Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-гомеостатические и терапевтические аспекты у больных воспалительными заболеваниями системы дыхания

На правах рукописи

Мишланов Виталий Юрьевич

КЛИНИКО-ГОМЕОСТАТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ У БОЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ ДЫХАНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь - 2002

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.В. Туев, академик РАН, д.м.н., профессор В.А. Черешнев.

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Г.Б. Федосеев, д.м.н., профессор Б.В. Головской, д.м.н., профессор В.Ф. Кузнецов.

Ведущая организация - Московская государственная медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_» _ 2002 года в _ часов на

заседании Диссертационного совета (Д 208.067.03) при ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России» по адресу 614990, Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу 614990, Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Л.П. Котелышкова

/эууги с//-я / о

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БЛ), хроническая обструктивная болезнь легких (XOBJI) и пневмония являются воспалительными заболеваниями, обусловленными различными вариантами и степенью активации систем иммунитета, гемостаза, и нарушением липидного обмена (Чучалин А.Г., 1986, 1997, 1998, Федосеев Г.Б., 1995). В последнее время в большинстве публикаций механизмы атерогенеза объясняются с точки зрения воспаления сосудистой стенки (Доборджанидзе JI.M., Грацианский H.A. и соавт., 2001; Лутай М.И. и соавт., 2001; Панин A.B., Шалаев C.B. и соавт., 2001; Филиппов А.Е. и соавт., 2001; Caliqiuri G. et al., 1997; Cominacini L. et al., 1999; Graefe M., et al., 1997 и другие).

Течение хронических заболеваний в большей степени зависит от состояния реагирующих систем организма, чем от внешних воздействий. Главными реагирующими системами у человека являются нервная, эндокринная и иммунная (Горышина E.H., Чага О.Ю., 1990; Кузник Б.И. и соавт., 1989). Характерным для течения воспалительных заболеваний считается адаптационное напряжение реагирующих систем. В том числе широкими возможностями адаптации обладает иммунная система. Компенсаторные изменения ее параметров трудно отличить от патологических. В некоторых случаях неблагоприятное течение воспалительных заболеваний обусловлено истощением резервов системы гемостаза - например, гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома (Баркаган З.С., 1988), или системы иммунитета - например, при хронических неспецифических заболеваниях легких, острых инфекционных деструкциях легких или септическом шоке (Караулов A.B., 1999). Большую роль в этих превращениях играют состояние клеточных мембран, липидные медиаторы воспаления и другие нарушения липидного обмена (Аматуни В.Г. и соавт., 1988; Жернакова Т.В. и соавт., 1984; Проскуряков В.В., 1995; Пуртов A.B., 1987; Федосеев Г.Б., 1995; Худзик Л.Б., 1988).

Регуляция течения острого и различных вариантов хронического воспаления сегодня остается одной из наиболее

важных проблем внутренней медицины. С ее решением связывают развитие и внедрение новых методов лечения и предупреждения болезней. Перечисленные обстоятельства показывают актуальность сравнительного анализа состояния реагирующих систем организма человека, особенно системы иммунитета и гемостаза, а также липидного спектра крови, у больных различными воспалительными заболеваниями системы дыхания и ИБС.

Цель исследования. Изучить состояние взаимосвязей некоторых параметров иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови при различных вариантах течения БА в сравнительном аспекте с другими воспалительными заболеваниями системы дыхания и ИБС, в зависимости от тяжести течения болезни, а также под влиянием различных лечебных программ.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику основных показателей иммунитета и гемостаза при различной тяжести течения БА.

2. Изучить состояние липидного спектра крови у больных БА.

3. Установить взаимосвязи состояния системы иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных БА, выделить наиболее точные дополнительные критерии оценки тяжести заболевания.

4. Установить особенности состояния перечисленных реагирующих систем при различных клинических вариантах течения БА.

5. Изучить динамику основных показателей иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных ХОБЛ.

6. Изучить динамику основных показателей иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных пневмонией.

7. Изучить динамику основных показателей иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных ИБС.

8. Провести сравнительный анализ механизмов воспаления при заболеваниях легких и ИБС.

9. Изучить динамику показателей иммунитета и гемостаза под влиянием различных программ противовоспалительной и бронхолитической терапии у больных БА.

10.Изучить динамику показателей иммунитета и гемостаза под влиянием различных программ иммуномодулирующей и метаболической терапии у больных БА.

Научная новизна. Впервые проведено синхронное изучение состояния систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных БА, ХОБЛ, пневмонией и ИБС. Выполнен сравнительный анализ состояния реагирующих систем при различных вариантах течения воспалительного процесса и тяжести течения воспалительных заболеваний. Впервые проведен сравнительный анализ изменения состояния реагирующих систем и их взаимосвязей при различных клинических вариантах течения БА, различной тяжести течения БА и ХОБЛ. Впервые предложено использовать индекс аллергического воспаления (ИАВ) - соотношение активности Т-звена системы иммунитета и уровня сывороточных иммуноглобулинов основных трех классов (М, О, А) - как критерий степени иммунных дисфункций при аллергических заболеваниях, других хронических воспалительных заболеваниях системы дыхания и сердца, а также соотношения количества эозинофилов и нейтрофилов, эозинофилов и СОЭ в периферической крови в качестве новых дополнительных дифференциальных критериев воспалительных заболеваний. Сформулирована и обоснована теория адаптационных реакций систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови при воспалительных заболеваниях. Предложены лечебно-реабилитационные модули для рационального ведения больных БА, учитывающие клинические варианты течения заболевания и состояние реагирующих систем.

Практическая значимость. Основные положения диссертации представляют интерес для последующих научных исследований патогенетических особенностей различных

клинических вариантов БА, роли различных субпопуляций лейкоцитов, других иммунных нарушений и изучения новых методов коррекции этих нарушений. Практический интерес представляют выделенные клинические варианты течения БА, что удобно для клинической работы врача, позволяет эффективно использовать дифференцированные программы лечения и реабилитации больных.

Установлены варианты адаптационных реакций систем иммунитета и гемостаза, а также липидного спектра крови при воспалительных заболеваниях, установлены критерии этапа дезадаптации в развитии каждого воспалительного заболевания, предложены новые диагностические критерии и изучено влияние на них лечебных факторов.

Внедрение. Новые критерии оценки дисбаланса системы иммунитета внедрены в практику ведения больных воспалительными заболеваниями системы дыхания отделения пульмонологии и аллергологии ОКБ г. Перми, на курорте «Усть-Качка». Материалы диссертации использованы для подготовки курсов лекций по пульмонологии, аллергологии и клинической иммунологии на кафедре госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России». Издана монография «Бронхиальная астма: иммунитет, гемостаз, лечение» (2001 г.), подготовлены методические рекомендации по оценке иммунного статуса, гемостаза и нарушений липидного спектра крови при заболеваниях легких, а также дифференциальной диагностике и лечению обструктивных заболеваний системы дыхания.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (5-м, 6-м, 7-м, 8-м, 9-м, 1995-1999 гг.), 2-м Национальном конгрессе кардиологов России, октябрь 2001 г., Итоговых научных сессиях ПГМА (1996-2001 гг.), заседаниях Ассоциации врачей

терапевтического профиля Пермской области, Ассоциации «Астма и аллергия» Пермской области, конференциях.

Основные положения исследования включены в учебную программу последипломной подготовки врачей в ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России».

Публикации. По теме диссертации опубликована 42 научные работы, среди них монография «Бронхиальная астма: иммунитет, гемостаз, лечение» (Пермь, 2001 г., 220 е.), 4 публикации в сборниках тезисов международных конгрессов, 11 - в сборниках тезисов Российских национальных конгрессов с международным участием, статьи, получен патент на изобретение «Способ диагностики тяжелой бронхиальной астмы» (1998 г.), справка об установлении приоритета на изобретение «Спобоб диагностики нестабильной стенокардии у больных ИБС» (2000 г.), 2 методические рекомендации, тезисы в региональных сборниках.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• БА, ХОБЛ и пневмония характеризуются адаптационными изменениями системы иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови. При каждой нозологической форме имеют место специфические черты адаптационных реакций, преобладающие в той или иной системе. Клинические варианты течения БА связаны с различной степенью дисфункции и степенью патогенетических взаимосвязей в реагирующих системах.

• Увеличение тяжести и прогрессирующее течение любого хронического воспалительного заболевания связано с дисбалансом реагирующих механизмов, сменой фазы адаптации дезадаптацией реагирующих систем.

• У больных ИБС и воспалительными заболеваниями системы дыхания проатерогенные изменения липидного спектра крови взаимосвязаны с адаптационными реакциями систем иммунитета и гемостаза. Эти изменения, наряду с ИБС, наиболее выражены при ХОБЛ и нехарактерны для больных БА, отличающейся от

других воспалительных заболеваний вариантом иммунного ответа и активацией эозинофилов в качестве главных клеток-эффекторов воспаления. • Оптимальной программой лечения БА является адекватное сочетание системных и ингаляционных глюкокортикоидов, своевременное применение дополнительных методов лечения с учетом клинического варианта течения заболевания и степени дисбаланса систем иммунитета и гемостаза. Применение специфической аллерговакцинации причинно-значимыми аллергенами у больных экзогенной (атопической) БА и рибомунила у больных БА с нарушением микробного пейзажа слизистых оболочек способствует восстановлению нарушенного иммунного баланса у больных с легким и средней тяжести течением заболевания. Разгрузочно-диетическая терапия показана больным с тяжелым течением БА в сочетании с ожирением.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст изложен на 281 страницах машинописного текста, иллюстрирован 23 рисунками, 81 таблицей. Библиография включает 360 источников, из них 220 русских и 140 зарубежных авторов.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 394 больных БА (табл. 1), 34 больной ХОБЛ, 41 больных пневмонией, 41 больных ИБС и 44 здоровых пациента, всего 554 человека в возрасте от 19 до 72 лет. Среди обследованных преобладали женщины (64,3%).

Таблица 1. Материал исследования (количество пациентов)

БА ХОБЛ Пневмония ИБС Здоровые Всего

394 больных 34 больных 41 больных 41 больных 44 человек 554 человек

Больные БА были разделены в зависимости от тяжести заболевания на 3 подгруппы, случаи заболевания, связанные с гормонозависимостыо и «аспириновой» астмой рассматривались отдельно. Кроме этого больные БА были разделены в зависимости от варианта течения заболевания на подгруппы: ЭкБА - атопической БА (97 человек), общей ЭнБА - эндогенной формой заболевания (160 больных), ИЗБА ~ БА на фоне нарушения микробного пейзажа слизистых оболочек (62 больных), ОРВИ - подгруппу больных БА, обследованных на фоне обострения, вызванного ОРВИ (11 человек), БА+ож - подгруппу больных БА в сочетании с ожирением П-Ш степени (50 больных) и контрольную группу больных эндогенной БА, не имевших дисбактериоза слизистых (подтвержденного бактериологическим исследованием, 22 человека).

Больные ХОБЛ были разделены в зависимости от тяжести заболевания на подгруппу с легким течением - 19 больных, и подгруппу с течением средней тяжести - 12 больных.

Больные пневмонией разделены на две группы: 1-я больные острой пневмонией (26 больных), 2-я - пневмонией на фоне хронических нагноительных заболеваний легких -бронхоэктатической болезни, хронического гнойного бронхита с бронхоэктазами, хронического абсцесса легких (10 больных).

Больные ИБС разделены на подгруппу больных со стенокардией напряжения (преимущественно 2-3 ф.к.) - 15 человек и больных нестабильной стенокардией (прогрессирующая стенокардия, острый коронарный синдром) - 26 человек.

Обследовано 44 практически здоровых человека в возрасте от 20 до 65 лет (20 мужчин и 24 женщины).

Методы исследования включали оценку общеклинические методы исследования (опрос, изучение объективного статуса, рутинных параклинических тестов - общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки). Изучение адаптационных реакций системы иммунитета включало изучение интегральных показателей

состояния системы иммунитета: ИАВ, процента фагоцитирующих нейтрофилов (Ф%), фагоцитарного числа (ФЧ), фагоцитарного индекса (ФИ), индекса активности фагоцитов (ИАФ).

Вычисление ИАВ проводилось по авторскому методу (Гусв A.B., Верихова JI.A., Мишланов В.Ю., 1998):

0.06 ТФР + 10 ТФР/ТФЧ ИАВ=_; где

(IgG + 4 IgA +10 IgM)J

0.06, 10, 4, 10 - коэффициенты, нормирующие величины

учитываемых признаков; ТФР - абсолютное значение субпопуляции теофиллинрезистентных розеткообразующих лимфоцитов с эритроцитами барана в 1 мкл;

ТФЧ - абсолютное значение субпопуляции теофиллин-чувствительных розеткообразующих лимфоцитов с эритроцитами барана в 1 мкл; Ig - иммуноглобулины сыворотки крови (г/л).

ИАФ рассчитывался по методы, предложенному В.Н. Каплиным и соавт. (1993 г.):

сумма объектов фагоцитоза, поглощенных активными фагоцитами (с поглощением 2-х и более объектов на клетку)

ИАФ = '_

сумма неактивных и малоактивных фагоцитов (с поглощением не более одного объекта)

Основные специальные методы исследования включали следующие тесты (табл. 2).

Таблица 2. Основные специальные методы исследования

Иммунограмма Гемостаз Липидо-грамма ФВД

- Абсол. колич. - АКТ - Общий ХС - ЖЕЛ

лимф, в 1 мкл - АПТВ - (3-ХС - ФЖЕЛ

венозной крови - ПТВ - Прер-ХС - ОФВ,

- ЕРОЛ - ТВ - ТГ - ОФВ1/ЖЕЛ

- МРОЛ - ХИ-ЗЛ - а-ХС - СОС25.75

- Абсол. колич. - CAT - ИА - ПОС

0-лимфоцитов - Этаноло- - ПОС25

- ТФР вый тест - ПОС50

- ТФЧ - ПОС75

- ТФР/ТФЧ - МВЛ

- IgM

- IgG

- IgA

- ЦИК

Все исследования выполнялись синхронно. 33% больных эндогенной БА выполнено бактериологическое исследование мокроты и анализ кала на дисбактериоз, а также, при необходимости, мазков из зева, из носа, мочи, желчи в соответствии с Приказом МЗ СССР от 22.04.1985. Иммунологические тесты выполнялись рутинными методами на базе ОКБ г. Перми (Меньшиков В.В., Дилекторская J1.H., Золотницкая Р.П. и др., 1987 г.). Теофиллинрезистентные (ТФР) и теофиллин-чувствительные (ТФЧ) розеткообразующие лимфоциты с эритроцитами барана (EPOJI) оценивали по стандартной методике (A. Shore и соавт., 1978 г.).

Оценку протромбинового времени (НТВ) осуществляли по A. Quick (1966 г.), аутокоагуляционного тест (АКТ) по В. Berkarda et al. (1965 г.), активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) по J. Caen et al. (1968 г.), тромбинового времени (ТВ) по Балуда В.П. и соавт. (1980 г.), содержание фибриногена в крови (Фн) по Р.А. Рутберг (1961 г.), спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT) изучалась по методу К.К. Wu, Т.С. Choak (1974

г.) в модификации JI.M. Хараша(1982 г.), этаноловый по Н.С. Godai et al. (1966, 1971 гг.) в модификации В.Г. Лычева (1975 г.).

Для исследования общего холестерина (ХС) были использованы стандартные наборы фирмы Human. ХС определяли холестериноксидозным методом, уровень а-ХС оценивали по методике, основанной на способности (3-ХС и пре-p-XC осаждаться гепарином в присутствии ионов Mg, оставляя в надосадочной жидкости а-ХС. Триглицериды (ТГ) определяли с помощью стандартного набора реактивов фирмы "Lachema" (Чехия). Количество р-ХС, пре-Р-ХС и индекс атерогенности (ИА) определяли расчетными методами.

Кроме этого всем больным было проведено аллргологическое обследование (методы и объем обследования определялся индивидуально) согласно принципам, описанным Л. А. Горячкиной и соавт. (1989 г.).

Исследование ФВД проводилось на спирометре марки Spirosift 3000. При статистической обработке результатов исследования использовались наиболее информативные показатели - жизненная емкость легких (ЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ|) в процентах от должных величин, полученных по уравнениям предсказания с учетом пола, возраста, роста и веса больного (R.J. Knudson (1983 г.).

У 11 больных БА, 5 больных ХОБЛ и 14 больных ИБС выполнено дуплексное сканирование магистральных сосудов (аорта, сонные, бедренные артерии) с помощью ультразвукового сканера Hewlett Packard Sonos 4500.

Полученные результаты исследования обрабатывались методами вариационной и непараметрической статистики в программном статистическом пакете Statistica 5.0. Проводилась оценка распределения выборки. Сравнительный анализ включал оценку t критерия Стьюдента для парных и непарных выборок, критерия Т Вилкоксона. Определение операционных характеристик для оценки точности диагностических критериев проводилось согласно описанию метода В.В. Власовым (1988).

Результаты исследования и обсуждение

Сравнительный анализ иммунологических параметров у больных с различной степенью тяжести течения БА выявил следующие тенденции (табл. 3.). Параллельно увеличению тяжести

Таблица 3. Иммунологические показатели у больных БА

Показатели Легкая БА БА средней тяжести Тяжелая БА

Л 5,8±0,3 6,4±0,3 7,4±0,3*

ися 0,051±0,005 0,062±0,005 0,071±0,007*

Эо 241,4±30,7 318,9±28,7 369,0±34,2*

Н 3330,3±227,6 3570,3±182,8 4422,1±194,7*

Мн 332,0±23,9 382,5±30,6 472,6±28,0*

соэ 10,0±1,4 11,6±1,1 15,0±1,1*

Лимф-ты 1914,7±108,2 2135,8±67,9 2303,2±78,5*

ЕРОЛ 1205,6±73,2 1434,9±50,9* 1481,5±54,9*

МРОЛ 287,1±45,5 325,3±60,9 426,6±45,0*

0-лимф. 710,3±87,2 778,3±118,9 634,3±111,5

ТФР 1008,1±122,3 1073,4±36,3 1232,3±40,0

ТФЧ 260,9±24,8 322,2±23,9 240,1±21,1

ТФР/ТФЧ 6,0±1,0 5,5±0,8 12,6±1,4*х

1ЕМ 1,40±0,09 1,40±0,06 1,27±0,03х

13,5±0,5 13,9±0,4 14,1±0,4

ы 2,42±0,12 2,43±,10 2,15±0,07**

ИАВ 0,086±0,001 0,085±0,004 0,162±0,009*х

Ф% 55,9±2,1 60,0±1,6 61,1±1,2*

ФЧ 1,10±0,06 1,23^0,05 1,27±0,04*

ИАФ 0,79±0,09 1,69±0,27* 1,70±0,19*

ФИ 1,96±0,0б 2,01±0,05 2,07±0,05

ЦИК 55,2±4,2 53,7±3,0 49,0±2,4

* - достоверные отличия от группы легкой БА

* - достоверные отличия от группы БА средней тяжести

течения заболевания отмечается увеличение лейкоцитоза периферической крови как за счет эозинофилов (р<0,05), так и за

счет увеличения нейтрофилов (р<0,05), и моноцитов (р<0,05). Значительно увеличивается количество лимфоцитов в венозной крови, причем как розеткообразующих лимфоцитов с эритроцитами барана (ЕРОЛ), так и за счет розеткообразующих лимфоцитов с эритроцитами мыши (МРОЛ). Наблюдается изменение субпопуляционного состава Т-клеточного звена, что приводит к увеличению соотношения ТФР/ТФЧ при тяжелом течении заболевания (р<0,05). Содержание иммуноглобулинов сыворотки крови ^М, снижается (р<0,05), в некоторых подгруппах

больных отмечается снижение (БА+ож, больные БА, не

имеющие нарушения микробного пейзажа слизистых оболочек). Увеличивается ИАВ (р<0,05) и показатели фагоцитарной активности нейтрофилов (Ф%, ФЧ, ИАФ, р<0,05).

Со стороны системы гемостаза (табл. 4) увеличение тяжести БА проявлялось прогрессирующим нарушением фибринолиза и увеличением уровня фибриногенемии (р<0,05). САТ также увеличивалась параллельно тяжести БА, но выраженные отличия обнаружены только между группами тяжелой и среднетяжелой БА, причем достоверными они были только у больных ЭкБА.

Таблица 4. Показатели системы гемостаза у больных БА

Показатели Легкая БА БА средней тяжести Тяжелая БА

САТ 46,8±2,9 43,3±2,5 48,6±2,0"

Х11-ЗЛ 17,7±2,8 13,3±1,8 16,9±1,7

Фн 3,6±0,2 4,0±0,1 4,1±0,1*

АКТ 10,3±0,1 10,3±0,1 10,3±0,1

АПТВ 43,1±1,5 41,3±1,8 39,7±0,8*

ПТВ 19,3±0,4 18,8±0,3 18,7±0,3

ТВ 17,8±0,5 16,9±0,4 17,5±0,3

* - достоверные отличия от группы легкой БА

" - близкие к достоверным отличия от группы БА средней тяжести (р=0,0980)

При изучении липидного спектра выявлена обратная зависимость уровня [5-ХС от тяжести заболевания (табл. 5).

Изучение взаимосвязей между лабораторными и функциональными тестами в общей группе больных БА методом корреляционного анализа позволило установить достоверные коэффициенты обратной взаимосвязи между ОФВ1 и показателями: ИАВ, ТФР/ТФЧ, ЕРОЛ, общее количество лимфоцитов, абсолютное количество эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов в периферической крови, ИСЯ и лейкоцитозом периферической крови, а также уровнем Фи в крови и прямой взаимосвязи ОФВ) с величиной ТФЧ, содержанием 1§М и IgA в сыворотке крови, а также уровнем Р-ХС крови (табл. 6).

Таблица 5. Показатели липидограммы у больных БА

Показатели Легкая Б А БА средней тяжести Тяжелая БА

Общий ХС 5,0±0,2 4,6±0,2* 5,3±0,2

р-хс 0,77±0,17 0,86±0,16 0,83±0,08

преР-ХС 3,6±0,4 2,5±0,3* 2,8±0,б

ТГ 1,76±0,37 1,91±0,35 1,85±0,16

а-ХС 1,17±0,06 1,28±0,13 1,08±0,10

ИА 3,5±0,3 3,1±0,5 3,5±0,7

* - достоверные отличия от группы легкой БА

* - достоверные отличия от группы тяжелой БА

Таблица б. Коэффициенты корреляции _в общей группе больных БА

Показатели Коэфс шциенты корреляции

ОФВ] ПОС ЖЕЛ

Эо -0,18" -0,19" -0,06

ИАВ -0,47* -0,34* -0,34*

Фн -0,28* -0,24" -0,33*

3-хс 0,51" 0,38 0,56*

* - достоверные взаимосвязи " - близкие к достоверным взаимосвязи (р<0,1)

Результаты исследования установили чувствительность (Бе) и специфичность (Бр) ИАВ - нового дополнительного метода диагностики тяжести Б А, которые при точке разделения 0,100 в общей группе больных Б А составили:

- чувствительность (Бе) 72,8%

- специфичность (Бр) 80,5%

Корреляционный анализ, проведенный в общей группе больных БА между показателями системы иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови, позволил установить важные взаимосвязи (табл. 7).

Таблица 7. Коэффициенты достоверной корреляции между __ показателями гемостаза и липидограммы

Показатели САТ ХИ-ЗЛ Фн АКТ АПТВ ПТВ ТВ

Общий ХС 0,39" -0,47*

р-хс

прер-ХС 0,41"

ТГ 0,41"

а-ХС 0,48*

ИА 0,54* -0,44*

* - достоверные взаимосвязи

" - близкие к достоверным взаимосвязи (р<0,1)

Установлено, что содержание общего холестерина, преР-ХС, ТГ ассоциируется с нарушением фибринолиза; увеличение уровеня общего холестерина сопровождается гиперкоагуляционными сдвигами. Напротив, увеличение а-ХС совпадает с ростом АПТВ. В тоже время, уровень Р-ХС не влиял непосредственно на параметры гемостаза, что предполагает большое влияние нехолестериновых составляющих липопротеидов на состояние системы гемостаза.

Сравнительный анализ иммунологических параметров позволяет выделить характерные черты некоторых клинических вариантов эндогенной БА (табл. 8, 9). Группа ГБА (гормонозависимых больных) отличается от больных с тяжелым

течением БА, не имеющих гормонозависимости, нарушениями гуморального звена - снижением количества МРОЛ, и ЦИК, при достоверном увеличении ^М. Тем не менее, другие изменения иммунологических параметров в группе больных БА, имеющих гормонозависимость, соответствуют группе больных с тяжелым течением БА.

Таблица 8. Иммунологические показатели у больных ГБА и АсБА

Показатели ГБА АсБА Группа тяжелой ЭнБА

Л 8,0±0,4 7,6±0,5 7,6±0,3

ися 0,053±0,005 0,059±0,008 0,065±0,004

Эо 307,8±32,1 464,1±112,1 348,6±36,4

Н 5440,0±473,5 4702,7±540,9 4597,7±220,5

Мн 498,9±36,5 482,1±36,9 469,4±30,7

СОЭ 13,9±1,5 14,7±1,9 15,5±1,1

Лимф-ты 2327,2±88,6 2212,1±137,8 2304,5±91,5

ЕРОЛ 1599,3±74,0 1377,4±89,5 1517,0±63,6

МРОЛ 311,8±41,8* 207,3±27,3* 448,1±44,9

0-лимф. 631,0±189,0 581,4±268,6 585,3±122,2

ТФР 1235,3±57,2 1107,8±79,3 1247,1±46,5

ТФЧ 320,1±27,7 265,3±27,3 258,1±24,1

ТФР/ТФЧ 7,3±1,1 8,7±2,0 9,2±1,0

ш 1,43±0,05* 1,45±0,06* 1,28±0,03

12,1±0,5* 14,5±0,5 14,0±0,4

1йА 2,33±0,10 2,52±,15* 2,11±0,08

ИАВ 0,129±0,011 0,107±0,014* 0,140±0,007

Ф % 61,4±1,7 63,1±2,1 60,5±1,3

ФЧ 1,33±0,05 1,31±0,06 1,26±0,05

ИАФ 1,58±0,29 1,21±0,19 1,65±0,19

ФИ 2,17±0,06 2,10±0,08 2,07±0,05

ЦИК 41,1±2,6* 53,3±5,8 49,1 ±2,6

* - достоверные отличия от группы тяжелой ЭнБА

В группе больных «аспириновой» астмой (АсБА) выявлено снижение количества МРОЛ, увеличение ^М и ^А (р<0,05). Изменяется характер взаимосвязей, проявляющийся снижением ИАВ (р<0,05) относительно группы здоровых лиц и нарушением обратной взаимосвязи между ИАВ и ОФВ1 в отличие от общей

группы больных с тяжелым течением БА, не имеющих непереносимости аспирина.

Таблица 9. Иммунологические показатели у больных различными клиническими вариантами течения БА

Показатели ИЗБА ОРВИ БА+ож Контроль

Л 7,2±0,4 6,7±1,0 6,9±0,3 8,1±0,6

ися 0,067+0,006 0,061±0,013 0,071±0,007 0,073±0,011

Эо 362,1±42,6 401,8±63,1 253,7±28,6 306,2±43,9

Н 4216,6±264,1 3797,9±766,0 3994,4±216,8* 5147,8±529,7

Мн 426,6±34,2 383,8±38,3 382,1±25,2 550,6±93,2

СОЭ 17,3±1,3* 15,9±3,9 16,0±1,5* 11,7±1,5

Лимф-ты 2147,8±92,2 2431,2±427,6 2248,7±113,2 2339,3±215,5

ЕРОЛ 1395,8±66,1 1676,2±256,4 1459,8±83,6 1500,4±124,3

МРОЛ 357,1±64,9 - 361,6±76,3 398,0±98,0

0-лимф. 579,6± 114,5 - 696,0±145,8 921,9±354,2

ТФР 1153,8±48,8 1288,3±164,4 1164,5±66,2 1186,3±104,2

ТФЧ 240,0±26,9 336,8±104,6 397,6±32,2 300,0±42,1

ТФР/ТФЧ 9,3±1,2* 6,7±1,7 7,7±1,3 5,9±1,1

18М 1,35±0,05 1,31±0,10 1,22±0,04 1,25±0,04

180 14,4±0,5 13,5±1,7 13,1±0,5 13,1±0,8

18А 2,34±0,11 2,23±0,31 2,29±0,10 2,18±0,15

ИАВ 0,124±0,009 0,125±0,018 0,126±0,011 0,116±0,015

Ф% 62,4±1,7 50,1±4,3 58,5±2,3 57,8±3,0

ФЧ 1,33±0,06* 0,80±0,08* 1,19±0,07 1,08±0,09

ИАФ 1,91±0,23* 0,65±0,08* 1,29±0,21 1,12±0,20

ФИ 2,11±0,06 1,59±0,08* 1,99±0,06 1,89±0,10

ЦИК 51,7^3,2 57,7±13,0 51,9±3,& 53,4^5,6

* - достоверные отличия от контрольной группы больных ЭнБА (не имеющих нарушения микробного пейзажа слизистых оболочек и выраженной сопутствующей патологии

Больные БА, имеющие нарушение микробного пейзажа слизистых оболочек (табл. 9) - выявление патогенных возбудителей или 2-х и более условнопатогенных возбудителей атипичной локализации при бактериологических исследованиях (ИЗБА), отличались увеличением СОЭ и фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,05). В отличие от больных, обследованных на фоне ОРВИ у больных из группы ИЗБА выявлено снижение

субпопуляции ТФР Т-лимфоцитов и увеличение соотношения ТФР/ТФЧ по отношению к контрольной группе (р<0,05).

У больных, обследованных на фоне ОРВИ, выявлена депрессия фагоцитарной активности нейтрофилов. Больные БЛ в сочетании с ожирением отличались относительно низким содержанием нейтрофилов в периферической крови и увеличением СОЭ (р<0,05).

Изучение спектра взаимосвязей между лабораторными и функциональными тестами у больных с различными клиническими вариантами БА (табл. 10) позволило установить особенности патогенеза в группах больных ГБА, АсБА, ИЗБА и БА+ож.

Таблица 10. Коэффициенты корреляции ОФВ[ и лабораторных

тестов при различных клинических вариантах течения БА

Показатели Клинические варианты течения БА

АБА ИЗБА БА+ож ГБА АсБА

Эо -0,31* -0,43* 0,07 -0,13 -0,05

ИАВ -0,47* -0,49* -0,59* 0,26* -0,09

CAT -0,00 -0,16 -0,53* 0,43* 0,14

Фн -0,23 -0,01 -0,31 -0,10 -0,01

р-хс 0,37 0,88* - - -

* - достоверные взаимосвязи

Обратная взаимосвязь между эозинофилией периферической крови и ОФВ1 установлена только в подгруппах АБА и ИЗБА. Больные АсБА не имели взаимосвязи между ИАВ и ОФВь по причине иных механизмов патогенеза заболевания, связанного с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. В группе ГБА взаимосвязи носили обратный характер, видимо, вследствие многоплановых эффектов гшококортикоидов. Кроме этого у больных в группе ГБА появилась достоверная прямая взаимозависимость между CAT и ОФВ|, что можно объяснить отрицательным влиянием глюкокортикоидной терапии на агрегационную функцию тромбоцитов.

У больных БА в сочетании с ожирением помимо «традиционной» обратной взаимосвязи между ИАВ и ОФВ! имеет место значительная обратная взаимосвязь между ОФВ] и CAT, что отражает участие нарушенного метаболизма мембранных липидов в патогенезе БА у этой группы больных.

Наиболее удивительным оказалась выраженная положительная взаимосвязь между ОФВ] и р-ХС в подгруппе ИЗБА. Учитывая низкие значения Р-ХС у больных БА, снижение этого показателя параллельно увеличению тяжести БА (в общей группе БА), можно предположить, что увеличение данного показателя в подгруппе ИЗБА по отношению к контрольной (не имеющей нарушения микробного пейзажа слизистых оболочек, р<0,05) и по отношению к общей группе эндогенной БА (р<0,05) отражает адаптационные сдвиги в липидном обмене в ответ на инфекционные факторы.

Сравнительный анализ показателей системы иммунитета, гемостаза и липидного спектра, выполненный между группами больных БА и ХОБЛ показал, что наиболее значимые различия наблюдаются в величинах эозинофилии периферической крови, преобладающей достоверно у больных БА, СОЭ - у больных ХОБЛ, и спонтанной агрегации тромбоцитов, достоверно повышенной при Б А (Таблицы 11, 12). Учитывая невысокую точность определения количества эозинофилов и СОЭ, с целью дифференциальной диагностики этих двух бронхообструктивных заболеваний были определены операционные характеристики соотношений величин эозинофилов и нейтрофилов периферической крови (Эо/Н), а также эозинофилов и СОЭ (Эо/СОЭ). Оба показателя были достоверно ниже в группе больных ХОБЛ по отношению к группе БА. Целесообразность изучения данных индексов определяется различием в иммунорегуляции и эффекторных звеньях, играющих ведущую роль при БА и ХОБЛ. Известно, что дифференцировка лейкопоэза в направлении эозинофилов зависит от ИЛ-3, участвующего в патогенезе БА наряду с ИЛ-4 и ИЛ-5, последний из

Таблица 11. Иммунологические показатели у больных воспалительными заболеваниями системы дыхания и ИБС

Показатели БА ХОБЛ Пневмония ИБС

Л 6,8±0,2 6,7±0,6 8,9±0,7® 6,7±0,3

Эо 326,Ш9,7** 187,8±29,1ф 345,8±73,7*х 165,5±25,2

Н 3900,8±121,6* 4119,8±441,3* 5242,1±660,9*фх 3683,7±204,4*

Мн 414,1±17,5 424,3±60,5 578,7±61,7*а) 401,7±36,4

соэ 13,0±0,7*х 19,4±2,6*ш 32,9±3,1*фх 18,3±2,1*

Эо/Н 0,097±0,006*х 0,052±0,008ф 0,102±0,026* 0,054±0,011

Эо/СОЭ 50,1±5,5Х 18,0±4,8*ф 18,1±6,5*ф 14,7±3,7*

Абс. колич. лимф. 2167,0±49,0* 2362,1±210,9* 2237,6±220,4 2531,1±152,0

ЕРОЛ 1408,1±34,6* 1398,6±143,9 1446,2±138,2* 1380,3±80,9

ТФР 1132,8±34,2* 1133,8±100,6* 1201,8±107,4* 1010,9±70,6

ТФЧ 271,5±13,7* 283,6±49,6 255,3±33,8 210,4±22,1

ТФР/ТФЧ 8,9±0,7 7,7±1,4 10,0±2,2 6,0±0,7

МРОЛ 342,4±29,5* 340,5±68,4* 503,6±169,6 298,5±28,3*

1ёМ 1,34±0,03 1,26±0,10 1,24±0,06х 1,57±0,15

№ 13,9±0,3Х 15,1±1,2*х 15,5±1,2*х 10,0±0,5*

1йА 2,30±0,05* 2,54±0,25* 2,42±0,18* 2,66±0,21*

ИАВ 0,121±0,006 0,122±0,018 0,134±0,021 0,102±0,013

Ф% 59,6±0,9Х 60,0±2,5Х 62,4±2,3*х 47,0±2,3

ФЧ 1,22±0,03х 1,24±0,07х 1,43±0,09*фх 1,01±0,07

ИАФ 1,46±0,13 1,42±0,20 2,31±0,43*х 1,22±0,24

ФИ 2,03±0,03 2,07±0,08 2,24±0,10®х 2,07±0,09

* - достоверные отличия от группы здоровых лиц; * - достоверные отличия от группы больных ИБС

Таблица 12. Показатели гемостаза и липидограммы у больных воспалительными заболеваниями системы дыхания и ИБС

Показатели БА ХОБЛ Пневмония ИБС

CAT 46,4±1,4** 36,4±4,0® 41,7±4,1 38,2±3,2

XII-3JI 15,9±1,Г 24,3±4,6*х 32,3±5,1*®х 11,0±1,1

Фн 4,0±0,07* 4,4±0,2*х 5,2±0,3*фх 3,7±0,2

АКТ 10,3±0,09 10,2±0,3 10,7±0,4 10,1±0,2

АПТВ 41,1±0,8 43,б±2,6 40,8±1,7 43,5±1,9

ПТВ 18,9±0,2* 19,2±0,5 19,6±0,5Х 18,3 ±0,3*

ТВ 17,4±0,22*х 18,7±1,1 18,1±0,8 19,0±0,6

Общий ХС 5,0±0,13х 5,5±0,3 3,9±0,5*®®х 5,8±0,2*

р-хс 3,0±0,2Х 3,5±0,3 2,2±0,3*®х 3,7±0,2

преР-ХС 0,82±0,09* 0,83±0,14* 0,75±0,09 0,99±0,11*

ТГ 1,83±0,19* 1,84±0,32* 1,63±0,22* 2,23±0,25*

а-ХС 1,19±0,06* 1,44±0,13 0,99±0,10* 1,18±0,07*

ИА 3,3±0,3Х зд±о,зх 2,9±0,2Х 4,4±0,4*

* - достоверные отличия от группы здоровых лиц; * - достоверные отличия от группы больных ИБС;

ф - достоверные отличия от группы больных БА

которых повышает выживаемость и цитогоксические свойства эозинофилов. Величина нейтрофилов крови зависит в большей степени от других цитокинов - Г-КСФ, ГМ-КСФ, ФИО, ИЛ-6, ИЛ-8. Величина СОЭ зависит, в том числе, от уровня фибриногена и интерлейкинов, влияющих на синтез острофазовых белков - ИЛ-1, ИЛ-6 (Кетлинский С.А. и соавт., 1992). Вероятно, что преимущественное участие эозинофилов при БА и нейтрофилов при ХОБЛ, а также более выраженное увеличение СОЭ в группе больных ХОБЛ определяется соотношением регулирующих цитокинов.

В нашем исследовании чувствительность (Бе) нового дополнительного критерия дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ - Эо/СОЭ - составила 63,1%, специфичность (8р) - 72,4%. Точка разделения показателя, выбранная с учетом построения характеристической кривой, составляла 20. При величине соотношения Эо/СОЭ 20 и более диагносцировалась БА, при снижении показателя ниже 20 - ХОБЛ. Второй индекс (Эо/Н) имел менее значимые операционные характеристики (8е 58,8% и Бр 53,6% при точке разделения 0,060), возможно, потому, что нейтрофилы могут принимать активное участие при аллергическом воспалении (Бережная Н.М., 1988).

Пневмония, как классический пример инфекционного воспалительного заболевания, характеризовалась достоверным увеличением количества эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов и СОЭ в периферической крови, причем Эо/Н также увеличивалось, а Эо/СОЭ снижалось достоверно по отношению к группе здоровых лиц. В иммунограмме отмечено достоверное увеличение ^О, 1§А, а также показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, кроме ФИ (табл. 11). У больных пневмонией выявлено достоверное увеличение времени ХП-ЗЛ, уровня фибриногена в крови, а липидный спектр характеризовался значительньм снижением общего ХС, уровней Р-ХС и а-ХС, тем не менее ИА оставался в пределах нормальных значений (табл. 12).

Сравнительный анализ показал, что больные ХОБЛ отличались от больных пневмонией низким количеством эозинофилов, относительно более низкими значениями СОЭ и Фн, но высокими величинами общего ХС, р-ХС и а-ХС, тем не менее ИА достоверно не различался в сравниваемых группах больных.

Отличия больных БА от больных пневмонией были наиболее выраженными по целому спектру показателей: Н, Мн, СОЭ, Э/СОЭ, ФЧ, ФИ, ХП-ЗЛ, Фн, общий ХС, р-ХС (р<0,05).

У больных ИБС выявлено увеличение нейтрофилов и СОЭ в периферической крови, резкое снижение соотношения Эо/СОЭ, увеличение МРОЛ, дисиммуноглобулинемия - снижение IgG и увеличение IgA, снижение i IIВ (признак вероятного повреждения сосудистой стенки), увеличение общего ХС, прсР-ХС, ТГ, снижение уровня а-ХС и увеличение ИА по отношению к величинам в группе здоровых лиц (р<0,05).

Сравнительный анализ показал, что в отличие от состояния реагирующих систем у больных ИБС у больных БА выявляется увеличение эозинофилов, соотношений Эо/Н и Эо/СОЭ, IgG, Ф%, ФЧ, CAT, XII-ЗЛ и относительно низкая величина СОЭ (р<0,05), гиперкоагуляционные сдвиги проявляются достоверным снижением ПТВ и ТВ; у больных ИБС выявляется достоверное снижение ПТВ, но оба показателя (ПТВ и ТВ) не различаются в сравниваемых группах больных. Перечисленные различия в состоянии системы иммунитета и гемостаза сопровождаются противоположными изменениями в содержании общего холестерина, р-ХС и ИА, величины которых у больных БА достоверно ниже, чем в группе больных ИБС. Тем не менее, при обоих заболеваниях увеличено содержание преР-ХС, ТГ и снижен уровень а-ХС по отношению к группе практически здоровых лиц.

Результаты ультразвукового дуплексного сканирования магистральных сосудов, выполненное у 11 больных БА, в возрасте от 31 года до 70 лет выявило атеросклеротические поражения только у 5-х больных (в 45,5% случаев), 3 из них имели клинические проявления ИБС в форме стенокардии (прогрессирующая

стенокардия у одной больной, стенокардия напряжения I ф.к. и II ф.к. в других), в возрасте от 52 до 70 лет. Все 4 больных БЛ с выявленными признаками поражения сосудистой стенки имели эхогенно неоднородные бляшки с "просветлениями", что указывало на их нестабильный характер. 4 больных БЛ в возрасте от 43 до 61 года не имели поражений сосудов. У 14 больных ИБС, обследованных методом дуплексного сканирования магистральных сосудов, в 100% случаев выявлялись поражения сосудиской стенки.

Из 5 больных ХОБЛ, обследованных методом дуплексного сканирования магистральных сосудов, атеросклеротические изменения выявлены в 100% случаев. Полученные данные свидетельствуют о наличии протективного действия состояния реагирующих систем организма больных БА в отношении атеросклеротического поражения сосудов и проатерогенных нарушений у больных ХОБЛ. Тем более, что состояние реагирующих систем при ИБС и ХОБЛ отличалось только увеличение IgG, Ф% и ФЧ у больных ХОБЛ (р<0,05). Группа больных ХОБЛ отличалась от больных острым инфекционным процессом (пневмонией) низкими значениями эозинофилии крови, относительно меньшей величиной СОЭ и Фн крови, увеличением общего ХС, р-ХС и относительно высоким уровнем а-ХС (р<0,05), но ИА имел близкие значения в обеих группах больных.

В нашем исследовании было установлено, что микрофлора, обнаруживаемая у больных БА чаще всего представлена только двумя группами микроорганизмов - гемолитическими стрептококками и грибками рода Кандида. Однако последние, как правило, встречаются в дрожжевой фазе и в небольшом количестве, поэтому не могут быть причиной воспаления дыхательных путей. Тем не менее, степень колонизации дыхательных путей, соответствует увеличению тяжести заболевания и значений лабораторных маркеров воспаления у больных БА (ИАВ, Эо, CAT и др.). Более разнообразный спектр микрофлоры выявлен у гормонозависимых больных БА и больных "аспириновой" астмой. В этих группах больных удавалось выделить даже патогенных

возбудителей, широкий спектр условно патогенной флоры, высокие количества или мицелярный рост грибков рода Кандида (28,6% больных объединенной группы).

У больных ХОБЛ частота выявления эпидермального стафилококка и высоких концентраций грибков рода Кандида оказалась значительно выше, чем у больных БА. Значительно чаще встречаются ассоциации различных видов микрофлоры, достаточно высокую распространенность имеет носительство эпидермального стафилококка.

Спектр микроорганизмов, выявляемых у больных Пн, был наиболее широким, с повышенной частотой обнаружения стафилококков, неферментирующей Грам (-) палочки, мицелярного роста грибков рода Кандида, пневмококка, что не противоречит современным исследованиям других авторов.

Результаты лечения больных БА

Оценка эффективности терапии больных БА позволила сделать вывод о трудностях в определении положительных результатов. Субъективная оценка часто не соответствовала динамике объективных критериев. Контрольную группу для сравнительного анализа составили больных, категорически отказавшиеся от использования системных и ингаляционных глюкокортикоидов, основным методом лечения этих пациентов являлась бронхолитическая терапия пролонгированными формами теофиллина. Все пациенты этой группы больных субъективно отмечали улучшение: уменьшение выраженности, в некоторых случаях и частоты, приступов удушья, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение потребности в применении р-адреномиметиков. Тем не менее, при контрольной спирометрии часто выявлялось снижение вентиляционных параметров, отсутствовала положительная динамика иммунологических критериев тяжести Б А (Таблица 13).

Совпадение субъективной и объективной оценки лечения наблюдалось у больных с тяжелым течением БА, получавших в

комплексной терапии системные ГК. В этой группе больных зарегистрировано достоверное снижение соотношения ТФР/ТФЧ, ИАВ и увеличение лейкоцитоза периферической крови, уровня 1цО в крови. Значительной динамики показателей гемостаза не выявлено (табл. 13).

Таблица 13. Динамика иммунологических показателей _под влиянием системных ппококортикоидов

Показатели Системные ГК Контрольная группа

До лечения 2 педели До лечения 2 недели

САТ 50,б±4,1 44,4±4,4 54,3±8,4 34,0±5,7"

Эо 314,5±46,4 224,9±43,7 496,2± 184,2 276,8±117,0

ИАВ 0,175±0,027 0,105±0,010* 0,072±0,014 | 0,116±0,025

ОФВ, 61,8±5,3 74,8±5,7 62,1±2,1 55,0±3,4

* - достоверные изменения в процессе лечения

" - близкие к достоверным взаимосвязи (р<0,1)

Больные, получавшие ингаляционные глюкокортикоидные препараты (ингакорт), в большинстве случаев, отмечали положительный эффект терапии в первые две недели лечения. Улучшение лабораторных критериев тяжести БА наступало значительно в более поздние сроки лечения. Через 2 месяца от начала терапии отмечено достоверное снижение спонтанной агрегации тромбоцитов, абсолютного количества лимфоцитов в венозной крови, количества ЕРОЛ, ТФР и ИАВ. Уровень ^А достоверно увеличивался (табл. 14).

Таблица 14. Динамика иммунологических показателей под влиянием ингаляционных ппококортикоидов

Показатели До лечения 2 недели 2 месяца

САТ 55,7±4,1 51,7±4,1 37,7±4,4*

Эо 369,6±57,9 325,1±58,2 243,9±57,7

ИАВ 0,130±0,013 0,133±0,033 0,080±0,007*

ОФВ, 62,8±5,2 71,8±5,6 74,2±7,5

* - достоверные изменения в процессе лечения

Показанием к применению РДТ служило тяжелое течение БА, развитие осложнений от глюкокортикоидной терапии, наличие поливалентной аллергии, в том числе на медикаменты и пищевые продукты, наличие избыточного веса. Учитывая строгий отбор пациентов, обязательное проведение подготовительного этапа обследования и лечения очагов инфекции, получены положительные результаты лечения. После 14 дневного курса лечебного голодания у всех пациентов улучшались показатели функции внешнего дыхания, в динамике отмечено достоверное снижение эозинофилии периферической крови, СОЭ, в иммунограмме - увеличение ТФЧ (р<0,05), снижение соотношения ТФР/ТФЧ и ИАВ (р<0,05). Однако изменения показателей гемостаза свидетельствовали о развитии гиперкоагуляции, достоверно уменьшилось время АКТ, что, вероятно, связано с адаптационными реакциями в период полного голодания (табл. 15).

Таблица 15. Динамика иммунологических показателей под влиянием

разгрузочно-диетической терапии в период полного голода

Показатели До лечения 2 недели

САТ 55,1±3,7 56,2±1,9

Эо 265,9±40,9 126,1±17,1*

ИАВ 0,180±0,025 0,099±0,017*

ОФВ1 49,7±7,3 65,2±8,0*

* - достоверные изменения в процессе лечения

Многие больные атопической (экзогенной) БА отмечают положительный эффект специфической аллерговакцинации. Эффективность лечения увеличивается в зависимости от количества курсов лечения. В отделении пульмонологии и аллергологии ОКБ больные атопической формой БА обычно получают курсы специфической аллерговакцинации один раз в год, 3-4 года подряд. Тем не менее, оценка результатов лечения через год показала, что только 54,2% больных имеют хорошие и удовлетворительные результаты лечения. Изучение динамики дополнительных лабораторных критериев тяжести позволило установить достоверное

увеличение абсолютного количества лимфоцитов в венозной крови, ЕРОЛ, ТФР, но наиболее важные критерии тяжести заболевания не изменились (табл. 16). Больные были разделены на две группы в зависимости от оценки результатов лечения через год. В первую группу вошли пациенты с хорошими и удовлетворительными результатами - 13 больных, во-вторую - с неудовлетворительными -11 больных (отрицательных результатов в нашем наблюдении не было). При этом в первой группе достоверной динамики лабораторных критериев тяжести не выявлено, но отмечено, что снижение ИАВ встречается чаще, чем во второй группе наблюдения, где выявлено достоверное увеличение абсолютного количества лимфоцитов в венозной крови, ЕРОЛ и ТФР. Прогностичность снижения ИАВ в отношении положительных результатов лечения составила 81,8%, и прогностичность увеличения ИАВ в отношении неудовлетворительных результатов - 69,2%.

Таблица 16. Динамика иммунологических показателей _в процессе специфической аллерговакцинации

Показатели До лечения 2 недели

CAT 42,9±4,2 47,7±4,1

Эо 311,4±63,1 340,6±52,6

ИАВ 0,140±0,025 0,127±0,014

ОФВ, 79,2±4,9 75,5±8,8

* - достоверные изменения в процессе лечения

Дополнительной программой лечения больных эндогенной БА, имеющих признаки стойкого нарушения микробного пейзажа слизистых оболочек, была иммуностимулирующая терапия препаратом рибомунил, представляющий собой антигенные детерминанты четырех наиболее активных микроорганизмов при хронических заболеваниях системы дыхания (Streptoccocus, Pneumococcus, Hemophillus influenza, Klebsiella pneumonia), иммуногенность которых увеличена за счет комбинации с липополисахаридами клеточной стенки Klebsiella pneumonia. Клиническое течение БА на фоне терапии рибомунилом

характеризуется частым обострением хронического бронхита с типичным изменением цвета и характера мокроты, в 43,7% случаев было отмечено повышение температуры тела от субфебрильных цыфр до 38,5°С, как правило с ознобом. Обострение хронического бронхита начиналось, как правило, на 2-3 день лечения, реже на 2-й неделе начального трех недельного курса лечения в стационаре. Больные БА, получавшие лечение рибомунилом, находились на базисной терапии ингаляционными глюкокортикоидами (ингакорт 1000 мкг/сутки). При необходимости подключалась антибактериальная терапия.

При изучении лабораторных показателей в процессе иммуностимулирующей терапии наблюдалась динамика большинства показателей по отношению к исходным данным. Наиболее существенными изменениями в процессе 6-месячного наблюдения были: достоверное снижение спонтанной агрегации тромбоцитов, ИАВ и тенденция к увеличению ОФВ, в общей группе больных (табл. 17).

Таблица 17. Динамика иммунологических показателей под влиянием иммуностимулирующей терапии рибомунилом

Показатели До лечения 2 недели 1 месяц 6 месяцев

САТ 47,8±3,8 38,0±4,7 34,7±3,7* 39,4±2,7*

Эо 379,7±64,8 354,1±98,6 284,2±53,2 291,4±50,2

ИАВ 0,139±0,034 0,142±0,025 0,088±0,020 0,070±0,009х

ОФВ, 67,5±7,0 71,4±7,0 80,9±6,4 77,7±9,8

* - достоверные изменения в процессе лечения

х - достоверные отличия от значений на 2-й неделе лечения

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сформулировать концепцию адаптационных реакций систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови при воспалительных заболеваниях. Основными положениями концепции являются:

1) воспалительные заболевания характеризуются адаптационными изменениями систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови;

2) при каждой нозологической форме имеют место специфические черты адаптационных реакций, преобладающие в той или иной системе;

3) увеличение тяжести и прогрессирующее течение любого хронического воспалительного заболевания связано с дисбалансом реагирующих механизмов, сменой фазы адаптации дезадаптацией реагирующих систем.

Результаты изучения клинической эффективности и динамики лабораторных критериев под влиянием различных лечебных программ указывают на необходимость выбора рациональной программы лечения и реабилитации больных БА с учетом клинического варианта течения болезни и степени компенсаторного напряжения или декомпенсации систем защиты и адаптации.

Выводы

1. Увеличение тяжести течения БА сопровождается нарушением иммунного баланса, увеличением индекса аллергического воспаления, отражающего соотношение активности Т-звена системы иммунитета и содержание иммуноглобулинов трех основных классов (М, О, А) в сыворотке крови.

2. Клинические особенности течения БА тесно связаны с состоянием реагирующих систем организма, характеризуются преимущественными нарушениями в различных звеньях адаптационных механизмов и специфическими нарушениями систем защиты и регуляции (иммунитета и гемостаза) и/или нарушениями липидного обмена.

3. Общими характеристиками дисфункции систем защиты и регуляции у больных БА являются иммунный ответ с активацией

эозинофилов, преимущественное нарушение тромбоцитарной активности. Увеличение тяжести БА сопровождается прогрессирующим снижением уровня р-холестерина при увеличении прер-холестерина и триглицеридов в крови.

4. Больные хронической обструктивной болезнью легких отличаются от больных БА иммунным ответом с активацией нейтрофилов, преимущественным нарушением фибринолитической активности, проатерогенными изменениями липидного спектра крови и высокой частотой развития атеросклероза.

5. Острая пневмония характеризуется высокой активностью системы иммунитета, высокой частотой развития ДВС-синдрома и низким содержанием проатерогенных фракций липидов в сыворотке крови.

Пневмония на фоне хронических нагноительных заболеваний легких отличается от острого заболевания увеличением количества ^А, индекса аллергического воспаления, слабой активацией коагуляционного звена гемостаза, относительно высоким содержанием проатерогенных фракций липидов в сыворотке крови, и снижением показателей функции внешнего дыхания.

6. Больные ИБС характеризуются высоким уровнем острофазовых тестов (количества нейтрофилов в периферической крови, СОЭ, количества лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами мыши, ^А) и снижением соотношения Эо/СОЭ при выраженных проатерогенных изменениях липидного спектра крови. Нестабильные формы ИБС отличаются от стабильных увеличением в крови уровня фибриногена, времени ХИ-зави-симого лизиса фибринового сгустка и СОЭ.

7. У больных воспалительными заболеваниями системы дыхания проатерогенными нарушениями в системе иммунитета являются увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, СОЭ, количества лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами мыши, IgA в венозной крови, снижение

соотношений Эо/Н и Эо/СОЭ, а в системе гемостаза - увеличение уровня фибриногена и нарушение фибринолитической активности крови. Эти изменения наиболее выражены у больных хронической обструктивной болезнью легких, но не характерны для больных БА.

В. Наиболее эффективной терапией больных с тяжелым течением БА является оптимальное сочетание системных и ингаляционных ппококортикоидов.

9. Рибомунил - высокоиммуногенный пероральный препарат вакциноподобного действия в составе комплексной терапии восстанавливает нарушенный иммунный баланс у больных БА, улучшает функциональные и клинические показатели, способствует установлению длительной ремиссии БА у больных с выраженным нарушением микробного пейзажа слизистых оболочек.

10. Эффективность специфической аллерговакцинации у больных экзогенной (атонической) БА определяется состоянием дисбаланса систем иммуннитета и гемостаза. Прогностическими критериями хороших и удовлетворительных результатов лечения являются величина уровня фибриногена в крови менее 4 г/'л, время XII-лизиса фибринового сгустка не более 10 минут, количество нейтрофилов, не превышающее 4000 в 1 мкл периферической крови.

11.РДТ является эффективным дополнительным методом лечения у больных БА в сочетании с ожирением.

12.Выбор программы лечения и реабилитации больных БА определяется с учетом клинического варианта течения болезни и степени компенсаторного напряжения или декомпенсации систем защиты и адаптации.

Практические рекомендации

1. С целью выбора оптимальной лечебной программы у больных БА предложен новый дополнительный иммунологический критерий оценки тяжести БА - ИАВ, отражающий степень напряженности в системе иммунитета и компенсаторных реакций данной системы. Увеличение показателя более 0,100 при неуточненной форме заболевания или более 0,080 при ЭнБА и более 0,130 при ЭкБА указывает на тяжелое течение БА, требует ограничения в применении методов иммуностимуляции, указывает на необходимость назначения наряду с ингаляционными формами глюкокортикоидов системного действия.

2. Учитывая сложности дифференциальной диагностики БА и хронической обструктивной болезни легких в клинической практике, для выбора оптимальной лечебной программы целесообразно определять дополнительные дифференциальные критерии, указывающие на ведущие механизмы иммунопатогенеза заболевания. Наиболее простыми, доступными в повседневной клинической практике являются: соотношение Эо/Н и Эо/СОЭ. При увеличении соотношения Эо/Н до 0,060 и более, а также при величине соотношения Эо/СОЭ - 20 и более диагностируется БА, напротив при снижении соотношения Эо/Н ниже 0,060 и соотношения Эо/СОЭ ниже 20 диагностируется ХОБЛ. При расхождении указанных признаков следует назначать лечение согласно ведению больных БА, понимая, что полного восстановления функции внешнего дыхания у таких пациентов, как правило, не наблюдается.

3. Рекомендуется методика оценки адаптационных реакций системы иммунитета, гемостаза и проатерогенных изменений у больных с заболеваниями легких, заключающаяся в следующем.

При изучении состояния систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови у больных воспалительными заболеваниями системы дыхания следует учитывать наличие адаптационных реакций, проявляющихся в установлении стойких

взаимосвязей между параметрами системы реагирования.

Основными компенсаторными изменениями являются:

- снижение ИАВ, связанного с относительным снижением активности Т-клеточного звена и/или увеличением концентрации иммуноглобулинов основных трех классов (М, О, А) в сыворотке крови (в пределах нормальных значений);

- небольшое снижение или увеличение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (ФЧ, ИАФ);

- изменение показателей коагуляционного гемостаза (АКТ, Г1ТВ), связанных с гиперкоагуляционными тенденциями (в пределах нормальных значений);

- увеличение проатерогенных фракций липидного спектра крови (чаще р-холестерина).

Основными признаками декомпенсации являются:

- увеличение индекса аллергического воспаления, что обусловлено необычно высокой активностью Т-клеточного звена и/или снижением концентрации одного или нескольких классов иммуноглобулинов в крови;

- значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФЧ, ИАФ);

- появление патологических критериев гиперкоагуляции (уменьшение времени АКТ или ПТВ) и/или гипокоагуляции (увеличение АПТВ, ТВ).

4. Рекомендуется регулярное наблюдение больных хронической обструктивной болезнью легких у кардиолога с целью ранней диагностики ИБС, ее профилактики и лечения.

5. Предложены лечебно-реабилитационные модули как рекомендации по рациональной лечебной и реабилитационной тактике в различных клинических ситуациях у больных бронхиальной астмой.

• Больным атопической (экзогенной) бронхиальной астмой легкой и средней тяжести наряду с элиминацией виновных аллергенов показано аллергологическое обследование с целью решения

вопроса о проведении аллерговакцинации. Параллельно в период аллерговакцинации или между курсами лечения аллергенами показано лечение с применением микроклимата соляных шахт или микроклиматических камер.

• Больным тяжелой атопической бронхиальной астмой целесообразно максимально использовать принципы элиминации виновных аллергенов, возможно с применением безаллергенных палат. Показана базисная терапия ингаляционными глюкокортикоидами, редко короткими курсами системных препаратов. В период клинического улучшения показано углубленное всестороннее обследование с целью выявления хронических латентных очагов инфекции, нарушений гормонального статуса. Применение метода специфической аллерговакцинации возможно только в период стабильного улучшения в условиях элиминации виновных аллергенов под контролем изучения иммунного статуса и гемостаза, целесообразно контролировать величину индекса аллергического воспаления, спонтанной агрегации томбоцитов, уровень фибриногена в крови, время ХП-зависимого лизиса фибринового сгустка.

• Больные эндогенной бронхиальной астмой, имеющие выраженное нарушение микробного пейзажа слизистых оболочек нуждаются в восстановлении противомикробной защиты. Наиболее рациональным является лечение иммуностимуляторами микробного происхождения (рибомунил).

• Больные тяжелой эндогенной бронхиальной астмой в период острой респираторной вирусной инфекции нуждаются в комплексной терапии с включением бронхолитической, противовоспалительной (глюкокортикоиды), детоксикационной (гемодез или кристаллоиды) терапии. Показана заместительная иммунотерапия нормальным человеческим иммуноглобулином или противогриппозным иммуноглобулином при отсутствии анамнестических данных о непереносимости белковых препаратов.

• При рецидивирующем течении респираторной вирусной инфекции необходимо обсуждение вопроса об иммуностимулирующей терапии индивидуально. Обязательно длительное применение эффективной противовоспалительной терапии ингаляционными и системными глюкокортикоидами.

• Больные эндогенной бронхиальной астмой, имеющие ожирение должны постоянно контролировать свой вес. Высокоэффективным методом является разгрузочно-диетическая терапия, особенно при наличии дополнительных показаний.

• "Аспириновая" бронхиальная астма не является однородным клиническим вариантом. В этой группе больных наиболее вероятной причиной обострения заболевания является инфекция. В лечебном плане необходимы предупреждение контакта с опасными нестероидными противовоспалительными препаратами, влияющих на обмен арахидоновой кислоты, элиминация виновных аллергенов в случае необходимости. Целесообразно контролировать иммунный статус, возможно применение иммуностимулирующей терапии.

• Лечение гормонозависимых пациентов требует особой осторожности, поскольку в данной ситуации трудно выбрать оптимальную дозу таблетированных глюкокортикоидов. Целесообразно периодически контролировать иммунный статус и гемостаз. Терапия должна быть обязательно комплексной и индивидуальной. Возможно применение иммуностимулирующей терапии препаратами бактериального происхождения.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Индекс активности фагоцитов как системный показатель противомикробной защиты у больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой в сочетании с кишечным дисбактериозом // Пульмонология, 1995.- Приложение, 5-й Национальный Конгресс

по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта 1995 г.: сборник-резюме - № 84. (Соавт. Туев А.В., Новикова Т.А.).

2. Влияние острой респираторной вирусной инфекции на иммунологические показатели у больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой //Пульмонология, 1995.-Приложение, 5-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта 1995 г.: сборник-резюме,- № 44. (Соавт. Жадова Т.А., Верихова Л.А.).

3. Клинико-иммунологические параллели и обоснование программы противовоспалительной терапии у больных бронхиальной астмой,- Автореф. дис...канд. мед. наук,- Пермь, 1996.- 22с.

4. Оценка эффективности комбинации препаратов ингакорт и дитек при лечении больных бронхиальной астмой //Пульмонология, 1996.- Приложение, 6-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля 1996 г.: сборник-резюме,- № 62. (Соавт. Жадова Т.А.).

5. Оценка иммунного статуса у больных бронхиальной астмой в зависимости от клинического варианта //Пульмонология, 1996.-Приложение, 6-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля 1996 г.: сборник-резюме.-№ 122.

6. Метафора в представлении клинической картины бронхиальной астмы //Пульмонология, 1996.- Приложение, 6-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля 1996 г., сборник-резюме, № 432. (Соавт. Мишланова С.Л.).

7. Влияние бактериальной инфекции на иммунологические показатели при заболеваниях легких //Итоговая научная сессия 1996 Пермской госуд. мед. Академии: тезисы докладов.- Пермь, 1996.-№ 161. (Соавт. Верихова Л.А.).

8. Иммунный статус при различных вариантах течения хронического бронхита //Пульмонология. Приложение. VII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-

резюме,- М., 1997,- С. 400.- № 1490. (Соавт. Верихова Л.А., Туев A.B.).

9. Индекс аллергического воспаления - новый иммунологический критерий диагностики тяжелой бронхиальной астмы //Пульмонология. Приложение. VII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме.- М., 1997,- С. 40.-№ 135. (Соавт. Туев A.B., Верихова Л.А.).

10.Обоснование программы противовоспалительной терапии у больных бронхиальной астмой /Итоговая научная сессия Пермской госуд. мед. академии: тезисы докладов.- Пермь, 1997.-№ 195.

11. Иммунный статус пациентов при хронических бронхообструктивных заболеваниях /I Региональный конгресс ассоциации врачей терапевтического профиля Пермской области, 25-27 сентября 1997: тезисы докладов,- Пермь, 1997,- С. 90. (Соавт. Туев A.B., Верихова Л.А.).

12.Особенности образования иммунологических терминов /Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: тезисы докладов XIII Российской науч. конф.: Челябинск, 1997,- С. 102. (Соавт. Мишланова С.Л.).

13.Влияние кортикостероидов на иммунный статус гормонозависимых больных бронхиальной астмой /Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: тезисы докладов XIII Российской науч. конф.: Челябинск, 1997.- С. 103. (Соавт. Верихова Л.А.).

14.Описание изобретения к патенту Российской Федерации на изобретение "Способ диагностики тяжелой бронхиальной астмы" № 2120635 /Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент). Науч.-исслед. отделение по подготовке официальных изданий. Подписное ФИПС, Per. ЛР № 040921.- М.: Отделение выпуска официальных изданий, 1998,- Юс. (Соавт. Туев A.B., Верихова Л.А.).

15.Состояние системы иммунитета и гемостаза под влиянием терапии рибомунилом у больных бронхиальной астмой //Пульмонология. Приложение. VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме.- М., 1998.- № 315. (Соавт. Верихова JI.A., Жадова Т.А., Мишланова СЛ.).

16.0 значении изучения иммунного статуса пациента при хронических бронхообструктивных заболеваниях //Пульмонология, 1998.- Приложение, Восьмой Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 1-4 июля 1998 г.: Сборник-резюме.- М., 1998,- № 1387. (Соавт. Туев A.B., Верихова JI.A.).

17.Влияние рибомунила на иммунный статус больных бронхиальной астмой //V Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство".- Москва, 1998.: тезисы докладов.- М., 1998,- С. 21. (Соавт. Туев A.B., Верихова Л.А., Жадова Т.А., Крендель Б.Ю.).

18.0собенности иммунного статуса у женщин с бронхиальной астмой в сочетании с фибромиомой матки /Итоговая научная сессия 1998 Пермской гоеуд. мед. академии: тезисы докладов.-Пермь, 1998,- № 183. (Соавт. Мишланова С.Л.).

19.Клинико-иммунологическая оценка эффективности специфической иммунотерапии у больных бронхиальной астмой /Вопросы теоретической и практической медицины: тезисы докладов. Республиканской молодежной научной конференции,-Уфа, 1998.- С. 64. (Соавт. Улицкая Е.В., Бабий М.В.).

20.Положительные и отрицательные стороны кортикостероидной терапии у больных бронхиальной астмой /Вопросы теоретической и практической медицины: тезисы докладов Республиканской молодежной научной конференции.- Уфа, 1998,- С. 64. (Соавт. Койкова А.П.).

21.Клиническое значение маркеров воспаления при бронхиальной астме //Пульмонология. Приложение. IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме.- М., 1999.- С. 33.-№ 1.107. (Соавт. Туев A.B.).

22.Маркеры воспаления при бронхиальной астме в клинической практике врача-терапевта //Пульмонология. Приложение. IX

Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник-резюме.- М., 1999.- № 115. (Соавт. Туев A.B.).

23 .Состояние системы иммунитета и гемостаза иод влияния лазерного облучения крови у больных бронхиальной астмой /Итоговая научная сессия Пермской госуд. мед. академии: тезисы докладов,- Пермь, 1999,- С. 92,- № Г44.

24.Безопасность и преимущества разгрузочно-диетической терапии у больных тяжелой бронхиальной астмой /Итоговая Научная сессия 1999 Пермской госуд. мед. академии: тезисы докладов.-Пермь, 1999.- С. 92,- № Г45.

25 .Влияние эреспала на фагоцитарную активность лейкоцитов у больных хроническим обструктивным бронхитом //VII Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство" Москва, 10-14 апреля 2000 г.: тезисы докладов.- М., 2000,- С. 113, 144. (Соавт. Жадова Т.А.).

26. Оценка поглотительной способности нейтрофилов при воспалительных заболеваниях системы дыхания /Итоговая научная сессия 2000 Пермской госуд. мед. академии: тезисы докладов,- Пермь, 2000,- № 217.

27.Метод выделения лейкоцитов для иммунологических исследований /Вопросы теоретической и практической медицины: тезисы докладов и программа Республиканской молодежной научной конференции и 65-й Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых Башкирского госуд. мед. ун-та.: Уфа, 2000,- Т. 1.- С. 36. (Соавт. Костина Ю.В., Кутина Е.В.).

28.Новые показатели фагоцитарной активности лейкоцитов в оценке состояния больных пневмонией /Вопросы теоретической и практической медицины: тезисы докладов и программа Республиканской молодежной научной конференции и 65-й Юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых Башкирского госуд. мед. ун-та.: Уфа, 2000.- Т. 1,- С. 35. (Соавт. Кутина Е.В., Костина Ю.В.).

29.Бронхиальная астма (иммунитет, гемостаз, лечение).- Пермь: ИПК Звезда, 2001.- 220с. (Соавт. Туев A.B.).

30.Прогностические критерии эффективности разгрузочно-диетической терапии у больных бронхиальной астмой //Разгрузочно-диетическая терапия в клинике внутренних болезней: перспективы внедрения метода в системе органов здравоохранения и санаторно-курортного лечения: материалы Республиканской научно-практической конференции в Республике Бурятия: г. Улан-Уде, май 2001 г. /Под ред. А.Н. Кокосова. Перевод на англ. язык. Ч.Ц Гармаевой, Ц.Б. Раднаевой.- СПб.: Издательство «Лань», 2001.- С. 46-50. (Соавт. Туев A.B., Жадова Т.А.).

31.Липидпродуцирующая способность лейкоцитов как фактор атерогенеза //Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: тезисы докладов. Москва, 9-11 октября, 2001.- С. 260.

32.Липидпродуцирующая способность лейкоцитов и атеросклероз магистральных сосудов у больных ИБС //Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: тезисы докладов. Москва, 9-11 октября, 2001.- С. 372. (Соавт. Туев A.B., Агафонов A.B.).

33.Особенности течения артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой /Итоговая научная сессия 2001 Пермской госуд. мед. академии: тезисы докладов.- Пермь, 2001.- С. 14. (Соавт. Хабаров A.B.).

34.Клиническая оценка функции лейкоцитов у больных с синдромом бронхиальной обструкции //Европейский конгресс по астме, 2001: тезисы,- М., 2001.- Т. 2,- С. 31.(Соавт. Туев A.B.).

35.Взаимосвязи в системе иммунитета у больных ишемической болезнью сердца //VII итоговая открытая научная конференция молодых ученых и студентов КГМА "Молодежь и медицинская наука в XXI веке": тезисы докладов.- Киров, 2001.- С. 49. (Соавт. Красилышкова Б.Б.).

Зб.Опыт работы иммунологической лаборатории курорта "Усть-Качка" //Проблемы курортологии и физиотерапии на рубеже веков /Материалы межрегинальной научю-практ. конф,- Москва -Пермь - Усть-Качка, 2001.- С. 44-46. (Соавт. Сидоров Д.В.).

37.Хронические обструктивные болезни легких: дифференциальная диагностика и лечение на курорте «Усть-Качка»: метод, рекомендации.- Пермь, 2002,- 23с. (Соавт. Корюкина И.П., Туев А.В., Сидоров Д.В.).

38,Оценка противоинфекционной защиты у больных хроническими заболеваниями легких и реабилитация на курорте «Усть-Качка»: метод, рекомендации.- Пермь, 2002,- 12с. (Соавт. Корюкина И.П., Туев А.В., Сидоров Д.В.).

39.Correlation between clinical and immunological data in patients with intrinsic bronchial asthma //International Journal of Immunorehabilitation, Abstracts of the 1 International Congress of Immunorehabilitation.- 1994.- № 1,- P. 361. (Tuev A.V., Verichova L.A., Jadova T.A.).

40.Immunological diagnostic markers of antimicrobical protection in bronchial asthma //Allergy, Suppl. 26, Vol.50, 1995.- Abstracts XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology, Madrid, Spain, 25-30 June 1995.- P. 299.- № P-0647. (Tuev A.V., Verichova L.A., Jadova T.A.).

41 .Inflammatory mechanisms and therapy in different clinical variants of bronchial asthma // Abstracts of 13th European Immunology Meeteng, Amsterdam, Netherlands, 22-25 June, 1997.-P. 5.13.17.

42.Уведомление о положительном результате формальной экспертизы по заявке № 95102703/14(004859). Способ диагностики прогрессирующей стенокардии у больных ишемической болезнью сердца. Приоритет установлен 23.04.00. (Соавт. Туев А.В.).

Мишланов Виталий Юрьевич Клинико-гомеостатичеекие и терапевтические аспекты у больных

воспалительными заболеваниями системы дыхания Автореферат рекомендуется к изданию Ученым советом при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Лицензия ПД№ 18-0143 от 15.11.2001

Подписано в печать 13.03.02. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,4. Формат 60 х 84/16. Набор компьютерный. Заказ № 38/2002

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614600, г. Пермь, Комсомольский пр., 29а, к. 113.