Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-генетические особенности желчнокаменной болезни в сочетании с метаболическим синдромом у женщин

На правах рукописи

ЛОГВИНЕНКО ЕВГЕНИЯ ВИТАЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ У ЖЕНЩИН

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2013

^ЯНВ 2314

005544477

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Григорьева Ирина Николаевна

Официальные оппоненты:

Кривошеее Александр Борисович доктор медицинских наук, профессор

кафедры факультетской терапии лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Солдатова Галина Сергеевна

Ведущая организация:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Красноярск

Защита диссертации состоится «_»_2013 г. в_час. на заседании

совета Д 001.029.01 при ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богатова, 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН

Автореферат разослан «_» ноября 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Кузнецов A.A.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Метаболический синдром (MC) и желчнокаменная болезнь (ЖКБ) широко распространены в популяции: 15-25% составляют больные с MC, 10-15% - больные с ЖКБ, причем в обоих случаях отмечается тенденция к «омоложению» и прогрессирующему росту числа больных (Метаболический синдром / Александров О. В. [и др.], 2006; С. Ю.Чубриева, Глухов Н. В., 2007; Полунина Т. Е., 2005; Звягинцева Т. Д., 2009). Удельный вес ЖКБ в общей структуре заболеваний органов пищеварения постоянно растет, что превращает медицинскую проблему еще и в социальную (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Егорова Е. Г., 2007; Вовк Е. И., 2011). Распространенность ЖКБ увеличивается не только с возрастом (Ивашкин В. Т., Маевская М. В., 2010), но и с метаболическими нарушениями: выявляется ЖКБ у лиц с сахарным диабетом в 17,6%, с избыточной массой тела - в 64,7%, с ожирением высоких градаций - до 100% случаев (Дорофе-енков М. Е., Сухарева Г. В., 2006; Корочина И. Э., 2008).

Ежегодно в мире выполняют около 2,5 млн оперативных вмешательств (холеци-стэктомий (ХЭ)) по поводу ЖКБ (Григорьева И. Н., Малютина С. К., Воевода М. И., 2010), в России их количество превысило 150 тыс. в год (Циммерман Я. С., 2010). У многих больных с ЖКБ в сочетании с MC отмечается полиорганная патология, что зачастую приводит к серьезным осложнениям после хирургического лечения ЖКБ. Поэтому социальная значимость изучения этих коморбидных состояний очевидна.

Учитывая то, что до настоящего времени среди ученых разных стран нет единого мнения о связи дислипопротеинемии с ЖКБ, остается актуальным дальнейшее изучение ассоциации ЖКБ и нарушений липидного обмена, наблюдающихся при MC.

Исследования последних лет выявили, что ожирение, как один из компонентов MC, приводит к воспалению жировой ткани, и воспалительный процесс играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов (Шварц В., 2009). Поэтому, изучая возможную ассоциацию между ЖКБ и MC, представляет интерес оценка роли воспалительных цитокинов у больных с ЖКБ в сочетании с MC и без MC, а также изучение связи уровня цитокинов и полиморфизма генов, кодирующих выработку одноименных цитокинов, поскольку подобных исследований нами не обнаружено.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) повреждает абсорбирующую функцию эпителия слизистой оболочки желчного пузыря (ЖП) (Rege R.V., 2000). У женщин с ЖКБ в постменопаузе было выявлено значительное повышение концентрации ФНО-а по сравнению с женщинами без ЖКБ (Shengelia М., Intskirveli N., 2012). В других работах, напротив, не обнаружено различий в концентрации ФНО-а у лиц с и без ЖКБ (Holzer A., Harsch S., 2008). Кроме того, ФНО-а участвует в патогенезе инсулинорези-стентности (ИР) и ожирения, поскольку полиморфизм в промоторной области -308 гена ФНО-а (ФНО-а -308G/A) приводит к его повышенной транскрипции в адипоцитах (Взаимосвязь полиморфизма гена TNF-a с клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности / Ройтберг Г. Е. [и др.], 2011).

Мы не обнаружили литературных сведений по изучению особенностей клинического течения ЖКБ в сочетании с MC и без MC у женщин, характера питания, показателей качества жизни, данных по исследованию связи между ЖКБ и MC с сывороточными уровнями липидов, цитокинов, полиморфизмом генов ФНО-а, ИЛ-lß, АРОЕ, что и обуславливает актуальность настоящей работы.

Цель исследования: выявить особенности гастроэнтерологической симптоматики, фактического питания и качества жизни у женщин с ЖКБ в сочетании с МС, а также определить показатели липидов, провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р) в сыворотке крови, полиморфизм генов ФНО-а, ИЛ-1[}, АРОЕ и установить возможные ассоциации между ними.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать величину основных компонентов МС у женщин, страдающих ЖКБ, выявить особенности клинического течения (частоту гастроэнтерологических симптомов, частоту оперативных вмешательств), фактического питания и качества жизни у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.

2. Оценить уровни липидов (ОХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП), провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р) в сыворотке крови у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.

3. Определить полиморфизм генов ФНО-а(-308в/А), ИЛ-1р(-511С/Т), АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4) у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.

4. Выявить возможную ассоциацию между особенностями гастроэнтерологической симптоматики, фактическим питанием, уровнями липидов, провоспалительных цитокинов и полиморфизмом генов ФНО-а, ИЛ-1{!, АРОЕ у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС.

Научная новизна исследования

Впервые в России проведен сравнительный анализ особенностей гастроэнтерологической симптоматики ЖКБ у женщин, страдающих МС и без МС, проанализированы ассоциации гастроэнтерологических проявлений с показателями фактического питания, качества жизни (КЖ), с уровнями ФНО-а, ИЛ-1Р в сыворотке крови, с полиморфизмом генов ФНО-а, ИЛ-1Р, АРОЕ, с показателями липидного обмена у женщин с холецисто-литиазом и после ХЭ в сочетании с МС и без МС.

Впервые показано, что при наличии МС у женщин ухудшается клиническое течение ЖКБ, превалирует травматичный способ оперативного лечения (открытая холеци-стэктомия (ОХЭ)) по сравнению с пациентками с ЖКБ без МС.

Впервые установлено, что у женщин с ЖКБ в сочетании с МС существенно снижено КЖ по шкалам ФФ, ФРФ, ЭРФ, ФБ, ОЗ опросника вР-Зб по сравнению с таковым как у женщин с ЖКБ без МС, так и у женщин с МС без ЖКБ.

Впервые проанализирован суточный рацион у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и доказано, что на фоне нормальной энергоценности рациона женщины с ЖКБ в сочетании с МС потребляют меньше растительных продуктов и больше животной пищи, что сопровождается учащением гастроэнтерологической симптоматики ЖКБ.

Впервые доказано, что несмотря на отсутствие разницы между женщинами с ЖКБ в сочетании с МС и без МС по полиморфизму генов ФНО-а (-308С/А), ИЛ-1р (-511С/Т), АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4), и связи между полиморфизмом генов ФНО-а и ИЛ-1Р и сывороточными уровнями одноименных цитокинов, у женщин с ЖКБ в сочетании с МС отмечено повышение среднего уровня ФНО-а в сыворотке крови, а также определена ассоциация между носительством минорных аллелей этих генов и наличием гастроэнтерологических симптомов у женщин с ЖКБ в сочетании с МС.

Практическая значимость полученных новых знаний

Полученные нами данные о прямой ассоциации между сопутствующим МС и более выраженной гастроэнтерологической симптоматикой у женщин с ЖКБ указывают на необходимость своевременной коррекции первых признаков МС у женщин с ЖКБ.

Выявленные особенности фактического питания у женщин с ЖКБ в сочетании с МС подтверждают важность обогащения их рациона растительными продуктами, а также ограничения потребления продуктов животного происхождения.

Зафиксированная воспалительная реакция у женщин с холецистолитиазом в сочетании с МС, что документировано наибольшим содержанием ФНО-а и ИЛ-ip в их крови, диктуют необходимость более жестких показаний к раннему проведению ХЭ у женщин этой группы.

Доказанная ассоциация минорных аллелей полиморфизмов генов ФНО-а (-308G/A), ИЛ-1/3 (-511 С/Т), АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4) с учащением гастроэнтерологических симптомов при ЖКБ позволит выделять группы вторичной профилактики по этому заболеванию у женщин с МС.

Материалы и методы исследования

Дизайн: открытое одномоментное клиническое исследование по типу «серия случаев». На проведение исследования получено положительное решение этических комитетов ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН и ГБУЗ НСО ГКБ №7. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

На базе ГБУЗ НСО ГКБ №7 в течение 2011-2012 г.г. был проведен набор женщин с ЖКБ и/или с МС сплошным методом. Всего было обследовано 133 женщины, которых разделили на три группы: в 1 группу вошли 67 женщин с ЖКБ в сочетании с МС (средний возраст 55,6±0,9 лет), во 2 группу - 30 пациенток с ЖКБ без МС (средний возраст 52,5±2,3 лет) и в 3 группу - 36 пациенток с МС без ЖКБ (средний возраст 55,1±1,3), р>0,05 для всех случаев. Между тремя группами пациенток не было статистически значимых различий и по индексу массы тела Кетле (в среднем, 32,2±3,7, 30,7±3,7 и 32,8±3,9, соответственно в 1, 2, 3 группах, р>0,05).

Критерии включения в исследование: женщины в возрасте 27-70 лет с ЖКБ в сочетании с МС, с ЖКБ без МС и женщины с МС.

Критерии исключения: женщины с ЖКБ в возрасте <27 лет или >70 лет, пациентки с тяжелыми соматическими заболеваниями, с циррозом печени, с гастрэктомией.

В 1 и 2 группах проведены клинический осмотр, анкетирование пациентов (опросник по фактическому питанию, «Short Form-36» - SF-36), биохимический и генетический анализы крови (концентрация ОХС, ХС ЛВП, ТГ, глюкозы, ФНО-а, ИЛ-1(3, полиморфизм генов ФНО-а, ИЛ-ip, АРОЕ), в 3 группе выполнены исследование КЖ (анкетирование по SF-36) и биохимический анализ крови (концентрация ОХС, ХС ЛВП, ТГ, глюкозы).

Диагноз ЖКБ выставляли при обнаружении конкрементов в ЖП, а также при обнаружении шрамов на передней брюшной стенке после операции по поводу ЖКБ и ультразвуковом подтверждении удаления ЖП и по выписке из хирургического отделения по поводу ХЭ.

В 1 группе оперативному лечению (холецистэктомии - ХЭ) подверглись 36 (53,7%) женщин. Во второй группе ХЭ была проведена у 19 (63,3%) женщин (р>0,05).

У пациенток 1 и 2 групп выясняли наличие наследственной отягощенное™ по ЖКБ (которая в 1 и 2 группах составила 49,2% и 50,0%),, наличие болей в области правого подреберья, изжоги, симптомов отрыжки воздухом или пищей, кислотой, горечью, чувства горечи во рту или тошноты, дискомфорта или чувства тяжести в эпигастрии или в правом подреберье, а также дискомфорта в низу живота, вздутии живота, связанном с изменением характера стула.

Критерии МС соответствуют требованиям NCEP (National Cholesterol Education Program, ATP-IH, США (2001) в модификации AHA/NHLBI (American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute) (2005), которые включают следующие признаки: основной признак - окружность талии (ОТ)>88 см у женщин, но при генетически обусловленной ИР точки разделения смещаются к >80 см у женщин; дополнительные признаки (любые два) - уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; уровень ХС ЛВП <1,3 ммоль/л для женщин; систолическое АД (САД) >130 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) >85 мм рт.ст.; уровень глюкозы натощак >5,6 ммоль/л. В нашей работе мы использовали ОТ>88 см у женщин, т.к. не изучали генетическую обусловленность ИР.

Фактическое питание изучали с помощью диетологического частотного опросника с указанием порций и частоты потребления продуктов за последние 3 месяца и вали-дизирован в Институте питания РАМН (А. Н. Мартинчик, 1998). Нутриентный и продуктовый набор, рассчитанный по математической модели (разработчик к.т.н. Веревкин Е.Г.), сравнивали с «Нормами физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах» (В. А. Тутельян, 2009).Для оценки КЖ мы использовали опросник MOS Short Form-36 Health Survey (SF-36) (Ware J„ 1998).

Концентрацию OXC, ТГ, ХС ЛВП определяли в ммоль/л по стандартной методике (зав. лаб. - проф., д.м.н. Рагино Ю.И.). Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Friedewald W.T. (1972), содержание ХС ЛОНП - по формуле Rifkind (1970), индекс ате-рогенносги (ИА) - по формуле (ОХС-ХС ЛВП)/ХС ЛВП (Климов А.Н., 1977).

Полученные уровни липидов сыворотки крови оценивали согласно рекомендациям NCEP ATP-III (2001) в модификации AHA/NHLBI (2005): оптимальные уровни ОХС <5,2 ммоль/л, ХС ЛВП>1 ммоль/л, ТГ<1,7 ммоль/л, ХС ЛНП<2,6 ммоль/л, ИА<4 ед.

Уровень глюкозы в сыворотке крови определяли энзиматическими методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» на биохимическом анализаторе FP-901 «Lab System». Концентрацию провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-ip определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Генотипирование выполняли в лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН (зав. лаб. - д.м.н. В. Н. Максимов). Полиморфизм генов (фактора некроза опухолей а (ФНО-а -G308A), интерлейкина 1 бета (ИЛ-ip -C51JT), АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4) тестировали с помощью опубликованных методик, основанных на ПЦР.

Статистическую обработку данных проводили с применением пакета прикладных программ SPSS (версия 13.0). Достоверность различий между признаками оценивали методами параметрической и непараметрической статистики. Анализ простых связей между переменными - корреляционный анализ (Пирсона, ранговой корреляции Спирмена). Отнощение шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) рассчитывали по таблице сопряженности. Достоверность различий между признаками оценивали методами параметрической (по критериям Стьюдента и Фишера) и непараметрической статистики (по критериям Mann-Whitney). Межгрупповые различия на основе сумм баллов оценивали при помощи критерия Chi-квадрат.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования состоял в наборе всех женщин с ЖКБ и/или с МС и клиническом осмотре пациенток с ЖКБ, включенных в настоящее исследование, сборе первичного материала для биохимического и генетического анализа, в создании базы данных, их обработке, обобщении, научной интерпретации и статистическом анализе результатов исследования.

Автор выражает благодарность за помощь в работе профессору, д.м.н. И. Н. Григорьевой; профессору, д.м.н. Ю. И. Рагино; в.н.с., д.м.н. В. Н. Максимову, к.х.н. М. П. Гришаеву, В. М. Большакову, к.т.н. Е. Г. Веревкину, с.н.с. Л. В. Щербаковой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие МС значительно ухудшает гастроэнтерологическую симптоматику неоперированной и оперированной ЖКБ у женщин.

2. У женщин с ЖКБ в сочетании с МС выявлено разбалансированное питание, а также снижение качества жизни по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС и с женщинами с МС без ЖКБ.

3. Частота аллелей и генотипов генов ФНО-а (3080/А), ИЛ-1 р (511 С/Т) и АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4) не отличались между женщинами, страдающими ЖКБ, в сочетании с МС и без МС.

4. Сывороточные уровни ФНО-а и ИЛ-ф не зависели от полиморфизмов соответствующих генов, однако у женщин с ЖКБ в сочетании с МС отмечено повышение среднего уровня ФНО-а в сыворотке крови.

5. Установлена ассоциация между гипертриглицеридемией (ГТГ), гипо-а-холестеринемией, повышенным потреблением животных жиров, уровнями ФНО-а в сыворотке крови, носительством минорных аллелей генов ФНО-а (-3080/А), ИЛ-1р (-511С/Т), АРОЕ (Е2, ЕЗ, Е4) и более выраженной гастроэнтерологической симптоматикой у женщин с ЖКБ в сочетании с МС.

Степень достоверности результатов работы

В исследование включено достаточное количество больных - 133 женщины. Современные клинико-лабораторные и генетические методы обследования, корректная математическая обработка данных, обеспечивают высокую достоверность полученных результатов. Все выдвигаемые положения и заключения достаточно аргументированы. Выводы диссертации полностью соответствуют поставленным задачам.

Реализация и внедрение результатов работы

Материалы кандидатской диссертации, ее выводы и рекомендации применяются в практической работе в КДО ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, ГБУЗ НСО ГКБ №7, БУЗ РА «Чемальская ЦРБ», используются на циклах усовершенствования и семинарских занятиях по липидологии, терапии в ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийских, международном и региональных научных форумах: 16, 17, 18 Российские гастроэнтерологические недели (Москва, 2010, 2011, 2012), 18, 19 научно-практические конференции "Достижения современной гастроэнтерологии" (Томск, 2010, 2011), 4 Сибирский гастрофорум (Новосибирск, 2011), Конгресс с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» (Новосибирск, 2011), 20 Объединенная Европейская Гастроэнтерологическая Неделя (Амстердам, 2012), XXXIX Сессия ЦНИ-ИГ (Москва, 2013).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 3 рисун-

ками и 12 таблицами. Список литературы состоит ш 97 отечественных и 136 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Средние значения компонентов МС - ОТ, САД, ДАД, глюкозы, ТГ и ХС ЛВП в сыворотке крови у пациенток 3-х групп представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Средние показатели компонентов МС у обследованных женщин, (М±т)

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа Pl-2 Р2-3 Pl-з

ОТ, см 101,90±0,99 94,17±1,50 104,14±1,37 <0,001 <0,001 >0,05

САД,мм.рт. ст. 159,33±1,54 124,47±2,61 153,61±1,42 <0,001 <0,001 <0,05

ДАД, мм. рт. ст. 94,57±1,01 74,83±1,57 89,72±1,80 <0,001 <0,001 <0,05

Глюкоза, ммоль/л 7,98±0,31 4,92±0,08 7,39±0,37 <0,001 <0,001 >0,05

ТГ, ммоль/л 2,04±0,11 1,32±0,07 1,95±0,14 <0,001 <0,001 >0,05

ХС ЛВП, ммоль/л U2±0,03 1,36±0,06 1,17±0,05 <0,05 <0,05 >0,05

У пациенток 1 группы ГТГ и гипо-а-холестеринемия встречались в 61,2% случаев, гипергликемия - в 88,1%, ОТ >88 см и АД >130/85 мм рт.ст. - в 100% случаев. Во 2 группе ОТ >88 см встречалась у 63,3% женщин, а АД >130/85 мм рт.ст. -у 23,3% женщин. ГТГ и гипо-а-холестеринемия одинаково часто встречалась у пациенток 1 группы (по 61,2%женщин), в отличие от 2 группы, где гипо-а-холестеринемия наблюдалась у 50,0%женщин (различия между 1 и 2 группами не достигли статистической значимости, р>0,05), а ГТГ-у 10,0% женщин (р<0,05).

У женщин 1 группы 3 компонента МС встречались в 19,4% 4 компонента - в 50,7% 5 компонентов - в 29,9%

При эпидемиологическом исследовании ВОЗ "MONICA" в неорганизованной популяции г. Новосибирска (1994-1995 г.г.) в репрезентативной выборке одного из районов г. Новосибирска - Кировском - было установлено, что распространенность избыточной массы тела составила 66,3% артериальной гипергензии - 30% ГТГ - 9,6% гипо-а-холестеринемии - 7,2% нарушенной толерантности к глюкозе - 7,3% три и более компоненгаМС выявлены у 10,7% лиц (Никитин Ю. П. и соавт., 2001). В исследовании Cojocaru С., Pándele G.I. (2010) наличие 4 или 5 компонентов МС увеличивало риск возникновения ЖКБв 3 раза (OR = 3,3, р <0,001).

При аналше гастроэнтерологической симптоматики мы выявили, что в 1 группе значительно чаще наблюдались изжога (80,6%случаевХ отрыжка (95,5%), горечь во рту (79,1%), тошнота (85,1%) по сравнению со 2 группой, где изжога, отрыжка, горечь во рту и тошнота составляли, соответственно, 46,7% 63,3% 30,0%, 36,7% случаев (р<0,01 для всех случаев), вздутие живота в 1 группе беспокоило 86,6% женщин, во 2 группе -63,3% женщин (р<0,05). Пациенток 1 группы существенно чаще беспокоила боль в правом подреберье (85,1% женщин) при сравнении со 2 группой (63,3% женщин) (р<0,05) (рисунок 1). Различия по частоте и характеру нарушений стула между пациентками 1 и 2 групп были незначимыми (р>0,05).

В 1 группе оперативному лечению подверглись 36 женщин (53,7%), во 2 группе ХЭ была проведена у 19 (63,3%) женщин (р>0,05). Открытая холецистэктомия (ОХЭ) проведена у 16 женщин (44,4%) в 1 группе, что в 4 раза чаще, чем у женщин 2 группы, где ОХЭ проведена у 3 пациенток (15,8%): отношение шансов (ОШ)=4,27, 95%довери-

тельный интервал (ДИ) 1,06-17,26, р=0,04. Лапароскопическая холецистэктомия (ЛХЭ) выполнена у 20 женщин (55,6%) в 1 группе и у 16 женщин (84,2%) во 2 группе (р<0,05).

1 группа

2 группа

□ Боль

Ш Отрыжка

□ Изжога

□ Горечь

□ Вздутие

□ Тошнота

* - р<0,05 ** - р<0,01 ***- р<0,0

Рисунок 1. Частота боли в правом подреберье, изжоги и диспепсических симптомов у женщин с ЖКБ в сочетании с МС.

Пациентки 1 группы по сравнению с пациентками 2 группы после ХЭ чаще предъявляли жалобы на боль в правом подреберье (91,7 и 63,2% случаев, соответственно. р<0,05), отрыжку (94,4 и 57,9% пациенток, соответственно, р<0,01), изжогу (77,8 и 36,8% случаев, соответственно, р<0,01), горечь во рту (83,3 и 31,6% случаев, соответственно, р<0,001), тошноту (83,3 и 31,6% случаев, соответственно, р<0,001), вздутие живота (88,9 и 63,2% случаев, соответственно, р<0,05). У женщин 1 и 2 групп после ХЭ не обнаружено существенных различий по характеру нарушений стула (р>0,05).

При сравнении средних показателей суточного потребления основных пищевых веществ и ЭЦ рациона у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС (таблица 2) мы обнаружили существенные различия между 1 и 2 группами по потреблению растительных и животных белков, растительных жиров, ХС, углеводов и ПВ (р<0,05 для всех случаев), сахара (р<0,01): пациентки 1 группы по сравнению с пациентками 2 группы меньше потребляли растительных белков, растительных жиров, общих углеводов, сахара, ПВ, но больше потребляли животных белков и ХС, что, вероятно, можно объяснить соблюдением диетических рекомендаций по ограничению простых углеводов пациентками с ЖКБ, страдающими МС.

В 1 группе наличие болевого синдрома в правом подреберье положительно коррелировало с потреблением общего жира (г!ю=0,20, р<0,05), ощущение горечи во рту и отрыжка положительно коррелировали с приемом животных жиров (гЬо=0,21, р<0,05 и 1+ю=0,27, р<0,05, соответственно). Значимой ассоциации между суточным рационом с другими клиническими проявлениями мы не обнаружили (р>0,05).

В 1 группе женщины с ЖКБ, перенесшие ХЭ, потребляли значительно больше растительных жиров (34,17±2,84 г/сут) по сравнению с пациентками с холецистолитиа-зом (24,44±2,51 г/сут, соответственно, р<0,05). По остальным показателям фактического питания у этих женщин существенных различий не выявлено (р>0,05).

ОоМЫаИ МЛ. и соавт. (2006) показали, что на высоколипидной диете снижен сократительный ответ ЖП в ответ на нейротрансмиттеры. Увеличенное потребление алиментарных жиров увеличивает образование кристаллов ХС, которые за счет миотоксич-

ности снижают фракцию выброса ЖП (МаЛиг А., 2007). Вероятно, этими фактами можно объяснить худшую переносимость жиров у женщин 1 группы.

Таблица 2 - Средние показатели потребления основных пищевых веществ (г/сут) и энергоценности рациона (ккал/сут) у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и без МС, (М±т)

Пищевые вещества 1 группа 2 группа Р

Общие белки 79,41±3,03 71,65±4,39 >0,05

белки растительные 22,6± 1,16 26,18±1,7 <0,05

белки животные 56,8±2,4 45,47±3,21 <0,05

Общие жиры 77,07±3,62 79,75±6,21 >0,05

жиры растительные 29,67±1,99 38,79±3,74 <0,05

жиры животные 47,41±2,65 40,96±4,47 >0,05

НЖК 26,06±1,33 24,99±2,15 >0,05

МНЖК 25,59±1,25 25,66±2,38 >0,05

ПНЖК 16,8±1,14 19,65±1,82 >0,05

ХС (мг/суг) 223,56±12,03 188,79±21,63 <0,05

Общие углеводы 161,63±8,49 194,77±15,65 <0,05

Сахар 74,05±4,45 107,34±12,22 <0,01

Крахмал 88,54±5,25 86,56±6,56 >0,05

ПВ 27,91±1,72 43,13±6,4 <0,05

эц 1691,42±73,35 1811,0±127,88 >0,05

КЖ у женщин с ЖКБ в сочетании с МС, оцененное с помощью опросника БР-Зб, представлено в таблице 3.

Таблица 3 - Средние показатели КЖ у пациенток 1, 2 и 3 групп по опроснику 5Р-

36 (%), (М±ш)

Шкалы опросника, % 1 группа Р1-2 2 группа Р2-3 3 группа Р1-3

ФФ 44,03±3,81 <0,01 79,00±4,03 <0,05 63,16±3,15 <0,05

ФРФ 10,82±3,77 <0,01 46,67±9,26 <0,05 32,50±4,83 <0,05

ФБ 34,28±2,49 <0,01 46,23±3,06 >0,05 45,58±3,76 <0,05

ОЗ 32,16±1,88 <0,01 45,67±2,69 >0,05 47,92±2,71 <0,05

ЖС 47,22±2,04 >0,05 55,00±2,94 >0,05 61,58±1,46 <0,05

СФ 76,12±3,20 >0,05 84,58±3,82 >0,05 80,56±3,61 >0,05

ЭРФ 17,58±5,39 <0,01 61,05±8,90 <0,05 43,86±5,10 <0,05

ПЗ 69,73±1,74 >0,05 70,13±2,81 >0,05 71,56±2,65 >0,05

Показатели КЖ по шкалам ФФ, ФРФ, ФБ, 03, ЭРФ у пациенток 1 группы были значительно снижены по сравнению с показателями КЖ пациенток 2 группы (р<0,01). Показатели КЖ по шкалам ЖС, СФ и ПЗ у женщин 1 и 2 групп существенно не различались (р>0,05). КЖ у пациенток 3 группы по пяти шкалам были сходными по сравнению с показателями КЖ у пациенток 2 группы (р>0,05), но КЖ было лучшим во 2 группе по шкалам ФФ, ФРФ, ЭРФ (р<0,05).

У пациенток 1 группы, перенесших ХЭ, значительно снижены показатели КЖ по сравнению с пациентками 2 группы, перенесшими ХЭ, по шкалам ФФ (45,56±4,23 и 74,21±5,65%, соответственно, р<0,001), ОЗ (31,94±2,92 и 42,37±3,41%, соответственно, р <0,05) и ЭРФ (20,35±6,67 и 49,07±11,49%, соответственно, р<0,05). По другим шкалам

опросника SF-36 не было выявлено достоверных различий в показателях КЖ между пациентками 1 и 2 групп, перенесшими ХЭ. Нами не выявлено существенных различий средних показателей КЖ между пациентками с ЛХЭ и ОХЭ внутри 1 группы (р>0,05) и внутри 2 группы (р>0,05).

В работах Григорьевой И.Н., Романовой Т.Н. (2005-2011) было установлено снижение КЖ у больных ЖКБ по сравнению как с лицами без ЖКБ, так и с популяционны-ми данными (Кущенко С.Н., 2009). Литвиновой Н.В. и соавт. (2009) возраст, пол пациента, давность хирургического вмешательства не коррелировали с показателями КЖ. В нашей работе также не отмечено корреляции между параметрами КЖ и возрастом женщин с ЖКБ и давностью проведения ХЭ.

Средний уровень ОХС сыворотки крови был существенно выше у пациенток 1 и 3 групп (6,06±0,14 и 5,97±0,18 ммоль/л, соответственно) в сравнении с пациентками 2 группы (5,29±0,21 ммоль/л, р<0,01 и р<0,05, соответственно). Выявлено существенное увеличение среднего уровня ТГ у пациенток 1 и 3 групп (2,04±0,11 и 1,95±0,14 ммоль/л, соответственно) по сравнению с пациентками 2 группы (1,32±0,07 ммоль/л, р<0,001 в обоих случаях). Причем у пациенток 2 группы средние показатели ТГ не превышали нормативы. Также во 2 группе пациенток с ЖКБ без МС выявлены меньшие показатели ХС ЛОНП (0,26±0,02 ммоль/л), ХС ЛНП (3,67±0,19 ммоль/л), меньшая величина ИА (3,02±0,18) сыворотки крови по сравнению с пациентками 1 группы, где средние уровни ХС ЛОНП составляли 0,41±0,02 ммоль/л, р<0,001, ХС ЛНП - 4,43±0,14 ммоль/л, р<0,01, ИА - 4,19±0,20 ед, р<0,001. Средние показатели ХС ЛВП у пациенток 2 группы были существенно выше (1,3б±0,06 ммоль/л) по сравнению с пациентками 1 группы (1,22±0,03 ммоль/л, р<0,05).

Ассоциацию дислипидемии с ЖКБ изучают более двух десятилетий в разных странах, но результаты остаются противоречивыми. Связь между наличием ГТГ с ЖКБ выявлена итальянскими учеными в исследовании GREPCO (1988), но Jorgensen Т. (1989) не обнаружил связи ЖКБ и уровня липидов сыворотки крови. В некоторых работах ГТГ и гипо-аХС признаны факторами риска для холестериновой ЖКБ (ХЖКБ) (Zak А., 2007; Smelt А.Н. 2010), однако Tirziu S. и соавт. (2008) не отметили связи между ЖКБ с ГТГ и гипо-а-холестеринемией. Cojocaru С. и соавт. (2010) выявили повышение риска развития ХЖКБ с увеличением количества компонентов МС, но не отмечено статистически значимого влияния дислипидемии на развитие ЖКБ. В нашем исследовании у женщин ГТГ положительно коррелирует с наличием ЖКБ в сочетании с МС (р<0,05). Ассоциации между наличием гипо-а-холестеринемии и ЖКБ у женщин нами не выявлено (р>0,05). По-видимому, среди обследованных нами пациенток гипо-а-холестеринемия в большей степени является атрибутом МС, чем ЖКБ.

В 1 группе мы обнаружили положительную ассоциацию тошноты с ГТГ (rho=0,44, р<0,05), наличия боли в правом подреберье - с гиперхолестеринемией (ГХС) (rho=0,37, р<0,05). Во 2 группе тошнота также положительно коррелировала с ГТГ (rho=0,27, р<0,05). По другим клиническим проявлениям у пациенток 1 и 2 групп не выявлено ассоциации с дислипидемией (р>0,05). Эти данные согласуются с результатами Spirt В.А. и соавт. (1995) о более выраженном болевом синдроме при ГТГ и ГХС у женщин с ЖКБ.

Оценивая уровни провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1(3, мы обнаружили меньшие средние показатели концентрации ФНО-а в сыворотке крови у пациенток 2 группы (1,35±0,21 пг/мл) по сравнению с пациентками 1 группы (4,60±0,51 пг/мл, соответственно, р<0,001). Среди пациенток двух групп средние показатели ИЛ-ip в сыворотке крови практически не различались: в 1 группе - 0,47±0,09 и во 2 группе -

0,41±0,14 пг/мл (р>0,05). По данным американских авторов у пациентов с ЖКБ показатели воспаления были существенно выше, чем у лиц без ЖКБ (Al-Azzawi Н.Н. и соавт., 2007). Однако в работе Novovic S., Andersen A.M., Ersb0ll A.K. (2009) не было разницы в показателях ФНО-а у больных с ЖКБ и без ЖКБ.

У пациенток с холецистолитиазом в сочетании с МС обнаружены самые высокие сывороточные уровни ФНО-а (6,05±0,92 пг/мл) по сравнению как с пациентками 1 группы, перенесшими ХЭ (3,36±0,42 пг/мл, р<0,05), так и с пациентками 2 группы с холецистолитиазом без МС (1,37±0,33 пг/мл, р<0,001) (таблица 4).

Таблица 4 - Средние уровни ФНО-а и ИЛ-в сыворотке крови у пациенток с холецистолитиазом и перенесших ХЭ, в сочетании с МС и без МС, пг/мл, (М±т)

Показатель 1 группа 2 группа

ХЭ Холецисто-литиаз Р ХЭ Холецисто-литиаз Р

ФНО-а 3,36±0,42 6,05±0,92 <0,05 1,34+0,28 1,37±0,33 >0,05

ил-ip 0,33±0,08 0,64±0,16 <0,05 0,46±0,17 0,32±0,24 >0,05

Средние уровни ИЛ-1Р оказались также существенно выше у женщин 1 группы с холецистолитиазом (0,64±0,1б пг/мл) по сравнению с женщинами 1 группы, перенесшими ХЭ (0,33±0,08 пг/мл, р<0,05) и с женщинами 2 группы с холецистолитиазом без МС (0,32±0,24 пг/мл, р<0,05).

При анализе связи гастроэнтерологических симптомов у женщин с ЖКБ с исследуемыми провоспалительными цитокинами мы обнаружили, что наличие боли в правом подреберье, отрыжки и тошноты положительно коррелировали с сывороточными уровнями ФНО-а у женщин 1 группы (гЬо=0,26, р<0,05; гЬо=0,28, р<0,01 и г!ю=0,24, р<0,05, соответственно), у пациенток 2 группы отмечалась положительная ассоциация боли в правом подреберье только с уровнями ФНО-а в крови (г1ю=0,28, р<0,05).

Таким образом, у пациенток 1 группы выявлено достоверное повышение средних показателей концентрации ФНО-а в сыворотке крови по сравнению с пациентками 2 группы. У пациенток 1 группы с холецистолитиазом, уровни ИЛ-1Р в сыворотке крови были значимо выше, чем соответствующие показатели у пациенток во 2 группе с холецистолитиазом и чем у пациенток в 1 группе, перенесших ХЭ. У женщин обеих групп отмечена положительная ассоциация показателей ФНО-а с болевым синдромом в правом подреберье, а в 1 группе - еще и с отрыжкой и тошнотой.

ФНО-а не только вызывает дисфункцию в сократимости гладких мышц, повышение резистентности к инсулину (ОШо1еаих I. и соавт., 2003; Ра/х1гак К. И соавт., 2004), но и является холестерин-пронуклеирующим фактором, что является начальной стадией формирования желчных камней (Кпг1 Ь. и соавт., 2006). В нашем исследовании показано повышение уровня ФНО-а у женщин с холецистолитиазом, положительная корреляция между уровнями ФНО-а и ТГ в крови (р<0,05) и ИА (р<0,05). Однако необходимы дальнейшие исследования в этом направлении, в частности, выявление динамики в сывороточных показателях ФНО-а в проспективных наблюдениях больных ЖКБ.

Мы изучили распределение аллелей и генотипов по полиморфизму в кодирующей части гена АРОЕ у женщин в неорганизованной взрослой популяции г. Новосибирска в возрасте 25-64 лет, по данным Шахтшнейдер Е. В. (2004), и у женщин с ЖКБ в сочетании с МС. Средний возраст в выборке из женщин г. Новосибирска (51,3±0,9 лет) не отличался от такового у обследованных нами женщин двух групп (р>0,05). У женщин с

ЖКБ в сочетании с МС наиболее распространенным был аллель ЕЗ (70,1%), аллель Е4 встречался у 17,2% лиц, аллель Е2 - у 12,7%, что, в сравнении с пациентками с ЖКБ без МС, в 1,3 раза чаще в отношении аллеля Е4 и в 1,5 раза чаще для аллеля Е2. При сравнении частот генотипов и аллелей АРОЕ у женщин в неорганизованной взрослой популяции г. Новосибирска в возрасте 25-64 лет с обследованными нами женщинами не было выявлено существенных различий (р>0,05), хотя частота аллеля Е4 у женщин с ЖКБ в сочетании с МС была в 1,4 раза выше, чем у женщин г. Новосибирска. В одних работах демонстрируется положительная связь между ЖКБ и наличием аллеля АРОЕ4 в генотипе (Bertomeu А., 1996; Niemi M., 1999; Fischer S., 2001; Van Erpecum KJ., 2003), в других - обратная (Lin Q.Y., 1999; Boland L.L., 2006), в третьих - отсутствие такой ассоциации (Ко C.C.W., 2000; Dixit M., 2006; Hasegawa К., 2003; Mella J.G., 2007).

В рамках программы ВОЗ «MONICA» сотрудниками НИИ терапии СО РАМН в 1994-1995 г.г. была обследована репрезентативная выборка из неорганизованной популяции г. Новосибирска и было установлено, что среди женщин без ЖКБ и с ЖКБ в возрасте 25-64 лет частоты аллелей и генотипов полиморфизма кодирующей части гена АРОЕ практически не различались: например, частота аллеля АРОЕ4 у них составляла 0,130 и 0,102, соответственно, р>0,05 (Григорьева И.Н., 2001).

При анализе частот аллелей гена АРОЕ у женщин двух групп обращает на себя внимание достоверно более высокая частота аллеля ЕА (21,8%, р<0,01) и более низкая частота аллеля Е2 (6,4%, р<0,05) у женщин, перенесших ХЭ, чем у женщин с холеци-столитиазом (8,3% и 17,9% соответственно). В 1 группе носители аллеля ЕА чаще подвергались ХЭ (0111=2,3; 95% ДИ 1,03-5,14; р<0,05), а носителям аллеля £2, напротив, реже проводили ХЭ (0Ш=0,27; 95% ДИ 0,1-0,73; р<0,01). В Финляндии (1993) у пациентов с ЖКБ, перенесших ХЭ, значительно чаще встречался аллель ЕА гена АРОЕ, чем аллели ЕЗ и Е2, у этих же пациентов отмечены более высокое среднее содержание ХС в желчных конкрементах, появление кристаллов моногидрата ХС в желчи сразу же после операции, снижено среднее время нуклеации (Juvonen Т., 1993). Сходные результаты получены в испанском исследовании, но наблюдались только у женщин, причем распространенность аллеля Е4 увеличивалась с возрастом (Bertomeu А., 1996). У женщин с верифицированной ХЖКБ было выявлено, что наличие генотипов АРОЕЗ/Е4 и Е2/Е4 сопровождается значительно более высоким уровнем ХС в желчи, чем при генотипе Е2/ЕЗ (Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., 2007).

Мы не обнаружили существенных различий между двумя группами обследованных нами женщин по частоте аллелей по полиморфизму генов ФНО-а (-308 G/A) — 21,6% и 11,7% в 1 и 2 группах, соответственно, р>0,05 и ИЛ-lfî (-511 С/Т) - 32,1% и 31,7% в 1 и 2 группах соответственно, р>0,05. При сравнении средних уровней цигоки-нов (ФНО-а и ИЛ-lp) в сыворотке крови между носителям и минорного и мажорного аллелей генов ФНО-а и ИЛ-ip внутри каждой группы мы не выявили существенных различий. В 1 группе у носителей аллеля G гена ФНО-а средние уровни ФНО-а в крови составляли 4,60±0,51 пг/мл, у носителей аллеля А - 4,91±0,73 пг/мл (р>0,05), во 2 группе у носителей аллеля G - 1,31±0,21 пг/мл, у носителей аллеля А - 1,19±0,33 пг/мл (р>0,05). Средние уровни ИЛ-ip в крови в 1 группе при наличии аллеля С гена ИЛ-If! составляли 0,42±0,07 пг/мл, при наличии аллеля Т— 0,48±0,12 irrAiл (р>0,05), во 2 группе с аллелем С гена Я/7-//? средние сывороточные уровни ИЛ-ip в крови были 0,41 ±0,15 пгА1л, с аллелем Т— 0,36±0,16 пг/мл (р>0,05).

Средние показатели KJl-ip в сыворотке крови между 1 и 2 группами практически не различались (р>0,05). Сравнивая средние уровни исследуемых сывороточных цито-кинов между двумя группами, мы обнаружили, что у женщин 1 группы как при наличии

в генотипе наиболее распространенного аллеля С, так и при наличии аллеля А средний уровень ФНО-а существенно выше, чем у женщин 2 группы (р<0,001) (таблица 5).

Таблица 5 - Средние уровни ФНО-а и ИЛ-lß в сыворотке крови у пациенток -носителей различных аллелей соответствующих генов, пг/мл, (М±т)

Аллели генов 1 группа 2 группа р

ФНО-а ИЛ-lß ФНО-а ИЛ-lß

ФНО-а G 4,60±0,51 - 1,31 ±0,21 - р<0,001

ФНО-а А 4,91±0,73 - 1,19±0,33 - р<0,001

IL-Iß С 0,42±0,07 - 0,41±0,15 >0,05

IL-Iß Т - 0,48±0,12 - 0,36±0,16 >0,05

У женщин 1 группы отмечена положительная связь между наличием тошноты, изжоги, горечи во рту и носительством аллеля Т гена ИЛ-1Р (р<0,01 во всех случаях). Наличие болевого синдрома в правом подреберье положительно коррелировало с носительством аллеля А гена ФНО-а у женщин 1 группы, перенесших ХЭ (р<0,01). Во 2 группе среди женщин, перенесших ХЭ, выявлена сходная ассоциация (р<0,05). В 1 группе наличие боли в правом подреберье, изжоги, горечи во рту, тошноты, вздутия живота положительно связано с носительством аллеля Е4 было (р<0,05 во всех случаях). Во 2 группе статистически значимой была ассоциация между горечью во рту и носительством аллеля Е4 (р<0,05). В 1 группе носители аллеля Е4 чаще подвергались ХЭ (ОШ = 2,3, 95 % ДИ 1,03-5,14, р<0,05), а носителям аллеля Е2, напротив, реже проводили ХЭ (ОШ = 0,27, 95 % ДИ 0,1-0,73, р<0,01).

Таким образом, изучение - с позиций клинициста — роли факторов нарушений липидного обмена и воспаления, фактического питания и качества жизни является актуальной проблемой, решение которой может привести к разработке новых методов диагностики и лечения при сочетании метаболических нарушений и желчнокаменной болезни. Определение полиморфизмов указанных генов у женщин с ЖКБ, особенно в сочетании с МС, нам представляется целесообразным для разработки и проведения индивидуальных мероприятий по ранней профилактике осложнений данной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании полученных нами данных, наличие МС у женщин с ЖКБ, как с холецистолитиазом, так и после ХЭ, ассоциировано с более частой и выраженной гастроэнтерологической симптоматикой. У женщин с ЖКБ в сочетании с МС чаще выполнялось оперативное лечение более травматичным способом (ОХЭ). Мы выявили, что у женщин с ЖКБ в сочетании с МС средние показатели липидов в сыворотке крови (ОХС, ТГ, ХС ЛОНП, ХС ЛНП) были выше, а средние уровни ХС ЛВП в крови -ниже, по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС. Средние уровни ФНО-а в крови были выше у женщин с ЖКБ в сочетании с МС по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС, особенно высокие показатели ФНО-а отмечены у пациенток с камнями в желчном пузыре в сочетании с МС. При анализе фактического питания обнаружено, что женщины с ЖКБ в сочетании с МС потребляли общего жира даже несколько меньше рекомендуемой ВОЗ нормы, но у этих пациенток потребление продуктов животного происхождения (жиров и белков) было четко связано с болевым синдромом в правом подреберье и с

диспептическими симптомами, что, вероятно, диктует необходимость разработки особых диетических рекомендаций для этих пациенток. Поскольку уровень качества жизни, связанного со здоровьем является, хотя и субъективным, но все же обобщающим показателем самочувствия пациента, поэтому, в дополнение к вышеописанным параметрам, установленное нами худшее КЖ у женщин с ЖКБ в сочетании с МС по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС и с женщинами с МС без ЖКБ ориентирует врачей на более пристальное внимание к пациенткам с данной сочетанной патологией.

Выводы:

1. У женщин с ЖКБ в сочетании с МС средние значения компонентов МС составляли: ОТ - 101,90±0,99 см, САД - 159,33±1,54 мм. рт. ст., ДАД - 94,57±1,01 мм. рт. ст., глюкоза - 7,78±0,31 ммоль/л, ТГ - 2,04±0,11 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,22±0,03 ммоль/л. Средние показатели ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ИА сыворотки крови у женщин с ЖКБ в сочетании с МС были существенно выше, чем у женщин с ЖКБ без МС (р<0,05).

2. Болевой синдром в правом подреберье, изжога и диспептический синдром значительно чаще наблюдались у женщин с ЖКБ в сочетании с МС по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС (р<0,05). Частота холецистэкгомий у женщин с ЖКБ в сочетании с и без МС была сходной (57,3% и 63,3%), при этом у женщин с ЖКБ в сочетании с МС чаще выполняли ОХЭ, чем у женщин с ЖКБ без МС (44,4% и 15,8%, р<0,05), а у женщин с ЖКБ без МС - ЛХЭ (55,6% и 84,2%, р<0,05).

3. Женщины с ЖКБ в сочетании с МС потребляли значительно меньше растительных белков и жиров (22,6±1,16 и 29,67±1,99 г/сут), общих углеводов и пищевых волокон (161,63±8,49 и 27,91 ±1,72 г/сут), чем женщины с ЖКБ без МС (26,18±1,7, 38,79±3,74, 194,77±15,65 и 43,13±6,4 г/сут, соответственно, р<0,05 во всех случаях). Женщины с ЖКБ в сочетании с МС потребляли достоверно больше животных белков, чем женщины с ЖКБ без МС (56,8±2,4 и 45,47±3,21 г/сут, р<0,05).

4. Качество жизни, оцененное с помощью опросника 8Р-36, у женщин с ЖКБ в сочетании с МС было снижено по шкалам «физического функционирования», «физического ролевого функционирования», «физической боли», «общего здоровья» и «эмоционального ролевого функционирования» по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС (р<0,05), а также КЖ у женщин с ЖКБ в сочетании с МС было снижено по этим же шкалам и по шкале «жизненной силы» по сравнению с женщинами с МС без ЖКБ (р<0,05).

5. Частоты генотипов и аллелей полиморфизма генов ФНО-а (ЗОвй/А), ИЛ-1/3 (511С/Т), кодирующей части гена АРОЕ практически не различались у женщин с ЖКБ в сочетании с МС и у женщин с ЖКБ без МС. Сывороточные уровни ФНО-а иИЛ-1р не зависели от полиморфизмов соответствующих генов, однако у женщин с ЖКБ в сочетании с МС отмечено повышение среднего уровни ФНО-а в сыворотке крови по сравнению с женщинами с ЖКБ без МС (р<0,001), средние показатели ИЛ-1(3 в сыворотке крови между группами существенно не различались (р<0,05). У женщин 1 группы с холецистолитиазом выявлены более высокие показатели ФНО-а (6,05±0,92 и 0,64±0,16 пг/мл) и ИЛ-1Р, чем у женщин 2 группы с холецистолитиазом (1,37±0,33 и 0,32±0,24 пг/мл, р<0,05) и чем у женщин 1 группы, перенесших ХЭ (3,36±0,42 и 0,33±0,08 пг/мл, р<0,05).

6. У женщин с ЖКБ в сочетании с МС болевой синдром в правом подреберье ассоциирован: с ГХС (р<0,05), с носительством аллеля А гена ФНО-а (р<0,01), аллеля АРОЕ4 (р<0,05), с уровнем ФНО-а в сыворотке крови (р<0,05), с потреблением общего жира (р<0,05); изжога ассоциирована с ГТГ (р<0,05), с носительством аллеля Т гена ИЛ-1 Р

(р<0,05), аллеля АР0Е4 (р<0,05); диспептические симптомы ассоциированы: с ГТГ (р<0,05), содержанием ФНО-а в крови (р<0,05), с носительством аллеля Т гена /£-//? (р<0,05), аллеля АРОЕ4 (р<0,05), с потреблением общего жира (р<0,05) и животных жиров (р<0,05), а у женщин с ЖКБ без МС болевой синдром в правом подреберье ассоциирован: с носительством аллеля А гена ФНО-а (р<0,05), содержанием ФНО-а в крови (р<0,05), с потреблением животных белков (р<0,05); диспептические симптомы ассоциированы: с ГТГ (р<0,05) и носительством аллеля АРОЕ4 (р<0,05).

Практические рекомендации:

1. При первых признаках МС у женщин нужно принимать во внимание возможность образования желчных камней и рекомендовать визуализирующую диагностику состояния билиарного тракта не реже, чем 1 раз в полгода, а также проводить первичную профилактику ЖКБ с использованием препаратов урсодезоксихолевой кислоты, желчегонных лекарственных средств.

2. Рекомендуется динамический контроль за уровнями ФНО-а и ИЛ-10 в сыворотке крови у женщин с ЖКБ в сочетании с МС.

3. Среди женщин в группе риска ЖКБ в сочетании с МС целесообразно активно проводить лечебно-профилактические мероприятия: нормализацию массы тела, коррекцию липидных нарушений, артериальной гипертензии, изменение характера питания, образа жизни.

4. Раннее выявление сочетания у женщин ЖКБ с МС и своевременное немедикаментозное и медикаментозное воздействие на факторы, ухудшающие гастроэнтерологическую симптоматику у женщин с ЖКБ, позволит улучшить качество жизни, снизить количество травматичных хирургических методов лечения (ОХЭ), что сократит сроки временной и стойкой нетрудоспособности, инвалидности и смертности, связанных с ЖКБ.

Список публикаций по теме диссертации

1. Качество жизни у больных желчнокаменной болезнью с и без метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова, Т. М. Никитенко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - № 5. - Приложение № 32. - С. 436.

2. Анализ продуктового набора у больных ЖКБ с и без метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, О. М. Брагина, Е. В. Логвиненко, Е. Г. Веревкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - № 5 — Приложение №32. - С.127.

3. Григорьева, И. Н. Роль ожирения, как компонента метаболического синдрома, при желчнокаменной болезни / И. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко // Сибирский вестник гастроэнтерологии, гепатологии. — 2010. - № 24. — С. 37-39.

4. Взгляд на желчнокаменную болезнь через призму метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко, А. Ю. Ямлиханова [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31. - № 5. - С. 72-78.

5. Уровни липидов у больных желчнокаменной болезнью с и без метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова, Ю. И. Рагино, Е. В. Логвиненко / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2011. - № 1. - Приложение № 37. - С. 177.

6. Особенности цитокинового статуса и перекисного окисления липидов у больных желчнокаменной болезнью с и без метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова, Ю. И. Рагино, Е. В. Логвиненко // Российский журнал гастроэнте-

рологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 1. - Приложение № 37. - С. 178.

7. Григорьева, И. Н. Корреляция между уровнями ФНО-альфа и липидов крови у больных ЖКБ с и без метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, Е. В. Логви-ненко, Ю. И. Рагино // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 1. - Приложение № 37. - С. 180.

8. Полиморфизм генов TNF-a и IL-P у пациентов с метаболическим синдромом и с постхолецистэктомическим синдромом / И. Н. Григорьева, В. Н. Максимов, Т. М. Никитенко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 5. - Приложение № 38. - С. 145.

9. Григорьева, И. Н. Уровни цитокинов семейства интерлейкина 1 у больных ЖКБ с и без метаболического синдрома / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова, Е. В. Логви-ненко // Материалы XVII Российского конгресса «Гепатология сегодня». - М., 2012.-С. 64.

10. Уровни интерлейкина-1-бета и фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке крови у больных ЖКБ с различной давностью заболевания / И. Н. Григорьева, Т. И. Романова, Е. В. Логвиненко, М. П. Гришаев / Материалы XVIII Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2012. - С. 108.

11. Липиды и цитокины крови у больных ЖКБ в сочетании с метаболическим синдромом / II. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко, М. П. Гришаев [и др.] // Вестник ИГУ. - 2012. - № 5. - С. 85-91.

12. IL-1 family cytokines levels in gall-stone patients with and without the metabolic syndrome / I. N. Grigorieva, M. P. Grishaev, Т. I. Romanova, E. V. Logvinenko // Gut. -2012. - Vol. 61. - S. 3. - P. A117 (P0062).

13. Частота аллелей гена APO E у больных желчнокаменной болезнью в сочетании с метаболическим синдромом / И. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко, В. Н. Максимов, М. И. Воевода // Материалы III съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск, 2012. - С. 55.

14. Полиморфизм гена АРОЕ и болевой и диспептический синдромы у больных с метаболическим синдромом и с желчнокаменной болезнью, осложненной билиарно-зависимым хроническим панкреатитом / И. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко, В. Н. Максимов [и др.] // Сборник тезисов Российской конференции «Гепатология сегодня».-М„ 2013.-С. 85.

15. Полиморфизм генов АРОЕ, IL-ip и TNF-a и клинические особенности течения желчнокаменной болезни у женщин в сочетании с метаболическим синдромом / И. Н. Григорьева, Б. В. Логвиненко, А. Ю. Ямлиханова [и др.] // Вестник НГУ.-2013.-Т. 11. - Вып. 2.- С. 69-65.

16. Полиморфизм генов IL-ip, TNF-a и их протеиновые продукты у женщин с ЖКБ в сочетании с метаболическим синдромом / И. Н. Григорьева, Е. В. Логвиненко, В. Н. Максимов, М. П. Гришаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - С. 169.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АРОЕ - аполипопротеин Е

ГТГ — гипертриглицеридемия

ГХС — гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительные интервалы

ЖКБ - желчнокаменная болезнь ЖП - желчный пузырь ЖС - жизненная сила ИА - индекс атерогенности ИЛ-1 р - интерлейкин 1 бета ИР - инсулинорезистентность КЖ - качество жизни

ЛХЭ - лапароскопическая холецистэктомия

МНЖК - мононенасыщенные жирные кислоты

МС - метаболический синдром

НЖК - насыщенные жирные кислоты

ОЗ - общее здоровье

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин крови

ОХЭ - открытая холецистэктомия

ОШ - отношение шансов

ПВ - пищевые волокна

ПЗ - психологическое здоровье

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

САД - систолическое артериальное давление

СФ- социальное функционирование

ТГ - триглицериды

ФБ - физическая боль

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФРФ - физическое ролевое функционирование

ФФ- физическое функционирование

ХЖКБ - холестериновая желчнокаменная болезнь

ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липоиротеидов высокой плотности ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХЭ - холецистэктомия

ЭРФ - эмоциональное ролевое функционирование ЭЦ - энергоценность

AHA/NHLBI - American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute

ATP-III - Adult Treatment Panel III

NCEP - National Cholesterol Education Program

Соискатель

Подписано в печать 21.11.2013. Печать цифровая Бумага офсетная. Формат А5. Тираж 100 экз. Заказ №2101

Отпечатано в типографии «АльфаПринт» 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 213 Тел. (383) 380-66-07