КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Бречка, Алексей Васильевич

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бречка, Алексей Васильевич Курск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

На правах рукописи

Бречка Алексей Васильевич

Клинико-иммунологическая эффективность цитокинотерапии в комплексном лечении вирусных гепатитов.

14.00.36 -аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Курс

003462730

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хмелевская Ирина Григорьевна доктор медицинских наук, профессор Бала Михаил Анатольевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава», г. Москва

Защита состоится 19 марта 2009 г. в /с? часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан » г.

Учёный секретарь диссертационного совета

д. м. н., профессор

Калуцкий П. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы отмечается значительное увеличение заболеваемости острыми и хроническими вирусными гепатитами, особенно среди лиц молодого работоспособного возраста (Онищенко Г. Г., 2001 г., 2002 г.; Шляхтенко Л. И. 2003 г.; Шаханина И. Л 2005 г.).

Особое место занимают вирусные гепатиты, передающиеся парентеральным путем, что обусловлено особенностями клинического течения, распространенностью стертых, латентно протекающих форм, чаще дающих хронизацию процесса и осложняющихся циррозом печени, а в ряде случаев гепатоцеллю-лярной карциномой. По данным литературы хронические гепатиты развиваются у 10 % больных в ответ на острую НВУ - и у 75 % - НВС - инфекцию (Шерлок Ш. 1999; Шахгильдян И. В. 2003; Майер К. П. 2004; Асратян А. А. 2005).

Успехи в области клинической иммунологии позволили сформулировать вирусно-иммунологическую концепцию патогенеза вирусных гепатитов, согласно которой течение и исход заболевания определяется не только патогенностыо возбудителя, но и интенсивностью иммунного ответа (Логинов А. С. 1996; 8ее£Г Ь. В. 1998; БеиШс Б. 1999; 11е11егтапп В. 2000). При этом основная роль в иммунном ответе на развивающуюся вирусную инфекцию принадлежит клеточным иммунным реакциям.

Более глубокое понимание патогенеза заболевания и механизмов регуляции иммунного ответа, несмотря на несомненную перспективность проведения противовирусной терапии, способствует дальнейшему развитию новых подходов к оптимизации лечения вирусных гепатитов. Одним из них является комбинация методов непосредственной ингибиции вирусной репликации и индукции специфического иммунного ответа.

Цель работы: оценка клинико - иммунологической эффективности цитокинотерапии в комплексом лечении острых вирусных гепатитов В и С.

Задачи исследования:

1. Исследовать показатели клеточного звена иммунитета и цито-кинового статуса больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формой.

2. Исследовать содержание неоптерина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами.

3. Оценить клиническую эффективность цитокинотерапии в комплексном лечении острых вирусных гепатитов В, С и микст формы.

4. Изучить влияние цитокинотерапии на динамику клеточного звена иммунитета и цитокинового статуса больных острыми вирусными гепатитами.

Научная новизна. Установлена клиническая эффективность применения препарата Суперлимф в комплексном лечении острых вирусных гепатитов В, С и микст формы.

Показано, что препарат Суперлимф способствует более быстрой нормализации показателей клеточного звена иммунитета, цитокинонового статуса и биохимических показателей больных острыми вирусными гепатитами.

Определена диагностическая информативность неоптерина сыворотки крови больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы в прогнозировании рецидивов и хронизации заболевания.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований установлено, что применение в комплексном лечении больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы препарата Суперлимф улучшает результаты лечения, способствуя более быстрому и стойкому купированию воспалительного процесса в печени, снижению процента рецидивов и хронизации инфекции. Определение уровня неоптерина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами может быть использовано для прогнозирования рецидивов и хронизации.

Основные положения, выносимые на защиту. Период разгара острых вирусных гепатитов В, С и мист формы харак-4

теризуется высоким содержанием провоспалительных цитоки-нов (ФНО-а, ИЛ-1Р и ИФН-у) в сыворотке крови, снижением количества лимфоцитов СБ4+ и СЭ8+ фенотипа и повышением СО 16+ и СЭ95+ клеток.

Включение в комплексную терапию острых вирусных гепатитов В, С и микст формы препарата Суперлимф повышает эффективность лечения за счет более быстрого купирования воспалительного процесса в печени, уменьшения рецидивов и хронизации инфекции.

Препарат Суперлимф способствует более быстрой нормализации биохимических и иммунологических маркеров воспалительного процесса в печени, а также показателей клеточного звена иммунитета.

Определение уровня неоптерина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами позволяет прогнозировать рецидивы и хронизацию заболевания.

Внедрение результатов диссертационного исследования. Основные положения и результаты исследования внедрены в практическую работу ОГУЗ «Курская областная клиническая инфекционная больница им. Н. А. Семашко».

Полученные результаты используются в учебном и научном процессе кафедр инфекционных болезней и клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Связь с планом НИР. Работа проведена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» (номер государственной регистрации темы 01.20.00.11529)

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2004-2007), VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005, 2007), Российской научно-практической конференции «Современные технологии в

иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), межкафедральной конференции КГМУ (16.12.2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 1 в издании, рекомендованном ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, 7 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 105 отечественных и 100 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клинические исследования. Под нашим наблюдением было 116 больных с парентеральными вирусными гепатитами, находившихся на обследовании и лечении в областной клинической инфекционной больнице им. Н. А. Семашко г. Курска в период с 2005 по 2007 годы. Среди них больных острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) было 38, острым вирусным гепатитом С (ОВГС) - 40, острым вирусным гепатитом В и С (ОВГВ и С) - 38 пациентов.

Диагноз вирусного гепатита В, С и микст формы ставился на основании эпидемиологических данных (наличия в анамнезе парентеральных вмешательств, в том числе переливаний плазмы и других препаратов крови, парентерального употребления наркотических средств, частой смены половых партнеров и др.); клинических данных: острого нарастания симптомов интоксикации, желтухи, болевого и гепатолиенального синдрома, медленной регрессии желтухи; лабораторных данных: наличия специфических маркеров вирусных гепатитов (HbsAg, ДНК вируса гепатита В, апй НСУ и РНК вируса гепатита С), а также высоких показателей билирубина, трансаминаз в сыворотке крови.

В зависимости от способа лечения все пациенты были разделены на 2 группы: контрольную и основную. Контрольную группу составили 58 пациентов, среди них больных ОВГВ - 19, ОВГС -20 и микст формой ОВГ - 19. Пациентам этой группы проводи-6

лось традиционное лечение, включавшее дезинтоксикационную терапию (внутривенное капельное введение глюкозо-солевых, полийонных растворов в объеме 800-1200 мл. на протяжении 6-7 дней), гепатопротекторы (Карсил, Урсофальк, Гептрал, Фосфог-лив), адсорбенты (Смекта, Полифепан, Энтеросгель, активированный уголь), ферменты, витамины, режим и диету.

Основную группу составили 58 больных, среди них ОВГВ -19, ОВГС - 20 и микст формой - 19. Пациентам этой группы, наряду с традиционным лечением, назначали препарат Суперлимф, который вводили ежедневно per rectum в виде суппозиториев в течение 10 дней. Суперлимф назначали со 2-го дня пребывания больного в стационаре после забора крови на биохимические и иммунологические исследования.

Эффективность лечения оценивали в 4-х балльной системе по разработанньм нами критериям при поступлении больного в стационар, на 10 и 20 дни лечения (табл. 1). При этом учитывали состояние больного, выраженность интоксикационного (лихорадки, головной боли, вялости, адинамии) и диспепсического синдрома (тошноты и рвоты), интенсивность желтухи и кожного зуда, размеры печени и селезенки. Кроме этого учитывалась динамика основных лабораторных показателей: билирубина, AJIT, тимоловой пробы и протромбинового индекса (ПТИ). Тяжесть состояния в каждом конкретном случае характеризовался суммой баллов по отдельным клинико-лабораторным показателям.

Всем больным проводилось ультразвуковое исследование печени с использованием цифрового ультразвукового сканера «MYLAB 50» (Италия). При анализе выраженности изменений в печени отмечено, что нарастание ультразвуковых признаков поражения печени (эхогенности, выраженности сосудистого рисунка, неоднородности паренхимы и структуры органа, расширения внутри и внепеченочных желчных протоков) происходило соответственно тяжести течения и этиологии заболевания.

Ряду больных с диагностической целью была проведена пун-кционная биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптата.

Методы лабораторного исследования. Общеклинические лабораторные исследования проводились на базе клинической лаборатории областной клинической инфекционной больницы им. Н. А. Семашко г. Курска. Биохимические исследования выполнялись по стандартным методикам на биохимическом проточном фотометре «Clima» (Испания).

Определение специфических маркеров вирусных гепатитов проводилось методом ИФА с использованием диагностической тест системы (HBsAg, anti-HCV) и ПЦР-типированием с качественным и количественным определением ДНК- ВГВ и РНК- ВГС.

Иммунологические исследования проводили на кафедре клинической иммунологии и аллергологии КГМУ и иммунологическом отделе КДЛ ОГУЗ «Областной детской клинической инфекционной больницы» г. Курска.

С целью оценки показателей системного иммунитета изучали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, экспрессию ими активационных маркеров, содержание цитоки-нов ИЛ-ip, HJIl-Ra, ФНО-а, ИНФ-у в сыворотке крови.

Лимф оциты выде ляли с использованием двойного градиента плотности фиколл-верографина (1,077 г/см3) по общепринятой методике. Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с использованием моноклональных антител к структурам CD4+, CD8+, CD20+, CD25+, HLA-DR, CD95+ (ТОО «Сорбент», г. Москва), согласно прилагаемым инструкциям и рекомендациям.

Количественная оценка уровней ИЛ-ip, ШИ-Ra, ФНО-а, ИНФ-у в сыворотке крови проводилась методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro-Con (НПО "Протеиновый Контур", г. Санкт-Петербург).

Содержание неоптерина в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием диагностических наборов (IBL Hamburg, Германия).

Статистическая обработка материалов. Статистическую обработку полученных результатов проводили с учетом формы распределения изучаемого показателя с использованием параметрических и непараметрических методов на компьютере IBM PC с 8

помощью прикладных программ «81а11'зЦса 6. О». Для выявления корреляционной связи между показателями использовали коэффициент ранговой корреляции (Венчиков А. И., 1974).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты клинических наблюдений.

Препарат Суперлимф был применен в комплексном лечении 58 больных ОВГ (средний возраст 31,8± 1,4 года), среди них ОВГВ -19, ОВГС - 20 и микст формой - 20 пациентов. Контрольную группу составили 58 больных (средний возраст 30,8±0,6 года), получавших традиционное лечение, среди которых пациентов с ОВГВ было 19, ОВГС - 20 и микст формой - 19.

Все пациенты в группах были сопоставимы по тяжести течения и клиническим проявлениям заболевания, полу и возрасту.

Сопутствующая патология выявлена у 25,5% больных преимущественно в виде хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (хронического гастрита, холецистита, панкреатита, дисбактериоза кишечника).

Анализ клинических симптомов в преджелтушном периоде острых вирусных гепатитов показал, что для большинства больных (93,2 %) было характерно подострое развитие заболевания по артралгическому и смешанному типу. Длительность преджел-тушного периода составила в среднем 26,2±3,4 дня: при ОВГВ -22,6±4,1 дня; при ОВГС - 25,7±2,1 и ОВГВ и С - 30,3±3,5 дня.

У всех больных отмечалось среднетяжелое течение заболевания. Ведущими синдромами были астеновегетативный и диспепсический. Астеновегетативный синдром, наблюдаемый у 68% пациентов, проявлялся нарушением сна, утомляемостью, потливостью, снижением аппетита и эмоциональной лабильностью.

Диспептический синдром (тошнота, отрыжка, чувство распи-рания и боли в эпигастрии, правом подреберье, диспептические расстройства) был выявлен у 50% пациентов. Увеличение печени на 2 - 5 см. ниже края реберной дуги наблюдалось у 87% больных. Увеличение селезенки отмечено только у 20% больных. «Малые»

печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) были выявлены у 15% больных. Следует отметить, что существенных различий в клинических симптомах у больных различными формами вирусных гепатитов не наблюдалось.

При оценке степени желтухи, значительная выраженность ее отмечена у 48,3% больных ОВГВ, 51,3% -ОВГС, 49,3% - ОВГВ и С; умеренно выраженная желтуха наблюдалась у 18,7%, 16,8% и 21,4% больных; незначительная степень выраженности—у 30% больных, 31% и 28,3%, соответственно (табл. 1).

Таблица 1

Оценка выраженности симптомов у больных вирусными гепатитами

Симптомы Баллы

0 1 2 3

Лихорадка до 37° 37°-38° 38,1°-39° 39,1°-40°

Головная боль отсутствует незначительная умеренная выраженная

Вялость, адинамия отсутствует незначительная умеренная выраженная

Тошнота, рвота отсутствует незначительная умеренная выраженная

Выраженность желтухи отсутствует незначительная умеренная выраженная

Размеры печени у края реберной дуги +1 - 2 см +2 - 3 см более 3 см

Размеры селезенки у края реберной дуги + 1 см +1 - 2 см более 2 см

Кожный зуд отсутствует незначительный умеренный интенсивный

Билирубин

(мкмоль/л) до 21 21-69 70-150 более 150

АЛТ

(ед/л) до 64 64-99 100-200 более 200

Тимоловая

проба (ед) до 4 4-9 10-15 более 15

ПТИ (%) 90-100 80-89 60-79 менее 60

Длительность желтушного периода при острых вирусных гепатитах В, С и их комбинации составила 35±3 дня, 27±4 и 25±6 дней, соответственно.

Наряду с особенностями клинического течения острых вирусных гепатитов были проанализированы лабораторные показатели, которые показали, что у большинства больных в периферической крови наблюдалась лейкопения: при ОВГВ-у 57,3%, ОВГС-54,8%, ОВГВ и С - 52,3% пациентов. Лейкоцитоз выявлен только у 7,8% больных ОВГВ, и 4,5%- ОВГС. Лимфоцитоз при ОВГВ отмечался у 72% больных, ОВГС- 76%, ОВГВ и С-68%. Лимфопения выявлена у 4% больных ОВГВ, 6% - ОВГС, 10% - ОВГВ и С. Эозинофилия наблюдалась при ОВГВ у 19,5% больных, ОВГС - 22%, ОВГВ и С -24,3%. Моноцитоз отмечался у большинства пациентов: при ОВГВ— у 89%, при ОВГС - 79%, при ОВГВ и С - 92%. Что касается СОЭ, то в желтушном периоде она была замедлена у 76,4%» больных ОВГВ, 77% - ОВГС и 54% - ОВГВ и С. Количество эритроцитов в периферической крови у больных ОВГ на протяжении болезни не менялось.

Как известно, в оценке тяжести течения и исходов вирусных гепатитов важное значение имеют биохимические показатели, отражающие степень функциональных нарушений печени. При анализе уровня билирубина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами было установлено, что содержание его превышало нормальные значения у больных ОВГВ в 10 раз, при ОВГС - в 5 раз, при ОВГВ и С - в 15 раз. Содержание трансами-наз в сыворотке крови превышало значения нормы у больных ОВГВ - в 4 раза, ОВГС - в 3 раза и ОВГВ и С - в 5 раз.

Снижение уровня протромбина в сыворотке крови отмечалось у большинства больных и составило при ОВГВ до 70 - 76 ед., ОВГС - до 68 - 73 ед., ОВГВ и С - до 65 - 69 ед.

У всех больных выявлено повышение тимоловой пробы в сыворотке крови при ОВГВ - до 20 - 25 ед., ОВГС - до 19 - 22 ед. и ОВГВ и С — до 23 - 28 ед.

Существенных различий в уровне щелочной фосфатазы при ОВГ не выявлено.

Совокупная оценка выраженности клинико-лабораторных показателей по сумме баллов до лечения составила у больных ОВГВ 27,1±0,68 балла - в основной группе и 27,5±0,65 балла - в контрольной, ОВГС - 25,1±0,6 балла и 25,5±0,8 балла, соответственно и ОВГВ и С - 29,4±0,7 балла и 30,5±0,9 балла соответственно (рис 1, 2).

У большинства больных ОВГ отмечались умеренной выраженности проявления интоксикационного (в виде головной боли, вялости и адинамии) и диспепсического синдрома (в виде тошноты и позывов на рвоту). У 90% больных отмечалась интенсивная желтуха, сочетающаяся со значительным увеличением печени (на 3-4 см ниже реберной дуги) и интенсивным кожным зудом.

Выраженность симптомов заболевания преобладала у больных микст формой гепатита, за счет большей степени интоксикации, проявлявшейся лихорадкой и выраженной головной болью, интенсивной желтухи и гепатомегалией, а также значительными изменениями биохимических показателей (повышение уровня билирубина до 150 мкмоль/л и более, АЛТ до 200 ед/л, тимоловой пробы - до 15 ед, снижение ПТИ - до 60%).

Рис. 1. Динамика клинической Рис. 2. Динамика клинической

эффективности цитокинотерапии эффективности цитокинотерапии у больных ОВГВ. у больных ОВГС.

Примечание: Контрольная группа- больные, получавшие традиционное лечение; основная группа - больные, получавшие цитокинотерапию.

Сравнительная балльная оценка клинических и лабораторных данных, проведенная до лечения и в динамике на 10 день лечения показала, что выраженность их в группе больных, получавших дополнительно Суперлимф, была значительно меньше, чем у пациентов контрольной группы. Суммарный балл выраженности клинико-лабораторных показателей у больных ОВГВ снизился в 3,3 раза (с 27,1±0,65 до 8,2±0,5 баллов), в контрольной группе - в 2 раза (с 27,5±0,6 до 13,8±0,9); у больных ОВГС - в 2,7 раза (с 25,1±0,6 до 9,3±0,6), в контрольной группе - в 1,8 раза (с 25,5±0,8 до 14,2±0,8); у пациентов микст формой ОВГ - в 3 раза (с 29,4±0,7 до 9,8±0,5), в контрольной группе - в 2 раза (с 30,5±0,5 до 15,4±0,4).

Положительная динамика течения заболевания у больных основной группы, характеризовалась более быстрым купированием симптомов интоксикации, интенсивности желтухи и кожного зуда, уменьшением размеров печени, регрессии биохимических показателей.

На 10 день лечения у 86% больных основной группы уровень билирубина снизился до 45 мкмоль/л, АЛТ — до 100 ед. и тимоловой пробы в среднем до 12 ед. у 75% больных.

В контрольной группе, снижение уровня билирубина до 100 мкмоль/л и менее отмечено только у 68% больных, АЛТ до 100 ед. - у 67% больных, тимоловой пробы — у 56% пациентов.

Совокупный балл выраженности клинико-лабораторных данных на 20 день лечения у больных получавших Суперлимф снизился при ОВГВ до 1,9±0,7 балла, ОВГС - до 2,0±0,6 и ОВГВ и С - до 2,5 балла, т. е. в 14,3, 13,7 и 11,7 раз, соответственно с показателями до лечения.

У больных контрольной группы выраженность клинико-лабораторных показателей уменьшилось при ОВГВ до 5,3±0,4, ОВГС - до 5,8±0,5 и ОВГВ и С - до 5,3±0,4 балла, т. е. в 5,2, 4,4 и 5,8 раз, соответственно.

По сравнению с пациентами основной группы у 25% больных контрольной группы независимо от формы гепатита еще сохраня-

лось субиктеричность склер, у 44% пациентов - увеличение печени, а также повышение показателей билирубина и AJIT - у 36% пациентов, причем у 10% из них AJ1T была повышена до 55 ед/л.

Таким образом, у пациентов основной группы, получавших наряду с традиционной терапией Суперлимф, отмечено более быстрое купирование клинических симптомов заболевания и биохимических показателей, по сравнению с больными контрольной группы.

Динамика показателей иммунного статуса больных острыми вирусными гепатитами на фоне лечения. Как известно, вирусные гепатиты являются иммунологически опосредованной инфекцией, течение и исход которой обусловлены не только патогенными свойствами вирусов, но и реакцией иммунной системы на внедрившиеся в гепатоциты вирусы (Ward S. 2002 г., Kakimi К. 2003 г., Accaperrato D. 2004 г.). Основная роль в иммунном ответе на вирусы гепатита В и С принадлежит клеточному звену иммунитета.

При анализе исходного состояния клеточного звена иммунитета у всех больных в разгар заболевания на фоне интоксикации и желтухи наблюдалось достоверное снижение количества CD4+ и CD8+ - позитивных клеток, а также лимфоцитов экспрессиру-ющих индуцибельные маркеры (CD25+ и HLA-DR). Это сочеталось с увеличением числа CD 16+ клеток и гиперэкспрессией CD95+ рецепторов, отражающих процесс негативной активации лимфоцитов (рис. 3).

Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что Т - лимфоцитопения при ОВГ обусловлена накоплением лимфоцитингибирующего фактора, токсическим действием билирубина, миграцией лимфоцитов в печень (Abrignani, S. 1997 г., Naoumov N. V. 1999 г., Kakimi К. 2003 г.). Снижению функциональной активности Т-клеток способствуют метаболические изменения, происходящие в результате репликации вируса в лимфоцитах (Accapezzato D. 2004 г., Urbani S. 2006 г.). Таким образом, у больных ОВГ в остром периоде заболевания, на фоне интоксикации и желтухи отмечается супрессия клеточного звена иммунитета. 14

СР4_СР8+_СР16+_Ш-А-РЯ_СР95+_

ШПШШ Доноры —■— ОВГВ - -А - ОВГС - ■ -х- - - ОВГВ и с

Рис. 3. Фенотип лимфоцитов периферической крови больных вирусным гепатитом В, С и микст формой.

На фоне проводимой терапии у большинства пациентов обеих групп наблюдалась положительная динамика показателей клеточного звена иммунитета. По окончании курса лечения при ОВГВ нормализация СБ4+ и СБ8+ наблюдалось у 89,4% пациентов основной группы и только у 43% - контрольной; при ОВГС - у 88,8% и 39,4% и ОВГВ и С - у 86,8% и 40,2%, соответственно.

Это сочеталось с усилением экспрессии активационных маркеров НЬА-1Жи СБ25+: при ОВГВ у 92% больных основной группы и только у 39,8% - контрольной; при ОВГС у 91,8% и 40,2% соответственно; ОВГВ и С - у 90,6% и 40,8%о, соответственно.

Нормализация количества СБ 16+ и СБ95+ лимфоцитов отмечена у 92,4% и 90,8% основной группы при ОВГВ и только у 38,8% и 40,8%, соответственно, в контрольной группе. При ОВГС такая динамика наблюдалась - у 91,8%» и 92%, соответственно, в основной группе и у 40,2% и 41% - в контрольной и при ОВГВ и С - у 90,6% и 91,4% в основной и только у 39,8% и 40,6%, соответственно, в контрольной.

Важную роль в иммунопатогенезе ОВГ имеет нарушение баланса продукции цитокинов ТЫ и ТЬ2 клетками. Большинство исследователей сходятся во мнении о том, что спектр цитокинов, продуцируемых ТЬ2 клетками ассоциируется с персистенцией и

хронизацией процесса, a Thl - со спонтанным выздоровлением и элиминацией возбудителя из организма (Cramp М. Е. 1999 г., Rehermann В. 2000 г., Maino V. С. 2004 г.).

С учетом этого нами было исследовано содержание ФНО-а, ИЛ-1 ß, ИНФ-у и ИЛ-lRa у больных ОВГ в разгар заболевания на высоте интоксикации и желтухи.

Оценка исходного содержания ИЛ-lß, ФНО-а, ИНФ-у и ИЛ-lRa у больных ОВГ выявила значительное повышение уровня ФНО-а в среднем в 6,4 раза, ИЛ-lß - в 6,0 раза и ИНФ-у - в 10,7 раза, а также снижение антагониста рецептора ИЛ-lß (ИЛ-lRa), являющегося противовоспалительным медиатором, в 2 раза.

После лечения у больных, получавших Суперлимф, содержание ФНО-а, ИЛ-lß и ИНФ-у снизилось, a ИЛ-lRa повысилось до нормальных значений. После курса традиционной терапии уровни исследуемых медиаторов достоверно снижались, однако значений нормы достигли лишь у 16,4% больных ОВГВ, 14,6% - OB ГС и 19,8%-ОВГВ и С.

Известно, что большинство цитокинов обладают низкой устойчивостью и, связываясь с клетками-мишенями, довольно быстро исчезают из циркуляции. Кроме того, цитокины секретиру-ются преимущественно локально, а взаимодействие между ними может вести к модификации, потенцированию или снижению их специфического эффекта. Поэтому в настоящее время для оценки состояния клеточного звена иммунитета, наряду с другими показателями, используются более стабильные, которым является неоптерин. Его высокая диагностическая информативность установлена при вирусных инфекциях, аутоиммунных процессах, онкологических заболеваниях и других патологических процессах (Шевченко О. П. 2003 г., Holinger М. 1992 г., Fuchs, D. 1995 г.).

На синтез неоптерина макрофагами существенное влияние оказывают ИНФ-у и ФНО-а. С учетом этого мы исследовали содержание неоптерина у больных ОВГ. При этом было установлено, что до лечения уровень сывороточного неоптерина у пациентов с различными формами острых вирусных гепатитов был значительно повышен (рис. 4). 16

□ Норма ЕЗОВГВ ВОВГС ЕЗОВГВиС

Рис. 4. Содержание сывороточного неоптерина у больных ОВГ.

У больных ОВГВ этот показатель превышал нормальное значение в 3,1 раза (6,66±0,5 нмоль/мл), у больных ОВГС - в 3,25 раз (6,89±0,4 нмоль/мл) и у больных с ОВГВ и С - в 3,4 раза (7,1±0,45 нмоль/мл), по сравнению с донорами (2,12±0,16 нмоль/мл). Из полученных данных следует, что существенной разницы между этиологической формой ОВГ и уровнем неоптерина не выявлено.

На фоне проводимой терапии, у 67,2% больных контрольной и 79,3% основной группы уровень неоптерина нормализовался (рис. 5). Вместе с тем у 32,8% больных (19 пациентов) контрольной и 20,7% (12 пациентов) основной группы содержание неоптерина в сыворотке крови превышало значение нормы в среднем в 1,5-2 раза. У больных ОВГВ этот показатель составил - 3,86±0,8 нмоль/мл, ОВГС - 4,01±1,0 нмоль/мл и ОВГВ и С - 4,2±0,9 нмоль/мл.

После курса лечения нормализация уровня неоптерина в сыворотке крови при ОВГВ наблюдалась у 89,5% пациентов основной группы и 73,7% пациентов контрольной, повышенный уровень отмечался у 10,5% и 26,3%, соответственно. Процент больных ОВГС с нормальным уровнем неоптерина после лечения составил 80,% в основной и 70% в контрольной группе и, был повышен у 20% и 30% соответственно. У больных микст формой ОВГ нормальный уровень неоптерина после лечения определялся у 68,4% основной группы и

57,9% контрольной, повышенный у 31,6% и 42,1%, соответственно.

100

90 80 70 -60 -50 40 1 30 20 10 -\ 0

89,5

73,7

26,3

10,5

68,4

57,9

ОВГВ ОВГС ОВГВ и с

□ больные контрольной группы с нормальным уровнем неоптерина ■ больные контрольной группа с повышенным уровнем неоптерина

□ больные основной группы с нормальным уровнем неоптерина Н больные основной группа с повышенным уровнем неоптерина

Рис 5. Процент больных с нормальным и повышенным уровнем неоптерина после лечения.

С учетом полученных данных мы проанализировали отдаленные результаты лечения ОВГ (табл. 2).

Таблица 2

Отдаленные результаты лечения вирусных гепатитов

ОВГ Контрольная группа Основная группа

Частота рецидивов Хрониза-ция частота рецидивов Хрониза-ция

3 мес. 6 мес. 3 мес. 6 мес.

ОВГВ 2(10,5%) 3(15,8%) 3(15,8%) - 2(10,5) 2(10,5%)

ОВГС 2(10%) 5(25%) 5(25%) 1(5%) 3(15%) 3(15%)

ОВГВ иС 2(10,5%) 6(31,6%) 6(31,6%) 2(10,5% 4(21%) 4(21%)

Всего 6(10,3%) 14(24,1%) 14(24,1%) 3(5,2%) 9(15,6%) 9(15,6%)

Как следует из данных, представленных в таблице, через 3 месяца после выписки из стационара у больных ОВГВ, получавших Суперлимф, рецидивов не наблюдалось, в то время как у 2-х пациентов контрольной группы развился рецидив заболевания. При ОВГС рецидив зарегистрирован у 1 больного основной группы и 2-х пациентов контрольной. При микст форме ОВГ наблюдалось по 2 рецидива в каждой группе. 18

Наблюдение за пациентами через 6 месяцев также показало преобладание рецидивов заболевания у больных контрольной группы. Переход инфекции в хроническую форму также чаще наблюдался у больных, получавших традиционное лечение (табл. 2).

Следует отметить, что среди больных с рецидивом и хрониза-цией инфекции у 98,2% после лечения сохранялся повышенный уровень неоптерина в сыворотке крови.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что включение в комплексное лечение ОВГ препарата Суперлимф способствует более быстрому купированию инфекционного процесса, нормализации биохимических маркеров воспаления в печени, а также показателей клеточного звена иммунитета и цитокинового статуса.

Оценка клинической эффективности цитокинотерапии, показала, что она приводит к сокращению сроков стационарного лечения больных, а также числа рецидивов и хронизации заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Для больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формой в период разгара заболевания на фоне интоксикации и желтухи характерно снижение в периферической крови лимфоцитов СБ4+ и СБ8+ фенотипа, повышение СБ 16+ и СЭ95+ клеток, а также уровня ФНО-а, ИЛ-10 в среднем в 6,2 раза, ИФН-у - в 10,7 раз; снижение содержания ИЛ-111а в 2 раза.

2. Применение в комплексном лечении острых вирусных гепатитов В, С и микст формы препарата Суперлимф способствует более быстрому регрессированию воспалительного процесса в печени, сокращению в 1,5 раза числа рецидивов и хронизации инфекции.

3. На фоне цитокинотерапии происходит более быстрая, по сравнению с традиционным лечением, нормализация уровня «воспалительных» цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИФН-у и ИЛ-111а), показателей клеточного звена иммунитета (СБ4+, СБ8+, СБ16+ и СЭ95+), а также биохимических показателей (билирубина, трансаминаз и белковых осадочных проб).

4. В период реконвалесценции у 31,4% больных острым вирусным гепатитом В, С и микст формой, сохраняется повышенный уровень неоптерина (в 1,5-2 раза по сравнению с нормой), коррелирующий с частотой рецидивов и хронизацией заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для достижения более быстрого купирования воспалительного процесса в печени, сокращения частоты рецидивов и хро-низации инфекции в комплексное лечение больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы рекомендуется включать препарат Суперлимф. Препарат применяется ежедневно по 1 свече per rectum в течение 10 дней.

2. С целью прогнозирования рецидивов и хронизации острых вирусных гепатитов рекомендуется исследование в сыворотке крови содержания неоптерина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бречка, А. В. Факторы, влияющие на течение и исходы вирусных гепатитов. /А. В. Бречка. //Материалы 69-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2004. - С. 30.

2. Бречка, А. В. Клинико-биологические показатели у больных с хроническими вирусными гепатитами. /А. В. Бречка. // Материалы 69-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2004.-С. 31.

3. Бречка, А. В. Клинико-эпидемиологические и патогенетические аспекты острых и хронических вирусных гепатитов. / А. В. Бречка. // Материалы 69-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2004. - С. 32.

4. Бречка, А. В. Неоптерин в оценке тяжести течения и исходов вирусных гепатитов. /А. В. Бречка. // Материалы 70-й юбилейной межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2005. - С. 17.

5. Бречка, А. В. Эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования профилактики парентеральных вирусных гепатитов. /А. В. Бречка, Д. А. Иванов. // Материалы 70-й юбилейной межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2005. - С. 19.

6. Бречка, А. В. Оценка нарушений жизнедеятельности при острых вирусных гепатитах В и С. / А. В. Бречка, И. А. Бабаскина, В. Г. Бречка. // VI Всерос. науч. - практ. конф. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (24-26 мая 2005 г., г. Москва). - М., 2005. - С. 21.

7. Бречка, А. В. Изучение иммунологических особенностей и аутоиммунных нарушений при парентеральных вирусных гепатитах. /А. В. Бречка, И. А. Бабаскина, В. Г. Бречка. // VI Всерос. науч.-практ. конф. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (24-26 мая 2005 г., г. Москва). - М., 2005. - С. 23.

8. Бречка, А. В. Неоптерин в оценке тяжести течения и исходов вирусных гепатитов. /А. В. Бречка, И. А. Бабаскина, В. Г. Бречка. // VI Всерос. науч. -практ. конф. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (24-26 мая 2005 г., г. Москва). - М., 2005. - С. 38.

9. Бречка, А. В. Иммунотерапия вирусных гепатитов. / А. В. Бречка, С. М. Юдина, В. Г. Бречка. //Russian Journal of immunology. - 2006. - V. 9(3) - P. 95.

10. Бречка, А. В. Цитокинотерапия парентеральных вирусных гепатитов В и С. /А. В. Бречка. // Материалы 72-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 29.

11. Бречка, А. В. Динамика частоты и этиологическая структура острых вирусных гепатитов в Курской области за период 2001-2005 гг. /А. В. Бречка, М. М. Кузнецов. // Материалы 72-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 305.

12. Бречка, А. В. Сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений острых вирусных гепатитов В и С. /А. В. Бречка, М. М. Кузнецов. // Материалы 72-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 306-307.

13. Бречка, А. В. Динамика некоторых показателей иммунитета в течении острых вирусных гепатитов В и С. /А. В. Бречка, М. С. Любкина. // Материалы 72-й межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 308.

14. Бречка, А. В. Оценка эффективности применения препарата Суперлимф в лечении острых вирусных гепатитов В и С. / А. В. Бречка, М. М. Кузнецов, В. Г. Бречка, М. С. Любкина// Материалы VII Всерос. науч. - практ. конф. с международным участием «Вирусные гепатиты -эпидемиологии, диагностика, лечение и профилактика». -М., 2007.-С. 183-184.

Список сокращений

anti HCV - антитела к вирусу гепатита С CD - кластер дифференцировки Ig - иммуноглобулин

HBs-антиген, НВе-антиген, НВс-антиген - антигены вируса гепатита В

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ОВГВ - острый вирусный гепатит В

ОВГС - острый вирусный гепатит С

ОВГВ и С - микст форма острого вирусного гепатита В и С

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПТИ - протромбиновый индекс

РНК - рибонуклеиновая кислота

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухоли

Подписано к печати 11.02.2009 г. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №030. ООО «Катран+» 305047, г. Курск, ул. Ольшанского, 10 Тел.:(4712)35-12-67.

Оглавление диссертации Бречка, Алексей Васильевич :: 2009 :: Курск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Роль иммунных механизмов в патогенезе вирусных 8 гепатитов.

1.2.Современные подходы к лечению вирусных гепатитов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных вирусными 33 гепатитами В и С.

2.2. Лабораторные и инструментальные методы 37 исследования.

2.3.Методы оценки иммунного статуса.

2.4.Методы лечения.

2.5.Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая эффективность цитокинотерапии в 40 комплексном лечении вирусных гепатитов.

3.2.Характеристика иммунного статуса больных острыми 64 вирусными гепатитами.

3.3.Динамика показателей иммунного статуса больных 70 вирусными гепатитами на фоне лечения.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Бречка, Алексей Васильевич, автореферат

Актуальность темы. Вирусные гепатиты представляют серьезную проблему для здравоохранения ввиду их повсеместного распространения, высокого уровня заболеваемости, особенно среди лиц молодого работоспособного возраста (95,94,96).

Особое место занимают вирусные гепатиты, передающиеся парентеральным путем, что обусловлено особенностями клинического течения, распространенностью стертых, латентно протекающих форм, чаще дающих хронизацию процесса и осложняющихся циррозом печени, а в ряде случаев гепатоцеллюлярной карциномой. По данным литературы хронические гепатиты развиваются у 10 % больных в ответ на острую НВУ — и у 75 % - НВС - инфекцию (100,95,48,5).

Успехи в области клинической иммунологии позволили сформулировать вирусно-иммунологическую концепцию патогенеза вирусных гепатитов, согласно которой течение и исход заболевания определяется не только патогенностыо возбудителя, но и интенсивностью иммунного ответа (46,187,194,128). При этом основная роль в иммунном ответе на развивающуюся вирусную инфекцию принадлежит клеточным иммунным реакциям.

В связи с этим целью работы явилась оценка клинико -иммунологической эффективности цитокинотерапии в комплексом лечении острых вирусных гепатитов В и С.

В соответствии поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследовать показатели клеточного звена иммунитета и цитокинового статуса больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формой.

2. Исследовать содержание неоптерина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований установлено, что применение в комплексном лечении больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы препарата Суперлимф улучшает результаты лечения, способствуя более быстрому и стойкому купированию воспалительного процесса в печени, снижению процента рецидивов и хронизации инфекции. Определение уровня неоптерина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы, может быть использовано для прогнозирования рецидивов и хронизации.

Основные положения, выносимые на защиту. Период разгара острых вирусных гепатитов В, С и мист формы характеризуется высоким содержанием провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р и ИФН-у) в сыворотке крови, снижением количества лимфоцитов СБ4+ и С08+ фенотипа и повышением СВ16+ и С095+ клеток.

Определение уровня неоптерина в сыворотке крови больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы позволяет прогнозировать рецидивы и хронизацию заболевания.

Полученные результаты используются в учебном и научном процессе кафедр инфекционных болезней, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Апробация работы и публикация материалов. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2004-2007), VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях «Вирусные гепатиты -проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005, 2007), Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), межкафедральной конференции КГМУ (16.12. 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них в центральной - 5 и местной печати - 9.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, 7 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 105 отечественных и 100 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ"

ВЫВОДЫ.

1. Для больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формой в период разгара заболевания на фоне интоксикации и желтухи характерно снижение в периферической крови лимфоцитов СТ>4+ и СИ8+ фенотипа, повышение СИ16+ и С095+ клеток, а также уровня ФНО-а, ИЛ-1|3 в среднем в 6,2 раза, ИФН-у - в 10,7 раз; снижение содержания ИЛ-Жа в 2 раза.

3. На фоне цитокинотерапии происходит более быстрая, по сравнению с традиционным лечением, нормализация уровня «воспалительных» цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10, ИФН-у и ИЛ-Ша), показателей клеточного звена иммунитета (СБ4+, СБ8+, СБ 16+ и СБ95+), а также биохимических показателей (билирубина, трансаминаз и белковых осадочных проб).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для достижения более быстрого купирования воспалительного процесса в печени, сокращения частоты рецидивов и хронизации инфекции в комплексное лечение больных острыми вирусными гепатитами В, С и микст формы рекомендуется включать препарат Суперлимф. Препарат применяется ежедневно по 1 свече per rectum в течение 10 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бречка, Алексей Васильевич

1. Абдухарова, М.А. Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С/ М.А. Абдухарова// Иммунология. 2002. - №1. - С. 47-50.

2. Аблухаев, Ф.А. Иммунный ответ при хроническом вирусном гепатите В/ Ф.А. Аблухаев// Мед. иммунология. 2002. - Том 4. - №2. - С.10-14.

3. Алешкин, В. А. Диагностическая и прогностическая значимость показателей противовирусной активности сывороточного интерферона при острых и хронических диффузных заболеваниях печени/ В.А. Алешкин// Клин, и лаб. диагностика. 2002. - №8. - С. 48-50.

4. Аммосов, А.Д. Гепатит В/ А.Д. Амосов. 2-е издание. - Кольцово, 2003. - 128 с.

5. Асратян, A.A. Тенденции и анализ эпидемической ситуации по парентеральным вирусным гепатитам В и С в РФ и отдельных регионах/ A.A. Асратян, О.В. Исаева, М.И. Михайлов// Журн. микробиологии. — 2005. №4. - С.40-45.

6. Ахмедова, М.Д. Интерфероновый статус и клеточный иммунитет у беременных женщин, больных вирусным гепатитом В/ М.Д. Ахмедова // Журн. микробиологии. 1997. - №5. - С. 17-20.

7. Балаян, М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты/ М.С. Балаян, М.И. Михайлов. — 2-е издание. — М.: Амипресс, 1999. - 301 с.

8. Бахуташвили, A.B. Состояние Т-клеточного иммунитета и метаболизм циклического аденозинмонофосфата в мононуклеарных клетках периферической крови при остром вирусном гепатите В/ A.B. Бахуташвилли// Журн. микробиологии. 1997. - №4. - С.37-40.

9. Блохина, Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных, хроническим гепатитом С/ Н.П. Блохина// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. — 1999. №2. - С. 11-18.

10. Богач, В.В. Реакции иммунного ответа при вирусных гепатитах/ В.В. Богач// Иммунология. 1996. - №5. - С.54-57.

11. Бондаренко, А.Jl. Прогнозирование хронического вирусного гепатита/ А.Л. Бондаренко// Рос. мед. журн. 1998. - №1. - С. 15-17.

12. Буковская, С.Н. Динамика Синтеза ИЛ-lß у больных и вакцинированных против вирусного гепатита В/ С.Н. Буковская// Журн. микробиологии. — 1999. -№7.-С.54-56.

13. Венчиков, А.И. Основные приёмы обработки статистических результатов наблюдений в области физиологии / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. -М.: Медицина, 1974. 152с.

14. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение./ ред. Ю.В. Лобзина. С-ПБ.: «Фолиант», 2003. - 104с.

15. Волкова, М.А. Интерфероны и их противовирусное действие/ М.А. Волкова// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999. - №2. -С. 3-11.

16. Волкова, М.А. Основные представления об интеферонах./М.А. Волкова// Гематология и трансфузиология. 1999. - Т.44, №4. - С. 32-37.

17. Воробьев, A.A. Иммунология и аллергология: учебное пособие/ A.A. Воробьев. М.: «Практическая Медицина», 2006. - 290 с.

18. Отдаленные исходы острых вирусных гепатитов В, С и D/ И.П. Горбарец, Т.Л. Яшина//Всерос.науч. практ.конф. «Гепатит В, С и D — проблемы изучения, диагностики, лечения, профилактики». — 20-22 июня. - Москва., 1995. - С.39.

19. Ершов, Ф. И. Взаимоотношение вирусов и система интерферона/ Ф.И. Ершов, О.И. Киселев// В кн.: Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. - С. 39-180.

20. Журкин, А.Т. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С/ А.Т. Журкин, C.JL Фирсов, М.В. Маркова// Эпидемиология и инфекционные болезни.-2001. №5.-С. 28-31.

21. Змызгова, A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов/ A.B. Змызгова. Новосибирск, 2002. - 110 с.

22. Ивашкин, В.Т Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С/ В.Т. Ивашкин, С.Н. Мамаев, E.H. Лукина// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - №3. -24-29.

23. Ивашкин, В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы организма/ В.Т. Ивашкин// Клин, и лаб. диагностика. -2001. №7.-С. 45-47.

24. Ивашкин, В.Т. Особенности иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С/ В.Т. Ивашкин// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2001. - №3. - С. 17-20.

25. Ивашкин, В.Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени/ В.Т. Ивашкин// Иммунология. — 2001. -№1.-С.46-49.

26. Ивкова, А.Н. Роль цитокинов в развитии фиброза печени/ А.Н. Ивкова, И.Г. Федоров, Г.И. Сторожаков// Клин, перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2006. - №1. - С.2-9.

27. Игнатова, Т.М. Патогенез хронического гепатита С/ Т.М. Игнатова, В.В. Серов// Архив патологии. — 2001. — №3. — С. 54—59.

28. Применение Глутаксима в терапии больных хроническим гепатитом/ К.С. Казначеев, С.П. Авдошина, Л.Ф. Казначеева, В.В. Массерова// IX Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 187.

29. Киселев О.И. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии: Пособие для врачей / О.И. Киселев, В.И. Мазуров, В.В. Малиновская. СПб., 2002. -25с.

30. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой. — М.: Медицина,2000. —С. 122—139.

31. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов/ Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. М., 1999. - 37с.

32. Кожемякин, Л.А. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов/ Л.А. Кожемякин, О.С. Кетлинская, С.Ю. Романова// Леч. врач. — 2001. -№1. С.34-35.

33. Козлов, В.К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение./ В.К. Козлов. СПб., - 2002. - 82 с.

34. Козловская, Л.В. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С/ Л.В. Козловская// Практическая гепатология. — 2005. — С. 177-185.

35. Кокорева, Д.К. Содержание цитокинов Thl и Th2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С/ Д.К. Кокорева// Журн. микробиологии. —2001. №1. - С.57-61.

36. Кокорева, JT.H. Проблема интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом/ Л.Н. Кокорева, A.B. Змызгова, Н.Б. Шальгина// Журн. микробиологии. 1995. - №5. - С. 101-104.

37. Крель, П.Е. Современные представления о терапии вирусных гепатитов/ П.Е. Крель// Материалы научно-практического семинара (4 октября 2001 г.).-2001.-С. 27-41.

38. Кузин, С.Н. Распространение гепатита С и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса/ С.Н. Кузин, Е.В. Лисицина, Е.И. Самохвалов И Вопр. вирусологии 1999. - №2. - С.79-82.

39. Кузнецов, В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции/В.П. Кузнецов//Иммунология. 1987. - №4. - С. 30-33.

40. Курамшин, Д.К. Содержание цитокинов Thl и Th2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С/ Д.К. Курамшин// Журн. микробиологии. — 2001. -№1.-С. 57-61.

41. Логинов, A.C. Иммунная система и болезни органов пищеварения/ A.C. Логинов. -М., 1986. 170с.

42. Логинов, A.C. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите/ A.C. Логинов// Тер. архив. 2001. - №2. - С. 17-20.

43. Майер, К-П. Гепатит и последствия гепатита/ К-П. Майер; пер с немецкого М.И. Сикачева; науч. ред. В.М. Махов. 2-е издание. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 717с.

44. Малиновская, В.В. Интерфероновый статус в прогнозировании исходов острого вирусного гепатита В/ В.В. Малиновская// Журн. микробиологии. 1997. - №5. - С. 174-177.

45. Малиновская, В.В. Интерфероновый статус в прогнозировании исходов острого вирусного гепатита В / В.В. Малиновская, М.В. Неумонина, C.B. Буданов// Журн. микробиологии. 1995. - №3. - С. 174-177.

46. Мамаев, С.Н Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-a/ С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина, С.А. Луговская // Клин, и лаб.диагностика. 2001. - №8. - С. 4548.

47. Мамаев, С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-a/ С.Н. Мамаев// Мед. иммунология. 2001. - Т.З, №4. - С. 557-562.

48. Мамаев, С.Н. Регуляция воспаления и фиброза печени цитокинами при ее хронических поражениях/ С.Н. Мамаев// Клин, и лаб. диагностика. — 2001.-№12.-С. 37-39.

49. Мамаев, С.Н. Содержание провоспалительных цитокинов и факторов роста в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени/ С.Н. Мамаев//Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2000. - №5. - С. 30-34.

50. Механизмы иммунопатологии / под ред. Ю.М. Зарецкой: Пер. с англ. М.: Медицина, 1983. — 397 с.

51. Насонов, Е.Л. Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Г. Тилз, Д. Фукс // Клин. Мед. 2000. - №8. - С.43-46.

52. Никитин, В.Ю. Особенности цитокинового ответа и состояния системы комплемента у больных хроническим гепатитом С/ В.Ю. Никитин// Мед. иммунология. 2002. - Том 4, №2. - С. 33-37.

53. Никитин, И.Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С. Клеточно опосредованный иммунитет/ И.Г. Никитин, С.Л. Кузнецов, Л.Н. Мордвинова // Клин, медицина. 1999. - №6. - С. 33-37.

54. Никитин, И.Г. Пегелированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы/ И.Г. Никитин, Т.Н. Сторожаков// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2001. - №3. - С. 3-8.

55. Нисевич, Н.И. Значение функционального состояния мононуклеарных фагоцитов и комплемента в формировании внепеченочной персистенции вирусов у детей с хроническими гепатитами В и Т>/ Н.И. Нисевич//Педиатрия. 1996. - №2. - С. 31-35.

56. Онищенко, Г.Г. Вирусные гепатиты в России./ Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, И.М. Михайлов// Мир вирусных гепатитов. 2003. - №7-8. - С.9-11.

57. Онищенко, Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами. / Г.Г. Онищенко //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №3. - С. 4-9.

58. Онищенко, Г.Г. О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации. / Г.Г.Онищенко //Журн. микробиологии. 2001. - №3. - С. 4-7.

59. Петровская, И.А. Активность ИЛ-2 при хронической НВУ-инфекции: ассоциация с вирусной репликацией/ И.А. Покровская// Журн. микробиологии. 1999. - №6. - С.39-40.

60. Подымова, С.Д, Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1993. -с.151.

61. Подымова, С.Д. Клиническое значение факторов клеточного иммунитета у больных с хроническими заболеваниями печени/ С.Д. Подымова// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 1996. - №4. - С. 39-41.

62. Радченко, В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С/ В.Г. Радченко. СПб., 2004. - 165 с.

63. Рахманова, А.Г. Вирусные гепатиты: пособие для врачей/ А.Г. Рахманова, В.А. Неверов. Кольцово, 2003. — 58 с.

64. Ризопулу, А.П. Спонтанная и митогениндуцированная продукция ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8,ФНОа у больных хроническим гепатитом В/ А.П. Ризопулу// Мед. иммунология. 2002. - том 1, №2. - С. 41-44.

65. Ройт, А. Иммунология/ А. Ройт, Дж Бростофф, Д. Мейл. М.:Мир, 2000.- 582 с.

66. Романова, Е.С. Рекомбинантный интерлейкин 1Ь человека (Беталейкин) в лечении хронического вирусного гепатита С / Е.С. Романова, В.И. Кабанова, Н.И. Кузнецов // Междунар. научн.-практ. шк.-конф. «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». СПб., 2002. С. 126.

67. Самсонов, М.Ю. Сывороточный неоптерин при вирусном гепатите В/ М.Ю. Самсонов, Т.Д. Голбан, Е.Л. Насонов // Клинич. медицина. — 1992.- Т.70. №3/4. - С. 40-42.

68. Серов, В.В. Хронический вирусный гепатит/ В.В. Серов, З.Г. Апросина- М.: Медицина, 2002. 384 с.

69. Симбирцев, A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. -Т.1, №1. -С.9-16.

70. Сологуб, Т.В., Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом — современный стандарт в лечении гепатита С/ Т.В. Сологуб, И.В. Волчек, H.H. Нестеров // Terra Medica nova. 2000. - № 3. - С. 3-4.

71. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты/ С.Н. Соринсон. 2-е изд. — СПб., 1998.-304 с.

72. Степанов, A.B. Ронколейкин от эксперимента к практическому применению при опасных вирусных инфекциях/ A.B. Степанов, В.М. Добрынин, Г.В. Цикаришвили. СПб., 2004. - 83 с.

73. Тарасюк, В.В. Экспрессия адгезивных и активационных маркеров мононуклеаров периферической крови при вирусном гепатите С/ В .В .Тарасюк// Мед. иммунология. 2002. - том 4, №2. - С. 14-23.

74. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы/ A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

75. Умбетова, К.Т. Значение провоспалительных цитокинов в течении и исходах вирусных гепатитов А,В, и С./К.Т. Умбетова// Клин, и лаб. диагностика.-2001.-№10.-С. 18.

76. Федорченко, C.B. Клеточный иммунитет при вирусном гепатите В и переходе его в хроническую форму/ C.B. Федорченко// Врачеб. дело. — 1991. -№1.- С. 84-87.

77. Филимонов, П.Н. Уровень ФНОа в в сыворотке и степень фиброза печени у детей с хроническим вирусным гепатитом В, С, и В+С при лечении интерфероном а/ П.Н. Филимонов// Журн. микробиологии. — 2002. №2. - С.69-72.

78. Фрейдлин, И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. — 1998. — №6. С.23-24.

79. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. — 1995. №3. — С. 44-48.

80. Фридлянд, И.Ф. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках/ И.Ф. Фридлянд// Иммунология. 2002. - №2. - С. 121-124.

81. Фролов, В.М. Клинико-иммунологические особенности типичной и атипичной форм вирусного гепатита А у детей/ В.М. Фролов// Врачеб. дело. 1996. - №10-12. - С. 144-146.

82. Фукс Д. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека/ Д. Фукс, М.Ю. Самсонов, Г. Вейс// Терапевт, арх. 1993. - №5. - С. 8087.

83. Хаитов, P.M. Иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М. Медицина, 2002. -432 с.

84. Худякова, Н.Е. Сывороточный уровень растворимых форм HLA-DR антигенов при вирусном гепатите G/ Н.Е. Худякова// Мед. иммунология. 2002. - Том 4. - №2. - С.21-25.

85. Цодиков, Г.В. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов: Учебное пособие / Г.В.Цодиков, В.И.Баранов. М: МОНИКИ, 2000. - 48 с.

86. Чекнев, С. Б. Препараты интерферона и спектр их противовирусного действия/ С.Б. Чекнев// Materia Medica. 1996. - №2. - С. 29-44.

87. Чешик, С.Г. Некоторые особенности иммунного ответа при остром вирусном гепатите В/ С.Г. Чешик// Журн. микробиологии. 1996. №5. — С.64-68.

88. Шаханина, И.Л. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции./ И.Л. Шаханина, Л.А.Осипова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - №4. — С. 19-25.

89. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика)/И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. -М., 2003.-С. 171-236.

90. Шевченко, О.П. Использование неоптерина для оценки активации клеточного иммунитета / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова // Лаборатория. 2000. - №4. - С.6.

91. Шевченко, О.П. Неоптерин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова // Лаб. медицина. 2001. - №4. - С.55-61.

92. Шевченко, О.П. Неоптерин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова. М.: Реафарм, 2003. - 64 с.

93. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей/ Ш. Шерлок, Дж. Дули; практич. рук.; пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 1999 - 864с.

94. Гепатиты В, С, Д, проблемы диагностики, лечения и профилактики. /Л.И. Шляхтенко // V всерос. науч. -прак. конф. «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» - М., 2003.-С. 346-347.

95. Шульпекова, Ю.С. Характеристика цитокинового профиля сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С/ Ю.С. Шульпекова // Мед. иммунология. 2002. - Том 4, №2. - С. 34-37.

96. Ягода, A.B. Фактор некроза опухоли-а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции/ A.B. Ягода, Н.И. Гейвандова, Ш.М. Хубиев // Иммунология. 2000. -№2. - С.36-38.

97. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.:Медицина, 1999. - 608 с.

98. Ястребова, О.Н. Гепатит С: информационно-методическое пособие/ О.Н. Ястребова. Кольцово, 2003. - 36 с.

99. Abate, G. Prognostic alavance of urinary neopterin in non Hodgkins lymphomas /G. Abate, P. Cornelia, A. Marfella// Cancer (Philadel.)- 1989. -V. 63. -P.484-489.

100. Abrignani, S. Immune response throughout hepatitis С virus (HCV) infection: HCV from immune system point of view/ S. Abrignani // Springer Semin. Immunopathol. 1997. -№19. -P. 47-55.

101. Accapezzato, D. Hepatic expansion of a virus-specific regulatory CD8+ T cell population in chronic hepatitis С infection/ D. Accapezzato, V. Francavilla, M. Paroli // J. Clin Invest. 2004. - V. 113, №7. - P. 963-972.

102. Adinolfi, L.E. HCV RNA levels in serum, liver, and peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver injury/ L.E. Adinolfi, A. Andreana, R. Utili // Am. J. Gastroenterol. 1998. — V.93,№ll.-P.2162-2166.

103. Artillo, S. Controlled Trial of Interleukin-2 Treatment of Chronic Hepatitis В/ S. Artillo, G. Pastore // J. Med. Virol. 1999. - №5. - P. 215-220.

104. Barak, M. Neopterin augmentation of tumor necrosis factor production/ M. Barak, N. Gruener// Immunol. Lett. 1991.- V. 30. -P.101-106.

105. Bartholomeusz, A, Hepatitis В virus mutations associated with antiviral therapy/ A. Bartholomeusz, S. Locarnini // J. Med. Virol. 2006. - №78. - P.52-55.

106. Battegay, M. Immunity to hepatitis С virus. A Futher piece to the pazzle/ M. Battegay// Hepatology. 1999. - V. 24, №4. - P. 961-964.

107. Bergamini, A. Treatment with ribavirin and interferon-alpha reduces interferon-gamma expression in patients with chronic hepatitis С/ A. Bergamini, F. Bolacchi, M. Cepparulo // Clin. Exp. Immunol. 2001. -№123(3)-P.459-464.

108. Berger, A. Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus Infection/ A. Berger, G. Branger // Intervirology. 2001. - №46. - P.24-34.

109. Biron, C.A. Initial and Innate Responses to Viral Infections Pattern Setting in Immunity or Disease / C. A. Biron// Curr. Opin. Microbiol. - 1999. - №2. -374-381.

110. Boccato, S. Therapy of acute hepatitis C/ S. Boccato, A. Alberti, A. Vario // Hepatology. -2002. №36. -P. 195-200.

111. Bukh, J. The hepatitis C virus// American Association for the Study of Liver Diseases Post-graduate Course 2000, Update on Viral Hepatitis/ J. Bukh. — Dallas Texas. - 2000. - P. 102-111.

112. Bukh, J. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes/ J. Bukh, R.H. Miller, R.H. Purcell // Semin Liver Dis. 1995. -V.15, №1. -P.41-63.

113. Cacciola, I. Quantification of intrahepatic hepatitis B virus DNA in patients with chronic HBV infection/ I. Cacciola, T. Pollicino, G. Squadrito // Hepatology. 2000. - V.31, №2. - P.508-511.

114. Chang, K.M. Immunopathology of hepatitis C/ K.M. Chang, B. Reherman, F.V. Chisari // Immunopathology. 1997. - V. 19, - P. 57-68.

115. Chisari, F.V. Cytotoxic T cell and viral hepatitis/ F.V. Chisari // J. Clin. Invest. 2001. - №9. - P. 46-52.

116. Cooksley, W.G. Treatment with interferons in patients with hepatitis B / W.G. Cooksley // Semin. Liver Dis. 2004. - №24. - P. 45-53.

117. Cramp, M.E. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia/ M.E. Cramp, P. Carucci, S. Rossol // Hepatology. 1999. - №44 - P. 424-429.

118. Dando, T. Adefovir dipivoxil: a review of its use in chronic hepatitis B/ T. Dando, G. Plosker // Drugs. 2003. - №63. - P.2215-2234.

119. Dens, H. Value of urinary neoptetin in the differential diagnosis of bacterial and viral infections/ H.Dens, D.Fuchs, A.Hausen// Klin. Wschr. 1990. -Bd.68. - S.218-222.

120. Deuffic, S. Modeling the hepatitis C virus epidemic in France/ S. Deuffic, L. Buffat, T. Poynard, A. Valleron // Hepatology. 1999. - V. 29, №5. - P. 5961601.

121. Diago, M. Multicenter randomized study comparing initial daily induction with high dose interferon vs. standard interferon treatment for chronic hepatitis C/ M.Diago, D.Suarez, L.Garcia Villareal // J. Med. Virol. 2001. -V. 64(4).-P. 460-465.

122. Dries, V. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum/ V.Dries, I. von Both, M.Muller // Hepatology. 1999. - V.28, №1. - P.223-229.

123. Fagan, E.A. Fulminant viral hepatitis/ E.A.Fagan, R.Williams // Brit. Med. Bull. 1990. - V. 46, №2. - P. 462-480.

124. Friend, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection/ M.W.Friend, M.L.Shiffman, R.Reddy // N. Engl. J. Med. 2002. -№347. — P.975-982.

125. Fuchs, D. Neopterin as an immunodiagnostic parameter/ D.Fuchs, G.Baier-Bitterlich, A.Hausen// Dtsch. Med. Wochenschr. 1995. - V. 120(16). - P.567.570.

126. Fukuda, R. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance/ R.Fukuda, N.Ishimura, M.Niigaki // J. Med. Virol. 1999. -V.58. — P.201-207.

127. Fung, S.K. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic Hepatitis B/ S.K.Fung, H.B.Chae, R.J.Fontana // Hepatology. 2006. - №44. - P.283-290.

128. Gaia, S. Four years of treatment with lamivudine: clininical and virolodical evaluations in HBe antigen-negative chronic hepatitis B/ S.Gaia, A.Marzano, A.Smedile // Aliment Pharmacol. 2004. - V.20, №3. - P. 281-287.

129. Gerlach, J.T. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance/ J.T.Gerlach, H.M.Diepolder, R.Zachoval // Gastroenterology. 2003. - №125. - P. 80-88.

130. Giannico, G. Treatment of glomerulonephritides associated with hepatitis C virus infection/ G.Giannico, C.Manno, F.P.Schena // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - №15. - P.34-38.

131. Gonzales-Peralta, R.P. Modulation of hepatitis C virus quasispecies heterogeneity by interferon-alfa and ribavirin therapy/ R.P.Gonzales-Peralta, W.Z.Liu, G.L.Davis // J. of Viral Hepatitis. 1997. - №4. - P. 99-106.

132. Go wans, E.J. Distribution of markers of hepatitis C virus infection throughout the body / E.J.Gowans // Semin. Liver Dis. 2000. - V.20, №1. - P.85-102.

133. Grovatto, M. Peripheral blood neutrophils from hepatitis C virus infected patients are replication sites of the virus/ M.Grovatto, S.Pozzato, F.Zorat // Haemotologica. 2000. - V.85, №4. - P.356-361.

134. Guidotti, L.G. Cytokine-Induced Viral Purging Role in Viral Pathogenesis/ L.G.Guidotti, F.V.Chisari // Microbiology. - 1999. - №2. - P. 388-391.

135. Guidotti, L.G. Nitric oxide inhibits hepatitis B virus replication in the livers of transgenic mice/ L.G.Guidotti, H.McClary, J.M.Loudis// J Exp Med. 2000. -V. 191.-P. 1247-1252.

136. Haria, M. Interferon- alpha-2a. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of viral hepatitis / M.Haria, P.Benfeld //Drugs. 1995 - №50(5) - P. 873-896

137. Hayashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis/ N.Hayashi, E.Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V.12. - P.223-226.

138. Henderson, D. C. Citokine Induction of Neopterin Production/

139. D.C.Henderson, J.Sheldon, P.Riches //Clin. exp. Immunol.- 1991.-V.83. -P.479-482.

140. Holinger, M. Neopterin screening and cytomegalovirus infections in blood donors/ M.Holinger, D.Fuchs, G.Reibnegger // J. Clin. Invest. -1992. — V.70.- P.63.

141. Jaeckel, E. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha-2b /

142. E.Jaeckel, M.Cornberg, H.Wedemeyer // N Engl J Med. 2001. - №345. - P. 1452-1457.

143. Jaeckel, E. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha-2b/ E.Jaeckel, M.Cornberg//N. Engl. J. Med. -2002. №312. - P.1253-1258.

144. Jamal, M.M. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwesten United States/ M.M.Jamal, A.Soni, P.G.Quinn // Hepatology. 1999. - V.30, №5. - P. 13071311.

145. Jonson, R.J. Membrano-proliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection/ R.J.Jonson, D.R.Gretch, H.Yamabe // N. Engl. J. Med. 1993. - №328 - P.465-470.

146. Juki, N. Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis C Infection to Complexity of Hypervariable Region 1 Quasispecies/ N.Juki, N.Hayashi, T.Moribe // Hepatology. 1997. - №25. - P. 439-444.

147. Kakimi, K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis C virus infection/ K.Kakimi // Hum. Cell. 2003. - V. 16, №4. - P. 191-197.

148. Kamal, S.M. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus-specific T cell response kinetics/ S.M.Kamal, A.Ismail, C.S.Graham // Hepatology. 2004. - №39. - P. 1721-1731.

149. Kaymakoglu, S. Long-term results of interferon alpha monotherapy in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B/ S.Kaymakoglu, A.Danaliioglu, K.Demir // Dig. Dis. Sci. 2007. - №20. - 70-79.

150. Klein, C. Inhibition of hepatitis B virus replication by nucleoside analogues, interferons and siRNA/ C.Klein, C.T.Bock, H.Wedemeyer // Gastroenterology. 2005. - №125. - P.9-18.

151. Koziel, M.G. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection/ M.G.Koziel, B.D.Walker // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - №19. -P.69-83.

152. Kumar, M. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B/ M.Kumar, S.Satapathy, R.Monga // Hepatology. 2007. - №45(1). - P.97-101.

153. Lai, C.L. Entecavir is superior to lamivudin in reducing hepatitis virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection/ C.L.Lai, M.Rosmawati, J.Lao // Gastroenterology. 2002. - № 123. - P. 1831 -183 8.

154. Lai, C.L. A One-year Trial of Lamivudine for Chronic Hepatitis B/ C.L.Lai, R.N.Chein, N.W.Leung//N. Engl. J. Med. 1998. - №339. - P. 61-68.

155. Lau, J.Y. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B/ J.Y.Lau, T.L.Wright//Lancet. 1993. - №342. - P. 1335-1340.

156. Lavanchy, D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, current and emerging prevention and control measures/ D.Lavanchy // J. Viral Hepat. 2005. - №11. - P.97-107.

157. Lee, W.M. Hepatitis B Virus Infection/ W.M.Lee // New Engl. J. Med. -1999. №24. -P.1733-1745.

158. Lerat, H. Specific detection of hepatitis C minus strand RNA in hematopoetic cells / H.Lerat, F.Berby, M.A.Trabaud // J. Clin. Invest. 1996. - V.97, №3. -P.845-851.

159. Liaw, Y.F. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B/ Y.F.Liaw, N.W.Cheung, T.T.Chang // Gastroenterology. -2000. -№119.-P.172-180.

160. Liaw, Y.F. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease/ Y.F.Liaw, JJ.Sung, W.C.Chow // N. Engl. J. Med. 2004. -№351.-P. 1521-1527.

161. Licata, A. When and how to treat acute hepatitis C / A.Licata, D.D.Bona, C.Camma // J Hepatology. 2003 - №39. - P. 1056-1062.

162. Licata, A. When and how to treat acute hepatitis C/ A.Licata, D.Di bona,

163. F.Schepis // Hepatology. 2004. - №35. - P.956-962.

164. Lim, Y.S. Current antiviral therapy for chronic hepatitis B/ Y.S.Lim, D.J.Suh // J. Korean Med. Sci. 2004. - №19. - P. 489-494.

165. Lo, C. Liver transplantation for chronic Hepatitis B with lamivudine-resistant YMDD mutant using add-on adefovir dipivoxil plus lamivudine/ C.Lo, C.Li,

166. G.Lau // Liver Transplant. 2005. - №11. - P.807-813.

167. Lok, A.S. Practice Guidelines Committee, Association for the Study of Liver Diseases. Chronic hepatitis B: update of recommendation/ A.S.Lok, B.J.McMahon // Hepatology. 2004. - №39. - P.857-861.

168. Maino, V.C. Cytokine flow cytometry: a multiparametric approach for assessing cellular immune responses to viral antigens/ V.C.Maino, H.T.Maecker // Clin. Immunol. 2004. - №110(3). - P.222-231.

169. Malik, A.H. Chronic hepatitis B infection: treatment strategies for the next millennium/ A.H.Malik, W.Lee // Ann. Intern. Med. 2000. - №132. -P.723-731.

170. Man, R. A study of oral entecavir given for 28 days in both treatment-naive and pre-treated subjects with chronic hepatitis/ R.Man, L.Wolters, F.Nevens // Hepatology. 2000 - №32 - P.376.

171. Manns, M.P. Adherence to combination therapy: influence on sustained virologic response and economic impact/ M.P.Manns // Gastroenterology. — 2004. -№33.-P. 11-24.

172. Naoumov, NV. Hepatitis C virus-specific CD4+ T cells: do they help or damage/N.V.Naoumov // Gastroenterology. 1999. - V.l 17. - P. 1012-1014.

173. Perrillo, R. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants/ R.Pemllo, E.Schiff, E.Yoshida // Hepatology. 2000. -№32.-P. 129-134.

174. Pianlco, S. Chronic hepatitis B: new therapies on the horizont/ S.Pianko, J.McHutchison // Lancet. 1999. - №48 - P. 1662-1663.

175. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C/ T.Poynard, P.Bedossa, P.Opolon // Lancet. 1997. - V. 349. - P. 825-832. (CTP2)

176. Poynard, T. Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in patients With Chronic Hepatitis C/ T.Poynard, J.McHutchison, M.Manns // Gastroenterology. 2002. - V. 122. - P. 1303-1313.

177. Radkowski, M. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication in bone marrow in human subjects/ M.Radkowski, J.Kubicka, E.Kisiel // Blood. 2000. - V. 95, №12. - P.3986-3989.

178. Rehermann, B. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis C virus infection/ B.Rehermann, K.M.Chang, J.G.McHutchison // J.Clin.Invest. 1996 - №98. -P.1432-1440.

179. Rehermann, B. Cell mediated immune response to the hepatitis C virus/ B.Rehermann // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000. - №242. - P. 299325.

180. Rehermann, B. Intrahepatic T cells in hepatitis B: viral control versus liver cell injury/ B.Rehermann //J Exp Med. -2000. -V. 191. P. 1263-1268.

181. Reyes, G.R. Ribavirin: recent insights into antiviral mechanisms of action/ G.R.Reyes // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2001 - №4(5) - P.651-656.

182. Roque-Afonso, A.M. Hbs antigen mutants: prevalence, clinical and diagnostic implications/ A.M.Roque-Afonso, M.P.Ferey, D.Belkhiri// Pathol. Biol. -2005. №53(8-9). - P. 563-568.

183. Rosen, H.R. Hepatitis C pathogenesis: mechanisms of viral clearance and liver injury/ H.R.Rosen // Liver Transpl. 2003. - V. 9, №11. - P. 35-43.

184. Santantonio, T. Efficacy of a 24-week course of PEG-interferon alpha-2b monotherapy in patients with acute hepatitis C after failure of spontaneous clearance/ T.Santantonio, M.Fasano, E.Sinisi // Hepatology. 2005. - №42. -P.329-333.

185. Schiff, E.R. Adefovir dipovoxil therapy for lamivudine-resistant Hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients/ E.R. Schiff, C.L. Lai, S.J.Hadziyannis // Hepatology. 2003. - №38. - P. 1419-1427.

186. Seeff, L.B. The natural history of hepatitis C-A quandary/ L.B.Seeff // Hepatology. 1998.-V. 26, №6.-P. 1710-1712.

187. Sheldon J. Mutations affecting the replication capacity of the hepatitis B virus/ J.Sheldon, B.Rodes, F.Zoulim // J Viral Hepat. 2006. - №13(7). -P.427-434.

188. Shiina, M. Ribavirin upregulates interleukin-12 receptor and induces T cell differentiation towards type 1 in chronic hepatitis C/ M.Shiina, K.Kobayashi, H. Satoh // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - №19(5) - P.558-564.

189. Suzuki F. Changes in viral loads of lamivudine-resistant mutants and evolution of HBV sequences during adefovir dipivoxil therapy/ F. Suzuki, H.Kumada, H.Nakamura // J Med Virol. 2006. - №78(8). - P. 1025-1034.

190. Tenney, D.J. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to Lamivudin/ D.J.Tenney, S.M.Levine, R.E.Rose // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - №48. - P.3498-3507.

191. Tran, A. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C/ A.Tran, G.Yang, A.Doglio // Dig.Dis.Sci. -1997. №42. - P. 2495-2500.

192. Urbani, S. Outcome of acute hepatitis C is related to virus-specific CD4+ function and maturation of antiviral memory CD8+ responses/ S.Urbani, B.Amadei, P.Fisicaro//Hepatology. -2006. -№44(1).-P.126-139.

193. Villano, SA. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. / S.A.Villano, D.Vlahov, K.E.Nelson //Hepatology. 1999. - №29. - P. 908-914. ■

194. Ward, S. Cellular immune responses againnst hepatitis C virus: the evidence base 2002/ S.Ward, G.Lauer, R.Isba // Clin. Exp. Immunol. 2002. - V. 128, №2. - P. 195-203.

195. Wedemeyer, H. Immunopathogenesis and therapy of hepatitis C / H.Wedemeyer, M.P.Manns // Liver Immunology. 2003. - №16. - C.223-248.

196. Wiegand, J. 24 weeks of monotherapy with pegylated interferon alpha-2b in patients with acute hepatitis C infection/ J.Wiegand, W.Boecher, P.Buggisch // Hepatology. 2003. - №38. - P.277.

197. Zibert, A. Early Antibody Response Against Hypervariable Region 1 is Associated With Acute Self-Limiting Infections of Hepatitis C Virus/ A.Zibert, H.Meisel, W.Kraas // Hepatology. 1997. - №26. - P. 779-789.i