Клинико-иммунобиологическая эффективность "Фитомикс-40" в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Аксенов, Андрей Анатольевич

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Клинико-иммунобиологическая эффективность "Фитомикс-40" в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Аксенов, Андрей Анатольевич Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.40

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунобиологическая эффективность "Фитомикс-40" в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

На правах рукописи

Аксенов Андрей Анатольевич

КЛИНИКО-ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ "ФИТОМИКС-40" В ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.40 - урология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор биологических наук

Всеволод Борисович Матвеев Ольга Алексеевна Бочарова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

Леонид Михайлович Гориловский Борис Владимирович Пинегин

доктор медицинских наук профессор

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия последипломного образования

заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского (129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского по адресу: г.Москва, ул. Щепкина, 61/2.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета,

доктор медицинских наук

профессор П. В. Астахов

Защита состоится

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - одно из наиболее распространенных заболеваний мужчин пожилого возраста. Существует ряд теорий патогенеза ДГПЖ, однако наиболее признанным считается, что эта патология является следствием гормонального дисбаланса [Аляев Ю.Г. и др., 2002; Гориловский Л.М., 1999; Tan M.O. et al, 2003; Frank D et al, 2004].

Вместе с тем ДГПЖ может быть связано с возрастными особенностями мужчин пожилого возраста, т.е. хроническим стрессорным состоянием организма: метаболической иммунодепрессией [Effros R.B., 2001; Malaguarnera L. et al., 2001], нарушением процессов свободно-радикального окисления [Knight J.F., 2000; Kasapoglu M., Ozben Т., 2001], а также появлением генетических аномалий [Кузнецов А.И., 1980; Dhillon V.S., Dhillon I. К., 1998]. Однако в литературе не встречается анализ комплексных показателей старения организма у больных ДГПЖ. Медикаментозная терапия ДГПЖ, несмотря на определенную эффективность, остается нерешенной проблемой. Это связано с тем, что ряд препаратов, подавляя выработку тестостерона, приводит к ускоренному старению организма со всеми вытекающими отсюда последствиями: дестабилизация артериального давления, нарушение сердечного ритма, снижение потенции, изменение метаболизма (остеопороз, склероз и т.п.). Другая группа медикаментов действует симптоматически, снимая дизурию и не влияя на патогенез [Лоран О.Б., 2000; Трапезникова М.Ф., 1999]. В поисках новых подходов лечения ДГПЖ мы обратились к группе растительных адаптогенов, известных своим антистрессорными или геропротекторными, а также иммуномодулирующими и общеукрепляющими свойствами, поскольку применение подобного рода препаратов является оправданным и перспективным для повышения эффективности лечения новообразований [Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., 2000; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Яременко К.В., Пашинский В.Г., 2003; Kim H.S., Lee E.H. 2004; Radad К. et al. 2004].

В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН проводится работа по нного

комплексного фитоадаптогенного препарата "Фитомикс-40" (ФМ-40) для профилактической онкологии. В состав препарата входит 40 компонентов, включая адаптогены, растения, обладающие противовоспалительным, седативным, кардиотоническим, диуретическим, желчегонным действием, а также поливитаминное сырье [Патент РФ № 2099410 от 20.12.1997 г.]. Препарат сертифицирован в качестве парафармацевтика. В эксперименте показаны такие его свойства, как отсутствие токсичности [Бочарова ОА, Карпова Р.В. и др., 1999], антиоксидантная [ВосИагоуа ОА, КисИегуапи У.в. е! а1., 1998], антиметастатическая и иммуномодулирующая [ВосИагоуа О., 8егеЪг1акоуа Я. е! а1, 1997] активности, радиопротекторный эффект [Знаменский В.В., Щеголева Р.А., 2001]. В клинических исследованиях по использованию препарата у больных оральной лейкоплакией выявлен высокий лечебный эффект, а также показаны иммуно-, гормономодулирующее и интерфероногенное действия ФМ- 40 [Бочарова ОА., Пожарицкая ММ. и др., 2003].

В связи с вышеизложенным комплексные исследования, посвященные особенностям старения организма у больных ДГПЖ, патогенетическим аспектам заболевания, а также возможностям их коррекции при использовании ФМ-40 представляются актуальными.

Цель исследования - улучшение качества жизни пациентов, страдающих ДГПЖ, на основании коррекции клинических и иммунобиологических показателей заболевания при использовании комплексного фитоадаптогена.

Задачи исследования

1. Определение клинических показателей и качества жизни больных ДГПЖ.

2. Определение показателей гормонального, иммунного, интерферонового, антиоксидантного статусов, а также цитогенетического анализа больных ДГПЖ.

3. Сравнительная оценка клинических, иммунобиологических показателей и качества жизни в динамике лечения ДГПЖ с применением ФМ-40 в разных дозах, а также без приема препарата.

4. Выявление эффективной дозы "Фитомикс-40" для лечения ДГПЖ по результатам проведенных исследований.

5. Определение чувствительности и возможности привыкания пациентов с ДГПЖ к "Фитомикс-40" по влиянию на интерфероногенез лимфоцитов in vitro.

6. Оценка возможности использования "Фитомикс-40" в терапии ДГПЖ у мужчин пожилого возраста.

Научная новизна исследования Впервые комплексно изучено изменение клинических показателей, а также иммунного, интерферонового, антиоксидантного, гормонального статусов и параметров цитогенетического анализа у мужчин пожилого возраста с ДГПЖ.

Впервые показано значение нормализации изученных иммунобиологических параметров для эффективности лечения ДГПЖ у мужчин пожилого возраста.

Впервые определено влияние ФМ-40 на клинические показатели ДГПЖ: уменьшение размеров гиперплазированного узла и предстательной железы, улучшение уродинамики и качества жизни у мужчин пожилого возраста.

Впервые выявлено иммуно- и гормономодулирующее, интерфероногенное, антиоксидантное, антистрессорное и антимутагенное действия ФМ-40 при лечении пациентов пожилого возраста с ДГПЖ.

Коррекция изученных иммунобиологических показателей под влиянием ФМ-40 у мужчин пожилого возраста с ДГПЖ позволяет отнести его к группе адаптогенных препаратов, обладающих антистрессорными, или геропротекторными свойствами.

Научно-практическая значимость работы

Научно обоснована возможность применения в практической урологии нетоксической терапии при использовании ФМ-40 для лечения ДГПЖ.

Выявленная взаимосвязь изменений иммунобиологических и клинических проявлений ДГПЖ у мужчин пожилого возраста имеет практическое значение для выбора эффективных лечебных доз ФМ-40.

Показанное отсутствие индивидуальной толерантности и привыкания к ФМ-40 после длительного применения устраняет проблему индивидуального подбора препарата. Последнее расширяет перспективы его применения в связи с преимуществом перед индивидуальными фитоадаптогенами.

Коррекция клинических и иммунобиологических показателей ДГПЖ у мужчин пожилого возраста при использовании эффективных доз ФМ-40 может служить основанием для разработки способа лечения ДГПЖ с помощью комплексного фитоадаптогена, обладающего патогенетическим,

симптоматическим и геропротекторным действиями.

Полученные результаты являются основанием для дальнейших клинических исследований ФМ-40 при лечении иных доброкачественных опухолей и возрастных патологий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ДГПЖ сопровождается комплексом изменений гормонального, иммунного, интерферонового, антиоксидантного статусов и цитогенетических показателей.

2. Использование ФМ-40 в лечении больных ДГПЖ является эффективным.

3. ФМ-40 является комплексным фитоадаптогеном, обладающим гормоно-, иммуномодулирующей, интерфероногенной, антиоксидантной и антимутагенной активностями.

Клинические исследования проведены на базе отделения урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Лабораторные исследования проведены в лаборатории иммунофармакологии, клинико-диагностической лаборатории ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; в отделе интерферонов и цитокинов НИИЭиМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН; в академической группе акад. Н.П. Бочкова, лаборатории математического моделирования генетических процессов Медико-генетического Центра РАМН.

Апробация работы. Апробация работы состоялась 11 марта 2004 г. на совместной научной конференции лабораторий иммунофармакологии, экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; отделений урологии, абдоминальной онкологии, клинико-диагностической лаборатории, лаборатории клинической биохимии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; академической группы акад. Н.П. Бочкова Медико-генетического центра РАМН. Вместе с тем работа апробирована 24 мая на совместной научной конференции урологического отделения МОНИКИ, а также

отделения урологии и лаборатории иммунофармакологии ГУ РОЩ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Основные положения диссертации доложены на: XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2004 г.; III съезде онкологов стран СНГ, г. Минск, 2004 г.; Российской научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии", г. Томск, 2004 г; Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты", г. Москва, 2004 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 8 рисунками. Библиография включает 185 источника, из которых 70 отечественных и 115 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследовании приняли участие 63 больных с верифицированным диагнозом ДГПЖ в возрасте 57-82 лет (средний возраст 70,0 ± 1,0 год) и 10 мужчин в возрасте 36-53 лет (средний возраст 49 ± 2,0 года) без патологии предстательной железы.

Дозы и режим приема препарата «ФИТОМИКС-40»: низкая доза (5 мл/75 кг веса/сут) - 5 мл препарата (+ 5 мл воды) за 15-20 минут перед едой 1 раз в день; средняя доза (45 мл/75 кг веса/сут) -15 мл препарата (+ 5 мл воды) за 15-20 минут перед едой 3 раза в день; высокая доза (75 мл/75 кг веса/сут) - 25 мл препарата (+ 10 мл воды) за 15-20 минут перед едой 3 раза в день. Подбор доз проводили на основании экспериментальных исследований ФМ-40 в модельных системах in vitro и in vivo. Эффективность средней дозы подтверждена в клинических исследованиях при лечении лейкоплакии слизистой оболочки полости рта.

Пациенты были условно разделены на 4 группы. В 1-ю группу (контрольную) включены 21 человек, не принимавшие препарат, за которыми в течение 6 ± 0,5 месяцев велось клиническое и лабораторное наблюдения. Пациенты 2-й группы (53 человека) принимали среднюю дозу ФМ-40. Проведено 3-4 курса с 2-х недельным перерывом между ними. 23 пациента этой группы принимали участие в исследовании долговременного эффекта средней дозы ФМ-40. Они были обследованы до, после последнего курса и через 6 ± 0,5 месяцев после окончания курса лечения. Пациенты 3-й группы (4 человека) принимали 2 курса низкой дозы ФМ-40 и пациенты 4-й группы (6 человек) принимали 2 курса высокой дозы ФМ-40. Курс приема (для всех доз) составил 1,5 месяца.

Клиническое обследование пациентов включало пальпаторное ректальное и трансректальное ультразвуковое (ГРУЗИ) исследования предстательной железы;

трансабдоминальное ультразвуковое измерение объема остаточной мочи; определение симптомов гиперплазии предстательной железы, включающее оценку суммарного балла симптоматики (IPSS) и оценку качества жизни (QOL); определение ПСА в сыворотке крови; определение уродинамических показателей методом урофлоуметрии. В отдельных случаях проводили биопсию подозрительных участков простаты для исключения диагноза рак предстательной железы.

Гормоны (тестостерон, эстрадиол, лютеинизирующий гормон, кортизол), а также простатический специфический антиген (ПСА) в сыворотке крови больных ДГПЖ определяли иммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирм "Roche" и "Orion Diagnostics".

Определение иммунного статуса проводили с использованием моноклональных антител серии ICO (НПЦ «МедбиоСпектр») в непрямой реакции иммунофлюоресценции. Исследовали уровни экспрессии дифференцировочных антигенов CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20; активационных антигенов CD25, HLA-DR, CD95; молекул адгезии CDllb, CD18, CD50. Относительное содержание лимфоцитов, экспрессирующих исследуемые антигены, учитывали на проточном цитофлуориметре FACScan (Becton Dickinson).

Оценку интерферонового (ИФН) статуса проводили биологическим методом по двум ступеням: количественной (определение уровня сывороточного, спонтанного, -а и -у интерферонов) и качественной (определение влияния разных препаратов и индукторов ИФН, а также ФМ-40 in vitro на интерфероногенез лимфоцитов больных ДГПЖ) [Григорян С.С., Иванова A.M. и др., 1989]. Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли по образованию окрашенного триметинового комплекса, содержащего одну молекулу малонового диальдегида и две молекулы тиобарбитуровой кислоты. [Uchiyama M., Mihaara М, 1978]. Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли по восстановлению нитротетразолиевого синего в системе ксантин-ксантиноксидаза [Beauchamp С, Fridovich J., 1971]. Активность каталазы оценивали по скорости утилизации перекиси водорода [Beers R., Sizer J., 1952]. Содержание глутатиона определяли по реакции с 5,5 дитио-бис(2-нитробензйной кислотой) [Tietze F., 1968]. Активность глутатион-8-трансферазы ^ST) определяли по скорости образования конъюгатов восстановленного глутатиона с 1-хлор-2,4-динитробензолом. [Habig W., Jakoby W., 1981]. Цитогенетические параметры больных ДГПЖ изучали в 115 культурах лимфоцитов. Препараты метафазных лимфоцитов готовили общепринятым способом [Buckton К., 1973]. При микроскопическом анализе регистрировали число

проанализированных метафаз для каждого индивида, а также аберрантных метафаз, хроматидных (одиночных) фрагментов, хроматидных обменов, парных (хромосомных) фрагментов, хромосомных обменов.

Статистический анализ результатов проводили с использованием стандартных пакетов Statistica for Windows v. 5.1 и ANOVA.

Поскольку в данных исследованиях все варианты были попарно связаны между собой определенными условиями и повторными измерениями "до" и "после" (зависимые выборки, repeated measures) у каждого отдельного пациента, мы оценивали не достоверность различий между средними выборок, а значимость отличия от нуля средней разности в парах (методом AN OVA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И:ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка клинической эффективности препарата «ФИТОМИКС-40» У больных ДГПЖ 1-й группы, не принимавших препарат ФМ-40, за период наблюдения (6,0 ± 0,5 мес.) отмечено ухудшение клинических показателей: объем узла в среднем увеличился на 12 % (с 36,6 ± 8,5 см3 до 40,9 ± 8,5 см3, Р = 0,008), объем простаты -на 11 % (с 64,8 ± 8,7 см3 до 71,8 ± 9,4 см3, Р = 0,006). Выраженность симптомов имела тенденцию к ухудшению (1Р88 возрос с 14,0 до 15,0 баллов, Р=0,341). Показатель качества жизни оставался на достаточно низком уровне (3,0 балла).

Результаты обследования пациентов 2-й группы представлены в таблице 1.

Таблица № 1-

Изменение клииических показателей больных ДГПЖ в результате курсового приема препарата "ФИТОМИКС-40" в

Показатели До приема (М±ш) После приема (М±т) Р

Уузла (см3) 29,3±3,0 (100%) 22,4±2,7 (73%) <0,001

V железы, см"5 51,5±3,5 (100%) , 46,7±3,0 (90%) <0,001

ГРББ, баллы 14,0±1,0 7,0±1,0 <0,001

Качество жизни (ООЬ), баллы 3,0±0,2 2,0±0,1 <0,001

Остаточная моча, мл 61,0 ±5,0' 135,0 ±22,02 48,0 ± 3,0' 52,0 ±28,02 0,044 0,008

Максимальная Скорость потока мочи (0тах), мл/сек 11,1±1,4 14,9±1,9 0,007

Средняя скорость потока мочи (<3ауе), МЛ/сеК 5,8+0,9 6,7+0,9 0,157

Р - достоверность различий результатов до и после приема ФМ-40; ' -среднее значение остаточной мочи для всей выборки (п=53); 2 - среднее значение остаточной мочи для 5 пациентов, у которых показатель до лечения превышал норму.

Как видно из таблицы, после курсовых приемов средней дозы ФМ-40 объем узла в среднем уменьшился на. 27%. Положительную динамику по данному показателю наблюдали у 85% пациентов. Аналогичные изменения прослеживались и в отношении простаты, средний объем которой после лечения уменьшился на 10% по сравнению с результатами ТРУЗИ до лечения. При этом положительный эффект был достигнут в 74% случаев. Вместе с тем у больных отмечено существенное ослабление симптоматики: число баллов IPSS снизилось в 2 раза,. что выражалось в уменьшении частоты мочеиспускания ночью, увеличении интервалов между мочеиспусканиями днем и т.д. При этом наблюдали достоверное улучшение показателя качества жизни. Улучшение уродинамических показателей выражалось в увеличении среднего значения максимальной скорости мочеиспускания Ш^) на 34% и средней скорости мочеиспускания (Qave) на 16%. Среднее значение количества остаточной мочи как для всего контингента обследуемых 2-ой группы, так и для 5-и пациентов с изначально высоким значением этого показателя достоверно снизилось до нормы.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у большинства больных с ДГПЖ в результате длительного приема ФМ-40 в дозе 45 мл/сут достигнуто заметное клиническое улучшение.

Через 6 месяцев после отмены препарата среднее значение объема гиперплазированного узла повысилось по сравнению с результатами, полученными сразу по окончании приема препарата, однако не достигло исходного уровня (до начала лечения). Объем железы, а также показатель качества жизни остались на достигнутом уровне. Показатель IPSS имел тенденцию к увеличению, однако оставался ниже исходного уровня. Таким образом, за период наблюдения после завершения лечения у мужчин с ДГПЖ отмечена стабилизация полученного эффекта.

Низкая (5,0 мл/сут) и высокая (75 мл/сут) дозы препарата оказались неэффективными.

Оценка иммунобиологическойэффективности "Фитомикс-40"

При первичном исследовании гормонального статуса (таблица 2) у больных ДГПЖ определен частичный андрогенодефицит и гиперкортицизм по сравнению с контрольной группой мужчин более молодого возраста. Вместе с тем выявлена относительная эстрогенизация пожилых мужчин.

Таблица № 2

Изменение гормонального статуса и уровня простатического специфического антигена у больных ДГПЖ в динамике

заболевания

Параметры Норма Без патологии ПЖ (средний Результаты обследования больных ДГПЖ 1-й группы Р

возраст 49 лет) (М±т) № 1 (М±т) №2 (через 6 мес) (М±ш)

Тестостерон 8,0-32,0 (нмоль/л) 20,6 ± 3,6 11,4 ± 1,3 9,4 ± 0,8 0,082

Эстрадной 70,0-200,0 (пмоль/л) 90,0 ± 20,0 180,0 ± 30,0 220,0 ± 20,0 0,188

Лютеинизи- рующий гормон 0,5-5,0 (Ед/л) 1,1 ±0,2 3,1 ±0,5 4,2 ± 0,9 0,073

Кортизол 130,0750,0 (нмоль/л) 321,0 ± 25,0 762,8 ± 61,9 876,0 ± 97,9 0,326

ПСА 0-6,5 (нг/мл) - 5,5 ± 1,4' 11,7± 0,92 6,2 ±1,5 11,9 ± 1,5 0,070 0,780

Р - достоверность различий между 1-м и 2-м обследованиями в динамике заболевания; 1 - среднее значение концентрации ПСА для всей выборки (п=21); 2 - среднее значение ПСА для 4-х пациентов, у которых показатель до лечения превышал норму

За период наблюдения без приема препарата у пациентов с ДГПЖ определена тенденция усиления гормонального дисбаланса (табл. 2).

Средний уровень ПСА при первичном обследовании находился ближе к верхней границе возрастной нормы, у нескольких пациентов он превышал норму. В динамике заболевания уровень ПСА имел тенденцию к увеличению (табл. 2).

После приема средней дозы ФМ-40 отмечалась нормализация гормональных показателей, а именно: повышение уровня тестостерона и снижение уровней эстрадиола, лютеинизирующего гормона и кортизола (таблица 3).

Таблица № 3

Влияние средней дозы (45 мл/сутки) препарата «Фитомикс-40» на гормональный статус и уровень ПСА у больных гиперплазией простаты

Показатель Норма До приема (М±т) После приема (М±т) Р

Тестостерон, нмоль/л 8,0-32,0 10,4 ±0,8 16,8 ±0,9 <0,001

Эстрадиол, пмоль/л 70,0-200,0 160,0±10,0 110,0±10,0 <0,001

Лютеинизирующий гормон, Ед/л 0,5-5,0 4,2 ± 0,3 3,1 ±0,3 <0,001

Кортизол, нмоль/л 130,0750,0 735 ± 46' 953 ± 552 534 ±18 574 ± 28 <0,001 0,001

ПСА, нг/мл 0-6,5 3,4 ±0,5' 10,0 ± 1,23 2,4 ± 0,4 6,2 ± 1,6 <0,001 0,002

Р - различия до/после приема ФМ-40; 1 - для всей выборки (п=53);2 -для 21 пациента, у которых показатель до лечения превышал норму; 3 - для 8 пациентов, у которых показатель до лечения превышал норму.

Средний уровень ПСА в сыворотке крови под воздействием средней дозы ФМ-40 достоверно снизился в пределах нормы. У пациентов с первоначальным уровнем ПСА выше нормы прием ФМ-40 приводил к снижению этого показателя до нормальных значений (таблица 3).

При контрольном обследовании пациентов через 6 месяцев после отмены препарата выявлено сохранение концентраций гормонов на достигнутом уровне, что свидетельствует о стабилизации полученного гормономодулирующего эффекта. Аналогичный характер был отмечен и для концентрации ПСА.

При мониторинге концентраций гормонов в сыворотке крови пациентов в группах, принимавших низкую и высокую дозы, выявлена тенденция к ухудшению всех параметров гормонального статуса, т.е. эти дозы оказались неэффективными.

Исследование иммунного статуса показало (таблица 4), что развитие ДГПЖ сопровождается нарушением показателей клеточного, гуморального иммунитета и неспецифических факторов защиты.

Таблица №4

Влияние средней дозы (45 мл/сутки) препарата "Фитомикс-40" на показатели иммунитета больных ДГПЖ

Антигены Норма (%) До приема (М±ш) Через 7 мес. приема (М±ш) Р! Через 6 мес. после отмены (М±т) Р2

CD3 60-75 61,4±0,9 68,9±0,7 0,001 67,7±0,7 0,063

CD4 35-46 32,7±1,0 42,7±0,8 0,001 41,8±0,9 0,262

CD8 25-30 31,7±1,2 25,9±0,6 0,001 25,8±0,6 0,847

CD4/CD8 1,5-1,9 1,2±0,05 1,6±0,06 0,001 1,6±0,05 0,547

CD20 5-15 4,7±0,5 9,5±0,7 0,001 8,4±0,6 0,060

HLADr 7-15 7,5±0,5 12,3±0,8 0,001 11,9±0,7 0,725

CD16 10-20 10,4±0,8 16,0±0,6 0,001 16,7±0,8 0,628

CDllb 15-20 11,4±0,8 17,6±1,4 0,001 17,3±1,1 0,790

CD18 56-64 53,3±1,3 64,3±0,8 0,001 63,8±0,8 0,455

CD50 70-99 63,5±0,9 86,6±1,2 0,001 88,2±1,5 0,186

CD95 10-30 11,1±0,3 21,6±0,9 0,001 20,8±0,9 0,099

CD25 0-5 2,3±0,4 4,4±0,4 0,001 4,4±0,3 0,869

Р| - достоверность различий результатов до и после приема ФМ-40; Р2 -достоверность различий результатов после приема ФМ-40 и через 6 месяцев после отмены препарата

У большинства пациентов (>70%) при первичном обследовании практически все иммунологические показатели находились ниже или едва достигали нижней границы нормы. Через 6 месяцев наблюдения без приема препарата выявлена тенденция ухудшения результатов по всем параметрам.

После курсовых приемов средней дозы ФМ-40 у пациентов наблюдали нормализацию иммунологических показателей: увеличение общего числа Т-лимфоцитов (CD3), хелперов-индукторов (CD4), рост хелперно-супрессорного соотношения (CD4/CD8), восстановление показателей гуморального иммунитета (CD20 и HLADr), и естественной резистентности (CD 16 и CD 11Ь), усиление экспрессии рецепторов к интерлейкину-2 (CD25), а также лейкоцитарных адгезионных молекул (CD11b, CD18, CD50). Вместе с тем отмечено снижение числа Т-супрессоров (CD8) (таблица 4). При этом выявлены закономерные параллели между изученными параметрами. Увеличение числа Т-хелперов (CD4) определено параллельно с усилением экспрессии рецепторов к интерлейкину-2 (CD25). Повышение числа зрелых лейкоцитов (CD50) коррелировало с усилением экспресии молекул, опосредующих апоптоз (CD95). Также выявлено повышение процента CDllb+ и Сd18+-клеток, что предполагает провоспалительную стимуляцию и, соответственно, повышение иммунореактивности организма. Следует отметить, что показатели иммунного статуса (то же относится и к гормональному статусу) у мужчин с ДГПЖ под влиянием ФМ-40 приближались к значениям, характерным для более молодого возраста.

Результаты иммунологического анализа, проведенного через 6 месяцев после отмены препарата, свидетельствуют о том, что полученный иммуномодулирующий эффект средней дозы фитомикстуры имел пролонгированный характер.

Низкая и высокая дозы оказались неэффективными.

Недостаточность иммунитета у больных ДГПЖ влечет за собой и нарушения в системе ИФН. При определении ИФН-статуса до лечения показано, что у 60% пациентов титры сывороточного ИФН в 2 раза превышали фоновые значения. В то же время уровни индуцированной продукции ИФН-а и ИФН-у у 88% пациентов, наоборот, были значительно ниже нормы (таблица 5).

После проведенной терапии эффективной средней дозой препарата отмечена нормализация изучаемых показателей ИФН-статуса.

Таблица № 5

Изменение показателей интерферонового статуса у больных ДГПЖ под воздействием средней дозы (45 мл/сутки) препарата «Фитомикс-40»

Интерфероно- Норма Количество пациентов с Р

вая реакция ДЛЯ уровнем ИФН в пределах

леикоцитов взрос- нормы, %

лых, (Титры ИФН, МЕ/мл, М±ш)

МЕ/мл До приема После приема

ИФН в <4 40 76 0,001

сыворотке (8,8 ±1,2) (4,3 ±0,5)

крови

Спонтанный <2 100 100 -

ИФН <2 <2

ИФН-а >64 12 28 0,004

(27,8 ±5,3) (66,9 ±16,7)

ИФН-у > 16 12 60 0,001

(8,1 ±2,5) (18,9 ±3,7)

Р - достоверность различий результатов до и после приема ФМ-40

Полученные данные согласуются с результатами изменения показателей иммунного статуса. Увеличение количества ИФН-а коррелировало с ростом числа В-клеток и натуральных киллеров. Повышение титра ИФН- сопровождалось увеличением числа Т-хелперов-индукторов, снижением Т-супрессоров, нормализацией моноцитарного пула.

Более того, после проведенного курса лечения с использованием средней дозы ФМ-40 число пациентов, клетки крови которых отвечали выработкой ИФН, существенно повысилось не только в отношении препаратов, содержащих ИФН (гаммаферона, ЧЛИ, реаферона, реальдирона, лейкинферона, интрона А, роферона), но и его индукторов (ридостина, циклоферона, неовира, амиксина) (таблица 6).

Вместе с тем обращает на себя внимание тот факт, что все больные проявили чувствительность к фитомикстуре как до, так и

после лечения.

Таблица № 6

Влияние препаратов интерферона и его индукторов на интерфероногенез лимфоцитов in vitro у пациентов с ДГПЖ при лечении средней дозой (45 мл/сутки) «Фитомикс-40»

Название препаратов Количество пациентов, имеющих чувствительность к указанным препаратам,%

До лечения После лечения

Гаммаферон 44 80

ЧЛИ 22 76

Реаферон 12 76

Реальдирон 16 72

Лейкинферон 24 76

Интрон А 20 84

Роферон А 16 76

Ридостин 52 96

Циклоферон- 40 92

Неовир 28 88

Амиксин 48 92

Фитомикс-40 100 100

Таким образом, нами установлен факт отсутствия индивидуальной толерантности и привыкания к ФМ-40, что выгодно отличает данный многокомпонентный препарат от индивидуальных фитоадаптогенов, для которых подобные проблемы являются ограничением широкого использования.

Использование ФМ-40 в низкой и высокой дозах не изменяло нарушенных показателей ИФН-статуса больных ДГПЖ.

При исследовании свободно-радикальных процессов у подавляющего большинства больных ДГПЖ выявлено повышенное содержание в сыворотке крови малонового диальдегида, несмотря на относительно высокую активность антиоксидантных ферментов (таблица 7). Это приводит к развитию эндотоксикоза организма, который усугубляется в динамике заболевания без лечения.

Таблица № 7

Показатели антиоксидантного статуса больных ДГПЖ в динамике заболевания

Параметры Норма Результаты обследования (М±т)

№ 1 №2 (через 6 мес)

Малоновый диальдегид, мкмоль/л 4,28±0,12 (3-6) 6,20±0,66* 8,57±0,36**

Супероксиддисмутаза, Е/мл'мин 420,2±18, 5 (380450) 487,1±13,6* 465,5±35,4

Каталаза, Е/ мл'мин 32,8±0,9 (20-40) 35,11±4,03 36,27±3,25

Глутатион, мкмоль/л 1,69±0,12 (0,9-1,8) 1,94±0,02* 1,66±0,08**

Глутатион-8-трансфераза, мкмоль/л'мин 1,37±0,06 (0,9-1,7) 1,19±0,04* 0,92±0,04**

*) - р<0,05 (различия норма/обследование №1); **) - р<0,05 (различия обследование № 1 /через 6 мес)

Включение в терапию ДГПЖ ФМ-40 в средней дозе приводило к подавлению перекисного окисления липидов, что выражалось в достоверном уменьшении уровня малонового диальдегида до нормальных значений. При этом заметно активизировались каталаза и глутатионовая антипероксидная система (таблица 8).

Полученные результаты свидетельствуют о снижении степени эндотоксикоза у этой группы больных, что препятствует развитию синдрома эндогенной интоксикации и способствует улучшению качества жизни.

Через 6 месяцев после окончания приема препарата не было обнаружено достоверных отличий от результатов, полученных непосредственно по окончании курса лечения, что свидетельствует о стабильности антиоксидантного эффекта.

Таблица №8

Изменение показателей антиоксидантного статуса больных ДГПЖ в результате приема средней дозы (45 мл/сутки) препарата "Фитомикс-40"

Параметры Норма Результаты обследования (М±т)

До приема После приема После отмены

Малоновый диальдегид, мкмоль/л 4,28±0,12 (3-6) 8,2±0,82* 5,2±0,22** 6,05±0,39

Супероксид-Дисмутаза, Е/мл' мин 420±18 (380-450) 465,3 ± 20,0 469,7±15,3 482,4 ± 29,1

Каталаза, Е/мл' мин 32,8±0,9 (20-40) 34,11 ± 0,69 37,3 ± 0,39** 36,3±0,6

Глутатион, мкмоль/л 1,69±0,12 (0,9-1,8) 1,53±0,11 1,89 ± 0,07** 1,74±0,14

Глутатион-Б-трансфераза, мкмоль/л' мин 1,37±0,06 (0,9-1,7) 1,23±0,04 1,02 ± 0,05** 1,1б±0,14

*) - р<0,05 (различия норма/до приёма); **) - р<0,05 (различия до/после приёма)

Результаты цитогенетического анализа, представленные в таблице 9, свидетельствуют, что у больных ДГПЖ до лечения частота аберрантных метафаз в целом практически не отличалась от общепопуляционного уровня контингента данной возрастной категории [Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. и др., 2001].

В то же время у пациентов наблюдалась определенная специфичность в спектре аберраций. Так, если частота хроматидных обменов в обеих группах практически одинакова, то частота хроматидных фрагментов у больных ДГПЖ значимо выше общепопуляционной. В противоположность этому частота хромосомных фрагментов (парных разрывов) у пациентов с ДГПЖ значимо ниже, чем в целом для популяции России. Однако обращает на себя внимание значительное повышение (практически в 2 раза) уровня хромосомных обменов (кольца и дицентрики) у больных ДГПЖ.

Таблица № 9

Сопоставление основных цитогенетических показателей больных ДГПЖ с общепопуляционными данными

Показатель Данные исследования

Больные ДГПЖ до лечения Общепопуляционное обследование

(М ± ш)' 1 (И/клетку

Аберрантные метафазы 295,0 ± 23,0 262,0 ± 8,8

Хроматидные фрагменты 236,0 ±23,0 175,68 ±8,1*

Хроматидные обмены 10,0 ±3,0 • 10,73 ±1,61

Хромосомные фрагменты 41,0 ±11,0 72,84 ± 3,42*

Хромосомные обмены 33,0 ± 8,0 15,62 + 1,01*

* - Р < 0,05 (общепопуляционные данные/больные ДГПЖ)

В таблице 10 представлены результаты анализа цитогенетических показателей в исследованных группах больных ДГПЖ.

Как видно из таблицы, после окончания курса лечения средней дозой ФМ-40 отмечено снижение как общего уровня хромосомных аберраций (аберрантных метафаз), так и отдельных типов обменных аберраций, а также аберраций, приводящих к образованию фрагментов. Следует отметить высоко значимое снижение частоты хромосомных обменов с 33,010-4 ± 8,010-4 до 9,5 10-4 ± 3,010-4, т.е. практически в 3 раза. Этот показатель после проведения курса терапии ФМ-40 был ниже, чем общепопуляционная величина для контингента данной возрастной категории по России (15,6210-4 ± 1,0110-4), а также ниже, чем для контрольной группы лиц, не имевших какого-либо контакта с производственными, экологическими и бытовыми вредностями (13,310-4 ± 1,810-4) [Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. и др., 2001].

Таблица № 10

Частота цитогенетических показателей в исследованных группах больных ДГПЖ

Группы

После Через 6 мес. после отмены средней дозы (45мл/сут) ФМ-40 После низкой дозы (5мл/сут) ФМ-40 После высокой дозы (75мл/сут) ФМ-40

Показатель До лечения средней дозы ФМ-40

(М ± ш) "1 (И/клетку

Аберрантные метафазы 295± 23 180±12* 290±20* 286 ±22 388 ±17*

Хроматидные фрагменты 236+ 23 145+11* 214+22* 213 ±23 271 ±26

Хроматидные обмены 10 + 3 7 + 3 6 ± 5 21 ±9 21 ±8

Хромосомные фрагменты 41 ± 11 22 ±5* 43 ±8 27 ±6 67 ±17

Хромосомные обмены 33 ±8 9,5±3,0** 38 ±9 25 ±10 48 ±16

*) - Р < 0,01; **) - Р < 0,001

Через 6 месяцев после курсовых приемов средней дозы препарата уровень аберрантных метафаз повысился до исходного (до лечения).

Применение низкой и высокой доз оказалось неэффективным.

Таким образом, ФМ-40 в средней дозе проявил себя в отношении хромосомных аберраций как адаптоген, или геропротектор, обладающий антимутагенным действием.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Возрастное повышение уровня токсических продуктов свободно-радикального окисления, вероятно, приводит к программным генетическим нарушениям, запускающим изменения нейрогуморальной регуляции, вызывающие, в частности у мужчин пожилого возраста, андрогенодефицит и гиперкортицизм. Таким

образом возникает иммунодепрессия, дополняющая картину показателей хронического стресса. Дисбаланс половых гормонов повышает активность фермента 5-а-редуктазы, обеспечивая развитие гиперпластических процессов в предстательной железе. Кортизол, в свою очередь, стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы и активность адренорецепторов, а также способствует выбросу адреналина. Возникающая при этом доброкачественная гиперплазия простаты и повышенный тонус гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы приводят к расстройству мочеиспускания, снижая качество жизни мужчин пожилого возраста с ДГПЖ.

Использование комплексного фитоадаптогена приводило к уменьшению размеров предстательной железы и нормализации уродинамики. Вероятно, нивелирование дисбаланса половых гормонов и гиперкортицизма способствует подавлению гиперпластических процессов, а также снижению чувствительности а-адренорецепторов и содержания их лиганда - адреналина. Нормализация гормонального статуса коррелирует с иммуномодулирующим, антиоксидантным и антимутагенным влиянием комплексного фитоадаптогена. Полученные эффекты повышают качество жизни больных, страдающих ДГПЖ, способствуя более мягкому развитию возрастных стрессорных реакций, и выявляют геропротекторное действие препарата.

ВЫВОДЫ

1. У больных ДГПЖ выявлены нарушения клинических показателей (увеличение объема предстательной железы, нарушение уродинамики, увеличение остаточной мочи, ухудшение симптоматики по шкале IPSS) и качества жизни. Установлена взаимосвязь клинических и иммунобиологических показателей в динамике заболевания.

2. У мужчин пожилого возраста с ДГПЖ определены возрастные изменения иммунобиологических показателей: андрогенный дефицит и дисбаланс половых гормонов, гиперкортицизм, недостаточность иммунитета и системы ИФН, усиление свободно-радикальных процессов и эндотоксикоза организма, а также повышение уровня хромосомных мутаций в лимфоцитах периферической крови.

3. В результате длительного приема "Фитомикс-40" в дозах, близких к средней (45 мл/сутки), у большинства пациентов с ДГПЖ достигнут положительный клинический эффект: повышение качества жизни, уменьшение размеров гиперплазированного узла и предстательной железы, улучшение уродинамики, нормализация количества остаточной мочи. Также наблюдали коррекцию иммунобиологических показателей: повышение уровня тестостерона и восстановление баланса андрогенов и эстрогенов, снижение гиперкортицизма, нормализацию иммунного статуса, активизацию системы интерферона и антиоксидантной защиты организма, снижение уровня простато-специфического антигена в сыворотке крови, а также уменьшение частоты хромосомных мутаций лимфоцитов. Малые (близкие к 5 мл/сутки) и высокие (близкие к 75 мл/сутки) дозы фитоадаптогена оказались неэффективными. При динамическом наблюдении за пациентами с ДГПЖ, не принимавших "Фитомикс- 40", отмечалось ухудшение практически по всем клиническим и лабораторным показателям.

4. По результатам проведенных исследований определены эффективные терапевтические дозы "Фитомикс-40", близкие к средней - 45 мл/сутки.

5. Препарат в эффективной дозе не вызывает индивидуальной толерантности и привыкания, что доказано при исследовании влияния "Фитомикс- 40" на интерфероногенез лимфоцитов in vitro.

6. "Фитомикс-40" может быть рекомендован мужчинам для лечения и профилактики ДГПЖ.

7. "Фитомикс-40" является фитоадаптогенным препаратом геропротекторного действия, обладающим иммуно- и гормономодулирующим, интерфероногенным, антиоксидантным, антимутагенным свойствами. Препарат не вызывает побочных эффектов.

Практические рекомендации В терапии и профилактике ДГПЖ целесообразно использование "Фитомикс-40".

Рекомендовано применять "Фитомикс-40" по следующей схеме: per os 15 мл препарата на 75 кг веса (+ 5 мл воды) за 15-20 минут до еды 3 раза в день. Курс приема составляет 1,5 месяца. Пациентам

проводится не менее 3-х курсов с 2-недельными перерывами между ними. Для максимального сублингвального всасывания пациентам рекомендуется перед проглатыванием держать препарат во рту в течение 2-3 минут.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бочарова О .А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Ф.И. Ершов, Мезенцева М.В., Семернина В.В. // Иммуномодулирующий и интерфероногенный эффекты комплексного фитоадаптогена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. - Российский биотерапевтический журнал. -2004.-№ 1.-С.90-95

2. Бочарова О.А., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Карпова Р.В., Мезенцева М.В., Горожанская Э.Г., Чеботарев А.Н., Лыженкова М.А., Катосова Л.Д., Платонова В.И. // Перспективы использования комплексного фитоадаптогена при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - №2. - С. 61-62.

3. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Горожанская Э.Г., Мезенцева М.В., Чеботарев А..Н., Катосова Л.Д., Платонова В.И. // Гиперплазия предстательной железы: возможности лечения комплексным фитоадаптогеном. - Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск. - 2004. - Часть 2. - С. 230.

4. Бочарова О.А., Карпова Р.В., Матвеев В.Б., Аксенов А.А., Лыженкова М.А., Горожанская Э.Г., Мезенцева М.В., Чеботарев А..Н., Катосова Л.Д., Платонова В.И. // Использование комплексного фитоадаптогена для коррекции клинических и иммунобиологических показателей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. - Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва. - 2004. - С.96.

5. Бочарова О.А., Матвеев В.Б., Карпова Р.В., Аксенов А.А. // Фитоадаптоген- геропротектор в лечении гиперплазии простаты.-Тезисы докладов Российской научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии". - Томск. - 2004. - С. 152.

Служба множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН Подписано в печать2j.OX,04 Заказ № 20 D Тираж [00 экз

1156 6 9

Оглавление диссертации Аксенов, Андрей Анатольевич :: 2004 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: диагностика и медикаментозные методы лечения.

1.2. Гормональные изменения в процессе старения мужского организма.

1.3. Патогенетическая роль возрастных дисфункций иммунной системы.

1.4. Роль системы антиоксидантной защиты в формировании синдрома эндогенной интоксикации.

1.5. Роль возрастных цитогенетических изменений в патогенезе ДГТТЖ.

1.6. Растительные адаптогены в профилактике возрастных патологий.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных ДГПЖ.

2.2. Дозы и режим приема препарата «ФИТОМИКС-40».

2.3. Клиническое обследование больных ДГПЖ.

2.4. Лабораторные методы исследования.

2.4.1. Материалы исследования.

2.4.2. Определение гормонального статуса.

2.4.3. Определение иммунного статуса.

2.4.4. Определение интерферонового статуса.

2.4.5. Определение состояния антиоксидантной системы и степени эндогенной интоксикации.

2.4.6. Оценка цитогенетических параметров.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Оценка клинической эффективности различных доз препарата «ФИТОМИКС-40».

3.2. Изучение воздействия "ФИТОМИКС-40" на гормональный статус и уровень простатического специфического антигена у больных ДГПЖ

3.3. Определение влияния "ФИТОМИКС-40" на иммунный статус у больных ДГПЖ.

3.4. Коррекция интерферонового статуса у больных

ДГПЖ препаратом «ФИТОМИКС-40».

3.5. Исследование воздействия «ФИТОМИКС-40» на антиоксидантный статус у больных ДГПЖ.

3.6. Определение влияния «ФИТОМИКС-40» на цитогенетические показатели больных ДГПЖ.

Введение диссертации по теме "Урология", Аксенов, Андрей Анатольевич, автореферат

Актуальность проблемы

Несмотря на то, что данные Всемирной Организации Здравоохранения о заболеваемости доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) пока достоверно не определены, в литературе имеются сведения о том, что морфологические признаки ДГПЖ наблюдаются примерно у 10 % мужчин в возрасте 40 лет, достигая 90 % к 80 годам [Barry М., Beckley S. et al., 1992].

Многочисленными исследованиями установлено, что предстательная железа (ПЖ) является гормонально-зависимым органом, находящимся под контролем гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы, а её рост, развитие и функции прямо зависят от уровня плазменного тестостерона [Coffey D.S., 1990; Griffiths К. et al., 1991]. Существует несколько теорий патогенеза ДГПЖ, однако наиболее признанным считается, что возникновение гиперплазии простаты является следствием гормонального дисбаланса [Schill W.B., 2001; Feldman H.R. et al., 2002; Wespes E., Schulman C., 2002].

Вместе с тем вполне понятно, что это заболевание может быть связано с возрастными особенностями мужчин пожилого возраста, т.е. хроническим стрессорным состоянием организма: метаболической иммуно- и гормонодепрессией [Effros R.B., 2001; Malaguarnera L. et al., 2001], нарушением процессов свободно-радикального окисления [Knight J.F., 2000; Kasapoglum S., Ozben N., 2001], а также появлением генетических аномалий [Кузнецов А.И. и др., 1980; Dhillon V.S., Dhillon I.К., 1998]. Однако в литературе не встречается анализ комплексных показателей старения организма у больных ДГПЖ.

Медикаментозная терапия ДГПЖ, несмотря на определенную эффективность, остается проблемой [Трапезникова М.Ф., 1999]. Это связано с тем, что ряд препаратов, подавляя выработку тестостерона, приводит к ускоренному старению организма со всеми вытекающими отсюда последствиями: дестабилизация артериального давления, нарушение ритма сердечных сокращений, снижение потенции, изменение обмена веществ (остеопороз, склероз и т.п.) [Аляев Ю.Г., Гориловский J1.M. Петров С.Б и др., 2002]. Другая группа медикаментов оказывает симптоматическое действие, снимая дизурические явления и не влияя на патогенез заболевания [Лоран О.Б., Пушкарь Ю.Д., Раснер П.И., 2000]. Поэтому в поисках новых подходов лечения ДГПЖ исследователи обратились к группе препаратов растительного происхождения, в частности, к адаптогенам, основным биологическим действием которых является антистрессорное, или геропротекторное действие.

В Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН проводится работа по созданию отечественного комплексного фитоадаптогенного препарата Фитомикс-40 для профилактической онкологии [Бочарова O.A., Лыженкова М.А., Мезенцева М.М. и др., 2003; Бочарова O.A., Куренная О.Н. и др., 2003]. Фитомикс-40 (ФМ- 40) представляет собой натуральный экстракт на основе сорока целебных растений, включая женьшень, золотой корень, элеутерококк, лимонник, чагу, чистотел, можжевельник, пижму, зверобой, сосновые и березовые почки, калган, бессмертник, эвкалипт, одуванчик, душицу, пустырник, валерьяну, ягоды боярышника, шиповника, черники, клюквы, черной смородины и др. Препарат сертифицирован в качестве парафармацевтика. В эксперименте показаны такие его свойства, как отсутствие токсичности [Бочарова O.A., Карпова Р.В. и др., 1999], антиоксидантная [Bocharova O.A., Kucheryanu V.G. et al., 1998], антиметастатическая и иммуномодулирующая [Bocharova О., Serebriakova R. et al, 1997] активности, радиопротекторный эффект [Знаменский В.В., Щеголева P.A., 2004]. В клинических исследованиях по использованию препарата у больных оральной лейкоплакией выявлен высокий лечебный эффект, а также показаны иммуно-, гормономодулирующее и интерфероногенное действия ФМ- 40 [Бочарова O.A., Пожарицкая М.М. и др., 2003].

В связи с вышеизложенным комплексные исследования, посвященные особенностям старения организма у больных ДГПЖ, патогенетическим аспектам заболевания, а также возможностям их коррекции при использовании ФМ- 40 представляются актуальными.

Задачи исследования

1. Определение клинических показателей и качества жизни больных ДГПЖ.

4. Выявление эффективной дозы "Фитомикс-40" для лечения ДГПЖ по результатам проведенных исследований.

6. Оценка возможности использования "Фитомикс-40" в терапии ДГПЖ у мужчин пожилого возраста.

Научная новизна исследования

Впервые комплексно изучено изменение клинических показателей, а также иммунного, интерферонового, антиоксидантного, гормонального статусов и параметров цитогенетического анализа у мужчин пожилого возраста с ДГПЖ.

Научно-практическая значимость работы

Коррекция клинических и иммунобиологических показателей ДГПЖ у мужчин пожилого возраста при использовании эффективных доз ФМ- 40 может служить основанием для разработки способа лечения ДГПЖ с помощью комплексного фитоадаптогена, обладающего патогенетическим, симптоматическим и геропротекторным действием.

Клинические исследования проведены на базе отделения урологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (зав. отд.- д.м.н., проф. Б.П. Матвеев). Лабораторные исследования проведены в лаборатории иммунофармакологии (зав. лаб.- д.б.н. O.A. Бочарова), клинико-диагностической лаборатории (зав. лаб.- д.м.н. Г.Н. Зубрихина) ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН; в отделе интерферонов и цитокинов НИИЭиМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН (зав. отдел.- акад. РАМН, проф. Ф.И.Ершов); в академической группе акад. Н.П. Бочкова; лаборатории математического моделирования генетических процессов (зав. лаб. — д.б.н. А.Н. Чеботарев) Медико-генетического Центра РАМН.

Связь с планом основных научных работ

Исследования выполнялись в рамках плана РАМН по темам: "Природные модификаторы противоопухолевых реакций в онкологии" (№ Гос. Регистрации - 01.9.40009595) и "Коррекция адгезионных взаимодействий в предопухолевом процессе многокомпонентной фитомикстурой" (№ Гос. Регистрации - 01.99.00 11385).

Вместе с тем работа поддержана ассигнованиями из Федерального бюджета по индивидуальным проектам: "Изучение адгезиогенных свойств многокомпонентной фитомикстуры при опухолевом процессе" (1999-2000 гг.) и "Разработка растительного адаптогена для лечения предопухолевых патологий" (2001-2002 гг.) в рамках обеспечения финансирования важнейших народнохозяйственных программ от Министерства науки, промышленности и технологий Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Использование ФМ-40 в лечении больных ДГПЖ является эффективным.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на:

- XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2004 г.;

- III съезде онкологов стран СНГ, Минск, 2004 г.;

- Российской научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии", Томск, 2004 г;

- Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты", Москва, 2004 г. совместной научной конференции лаборатории иммунофармакологии, лабораторории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, отдела экспериментальной химиотерапии НИИ ЭДиТО ГУ РОНЦ РАМН; отделения урологии, отделения абдоминальной онкологии, клинико-диагностической лаборатории, лаборатории клинической биохимии, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ КО ГУ РОНЦ РАМН; академической группы акад. Н.П. Бочкова, лаборатории математического моделирования генетических процессов Медико-генетического Центра РАМН. - совместной научной конференции урологического отделения МОНИКИ, а также отделения урологии и лаборатории иммунофармакологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунобиологическая эффективность "Фитомикс-40" в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы"

ВЫВОДЫ

1. У больных ДГПЖ выявлены нарушения клинических показателей (увеличение объема предстательной железы, нарушение уродинамики, увеличение остаточной мочи, ухудшение симптоматики по шкале 1РБ8) и качества жизни. Установлена взаимосвязь клинических и иммунобиологических показателей в динамике заболевания.

2. У мужчин пожилого возраста с ДГПЖ выявлены возрастные нарушения иммунобиологических показателей: андрогенный дефицит и дисбаланс половых гормонов, гиперкортицизм, недостаточность иммунитета и системы ИФН, усиление свободно-радикальных процессов и эндотоксикоза организма, а также повышение уровня хромосомных мутаций в лимфоцитах периферической крови.

6. "Фитомикс-40" может быть рекомендован мужчинам для лечения и профилактики ДГПЖ.

Практические рекомендации

1. В терапии и профилактике ДГПЖ целесообразно использование "Фитомикс-40".

2. Рекомендовано применять "Фитомикс-40" по следующей схеме: per os 15 мл препарата (+ 5 мл воды) за 15-20 минут до еды 3 раза в день. Курс приема составляет 1,5 месяца. Пациентам проводится не менее 3-х курсов с 2-недельными перерывами между ними. При проведении каждого последующего курса дозу препарата увеличивают на 5 мл в день. Для максимального сублингвального всасывания пациентам рекомендуется перед проглатыванием держать препарат во рту в течение 2-3 минут.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Аксенов, Андрей Анатольевич

1. Аляев Ю.Г., Гориловский JLM. Петров С.Б и соавт. // Оценка клинической эффективности и переносимости селективного а-адреноблокатора Сетегис у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.- Русс. Мед. Журнал.- 2002.- т. 10 № 15.

2. Баренбойм Г.М., Стерлина А.Г., Фисенко А.П. // Исследование активации естественных киллеров экстрактом элеутерококка. Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. -1986.-с. 51.

3. Бочарова O.A., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. // Профилактический эффект Rhodiolae rosea на спонтанное опухолеобразование в печени у высокораковой линии мышей. Вестник РАМН. 1994. - №5. - Стр.41-43.

4. Бочарова O.A., Матвеев Б.П., Барышников А.Ю., Фигурин K.M., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. // Влияние экстракта Rhodiola rosea на частоту рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря у людей. Урология и нефрология.-1995.-№2.-С.46-47.

5. Бочарова O.A., Куренная О.Н., Косиков К.В., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б., Зацепина Г.Н. // Способ биологического контроля адаптогенов. Патент РФ № 2062300. 1996. - 10 с.

6. Бочарова O.A. // Композиция ингредиентов для препарата Фитомикс-40. Патент РФ № 2099410. 1998. - 5 с.

7. Бочарова O.A., Лыженкова М.А., Куренная О.Н. и др. Способ биологического контроля комплексного фитоадаптогена // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 136, - №12. -С694-696.

8. Бочарова O.A., Лыженкова М.А., Мезенцева М.М. и др. Фитоадаптоген для профилактической онкологии: иммунобиологические критериисостава // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. -Т. 136, -№12.-С670-673.

9. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Голубева В.А., Касаткина H.H., Куренная О.Н., Бочаров Е.В. // Токсилогическое изучение препарата Фитомикс-40. Гигиена и санитария. 1999. - №6. - С.60-63.

10. Ю.Бочарова O.A. // Адгезионные взаимодействия в биологии рака. -Вестник РАМН. 2002. - №1. - с. 22-25.

11. П.Бочарова O.A., Чекалина Т.Л., Пожарицкая М.М., Карпова Р.В. // Механизмы патогенеза лейкоплакии и возможности их коррекции комплексным фитоадаптогеном. Коллективная монография п/ред. Давыдова М.И. и Барышникова А.Ю. 2003. - 551 с.

12. Бочарова O.A., Чекалина Т.Л., Пожарицкая М.М., Воронин В.Ф. // Современные аспекты патогенеза и лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта. Методическое руководство для врачей. — 2003.

13. Бочков Н. П., Журков В. С., Яковенко К. Н., Кулешов Н. П. // Культура лимфоцитов как тест-объект для изучения генетических последствий у лиц, контактирующих с мутагенами. ДАН СССР. -1974. - Т. 218. -№ 2. -С. 463-465.

14. Бочков Н. П., Чеботарев А. Н., Катосова Л.Д., Платонова В. И. // База данных для анализа количественных характеристик частоты хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека.- Генетика. 2001. - т. 37. - № 4. - С. 549-557.

15. Бутенко Г.М., Войтенко В.П. // Генетические и иммунологические механизмы возрастной патологии. — 1983. 142 с.

16. Бухаркин Б.В. // Современные методы лечения местно-распространенного и диссеминированного рака предстательной железы. Дисс. Докт. Мед. Наук. - М. - 1995.

17. Вадов В.В., Калиниченко С.Ю. // Существует ли у мужчин проблема возрастного дефицита андрогенов? — Андрология и генитальная хирургия. 2003. - №2. - С. 9-19.

18. Вартапетов В.А., Демченко А.Н. // Климакс у мужчин. Регуляция функций в различные возрастные периоды.- Киев.- 1966.- С. 46- 63.

19. Вильям М. Кеттайл Л., Рональд А. // Патофизиология эндокринной системы.- СПб.- 2001.- С. 244- 245.

20. Волкова М.А. // Интерфероны и их применение в онкогематологиию -Российский биотерапевтический журнал. 2002. — Т. 1. - №. 1. - С. 2533.

21. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. // Общие механизмы токсического действия. М. - 1986. - 279 с.

22. Гончаров Н.П. // Современные представления об андропаузе. -Андрология и генитальная хирургия. 2001. - №2. — С. 27-37.

23. Гончарова Н.Д., Лапин Б.А., Хавинсон В.Х. // Возрастные нарушения эндокринных функций и возможные пути их коррекции. Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2002. - N 11. - Р. 484-489.

24. Гориловский Л.М. // Эпидемиология, факторы риска развития и биологическое течение доброкачественной гиперплазии предстательной железы.- в сб: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы под редакцией H.A. Лопаткина- М.- 1999- С. 12.

25. Гориловский Л.М. // Современная лекарственная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы.- Русс. Мед. Журнал.- 1999.- т. 7. № 9.

26. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. и др. // Роль глутатионзависимых пероксидаз в регуляции утилизации липопероксидов в злокачественных опухолях. — Биохимия. — 2001. — Т. 66.-№2.-С. 273-278.

27. Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б., Зубрихина Г.Н. и др. // Содержание глутатиона и активность глутатион-Б-трансферазы как фактор прогноза эффективности лекарственной терапии больных раком яичников. Рос. онк. Журнал - 2002. - № 5. - С. 29-33.

28. Григорян С.С., Иванова A.M., Прицкер А.Д., Ершов Ф.И. // Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях. Метод. Рекомендации. — М. — 1989.

29. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. // Супероксидный радикал и супероксиддисмутаза в свободнорадикальной теории старения -Вопросы мед. химии. 1982. - Т. 4. - № 8. — С. 25.

30. Гусев В.А. // Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии. Успехи геронтологии. - 2000. -№ 4. - С. 271 - 277.

31. Дильман В.М. // Четыре модели медицины. М: «Медицина» - 1987. -287 с.

32. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. -М.: Медицина. 1998. -328 с.

33. Ершов Ф.И. // Система интерферона в норме и при патологии. М. "Медицина"- 1996. - С. 135.

34. Журавлёв А.И.// Биоантиокислители в живом организме. Л. - 1975. -С. 19-30.

35. Зенков Н.К. Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. // Окислительный стресс. -М.-2001.-343 С. •

36. Зыков М.Г., Протасова С.Ф. // Перспективы иммуномодулирующей вакцины против гриппа, в том числе с использованием элеутерококка и других препаратов растительного происхождения. В кн.: Новые данные об элеутерококке. Владивосток. - 1986. - с. 118-122.

37. Каплан Э.Я., Соколов И.К., Лосев A.C. // Изучение широты адаптогенного спектра элеутерококка колючего. В кн.: Элеутерококк: стратегия применения и новые данные фундаментальных исследований.- Москва. 1985. - с.21-25.

38. Кетлинский С.А., Симбирцев A.A., Воробьев A.A. // Эндогенные иммуномодуляторы. 1992.

39. Купин В.И., Сорокин A.M., Полевая Е.Б. // Некоторые аспекты иммуномодулирующего действия интерферона. Издание Томского Университета. 1985. - с. 13-14.

40. Купин В.И., Полевая Е.Б., Сорокин A.M. // Повышение иммунологической реактивности онкологических больных с помощьюэкстракта элеутерококка. Вопросы онкологии. Т. XXXII. - №7. - 1986. -С. 21-26.

41. Лакин Г. Ф. //Биометрия. М. - Высшая школа. - 1973. - 343 С.

42. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. — Кардиология. 2000. - № 7. - С. 58-71.

43. Легеза В.И., Астров В.В. // Эффекты адаптогенов на функциональное состояние организма под влиянием радивции. Авиакосмическая и экологическая медицина. 1996. - Т.30. - №6. - С.60-62.

44. Лопаткин H.A. // Руководство по урологии. М. - 1998. - Т.З. - 373 с.

45. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. // Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты а-адреноблокаторами. М. - 1998. - 124 С.

46. Лоран О.Б., Пушкарь Ю.Д., Раснер П.И. // Современные возможности лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты.-Consillium Medicum.- 2000.- т.2.- № 4.

47. Мастернак Ю.А., Лусс Л.В. // Влияние полиоксидония на показатели иммунного статуса лиц пожилого возрастаю Иммунология. - 2002. -Т.23. - № 6. - С. 343-346.

48. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. // Рак предстательной железы. М. - 1999.

49. Маймескулова Л.А., Маслов Л.Н. // Антиаритмическое действие экстракта родиолы розовой и n-тирозола на модели экспериментальной аритмии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. -Т.61. - №2. - С.37-40.

50. Маймескулова Л.А., Маслов Л.Н. // Антиаритмический эффект фитоадаптогенов. Экспериментальная и клиническая фармакология. -2000. Т.63. - №4. - С.29-31.

51. Мелконян Г.А. // Клиническая оценка содержания молекул средних масс при хирургическом лечении больных раком желудка. Дисс. канд. мед. наук. -1988. - 135 с.

52. Методические рекомендации по проверке мутагенных свойств у новых лекарственных препаратов. Фармкомитет МЗ СССР. М. - 1981. - 56 с.

53. Николайчик В.В. // Молекулярные механизмы развития эндогенной интоксикации и совершенствование путей детоксикации. Автореферат дисс.д-ра мед.наук. - 1984. - 35 с.

54. Пескин A.B. // Взаимодействие активного кислорода с ДНК. -Биохимия.- 1997. Т. 62. - № 12. - С. 1571 - 1578.

55. Потемкин В.В. // Эндокринология.- М.: Медицина 1999. - С.-600- 601

56. Пожарицкая М.М., Бочарова O.A., Чекалина Т.М. и др. // Современные аспекты патогенеза, и лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта. Методическое пособие для врачей. Москва.- 2004.- стр. 44.

57. Разина Т.Г., Удинцев С.Н., Прищеп Т.П., Яременко К.В. // Повышение избирательности действия цитостатиков циклофосфана и 5-фторурацила с помощью экстракта щлемника байкальского в эксперименте. Вопросы онкологии. 1987. - Т.ЗЗ. - №2. - С.80-84.

58. Разина Т.Г. // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск. - 1989. - Т.2. - с. 141-142.

59. Рябов Г.А. // Гипоксия критических состояний. — М. 1988. - 285 с.

60. Савченко Н.Е., Стр.оцкий A.B., Жлоба П.П. // Нехирургические методы лечения доброкачественной гиперплазии простаты Минск. - 1998. -63с.

61. Сивков A.B., Толстова С.С. // Уродинамические исследования в диагностике обструкции при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В сб.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы под редакцией H.A. Лопаткина. М. — 1999. — с. 71-72.

62. Сивков A.B. // Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазиии предстательной железы. В сб.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы под ред. H.A. Лопаткина. М. -1999.-с. 103-110.

63. Скулачёв В.П. // Старение организма особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биохимическое обоснование гипотезы Вейсмана. - Биохимия. — 1997. —Т. 62. - № 11. — С. 1394- 1399.

64. Тиктинский О.Л. // Руководство по андрологии.- Л.: Медицина. 1990-С. 378- 379.

65. Трапезникова М.Ф., Базаев В.В. // Классификация методов лечения доброкачественной гиперплазии простаты. В сб.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы под ред. H.A. Лопаткина. — М. -1999.-с. 84- 86.

66. Удинцев С.М., Яременко К.В. // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск. - 1986. - С. 151152.

67. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. и др. // Экологическая иммунология. 1995.

68. Хасина Э.И. // Биохимические основания к применению экстракта элеутерокока при гипотензии. В кн.: Новые данные об элеутерококке и других адаптогенах. Владивосток. - 1981. - с.45-50.

69. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова A.M. // Система интерферонов в норме и при патологии. 1996. Стр. 39-52.

70. Хиджманс У., Холлендер Ц. // Патогенетическая роль возрастных дисфункций иммунной системы. В кн.: Иммунология и старение. М. - 1980.-стр. 40-54.

71. Щеголева Р.А., Лисина Н.И., Знаменская Е.В., Лыженкова М.А., Касаткина Н.Н., Бочарова О.А. // Изучение радиопротекторного действия фитомикстуры на мышах. Российский биотерапевтический журнал. - 2002.- №2. - т. 1.- с. 152.

72. Яременко К.В. // Адаптогены как средства профилактической медицины.- Томск. 1990. - с.6-1.

73. Яременко К.В., Пашинский В.Г. // Злокачественные опухоли.- СПб,-2003.-с. 80-81.

74. Amaldi I., Reith W., Berte С., Mach В. // Induction of HLA class II genes by IFN-gis transcription and requires a trans-acting protein. J. Immunol. 1989. -Vol. 142.-P. 999.

75. Ambuster D.A. // Clin. Chem. 1993. - Vol. 39. - P. 81-93.

76. Auclair C., Kelly P., Labrie F. et al. // Inlubition of testicticular cuteinising hormonerelising hormone agonist of human chronic gonadotropin. -Biochem, Biophis. Res. Comm.- 1977.- N76.- p. 855- 862.

77. Authie D., Cauquil J. // Appreciation de P'effecacite de Permixon en pratique quotidienne. Comtes Rendues de therapeutique et de Pharmacologic. -Clinique. -1987; -18.- P. 461- 462.

78. Banerjee P.P., Banerjee S., Brown T.R. // Increased androgen receptor expression correlates with development of age-dependent, lobe-specificspontaneous hyperplasia of the brown Norway rat prostate. — Endocrinology.- 2001.-Vol. 142. -N. 9. -P.4066-4075.

79. Barry M., Beckley S., Boyle P. et al. // Importance of understanding the epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. In: Proceedings of the InternationalConsultation on benign prostatic hyperplasia.- 1992.-P.2

80. Barone D., Peroglio F., Toso E., Bruzzese T. // Binding of mepartricin to sex hormones, a key factor of its activity on bening prostatic hyperplasia. — Arzneimittelforschung. 2001. - Vol. 51. - N 12. - P. 984-990.

81. Beauchamp C., Fridovich J. // Superoxide Dismutase: Improved Assays and Assay Applicable to Acrylamide. Anal.Bioch.-1971. -Vol. 44. - N 1. - P. 276-287.

82. Beers R., Sizer J. // Spectrofotometric method for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalasa. Biochemistry. - 1952. -Vol. 195. — P.133-140.

83. Berzins S., Uldrich A. et al. // Thymic regeneration: teaching an old immune system new tricks. Trends Mol Med - 2002. - Vol. 8. - N 10. - P.469-476.

84. Blasko I., Grubeck-Loebenstein B. // Role of the immune system in the pathogenesis, prevention and treatment of Alzheimer's disease. Drugs Aging. 2003. Vol. 20.-N2. - P. 101-113.

85. Bocharova O., Serebriakova R., Philipova T. et. al. // The ferst in vitro and in vivo trials of the phytomixture for anti-cancer treatment. Farmacevtski vestnik. -1997. Vol. - P.414-415.

86. Bocharova O., Kucheryanu V.G., Kryzhanovsky G.N., Serebriakova R. et al. // Phitomix-40 antiparkinsonian and antioxydant activities. Proc.2 World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics Parmaceutics Technology. -1998.-Paris. -1116.1162.

87. Bosch J. // Benign prostatic hyperplasia: characteristics of the disease observed in the general populations. In: Recent advances in prostatic cancer and BPH. 1996. -P. 1-9.

88. Bostwick D.G. // Pathology of bening prostate hyperplasia. In: Textbook of bening prostate hyperplasia. Oxford: ISIS. - 1996. P. 91-104.

89. Bruunsgaard H., Pedersen A. et al. // Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans. Exp. Gerontol. - 2001. Vol. 37.-N.1.-P. 127-36.

90. Buckton K. E. and Evans H. J. // Methods for the analysis of human chromosome aberrations. Geneva. - 1973. - 66 P.

91. Burnet F.M. // Clonal selection theory of acquired immunity. London. -1959.

92. Carraro J.C. e al. // Comparison of phytoterapy ( Permixon ) with finasteride in the treatment of BPH: a randomized international study of 1069 patients. -The prostate. -1996; 29(4): 231- 40.

93. Champauit G., Patel J.C. and Boannard A.M. // A double- blind trial of an extract of the lant Serenoa repens in benign prostatic hyperplasia. British Journal of Clinical Pharmacology. -1984; 18: 461-2.

94. Chan P., Tomilinson B. // Antioxidant effects of Chinese traditional medicine: focus on trilinolen isolated from the Chinese herb sanshi (Panax ginseng). J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol.40. - N5. - P.457-461.

95. Cherrier M.M., Asthana S., Plymate S. et al. // Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men. Neurology. — 2001.-N. 57.-P. 80-88.

96. Cockett A.T., Di Sant Agnese P.A. et al. // Relationship of neuroendocrine cells of prostate and serotonin to bening prosyatic hyperplasia. Urology.-1993.- Vol. 42.-P. 512-519.

97. Coffey D.S. // The endocrine control of normal and abnormal growth of the prostate. In: Urologic Endocrinology. Philadelphia. - 1986. - P. 170-193.

98. Coffey D.S. // The structure and function of the prostate gland and the sex accessory tissue in prostate cancer. In: Physiologie de la Proside. — Paris: FIIS. — 1990. P. 70-103.

99. Das P.S., Roberts J.D., White S.L. et al. // Proc. Annu. Meet. Amer. Ass. Cancer Res. 1994.- № 35. - P.2850.

100. Davydov M., Krikorian A. // Eleutherococcus senticocus as an adaptogen: a closer look. J. Ethnopharmacol. 2000. - Vol. 72. - N3. - P.345-393.

101. Dayan M., Segal R. et al. // Effect of aging on cytokine production in normal and experimental systemic lupus erythematosus-afficted mice. — Exp. Gerontol. -2000. Vol. 35. - N. 2. - P. 225-236.

102. Descotes J.L. et al. // placrbo- Controlled Evaluation of the Efficacy and Tolerability of Permixon in BPH after Exclusion of placebo Responders. -Clin. Drug Invest. -1995; 9(5): 291- 297.

103. Deslypere J., Vermeulen A. // Leydig cell function in normal men: effect of age, life-style, residence, diet, and activity. J. Clin. Endocrinol. Metab. -1984.-V. 59.-P. 955-962.

104. Devaleou P., Lallouette P., Tessier A. // Stimulation of the phagocitic activity of reticuloendothelial sistem by plant drugs. Planta Med. - 1980. - Vol.40. -p.49-54.

105. Dhillon V.S., Dhillon I. K. // Chromosome aberrations and sister chromatid exchange studies in pations with prostate cancer: possible evidence of chromosome instability. Cancer Genet. Cytogenet. - 1998. - Vol. 100. - № 2.-P. 143-147.

106. Dreikorn K., Schonhofer P.S. // Stellenwert von Phytotheraeutika bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH ). -Urologe. 1995. — V 34.-p.119- 129.

107. Effros R.B. // Ageing and the immune system. Novartis Found Symp -2001.-Vol. 235.-P. 130-139.

108. Farrar J. J., Loughman B.E., Nordin A. A. 11 Lymphopoietic potential of bone marrow cells from aged mice: comparison of the cellular constituents of bone marrow from young and aged mice. J.Immunol. - 1974. - Vol. 112. - p. 1244-1249.

109. Feldman H.R. et al. // Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging study. J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - P. 87-2.

110. Frank D, Sharpe N, Scott MC et al. // Chronic effects of flutamide in male beagle dogs.- Toxicol Pathol.- 2004.- N32(2).- P.243.

111. Gao H.B., Tong M.H., Hu Y.Q. et al. // Glucocorticoid induces apoptosis in rat leydig cells. Endocrinology. - 2002. - Vol. 143. N 1. - P. 130-138.

112. Gardner E., Murasko D. // Age-related changes in Type 1 and Type 2 cytokine production in humans. Biogerontology. - 2002. - Vol. 3. N. 5. — P. 271-290.

113. Griffiths K., Cockett A.T., Coffey D.S. et al. // Regulation of Prostatic Growth. In: Proc 4th International Consultation on Bening Prostatic Hyperplasia. Paris. - 1997. P 83-128.

114. Habig W., Jakoby W. // Assays for differentiation of glutathione-S-transferases. Methods in Enzimology (ed. Colowick S., Kaplan N.). -1981. -Vol.77.-P. 398-405.

115. Hermann M., Berger P. // Hormonal changes in aging men: a therapeutic indication? Exp. Gerontol. - 2001. - Vol. 37. -N. 7. - P. 1075-1082.

116. Howell K., Campo M. et al. // Impact of aging upon DBA/2j B cells. -Immunology. 2003. - Vol. 207. -N. 2. - P. 95-103.

117. Hultgvist M., Hegbrant J. et al. // Plasma concentraitions of vitamin C, vitamin E and/or malondialdehyde is markers of oxygen free radical production during hemodialisisio Clin. Nephrol. - 1997. - Vol. 47. — N 1. — P. 37-46.

118. Iehle C., Delos S., Martin P.- M., Raynaud J.- P. // Comparative inhibition of type 1 and 2 5- alpha reductase activity by an n- hexane lipid/sterol extract of Serenoa repens (Permixon) and finasteride. Monduzzi Editore S. p. A. -1996; 21-34.

119. Iranmanesh A., Veldhuis J. et al. // Muting of Androgen Negative Feedback Unveils Impoverished Gonadotropin-Releasing Hormone/Luteinizing Hormone Secretory Reactivity in Healthy Older Men. — J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001. V. 86. - N2.

120. Ichinose M.; Sawada M.; Maeno T. // Supression of phagocytosis by adrenocorticotropic hormone in murine peritoneal macrophages. Immunol. Letter. - 1998. - Vol. 42. -№ 3. . p. 161-165.

121. Imperato-McGinley J., Guevro L., Gauteri T, Petersen R. // Steroid 5-alpha-reductase deficiency in a man: aninherited form of pseudohermaphroditism. -Science. 1974.-Vol. 186.-P. 1213-1215.

122. Inal M.E., Kanbak G., Sunal E. // Antioxidant enzyme activities and malondialdehyde levels related to aging. Clin. Chim. Acta. - 2001. - Vol. 305.-N 1-2.-P. 75-80.

123. Jin B., Conway A.J., Handelsman DJ.// Effect of androgen deficiency and replacement on prostate zonal volumes. Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 54.-N. 4.-P. 437-445.

124. Jin R., Wan L.L., Mitsuishi T. // Yakudgaku Zasshi.-1994.- Vol. 114, №7.-H.533-538.

125. Kaiser F., Morley J // Gonadotropins, testosterone, and the aging male. -Neurobiol Aging 1994. - V. 15. - P. 559-563.

126. Kasapoglu M., Ozben T. // Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging. Exp. Gerontol. - 2001. - Vol. 36. N 2. - P. 209220.

127. Kiecolt-Glaser J.K., McGuire L. et al. // Psychoneuroimmunology: psychological influences on immune function and health. J Consult Clin Psychol. - 2002. - Vol. 70. - № 3. - p. 537-547.

128. Kim J.Y., Germolec D.R., Luster M.I. // Panax Ginseng as a potential immunomodulator: studies in mice. Immunopharmacol. Immunotoxicol.-1990.-Vol.12. № 2.- P.257-276.

129. Kim H.S., Cho CK., Yoo SY et.al. // In vivo radiprotective activity of Panax Ginseng and diethildithiocarbamate. In vivo. 1993. - Vol. 7. - №5. - p.467-470.

130. Kim H.S., Lee E.H., Ko S.R. et al. // Effects of ginsenosides Rg3 and Rh2 on the proliferation of prostate cancer cells.- Arch. Pharmacol Res.- 2004.-Vol/ 27.-N4.- P. 429.

131. Kim H. S., Park K.S. // Effects of Panax ginseng extract on lipid metabolism in humans. Arch. Pharmacol Res. 2003. - Vol. 48. - N5. - P.511-513.

132. Kitts D., Hu C. // Efficacy and safety of ginseng. Public Health Nutr. -2000. - N. 3. - P.473-485.

133. Knight J.F. // The biochemistry of aging. Adv Clin Chem. - 2000. - Vol. 35.-P.1-62.

134. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. // New approach in the treatment of prostatic cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. — Prostate. 1983. - Vol. 4. - P.579-594.

135. Leowattana W., Bunyaratavej N. et al. // Serum dehydroepiandrosterone sulfate, testosteron, and biochemical markers of bone turnover in elderlu Thai men. J. Med. Assoc. Thai. - 2001. - Vol. 84. - P.570-575.

136. Li X., Guo R., Li L.// Chung Kuo Chung Yao Tsa Chih.- 1991. Vol.16. -Nl.-p.3-7.

137. Lilja H. // Urol. Clin. North. Am. 1993. - Vol. 20. - P. 42-46.

138. Liu M. // Studies on the anti-aging and nootropic effects of ginsenoside Rgl and its mechanisms of actions. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 1996. - Vol. 27. -N2.-P. 139-142.

139. Lloberas J., Celada A. // Effect of aging on macrophage function. — Exp. Gerontol.-2002.-Vol. 37.-N 12.-P. 1325-1331.

140. Luo L., Chen H., Zirkin B.R. // Leydig cell aging: steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and cholesterol side-chain cleavage enzyme. J. Androl. - 2001. - Vol. 22. -N 1. - P. 149-156.

141. Ma L., Xiao P., Guo B. Et al. // Cerebral protective effects of some compounds isolated from traditional Chinese herbs. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 1999. - Vol. 24. - N4. - P.238-239.

142. Malaguarnera L., Ferlito 1. et al. // Immunosenescence: a review. — Arch. Gerontol. 2001.-Uol. 32.-N l.-P. 1-14.

143. Makinodan T., Heidrick M. et al. // Immunodeficiency and autoimmunity in aging. 1975.

144. Mascarucci P., Taub D. et al. // Age-related changes in cytokine production by leukocytes in rhesus monkeys. Aging. - 2001. - Vol. 13. - N 2. - P. 8594.

145. Matsunaga H., Katano M., Saita T. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol.-1994. Vol.33. - N4. - P.291-297.

146. Medenica R., Mukeriee S., Huschart T. et al. // Proc. Annu. Meet. Amer. Ass. Cancer Res. 1994. - №35. -P.A2865.

147. Meydani M. // Nutrition interventions in aging and age-associated disease. Proc. Nutr. Soc. 2002. - Vol. 61. - N. 2. - P. 165-171.

148. Mc Neal J.E. // Origin and evolution of bening prostatic enlargement. -Urology. 1978.-Vol. 15. -P.340-345.

149. Medenica R., Mukeriee S., Huschart T. et al. // Proc. Annu. Meet. Amer. Ass. Cancer Res.-1994.- №35.-P.A2865.

150. Murasko D., Bernstein E. et al. // Role of humoral and cell-mediated immunity in protection from influenza disease after immunization of healthy elderly. Exp. Gerontol. - 2002. - Vol. 37. - N 2-3. - P. 427-439.

151. Nathens A., Marchall J. // Sepsis, SIRS, and MODS: what's in a name? -World J.Surg. 1996. Vol 20. - N 4. - P. 386 - 391.

152. Neaves W.B., Johnson L., Porter J. et al // Leydig cell number, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in aging men. J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1984.-V. 51.-P. 35.

153. Ogawa T., Kitagawa M., Hirokawa // Age-related changes of human bone marrow: a histometric estimation of proliferative cells, apoptotic cells, T cells, B cells and macrophages. Mech Ageing Dev. — 2000. - Vol. 117. - N 1-3.-P. 57-68.

154. Ouyang Q., Cicek G. et al. // Reduced IFN-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin. Mech. Ageing. Dev.-2000.-Vol. 121.-Nl.-P. 131-137.

155. Packer L., Smith J. // Extension of the lifespan of cultured normal human deploid cells by vitamin E. Proc.Natl.Acad.Sci.,USA - 1974. - Vol. 71. -N 11.-P. 4763-4766.

156. Pettiford J., Jason J. et al. // Age-related differences in cell-specific cytokine production by acutely ill Malawian patients. Clin. Exp. Immunol. — 2002. Vol. 128. — N. l.-P. 111-117.

157. Po J., Gardner E. et al. // Age-associated decrease in virus-specific CD8+ T lymphocyres during primary influenza infection. — Mech. Ageing. Dev. -2002. Vol. 123. -N 8. — P. 1167-1181.

158. Qain J., Jenkins R. B., Bostwick D. G. // Chromosomal anomalies in atypical adenomatous hyperplasia and carcinoma of the prostate using fluorescence in situ hybridization. Urology. - 1995. - Vol. 46. - № 6. - P. 837-842.

159. Quyang Q., Cicek G. et al. // Reduced IFN-gamma production in elderly people folowing in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin. -Mech. Ageing Dev.-2000.-Vol. 121.-N 1-3.P. 131-137.

160. Rhee YH., Ahn JH., Choe J et al. // Inhibition of mutagenesis and transformation by root extract of Panax Ginseng in vitro. Planta med. 1991. -Vol.57.-N2.-P. 125-28.

161. Sato K., Mochizuki M., Saiki I., Yoo Y., Samucava K., Azuma A. // Ingibition of tumor angiogenesis and metastasis by a saponin of Panax Ginseng, Ginsenoside- RB2. Biol. Pharm. Bull. 1994.- Vol.17. - № 5. - P. 635-639.

162. Schill W.B. // Fertility and sexual life of men after their forties and in older age. Asian. J. Androl. - 2001. - Vol. 3. - P. 1-7.

163. Seidman S.N., Araujo A.B., Roose S.P. et al. // Low testosterone levels in elderly men with dysthymic disorder. Am. J. Psychiatry. - 2002. — Vol. 153.-N3.-P. 456-459.

164. Semenkov V., Artemjeva O. et al. // Immunoinflammatory reactions in Centenarians. Rus. J. Immunol. — 2002. — Vol. 7. — N 1. — P. 66-68.

165. Shodell M., Siegal F. // Circulating, interferon-producing plasmacytoid dendritic cells decline during human agening. Scand J Immunol — 2002. -Vol. 56, —N5.-P. 518-521.

166. Silver L.I. Wiley E.L., Davis D.L. et al. // Expression and regulation of steroid 5 a-reductase in prostate disease. J. Urol. - 1994. - Vol. 152. - p. 433-438.

167. Slemenda C.W., Longcope C., Zhou L et al. // Sex steroids and bone vass in older men. Positive assotiations with serum estrogens and negative assotiationswith androgens. J. Clin. Invest. - 1997. - N. 100. - P. 17551759.

168. Spits A. // Development of alphabeta T-cells in the human thymus. Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2. - N 10. - P. 760-772.

169. Sutton R.N., Tyrrell D.A. // Some observations on interferon prepared in tissue cultures. Brit. J. Exp. Pathol. - 1961. - Vol. 42. - P.99.

170. Talmadge J., Chirigos H. // Springer Seminars in Immunopath.-1985.-Vol.8.-N4.- p.429-443.

171. Tan M.O., Karabiyik I, Uygur M.C. et al. // Serum concentrations of sex hormones in men with severe lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia.- Int. Urol, and Nephr. J.- 2003.- № 35(3)/- P. 357- 363.

172. Taxel P., Kennedy D.G., Fall P.M. et al. // The effect of aromatase inhibition on sex steroids, gonadotropins and markers of bone turnover in older men. -J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - N.86. - P. 2869-2874.

173. Taylor J.L., Grossberg S.E. // Recent progress in interferon research: molecular mechanisms of regulation, action and virus circumvention. -Virus Res. 1990. -N 15. - P. 25-26.

174. Tice R. R. and Hollander A. // Sister Chromatid Exchanges (Parts A and B). -Plenum Press, N.Y., London. 1984.

175. Tietze F.// Method for quantitative determination SH -group. -Analyt.Biochem. 1968. - Vol.86. -N.l. - P. 271-278.

176. Tong C.N., Matsuda H., Kubo M.// Yakydaku Zasshi. 1992. - Vol.112. -N11. - p.856-865.

177. Uchiyama M., Mihara M. // Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. Anal.Bioch.- 1978. - Vol.86. - N 1. - P. 271-278.

178. Vina J. // Glutathione Metabolism and Physiological Functions/ Boston. -1990.

179. Wacker A., Eichler A. et al. // The molecular Mechanism of Virus Inhibition by Eleutherococcus. Second Int. Symp. Of Eleutherococcus.-Moscow.-CRC AMS.-1984.-Vladivostok.-Far East Sci.-Centre.USSR.-Ac. Sci.- 1986.-p.14-18.

180. Walford R. // Immunological theory of aging. Copenhagen. - 1969.

181. Weksler M., Szabo P. // The effect of age on the B-cell repertoire. J Clin Immunol. - 2000 - Vol. 20. - N 4. - P. 240-249.

182. Wespes E., Schulman C.C. // Male andropause: myth, reality, and treatment. Int. J. Impot. Res. - 2002. - Vol. 14. - P. 93-98.

183. Yuan C.S., Dey L. // Multiple effects of American ginseng in clinical medicine. Am. J. Clin. Med. 2001. - Vol.29. - N3-4. - P.567-569.

184. Yun Y.S., Lii Y.S., Jo S.K., Jung I.S. // Inhibition of autochthonous tumor by insoluble fraction from PANAX GINSENG as an immunomodulator. Planta med. 1993. - Vol.59. - N6. - P.521-524.

185. Zee-Cheng R.K. // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1992.-Vol. 14. № 9.-P.725-736.

186. Zhao X.Z. 11 Antisenility effect of ginseng-rhizome saponin. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1990. — Vol. 10.-N 10. P.589-589.

Оглавление диссертации Аксенов, Андрей Анатольевич :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Урология", Аксенов, Андрей Анатольевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Аксенов, Андрей Анатольевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций