Happel, K. I. Divergent roles of IL-23 and IL-12 in host defense against Klebsiella pneumoniae / K.I. Happel, P.J. Dubin, M. Zheng, et al. // J. Exp. Med. 2005. - N 202. - P. 761-769.

134. Haugen-Scofield, J. A. Characterization of an epidermal phosphatase specific for filaggrin phosphorylated by casein kinase II \ J. K. Haugen-Scofield, K. A. Resing, B. A. Dale//J. Invest. Dermatol.- 1988.-v. 91.-p. 553-559.

135. He, JQ. Genetic variants of IL-13 and IL-4 genes and atopic diseases in at-risk children \ JQ. He et al. \\ Genes. Immun. 2003. -v. 4. - p. 385-389.

136. He, R. Exaggerated IL-17 response to epicutaneous sensitization mediates airway inflammation in the absence of IL-4 and IL-13 \ R. He, HY. Kim, J. Yoon, MK. Oyoshi, A. MacGinnitie et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 2009. - v. 124, № 4. - p. 761-70.

137. Henderson, J. The burden of disease associated with filaggrin mutations: a population-based, longitudinal birth cohort study \ J. Henderson, K. Northstone, SP. Lee, HJ. Liao \\ Allergy Clin. Immunol. 2008. - v. 121. - p. 872-877.

138. Herd, RM. Prevelance of atopic eczema in the community: the Lothian atopic dermatitis study \ RM. Herd, MJ. Tidman, RJ. Prescott, JAA. Hunter \\ Br J Dermatol. -1998.- v. 135.- p. 18-19.

139. Herrick, C. A. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma / C. A. Herrick, K. Bottomly //Nat. Rev. Immunol. — 2003.— V. 3.— P. 405 — 412.

140. Hershey, G. K. K. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the subunit of the IL-4 receptor \ G. K. K. Hershey, M. F. Friedrich, L. A. Esswein et al. \\ New Engl. J. Med. 1997.-Vol. 337.-p. 1720-1725.

141. Hizawa, N. Role of interleukin-17F in chronic inflammatory and allergic lung disease / N. Hizawa, M. Kawaguchi, S.K. Huang et al. // Clin. Exp. Allergy. 2006. - N 36. - P. 1109-1114.

142. Hogan, A. D. Epidermal Langerhans cells and their function in the skin immune sistem / A.D. Hogan, A.W. Burks // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1995. - Vol. 75 (1). — P. 5-10.

143. Hoffjan, S. On the role of the epidermal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis and psoriasis \ S. Hoffjan, S. Stemmler, // British Journal of Dermatology. 2007. - v. 157. - p. 441-449.

144. Holbrook, K. A. Abnormal epidermal keratinization in the repeated epilation mutant mouse \ K. A. Holbrook, B. A. Dale, K. S. Brown // J Cell Biol. 1982. -v. 92, № 2. - p. 387-97.

145. Holness, CL. Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomal glycoproteins \ CL. Holness, DL. Simmons \\ Blood. 1993. - v. 81, № 6. - p. 1607-13.

146. Hopkin, J. M. Molecular genetics of high affinity IgE receptor \ J. M. Hopkin \\ Monogr. Allergy 1996. - v. 33. - p. 97-108.

147. Howell, MD. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression \ MD. Howell, BE. Kim, P. Gao, AV. Grant et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 2007. - v. 120, № l.-p. 150-5.

148. Hunter, J. Clinical dermatology \ Hunter J., Savin J., Dahl M. 3d ed. Lond., Blackwell Science, 2002. - 365p.

149. Hussein, M.R. Evaluation of Langerhans cells in normal and eczematous dermatitis skin by CD la protein immunohistochemmistry : preminary findings / M.R. Hussein // Journal of Cutaneous Pathology. 2008. - Vol. 35, N 6. - P. 554-558.

150. Irvine, A.D. Breaking the (un)sound barrier: filaggrin is a major gene for atopic dermatitis \ A. D. Irvine, W. H. J. McLean \\ Invest. Dermatol. 2006. - v. 126. - p. 12001202.

151. Ito, Y. Expansion of FOXP3-positive CD4+CD25+ T cells associated with disease activity in atopic dermatitis // Y. Ito, Y. Adachi, T. Makino, H. Higashiyama et al. \\ Ann. Allergy Asthma Immunol. 2009. - Vol. 103. - P. 160-165.

152. Jakasa, I. Increased permeability for polyethylene glycols through skin compromised by sodium lauryl sulphate \ I. Jakasa, M. M. Verberk, A. L. Bunge et al. \\ Exp. Dermatol. -2006.-v. 15.-p. 801-807.

153. Jarzab, J. Locus lq21 Gene expression changes in atopic dermatitis skin lesions: deregulation of small proline-rich region 1A \ J. Jarzab, B. Filipowska, J. Zebracka, M. Kowalska et al. \\ Int Arch Allergy Immunol. 2010. - v. 151, № 1. - p. 28-37.

154. Jeremy O.S. \\ Ann. Rew. Immunology. 2000. - v. 18. - p. 347-366.

155. Johansson, SGO. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from tha EAASI nomenclature task force \ SGO. Johannson, BO. Hourihane, J. Bousquet et al.\\ Allergy.-2001.-v. 56.-p. 813-824.

156. Johnson-Huang, LM. Cytokine-producing dendritic cells in the pathogenesis of inflammatory skin diseases \ LM. Johnson-Huang, NS McNutt, JG. Krueger, MA. Lowes \\ J Clin Immunol. -2009. v. 29, № 3. - p. 247-56.

157. Jungersted, JM. Stratum corneum lipids, skin barrier function and filaggrin mutations in patients with atopic eczema \ JM. Jungersted, H. Scheer, M. Mempel, H. Baurecht et al. \\ S Allergy. 2010. - v. 65, № 7. - p. 911-8.

158. Kaburagy, Y. Enhanced production of CC-chemokines (RANTES, MCP-1, MIP-1 alpha, MIP-lbeta, and eotaxin) in patients with atopic dermatitis \\ Y. Kaburagy, Y. Shimada, T. Nagaoka et al. \\ Arch Dermatol Res. 2001. - v. 293. - p. 350 - 355.

159. Kapsenberg, M. The paradigm of type 1 and type 2 antigen-presenting cells. Implications for atopic allergy / M. Kapsenberg, C. Hilkens, E. Wierenga et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - N 2. - P. 33-36.

160. Katayama, I. Atopic dermatitis and remodeling of the skin / I. Katayama // Japanese Journal of Clinical Dermatology. 2002. - V. - № 5. - p. 39 - 42.

161. Kezic, S. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum \ S. Kezic, PM. Kemperman, ES. Koster, CM. de Jongh et al. \\ J Invest Dermatol. 2008. - v. 128, № 8. - p. 2117-9.

162. Kidd, P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / P. Kidd // Alternative Medicine Review. 2003. - Vol. 23, N 4. - P. 243-251.

163. Kiekens, RC. Heterogeneity within tissue-specific macrophage and dendritic cell populations during cutaneous inflammation in atopic dermatitis \ RC. Kiekens, T. Thepen, AJ. Oosting et al. \\ Br J Dermatol. 2001. - v. 145, № 6. - p. 957-65.

164. Kim, D.W. Correlation of clinical features and skin barrier function in adolescent and adult patients with atopic dermatitis \ D. W. Kim, J. Y. Park, G. Y. Na et al. \\ Int. J. Dermatol. 2006. - v. 45. - p. 698-701.

165. Kim, E. Association of the single-nucleotide polymorphism and haplotype of the interleukin 18 gene with atopic dermatitis in Koreans \ E. Kim, JE. Lee, JH. Namkung, JH Park et al. \\ Clin Exp Allergy. 2007. - v. 6. - p. 865-71.

166. Koga, C. Possible Pathogenic Role of Thl7 Cells for Atopic Dermatitis / C. Koga, K. Kabashima, N. Shiraishi et al. // Invest. Dermatol. 2008. - N 1. - P. 13-17.

167. Korge B. Epidermal barrier function abnormalities in atopic dermatitis caused by filaggrin mutations \ B. Korge \\ Hautarzt. 2009. - v. 60, № 6. - p. 522.

168. Korn, T. IL-17 and Thl7 cells / T. Koga, E. Betteli, M. Oukka, et. al. // Annu. Rev. Immunol. 2009 - vol. 27. - p. 485-517.

169. Kruse, S. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction \ S. Kruse, T. Japha, M. tender et al \\ Immunology 1999. -V. 96. - p. 365-371.

170. Kruse, S. The Ilel98Thr and Ala379Val variants of plasmatic PAF-acethylhydrolase impair catalytical activities and are associated with atopy and asthma \ S. Kruse, X. Q. Mao, A. Heinzmann et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 66. - P. 1522-1530.

171. Lan, R.Y. Regulatory T cells: development, function and role in autoimmunity \ R. Y. Lan, A. Aftab Ansarib, L. Zhe-Xiong, M. E. Gershwina // Autoimm. Rev. 2005. - Vol. 4, №6.-P. 351-363.

172. Larsen, F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologie study in a population-based twin sample \ F. Larsen, N. Holm, K. Henningsen \\ J Am Acad Dermatol. -1986. v. 15. -p. 487-496.

173. Lee, S.H. An update of the defensive barrier function of skin \ S. H. Lee, S. K. Jeong, S. K. Ahn \\ Yonsei Med. J. 2006. - v. 47. - p. 293-306.

174. Lerbaek, A. Filaggrin null alleles are not associated with hand eczema or contact allergy \ A. Lerbaek, H. Bisgaard, T. Agne, et al. \\ Br J Dermatol. 2007. - v. 157, № 6. -p. 1199-204.

175. Leung, D.Y. Atopic dermatitis: immunobiology and treatment with immune modulators \ D. Y. Leung \\ Clin Exp Immunol. 1997. - v.107. - p. 25-30.

176. Leung, D. Y. Pathogenesis of atopic dermatitis \ D. Y. Leung \\ Allergy Clin. Immunol. 1999. - v. 104. - P. 99-108.

177. Leung, D. Y. Atopic dermatitis — an update for the next millennium / D. Y. Leung, Y. M. Donald // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1999. - Vol. 104. - P. 99108.

178. Leung, D. Y. New insights into atopic dermatitis / D. Y. Leung, Y. M. Donald et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2000. - v. 105. - P. 860-876.

179. Lin, S. The FcsRI-P subunit function as an amplifier of the FcsRI-P-mediated cell activation signals \ S. Lin, C. Cicala, A. M. Scharenberg et al. \\ Cell 1996. - V. 85. - p. 985-995.

180. Liu, X. An IL13 coding region variant is associated with a high totol serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS-90). \ X. Liu, R. Nickel, K. Beyer et al. \\ J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - v. 106. - p. 167-170.

181. Lonsdale-Eccles, J. D. High-molecular-weight precursor of epidermal filaggrin and hypothesis for its tandem repeating structure \ J. D. Lonsdale-Eccles, K. A. Resing, R. L. Meek, B. A. Dale // Biochemistry. -1984. v. 23, № 6. - p. 1239-1245.

182. Ma, L. Association analysis of filaggrin gene mutations and atopic dermatitis in Northern China \ L. Ma, L. Zhang, ZH. Di, LP. Zhao et al. \\ Br J Dermatol. 2010. - v. 162, №1.-p. 225-7.

183. MacDonald, A. Alarming dendritic cells for Th2 induction / A. MacDonald, R.M. Maizels // J. Exp. Med. 2008. - Vol. 205. - P. 13-17.

184. Madison, K.C. Barrier function of the skin: «la raison d'etre» of the epidermis \ K. C. Madison \\ J. Invest. Dermatol. -2003. v. 121. - p. 231-241.

185. Mao, XQ. Association between genetic variants of mast-cell chymase and eczema \ XQ. Mao, T. Shirakawa, T. Yoshikawa et al. \\ Lancet. 1996. - v. 348. - p. 581-583.

186. Mao, XQ. Variants of endothelin-1 and its receptors in atopic asthma \ XQ. Mao, PS. Gao, MH Roberts et al. \\ Biochem Biophys Res Commun. 1999. - v. 262. - p. 259-262.

187. Mao, XQ. Association between asthma and an intragenic variant of CC16 on chromosome llql3 \ XQ. Mao, T. Shirakawa, M. Kawai et al. \\ Clin Genet. -1998. v. 53,- P. 54-56.

188. Manabe, M. Interaction of filaggrin with keratin filaments during advanced stages of normal human epidermal differentiation and in ichthyosis vulgaris \ M. Manabe, M. Sanchez, T-T Sun, B. A. Dale \\ Differentiation. 1991. - v. 48. - P. 43-50.

189. Mangan, P.R. Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage / P.R. Mangan, L.E. Harrington, D.B. O'Quinn et al. // Nature. -2006. N 441. - P. 231-234.

190. Martin, L.H. Isolation of CD1 genes a family of major histocompatibility complex-related differentiation antigens \ L. H. Martin, F. Galabi, C. Milstein \\ Proc Natl Acad Sci USA. - 1986. - v. 83. - p. 9154-8.

191. Marenholz, I. Filaggrin loss-of-function mutation predispose to phenotypes involved in the atopic march \ I. Marenholz, R. Nickel, F. Ruschendorf et al. \\ J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - v. 118. - p. 866-871.

192. Mathers, AR. Differential capability of human cutaneous dendritic cell subsets to initiate Thl7 responses \ AR. Mathers, BM Janelsins, JP. Rubin et al. \\ J Immunol. -2009.-v. 182, №2.-p. 921-33.

193. Matsuda, A. Genetic polymorphisms in the promoter of the interferon galmma receptor 1 gene are associated with atopic cataracts \ A. Matsuda, N. Ebihara, N. Kumagai, K. Fukuda et al. \\ Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007. - v. 48. - p. 583-9.

194. Mattes, J. IL-13 induces airways hyperreactivity independenly of IL-4Ra chain in the allergic lung \ J. Mattes, M. Yang, A. Siqueria et al. \\ J. Immunol. 2001. - V. 167. - p. 1683-1692.

195. McGrath, JA. The filaggrin story: novel insights into skin-barrier function and disease \ JA. McGrath, J. Uitto \\ Trends Mol Med. 2008. - v. 4. - p. 20-27.

196. McGrath, JA. Filaggrin and the great epidermal barrier grief \ JA. McGrath \\ Australas J Dermatol. 2008.-v. 49. - p. 67-73.

197. Mills, K.H. Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection? / K. H. Mills // Nat. Rev. Immunol. 2004. - Vol. 4, № 11. - P. 841-855.

198. Mitsuyasu, H. lle50Val variant of interleukin-4 receptor (IL-4R) a chain upregulates IgE synthesis by B-lymphocytes and predicts childhood asthma \ H. Mitsuyasu, K. Izuhara, X. Q. Mao et al. //Nat. Genet. 1998. - Vol. 19. - P. 119-120.

199. Mitsuyasu, H. Dominant effect of lle50Val of the human IL-4 receptor alpha chain in IgE synthesis \ H. Mitsuyasu, Y. Yanagihara, X. Q. Mao et al. //J. Immunol. 1999. - Vol. 162.-P. 1227-1231.

200. Mohamadzadeh, M. Interleukin 15 skews monocyte differentiation into dendritic cells with features of Langerhans cells / M. Mohamadzadeh, F. Berard, G. Essert et al. // The Journal of Experimental Medicine. 2001. - Vol. 194, N 7. - P. 1013-1020.

201. Mocellin, S. The dual role of IL-10 / S. Mocellin, C.M. Panelli, E. Wang et al. // Trends in Immunology. 2003. - Vol. 24, N 1. - P. 36-43.

202. Moody, D. B. Structural requirements for glycolipid antigen recognition by CDlb-restricted T cells \ D. B. Moody \\ Science. 1997. - v. 278. - p. 283-6.

203. Moody, D. B. CDlc-mediated T cell recognition of isoprenoid glycolipids in M.tuberculosis infection \ D. B. Moody \\ Nature. 2000. - v. 404. - p. 884-8.

204. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. De Waal Malefyt, R.L. Cofftnan et al. // Annu. Rev. Immunol. 2001. - N 10. - P. 683-765.

205. Morar, N. Filaggrin mutation in children with severe atopic dermatitis \ N. Morar, W. O. Cookson et al. \\ J. Invest. Dermatol. 2007. - v. 127. - p. 1667-1672.

206. Mosmann, T.R. T lymphocyte subsets, cytokines, and effector functions / T.R. Mosmann // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 1992. - N 664. - P. 89-92.

207. Mosmann, T.R. Two types of murine helper T cell clone : I Definition according to profiles of limphokine activités and secreted proteins / T.R. Mosmann, R. L. Coffman, H. Cherwinski et al. // J. Immunol. 1986. - N 136. - P. 2348-2357.

208. Nadji, M. Immunoperoxidase, part I: the techniques and its pitfalls / M. Nadji, A.R. Morales // Lab. Med. 1983. - Vol. 14. - P. 767-770.

209. Namkung, JH. IL-5 and IL-5 receptor alpha polymorphisms are associated with atopic dermatitis in Koreans \ JH. Namkung, JE. Lee, E. Kim, HJ. Cho, S. Kim et al. W Allergy. 2007. - v. 62. - p. 934-42.

210. Nemoto-Hasebe, I. Clinical severity correlates with impaired barrier in filaggrin-related eczema \\ I. Nemoto-Hasebe, M. Akiyama, T. Nomura, A. Sandilands, WH. McLean, H. Shimizu \\ J Invest Dermatol. 2009. - v. 129, № 3. - p. 682-9.

211. Nomura, T. Unique mutations in the filaggrin gene in Japanese patients with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis \ T. Nomura, A. Sandilands, M. Akiyama et al. W J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - v. 119, № 2. - p. 434-40.

212. Nomura, T. Specific filaggrin mutations cause ichthyosis vulgaris and are significantly associated with atopic dermatitis in Japan \ T. Nomura, A. Sandilands, M. Akiyama et al. \\ J Invest Dermatol. 2008. - v. 128, № 6. - p. 1436-41.

213. Novak, N. Loss-of-fimction mutations in the filaggrin gene and allergic contact sensitization to nickel \ N. Novak, H. Baurecht, T. Schäfer, E. Rodriguez et al. \\ J Invest Dermatol. 2008. - v. 128, № 6. - p. 1430-5.

214. Novak, N. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis \ N. Novak, T. Bieber \\ J Am Acad Dermatol. 2005. - v. 53. - p. 171-6.

215. Novak, N. Network of myeloid and plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis \ N. Novak, W. Peng, C. Yu \\ Adv Exp Med Biol. 2007. - v. 601. - p. 97-104.

216. Novak, N. Putative association of a TLR9 promoter polymorphism with atopic eczema \ N. Novak, CF. Yu, C. Bussmann, L. Maintz, WM. Peng, J. Hart et al. \\ Allergy. -2007. v. 62. - p. 766-72.

217. Oflazoglu, E. CD30 expression on CDla+ and CD8+ cells in atopic dermatitis and correlation with disease severity \ E. Oflazoglu, EL. Simpson, R. Takiguchi, IS Grewal, JM. Hanifin, HP. Gerber \\ Eur J Dermatol. 2008. - v. 18, № 1. - p. 41-9.

218. O'Guin, M. W. in Cellular and Molecular Biology of Intermediate Filaments \ M. W. O'Guin, R. D. Goldman, P. M. Steinert et al. New York: Plenum Press. - 1990. - p. 301334.

219. Okamoto, R. Chronic psychological stress in rats induces intestinal sensitization to luminal antigens \ R. Okamoto, P. C. Yang, J. Jury, J. D. Soderholm et al \\ Am. J. Pathol.-2006.- v. 168.- p. 104-114.

220. O'Regan, GM. Raman profiles of the stratum corneum define 3 filaggrin genotype-determined atopic dermatitis endophenotypes \ GM. O'Regan, PM. Kemperman, A. Sandilands, H. Chen H et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 2010. V. 126, №3. - p. 574-80.

221. Osawa, R. Japanese-Specific Filaggrin Gene Mutations in Japanese Patients Suffering from Atopic Eczema and Asthma \ R. Osawa, S. Konno, M. Akiyama, I. Nemoto-Hasebe et al. \\ J Invest Dermatol. 2010 Aug 5.

222. Palmer, C. N. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis \ C. N. Palmer, A. D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski et al. \\ Nat. Genet. 2006. - v. 38. - p. 441-446.

223. Palmer, C. N. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults \ C. N. Palmer, T. Ismail, SP. Lee, A. Terron-Kwiatkowski et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 2007. - v. 120, № 1. - p. 64-68.

224. Porcelli, S. A. Recognition of cluster of differentiation 1 antigens by human CD4-CD8- cytolytic T lymphocytes \ S. A. Porcelli, M. B. Brenner, J. L. Greenstein, S. P. Bbalk, C. Terhorst, P. A. Bleicher \\ J Immunol. 1989. - v. 34, № 1. - P. 447-50.

225. Resing, K. A. Multiple copies of phosphorylated filaggrin in epidermal profilaggrin demonstrated by analysis of tryptic peptides \ K. A. Resing, B. A. Dale, K. A. Walsh // Biochemistry. 1985. - v. 24. - p. 4167-4175.

226. Resing, K. A. Identification of proteolytic cleavage sites in the conversion of profilaggrin to filaggrin in mammalian epidermis \ K. A. Resing, K. A. Walsh, J. Ilaugen-Scofield, B. A. Dale // J. Biol. Chem. 1989. - v. 264.-p. 1837-1845.

227. Rodríguez, E. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma: robust risk factors in atopic disease \ E. Rodríguez, H. Baurecht, E. Herberich, S. Wagenpfei, SJ. Brown et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 2009. - v. 123, № 6. - p. 136170.

228. Rogers, AJ. Filaggrin mutations confer susceptibility to atopic dermatitis but not to asthma \ AJ. Rogers, JC. Celedón, JA. Lasky-Su et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 2007. -v. 120, v. 6.-p. 1332-7.

229. Romagnani, S. Biology of human ThI and Thll cells \ S. Romagnani \\ J Clin Immunol. 1995.-v. 15.-p. 121-129.

230. Romagnani, S. ThI and Thll subsets of CD4+ lymphocytes \ S. Romagnani. -Science: Medicine. 1994. - p. 68-77.

231. Romagnani, S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003. - Vol. 105, N 3. - P. 399-408.

232. Roncarolo, M.-G. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells / M.-G. Roncarolo, M. K. Levings, C. Traversari // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 193, N 2. - P. 5-9.

233. Roncarolo, M.-G. The role of interleukin 10 in the control of autoimmunity / M.-G. Roncarolo, M. Battaglia, S. Gregori // J. Autoimmun. 2004. - Vol. 20, N 4. P. 269-272.

234. Roncarolo, M.-G. Type 1 T regulatory cells / M.-G. Roncarolo, R. Bacchetta, C. Bordignon et al. // Immunol. Rev. 2001. - Vol. 182, N 1. - P. 68-79.

235. Rosenwasser, L. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy \ L. Rosenwasser, D. Klemm, J. Dresback et al. \\ Clin. Exp. Allergy. -1995. v.106. - p. 135-140.

236. Ruether, A. Filaggrin loss-of-function variant contributes to atopic dermatitis risk in the population of Northern Germany \ A. Ruether, M. Stoll, T. Schwarz, S. Schreiber, R. Folster-Holst \\ Br J Dermatol. 2006. - v. 155, № 5. - p. 1093-4.

237. Saito, N. Ultrastructural localization of the CD68 macrophage-associated antigen in human blood neutrophils and monocytes / N. Saito, K. A. Pulford, J. Breton-Gorius, D. Y. Mason, E. M. Cramer//Am. J. Pathol. 1991. - V.139. -P.1053 - 1059.

238. Sanford, A.J. A genetic map of cromosome llq, includding the atopy locus \ A. J. Sanford et al. \\ Eur J Hum Genet. 1995. - v. 3. - p. 188-94.

239. Sandford, A. Polymorphisms in the IL-4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity \ A. Sandford, T. Chagani, S. Zhu et al. \\ J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - v. 106. - p. 135-140.

240. Sandilands, A. Prevalent and rare mutation in the gene encoding filaggrin cause ichtyosis vulgaris and predispose individuals to atopic dermatitis \ A. Sandilands, G. M. O'Regan, H. Liao et al. \\ J. Invest. Dermatol. 2006. - v. 126. - p. 1770-1775.

241. Sandilands, A. Filaggrin's fuller figure: a glimpse into the genetic architecture of atopic dermatitis \ A. Sandilands, FJ. Smith, AD. Irvine, WH. McLean \\ J Invest Dermatol. 2007. -v. 127, № 6. - p. 1282-4.

242. Sandilands, A. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease \ A. Sandilands, C. Sutherland, AD. Irvine, WH McLean \\ J Cell Sci. 2009. - v. 1, № 122. - p. 1285-94.

243. Sasaki, T. Sequence analysis of filaggrin gene by novel shotgun method in Japanese atopic dermatitis \ T. Sasaki, J. Kudoh, T. Ebihara, A. Shiohama, S. Asakawa et al. \\ J Dermatol Sci. -2008. v. 51, № 2. - p. 113-20.

244. Schuttelaar, ML. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure \ ML. Schuttelaar, M. Kerkhof, MF. Jonkman, GH. Koppelman et al. \\ Allergy. 2009. - v. 64, № 12. - p. 1758-65.

245. Segre, J.A. Epidermal barrier formation and recovery in the skin disorders \ J. A. SegreW J. Clin. Invest. 2006. - V. 116. - p. 1150-1158.

246. Segre, J. A. Epidermal Differentiation Complex Yields a Secret: Mutations in the Cornification Protein Filaggrin Underlie Ichthyosis Vulgaris / J. A. Segre // J. Invest. Dermatol.-v. 126.-p. 1202-1204

247. Shaw, J.C. Atopic dermatitis \\ J. C. Shaw. MA: Wellesley. - 2001. - 20 lp.

248. Shirakawa, T. Association between and variants of the subunit of the high-affinity IgE receptor \ T. Shirakawa, A. Li., M. Dubowitz et al. \\ Nature Genet. 1994. - V.7. - p. 125-130.

249. Shirakawa, T. Association between atopic asthma and a coding variant of FceRI-J3 in a Japanese population \ T. Shirakawa, X.-Q. Mao, S. Sasaki et al. \\ Hum. Molec. Genet. -1996.-v. 5-p. 1129-1130.

250. Sieling, P.A. CD 1-restricted T cell recognition of microbial lipoglycan antigens \ P. A. Sieling et.al. \\ Science. 1995. - v. 269. - p. 227-30.

251. Singh, V.K. The paradigm of Thl and Th2 cytokines : its relevance to autoimmunity and allergy / V.K. Singh, S. Mehrotra, S.S. Agarwal // Immunol. Res. 1999. - N 20. - P .147-161.

252. Smith, F. J. D. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris \ F. J. D. Smith, A. D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski et al. // Nat. Genet. 2006. - v. 38, № 3. - p. 337-42.

253. Sohn, MH. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis \ MH. Sohn, JS. Song, KW. Kim et al.W J Pediatr. 2007. - v. 150. -p. 106-8.

254. Stary, G. Dendritic cells in atopic dermatitis: expression of FcepsilonRI on two distinct inflammation-associated subsets \ G. Stary, C. Bangert, G. Stingl, T. Kopp \\ Int Arch Allergy Immunol. 2005. - v. 138, № 4. - p. 278-90.

255. Steinert, P. M. Molecular and cellular biology of intermediate filaments \ P. M. Steinert, D. R. Roop // Annu. Rev. Biochem. 1988. - v. 57. - p. 593-625.

256. Stemmler, S. Two common loss-of-function mutations within the filaggrin gene predispose for early onset of atopic dermatitis \ S. Stemmler, Q. Parwez, E. Petrasch-Parwez, JT. Epplen, S. Hoffjan \\ J Invest Dermatol. 2007. - v. 127, № 3. - p. 722-4.

257. Stemmler, S. Variation in genes of the epidermal differentiation complex in German atopic dermatitis patients \ S. Stemmler, M. Nothnagel, Q. Parwez, E. Petrasch-Parwez, JT. Epplen, S. Hoffjan \\ Int J Immunogenet. 2009. - v. 36, № 4. - p. 217-22.

258. Stingi, G. IgE-mediated, FceRI-dependent allergen presentation: A pathogenic factor in atopic dermatitis? \ G. Stingi \\ J Am Acad Dermatol. 2001. - v. 45. - p. 17-20.

259. Strickland, I. Evidence for superantigen involvement in skin homing of T cells in atopic dermatitis / I. Strickland, P.J. Hauk, A.E. Tramble et al. // J. Invest. Dermatol. -1999.-Vol. 112.-P. 249-253.

260. Sybert, V. P. Ichthyosis vulgaris: identification of a defect in synthesis of filaggrin correlated with an absence of keratohyaline granules \ V. P. Sybert, B. A. Dale, K. A. Holbrook // J Invest Dermatol. 1985. - v. 84, № 3. - p. 191-4.

261. Szegedi, A. Regulatory T cells in atopic dermatitis: epidermal dendritic cell clusters may contribute to their local expansion \ A. Szegedi, S. Barath, G. Nagy et al. // Br. J Dermatol. 2009. - Vol. 160. - P. 984-993.

262. Taylor, C.R. Immunohistologic techniques in surgical pathology a spectrum of "new" spesial stains / C.R. Taylor, G. Kledzik // Hum. Pathol. - 1981. - Vol. 12, N 7. - P. 590596.

263. Tsunemi, Y. Interleukin-13 gene polymorphism G4257A is associated with atopic dermatitis in Japanese patients \ Y. Tsunemi, H. Saeki, K. Nakamura et al. \\ J Dermatol Sci. 2002. - v. 30.-p. 100-107.

264. Umetsu, D.T. Asthma: an epidemic of dysregulated immunity / D.T. Umetsu, J.J. Mclntire, O. Akbari et al. //Nat. Immunol. 2002. -N 3. - P. 715-720.

265. Van den Oord, RA. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensitisation and allergic disorders: systematic review and meta-analysis \ R. A. van den Oord, A. Sheikh \\ BMJ. 2009. - v. 339. - p. 1203.

266. Van der Pouw Kraan, T. An IL-13 promoter polymorphism associated with increased risk of allergic asthma \ T. van der Pouw Kraan; A. van Veen, L. Boeije \\ Genes Immun. -1999.-v. 1.-p. 61-65.

267. Van Beelen, A.J. Interleukin-17 in inflammatory skin disorders / A.J. van Beelen, M.B. Teunissen, M.L. Kapsenberg et al. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2007. -Vol. 7, N5.-P. 374—381.

268. Verhagen, Ji Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin \ J. Verhagen, M. Akdis, C. Traidl-Hoffmann et al. //J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117, № 1. - P. 176-183.

269. Vickery, B. Skin barrier function in atopic dermatitis \ B. Vickery \\ Curr. Opin Pediatr. 2007. - v. 19. - p. 89-93.

270. Weidinger, S. Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children \ S. Weidinger, M. O'Sullivan, T. Illig, H. Baurecht et al. \\ J. Allergy Clin Immunol. 2008. -v. 121.- p. 1203-1209.

271. Weidinger, S. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations / S. Weidinger, T. Illig, H. Baurecht et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2006. Vol. 118, N 1. - P. 214-219.

272. Williams, HC. Worldwide variations in the prevelance of symptoms of atopic eczema in the international study in asthma and allergies in childhood HC. Williams, C. Robertson, A. Stewart et al. \\ J Allergy Clin Immunol. 1999. - v. 103. - p. 125-138.

273. Wistokat-Wulfing, A. Atopy patch test reactions are associated with T lymphocyte-mediated allergen-specific immune responses in atopic dermatitis \ A. Wistokat-Wulfing, P. Scmidt, U. Darsow et al. // Clin. Exp. Allergy. — 1999. — V. 29.— P. 513 — 521.

274. Wu, K. IL-10-producing type 1 regulatory T cells and allergy / K. Wu, Y. Bi, K. Sun et al. // Cellular & Molecular Immunology. 2007. - Vol. 4, N 4. - P. 269-275.

275. Wutrich, B. Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis \ B. Wutrich \\ Ann Allergy Asthma Immunol. 199. - v. 83. - p. 464-470.

276. Wuthrich, B. Epidemiology and natural history of atopic dermatitis \ B. Wuthrich \\ Allergy Clin. Immunol. 1996. - v. 8. - p. 77-82.

277. Yoshizawa, Y. Serum cytokine levels in atopic dermatitis / Y. Yoshizawa, H. Nomaguchi, S. Izaki et al. // Clinical and Experimental Dermatology. 2002. - Vol. 27, N 3.-P. 225-229.

278. Xie, Y. Immunohistochemical characterization of the cellular infiltrate in localized scleroderma / Y. Xie, X. Zhang, S. Wakasugi et al. // Int. J. Dermatol. 2007. - Vol. 47, № 5. - P. 438-442.

279. Zaba, LC. Resident and "inflammatory" dendritic cells in human skin \ LC. Zaba, JG. Krueger, J. Lowes \\ J Invest Dermatol. 2009. - v. 129, № 2. - p. 302-8.

280. Zhang, X. Novel and recurrent mutations in the filaggrin gene in Chinese patients with ichthyosis vulgaris \ X. Zhang, S. Liu, X. Chen, B. Zhou, D. Liu et al. \\ Br J Dermatol.-2010.-v. 163, № l.-p. 63-9.

281. Zhao, Y. Filaggrin null alleles are not associated with psoriasis \ Y. Zhao, A. Terron-Kwiatkowski, H. Liao, SP. Lee, MH. Allen et al. \\ J Invest Dermatol. 2007. - v. 127, № 8.-p. 1878-82.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина

Оглавление диссертации Саликова, Татьяна Ивановна :: 2011 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Саликова, Татьяна Ивановна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Саликова, Татьяна Ивановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций