Автореферат и диссертация по медицине (14.02.04) на тему:Клинико-генетические особенности профессионального бронхита у работников промышленных предприятий

На правах рукописи

МИНГАЗОВА Светлана Раисовпа

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕ1ШОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО БРОНХИТА У РАБОТНИКОВ ПРОМЫШЛЕННЫХ ПРЕДПРИЯТИЙ

14.02.04 - медицина труда

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

2 2 СЕН 2011

МОСКВА-2011

4853534

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бакиров Ахат Бариевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Кузьмина Людмила Павловна

кандидат медицинских наук Евлашко Юрий Петрович

Ведущая организация: Московский областной научно-

исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ)

Защита состоится «_»_2011г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.001.012.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН (105275, г. Москва, пр. Буденного, д.31).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН (105275, г. Москва, пр. Буденного, д.31).

Автореферат разослан «_»_^_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических

наук, профессор Рубцова Нина Борисовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время профессиональный бронхит на промышленных предприятиях представляет большую медицинскую и социальную проблему, что обусловлено высокой распространенностью этой патологии, значительным экономическим ущербом, в связи с временной и стойкой утратой трудоспособности квалифицированных рабочих (Измеров Н.Ф., 2010; Милишникова В.В., 1998,2008; Чучалин А.Г., 2009).

Хронический бронхит относится к группе мультифакторных заболеваний, обусловленных сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетических признаков (Кузьмина Л.П., 1998, 2000, 2008; Кокосов А.Н., 2007; Бакиров А.Б., 2008; Joos L. et al, 2002; Barnes P., 2004). Присутствие различных компонентов в промышленном аэрозоле, их комплексное воздействие на органы дыхания в сочетании с многочисленными факторами экзо- и эндогенного характера в условиях различных производств, приводят к разнообразию клинических проявлений профессионального бронхита (Плюхин А.Е., Бурмистрова Т.Б., 2008; Любченко П.Н., 2000; Денисов Э.И., 2009).

В ответных реакциях организма на воздействие факторов производственной среды представляется актуальным изучение полиморфных генов предрасположенности, к которым относятся гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК). В научной литературе имеются работы, доказывающие роль полиморфных генов цитохрома Р-450, генов семейства глутатионтрансфераз в патогенетических механизмах развития профессиональных заболеваний бронхо-легочной системы, профаллергодерматозов (Кузьмина Л.П., 1998, 2009, 2010; Баранов B.C., 2000; Рахманин Ю.А. с соавт., 2006; Коляскина М.М., 2010; Лазаришвили H.A., 2006). Показана также значимость этих систем в развитии производственно обусловленных заболеваний сердечно-сосудистой системы, нарушений репродуктивной функции (Викторова Т.В., 2005, 2009; Полоников A.B., 2006; Гайнуллина М.К., 2008; Гимранова Г.Г., 2010; Редекопн С.О., 2010; Якупова А.Х., 2011).

Следует отметить, что данные о взаимосвязи определенных вариантов генов системы цитохрома Р-450 и генов антиоксидантной защиты с особенностями клинического течения профессионального бронхита носят крайне ограниченный и порой противоречивый характер. Вышесказанное определяет актуальность изучения индивидуальных особенностей организма с целью разработки методов профессионального отбора при профилактике профессионального бронхита.

Цель исследования: изучение клинических и молекулярно-генетических особенностей формирования и течения профессионального бронхита у работников промышленных предприятий Республики Башкортостан, 1 подвергающихся воздействию промышленных аэрозолей сложного состава для разработки системы профилактических мероприятий.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить основные производственные факторы риска развития профессионального бронхита у работников промышленных предприятий в Республике Башкортостан на основе гигиенической оценки условий труда.

2. Изучить особенности клинического течения и исходов профессионального бронхита в зависимости от состава и характера действия промышленного аэрозоля.

3. Установить маркеры предрасположенности и устойчивости к развитию профессионального хронического бронхита на основе оценки состояния микросомальной монооксигеназной системы и ферментов антиоксидантной защиты.

4. Исследовать участие полиморфных генов цитохрома Р450 и различных видов глутатионтрансфераз в патогенезе профессионального бронхита для оценки индивидуального прогноза заболевания.

5. Проанализировать выявленные биохимические и молекулярно-генетические изменения в зависимости от тяжести и особенностей клинического течения профессионального бронхита для оценки индивидуального прогноза.

6. Разработать комплекс информативных молекулярно-генетических и биохимических показателей для прогноза индивидуального риска развития профессионального бронхита и научно обоснованного проведения лечебно-

профилактических мероприятий у работников промышленных предприятий Республики Башкортостан.

Научная новизна исследования. Изучены закономерности развития хронического бронхита у работников различных производств Республики Башкортостан в зависимости от состава и характера действия промышленных аэрозолей. Подтверждена важная рать окислительного стресса в развитии и прогрессировал!«! заболевшим. Установлено, что отдельные полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков вносят значительный вклад в формирование генетической структуры способствующей развитию профессионального бронхита Обоснован комплекс наиболее информативных критериев оценки индивидуальной предрасположенности к развитию профессионального бронхита. Научно-практическая значимость работы и внедрения в практику. Результаты работы вносят вклад в общее представление о роли экзогенных (производственных, табакокурения) и генетических факторов в развитие профессионального бронхита. На основе полученных результатов исследования с учетом генетических маркеров данного заболевания сформирован комплекс диагностических критериев, позволяющих прогнозировать развитие и течение профессионального бронхита.

В ходе выполнения диссертационной работы разработаны и внедрены:

- пособие для врачей «Профилактика нарушений здоровья работников нефтехимических производств» (утвержден Ученым советом ФГУН «ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана», Москва, 2010 г.),

- пособие для врачей «Профессиональные заболевания органов дыхания в Республике Башкортостан» (утвержден Минздравом РБ, Уфа, 2010 г.),

- методические указания «Организация лабораторного контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны предприятий основных отраслей экономики» (утвержден Ученым советом ФГУН «ФНЦ гашены им. Ф.Ф. Эрисмана, Москва, 2010 г.),

-методические рекомендации «Стандарты диагностики и лечения больных с профессиональными заболеваниями» (утвержден Минздравом РБ, Уфа, 2011 г.),

- итоговые материалы диссертационного исследования используются при чтении лекций в учебном процессе на курсе гигиены труда и профессиональных болезней ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (справка о внедрении, 2011 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Качественный состав и интенсивность воздействия промышленных аэрозолей оказывают влияние на формирование и особенности течения профессионального хронического бронхита. Промышленный аэрозоль с высоким содержанием общетоксических, сенсибилизирующих и раздражающих веществ оказывает более выраженный повреждающий эффект на организм работающих промышленных предприятий Республики Башкортостан но сравнению с воздействием слабофиброгенной пыли.

2. Течение профессионального бронхита от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава на предприятиях Республики Башкортостан имеет ряд клинических особенностей: заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к ранней инвалцдизации больных вследствие нарастания обструктивно-рестриктивных нарушений, раннего присоединения инфекции, развития тяжелых осложнений.

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидшггаой защиты позволяет прогнозировать индивидуальный риск развития профессионального бронхита, клиническое течение заболевания и развитие осложнений.

4. В оценке риска развития и прогноза профессионального бронхита целесообразно определение генетически полиморфных ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах: European Human Genetics Conference (ESHG, Prague, Czech Republic, 2005; Amsterdam, The Nitherlands, 2006); 3* Lung Science Conference (Taormina, 2005); European Respiratory Society Annual Congress (Copenhagen, 2005, Munich, 2006); The 72nd annual international scientific assembly of the American College of Chest Physicians (CHEST, Salt Lake

City, Utah, 2006); Human Genome Meeting (HGM, Kiyoto, Japan, 2005); XVI ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мюнхен, Германия, 2006); V Российском съезде медицинских генетиков (Уфа, 2005); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы медицины труда» (Уфа, 2005); XV и XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005, Санкт-Петербург, 2006); XIII международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2006» (Москва, 2006); V Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье» (Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Нефть и здоровье» (Уфа, 2007; 2009); II Международном экологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы гигиенической науки и медицины труда» (Уфа, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 научных работ, из них -2 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и приложений. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками, 25 таблицами, содержит 6 приложений. Список литературы включает 263 источника, из них - 154 отечественных, 109 зарубежных авторов.

ОБЪЕКТЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для реализации поставленных задач в условиях стационара клиники ФБУН «Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека» проведено углубленное обследование 234 больных профессиональным бронхитом. Все пациенты находились под динамическим наблюдением в клинике института с момента установления диагноза профессионального бронхита, и были представлены

работниками ведущих отраслей промышленности Республики Башкортостан (нефтехимической, химической, горнорудной, строительства, машиностроения). В исследовании были применены санитарно - гигиенические, клинико-лабораторные, молекулярно - генетические и медико-статистические методы.

При изучении условий труда обследованных лиц были использованы многолетние результаты исследований сотрудников1 отдела гигиены и физиологии труда ФГУН УфНИИ МТ ЭЧ Роспотребнадзора и данных санитарно-гигиенических характеристик, составленных Центром Госсанэпиднадзора по Республике Башкортостан.

Обследованные больные профессиональным бронхитом в зависимости от состава и характера промышленного аэрозоля были разделены на 2 группы: I группа - больные токсико-пылевым бронхитом от воздействия промышленного аэрозоля, содержащего пыль токсических и/или аллергизирующих соединений (140 человек), П группа - больные пылевым бронхитом от воздействия слабофиброгенной пыли с низким содержанием металлов-аллергенов (94 человека). Соотношение мужчин и женщин составило в I группе 68% и 32%, во П группе - 75% и 25%. Средний возраст при выявлении профессионального хронического бронхита составил 46,76±7,72 лет. Возрастно-стажевые показатели в обеих группах различий не имели. В группу сравнения вошли 156 здоровых мужчин - работников ОАО «Учалинский горно-обогатительный комбинат» со стажем работы во вредных условиях труда более 10 лет, не имеющих в анамнезе патологии органов дыхания, и признанных годными к дальнейшей работе в своей профессии. Стаж работы во вредных условиях составил 13,28±6,6 лет, средний возраст - 43,37±0,55 лет.

Учитывая различное содержание в промышленном аэрозоле веществ, обладающих общетоксическим и/или сенсибилизирующим действием, для оценки характера клинического течения заболевания, его исходов нами проведено углубленное клиническое обследование с детальным изучением состояния респираторной системы (табл. 1).

1 зав. отделом, д.м.н., проф. Л.К. Каримова

Таблица 1. Основные направления, объекты, методы и объем исследований

Основные направления Вид исследования Объемы

Гигиеническая оценка условий труда Факторы рабочей среды: промышленный аэрозоль, вредные вещества в воздухе рабочей зоны, шум, вибрация, микроклимат, тяжесть и напряженность труда 2180 исследований (собственные дшшые, данные сашпарно -гигиенических характеристик)

Изучение особенностей жизни, семейного анамнеза, вредных привычек Анкетирование по специально разработанной анкете 390 обследованных: 11700 показателей

Инструментальные и лабораторные методы исследований Рентгенография органов грудной клетки 390 обследованных

Спирометрическое исследование 390 обследованных: 2730 показателей

Общий анализ крови 390 обследованных: 4680 показателей

ЭКГ 390 обследованных

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинной области 234 исследований

Эхокардиография 132 обследованных

Общий анализ мокроты и анализ на наличие бациллы Коха 175 обследованных

Микробиологическое исследование мокроты 175 обследованных

Биохимический анализ крови 390 обследованных

Иммунологическое исследование 390 обследованных

Молекулярно - генетическое исследование 390 обследованных: 1950 показателей

Медико-статистическое исследование Ретроспекгивный анализ архивного материала (истории болезни больных профессиональным бронхитом) 852 истории болезни

2

Молекулярно - генетические исследования проведены сотрудниками лаборатории экологической генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН у 131 больного профессиональным бронхитом и у 156 здоровых рабочих группы сравнения. Нами исследованы полиморфизмы генов первой (цитохромы Р450 - СУР1А1 и СУР2Е1, микросомальная эпоксидгидролаза -ЕРНХ1) и второй (глутатионтрансферазы - С57М/, вШ1 и йЯТР!) фаз биотрансформации ксенобиотиков в отношении риска развития профессионального бронхита. При этом использовались схемы, применяемые в

1 зав. лаборатории, профессор, д.м.н. Викторова ТВ.; с.н.с., к.б.н. Корытина Г.Ф., с.н.с., к.б.н. Ахмадишииа Л.З.

изучении предрасположенности к ХОБЛ (Silverman Е., Palmer L., 2000, Hall I., 2002).

Математическую обработку проводили с помощью пакета программ «Statistica v.6.0 .» («StatSoft»), RxC, Microsoft Excel с использованием t-критерия

Стьюдента, критерия х с поправкой Йетса для таблиц сопряженности 2x2 (Roff D., Bentzen P., 1989), U-теста Манна-Уитни, критерия Фишера, коэффициента парной корреляции г. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (Odds ratio, OR) (Schlesselman J., 1982).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованного контингента больных и гигиеническая оценка условий труда

На основании комплекса клинико-гигиенических исследований установлено, что развитие токсико-пылевого бронхита было связано с длительным воздействием (средний стаж 22,65±0,54 года) на работников промышленных аэрозолей, содержащих пыль токсических и/или аллергизирующих соединений в важнейших отраслях промышленности Республики Башкортостан (нефтеперерабатывающая, нефтехимическая, химическая, машиностроительная, строительство). Работники перечисленных отраслей производств подвергались воздействию промышленных аэрозолей сложного состава в концентрациях, превышающих ПДК в 6-11 раз (класс 3.33.4) в сочетании с производственным шумом, неблагоприятным микроклиматом, тяжестью трудового процесса (класс 3.1-3.2).

Выделенный нами вариант пылевого бронхита развивался в результате воздействия слабофиброгенной пыли (средний стаж 22,61±0,53 года) с содержанием диоксида кремния 6-8%. Больные пылевым бронхитом были представлены работниками, занятыми добычей медно-цинковых колчеданных руд подземным способом, а также работниками механических цехов машиностроительных предприятий. Воздействие пыли в концентрациях, превышающих ПДК в 7-12 раз (класс 3.3-3.4) при большом стаже работы

нередко сочеталось с влиянием вибрации, шума, неблагоприятного микроклимата и тяжелыми физическими нагрузками (класс 3.1-3.2).

Структура обследованных лиц по производственно-профессиональным группам представлена в табл.2.

Таблица 2. Структура обследованных больных профессиональным бронхитом по

отраслям промышленности и профессиям

Отрасли промышленности ¡группа Птруппа

абс % абс %

Нефтехимическая, химическая (аппаратчик, оператор, слесарь-ремонтник, лаборант хим. анализа) 62 44,3

Добыча метою - цинковых колчеданных руд подземным способом (проходчик, горнорабочий, машинист подьемно-досгавочных машин) 45 47,9

Строительство - монтаж магистральных трубопроводов (элеюрогазосварщик) 29 20,7

Машиностроение (электрогазосварщик) 49 35,0

Машиностроение (заточник, шлифовщик, назвдачник) " 49 52,1

Всего 140 100 94 100

При анализе жалоб выявлено, что ведущей жалобой у всех больных был кашель: непродуктивный - у 29,5% больных, кашель со слизистой мокротой - у 45,7%, с выделением слизисто - гнойной мокротой - у 24,8% больных. Жалобы на одышку при интенсивной нагрузке, быстрой ходьбе предъявляли 25,6% лиц, при умеренной физической нагрузке 50,4% лиц, в покое - 9,0% лиц, лишь 14,9% больных не имели жалоб на одышку. У 34,2% больных были эпизоды свистящего дыхания и выраженной одышки. Мокроту слизистого характера выделяли больные II группы в 52,1%, а больные I группы - в 41,4% случаев (^=15,1; р=0,0007; с1Г=1). Мокроту слизисто - гнойного характера ввдеяяли чаще больные I группы (30,7%), чем II группы (16,0%) (х2=5,80; р=0,017; (^=1). Клинико-функциональные отклонения нарастали по мере прогрессирования заболевания и присоединения осложнений. Объективные признаки соответствовали стадии заболевания. Группы

больных были сопоставимы по степени дыхательных расстройств и однотипности жалоб.

В группе обследованных больных профессиональным бронхитом 82,0% больных страдали хроническим обструктивным, 18,0% - необструктивным бронхитом. Проведенный анализ состояния вентиляционной функции легких в зависимости от воздействовавшего вида промышленного аэрозоля показал более выраженные нарушения ФВД у больных в I группе (р<0,05), что свидетельствует о более выраженных изменениях бронхо-легочного аппарата и значительной бронхиальной обструкции. В течении заболевания отмечено нарастание эмфиземы легких, вовлечения в воспалительный процесс паренхимы легких, формирования хронического легочного сердца У 37,2% обследованных лиц выявлена картина диффузного пневмосклероза, у 35,9% - эмфизема легких, у 24,8% - признаки легочной гипертензии. В 26,9% случаев обнаружены характерные для бронхоэктазий рентгенологические изменения ячеистого вида. У больных I группы достоверно чаще встречались бронхоэктазии (з^=4,19; р=0,04; <К=1), хроническое легочное сердце (30,0% против 17,02%) по сравнению с данными П группы больных (у? =4,410; р= 0,03; (№=1).

У больных профессиональным бронхитом выявлен инфекционно-воспалительный (увеличение лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, моноцитов и СОЭ), установлена диспротеинемия (гипоальбуминемия, повышение содержания а2-, Р-глобулинов).

Проведенное исследование по изучению степени активности свободнорадикальных процессов в I и II группах больных выявило повышение интенсивности ПОЛ в 2,3 раза по сравнению с группой сравнения (р<0,001) (табл.3).

Таблица 3. Уровни продуктов ПОЛ у больных профессиональным бронхитом в

зависимости от стажа работы

Показатель Стаж работы Группа сравнения

10-19 лет 20-29 лет >30 лет

МДА, мкмоль/л 5,17*0,52*** 5,47±0,47***Д 5,90+0,41***Д 2,4±0,11

Примечание: * - достоверность различий с группой сравнения (р<0,05),** - достоверность различий с группой сравнения (р<0,01),*** - достоверность различий с группой сравнения (р<0,001), Д - достоверность различий с группой больных со стажем 10-19 лет (р<0,05)

Выявлена наклонность к увеличению интенсивности реакций перекисного окисления липидов с увеличением стажа работы во вредных условиях труда: нарастание средних значений малонового диальдегида и доли лиц, у которых показатели содержания ПОЛ превышали верхнюю границу содержания их в контрольной группе.

По результатам проведенных микробиологических исследований мокроты установлено, что у 74,8% пациентов с профессиональными бронхитами преобладала бактериальная микрофлора, представленная преимущественно в виде 2-4 компонентных ассоциаций.

Проведен ретроспективный анализ медицинской документации 82 больных профессиональньгм бронхитом (852 истории болезни) с периодом наблюдения за каждым пациентом более 10 лет. Анализ показал достоверное ухудшение всех вентиляционных показателей на конец анализируемого периода с переходом в обструктивные и рестриктивно-обструктивные нарушения.

Анализ результатов спирографического исследования пациентов за 10-летний период наблюдения показал достоверное ухудшение всех вентиляционных показателей на конец анализируемого периода с переходом в обструктивные и рестриктивно-обструктивные нарушения (рис. 1).

1 2 з

Рис. I. Структура больных по степени дыхательной недостаточности: 1 - в год установления профессионального бронхита, 2 - через 5 лет; 3 - через 10 лет На конец периода наблюдения количество больных с ДН П-Ш степени увеличилось на 16,5%.

При первичном освидетельствовании больных в бюро медико-социальной экспертизы выявлен значительный удельный вес инвалидности (61,5% больных токсико-пылевым бронхитом и 40% больных пылевым бронхитом). Вторая группа инвалидности определена у 19,2% больных I группы и у 20,0% больных П группы, третья группа - у 423% и у 20,0% больных соответственно. На конец анализируемого периода (через 10 лег) доля лиц с установленной инвалидностью в I группе увеличилась на 11,6%, во II группе - на 26,7%. Следует отметить, что в I группе больных увеличилось количество лиц с более тяжелой II группой инвалидности на 23,1 %, во II группе - на 6,7%.

Анализ генов предрасположенности и устойчивости к развитию профессионального бронхита в Республике Башкортостан

Распределение полиморфных вариантов генов ФБК у больных профессиональным бронхитом

Для идентификации генотипов, ассоциированных с предрасположенностью к поражению бронхо-легочного аппарата, проведено сравнение больных профессиональным бронхитом и здоровых работающих. По полиморфным локусам генов СУР1А1, СУР2Е1, 3 и 4 экзонам ЕРНХ1, СЯТМ! и СБТИ существенных различий между общей выборкой больных профессиональным бронхитом и группой сравнения не обнаружено.

Выявлено статистически значимое повышение аллеля *2С гена СУР1А1 в группе здоровых рабочих до 23,7% по сравнению с 13,5% в группе больных маркируя устойчивость к развитию заболевания (011=0,50;

95%С10,30-0,84).

Согласно литературным данным два полиморфизма 3-го и 4-го экзонов гена ЕРНХ1 коррелируют с уровнем ферментативной активности микросомальной эпоксидгидролазы [НаБвеИ С. е1 а!., 1994]. Изучение распределения частот фенотипов микросомальной эпоксидгидролазы показало повышение частоты быстрого фенотипа микросомальной эпоксидгидролазы в

группе здоровых рабочих до 20,5% по сравнению с 10,9% в группе больных профессиональным бронхитом (х2=4,18; р=0,041), что может указывать на большую адаптационную способность лиц, имеющих быстрый фенотип эпоксидгидролазы (рис. 2).

группа сравнения

больные

о

! .. ' 1 51.3

рШШШ 20.5

й_2 3

I..... - - ■■-.•А 58.1

ЩШД 10.9

! ,

* очень медленный В медленный анормальный □ быстрый_

20

40

60

80

Рис. 2. Распределение фенотипов микросомальной эпоксидгидролазы у

обследованных больных и в группе сравнения Таким образом, быстрый фенотип микросомальной эпоксидгидролазы является в данном случае фактором устойчивости, снижающим риск развития профессионального бронхита (СЖ=0,47; 95%С10,23-0,97).

Основная функция микросомальной эпоксидгидролазы состоит в гидролизе аренов, алкенов, алифатических эпоксидов и защите клеток от высокоактивных эпоксидных метаболитов. Поэтому не исключено, что лица, обладающие более активными формами фермента ЕРНХ1, имеют некоторое преимущество при контакте с вредными веществами пневмотропного действия.

Анализ полиморфизма АЗ 130 гена СБТР! показал повышение гетерозиготного генотипа *А*С у здоровых рабочих до 45,5% по сравнению с 31,2% у больных (%2=5,38; р=0,021). Предположительно генотип *АЮ является маркером устойчивости к развитию профессионального бронхита (011=0,54; 95%С1 0,32-0,92). Частота аллеля *С была достоверно выше в группе здоровых рабочих (47,4%), чем в группе больных профессиональным бронхитом (35,6%) (Х2=7,50; р=0,007; 011=0,61; 95%С10,43-0,88) (рис. 3).

Ав СвТР1 РЕРНХ1 ввЗТР1 *2С СУР1А1

О 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0,7

Рис. 3. Величины отношения рисков, маркирующих устойчивость к развитию профессионального бронхита При сравнительном анализе распределения частот генотипов и аллелей изучаемых генов биотрансформации ксенобиотиков в группах больных токсико-пылевым и пылевым бронхитом существенных различий не получено. В группе больных токсико-пылевым бронхитом более чем в два раза снижена частота генотипа *1А*2С гена СУР]А1 (10,4%) по сравнению с группой сравнения (23,7%) (х2=4,23; р=0,039; (35=1), что является маркером устойчивости развития токсико-пылевого бронхита (0я=0,37; 95%С10,14-0,96).

Таким образом, сравнение токсико-пылевого и пылевого бронхита на основе анализа полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты продемонстрировало принципиальное сходство патогенеза хронического бронхита, развившегося в результате вдыхания слабофиброгенной пыли и промышленного аэрозоля сложного состава, включающего вещества общетоксического и сенсибилизирующего действия.

Так как табакокурение может ослаблять или усиливать значимость генетических факторов в развитии заболевания, нами был проведен анализ ассоциаций изученных локусов с развитием пылевого и токсико-пылевого бронхита в группах курящих и некурящих. Сравнительный анализ полиморфизмов изученных генов в зависимости от статуса курения не выявил статистически значимых различий.

Анализ ассоциаций генов ФБК с клиническим течением профессионального бронхита

С практической точки зрения опенка влияния генетических факторов на развитие мультифакториального заболевания - профессионального бронхита с помощью логистического регрессионного анализа является наиболее важной, поскольку позволяет выявить ДНК-маркеры с высокой предиктивной значимостью, которые необходимы для прогнозирования осложненного характера течения болезни и своевременного назначения необходимых лечебно-профилактических мероприятий. Нами проведено исследование полиморфизмов изученных генов в группах больных с клиническим течением заболевания.

Во II группе больных выявлена ассоциация полиморфного варианта А2455С гена СУР1АI со степенью тяжести заболевания: гетерозиготный генотип *1А*2С встречался с частотой 353% у больных с легкой степенью тяжести заболевания, 22,2% -у больных со средней степенью тяжести, 12,5% - с тяжелым течением и не встречался у больных с крайне тяжелым течением заболевания (^=13,89; р=0,031; сИ=6) (рис. 4).

а *1А*1А □ *1А*2С ■ *2С*2С

Рис. 4. Распределение частот генотипов гена СУР1А1 у больных II группы в зависимости от степени тяжести заболевания: 1 - легкой степени; 2 - средней степени; 3 - тяжелой степени; 4 - крайне тяжелой степени тяжести

Таким образом, гетерозиготный геногип СУР1А1*1А*2С ассоциирован с более легким течением бронхита во II группе и является протективным в отношении развития бронхита в I группе.

С помощью многофакторного дисперсионного анализа обнаружен вклад комбинаций полиморфных вариантов С5ТА// и 05777, 05777 и СУР2Е1 в детерминацию изменчивости внешнего дыхания при профессиональном бронхите. Так, у лиц с сочетаниями генотипов О5ТМ/*О*0/О577У *О*0 (р=0,013) и СУР2Е1 *1А *5В/С8ТТ1 *0*0 (р=0,048) наблюдались в среднем значимо более низкие значения показателя 0ФВ1/ФЖЕЛ. Не выявлены ассоциации сочетаний других полиморфных маркеров с показателями вентиляционной функции легких.

Таким образом, в результате изучения полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных хроническим бронхитом нами выявлены генетические маркеры риска, ассоциированные с предрасположенностью к бронхиту и маркеры устойчивости работников к влиянию промышленного аэрозоля. Комплекс информативных молекулярно-генетических показателей риска развития и прогноза профессионального бронхита у работников промышленных предприятий представлен в табл. 5.

Таблица 5. Молекулярно-генетические критерии риска развития и тяжести

клинического течения профессионального бронхита

Заболевание и осложнения Факторы устойчивости Факторы риска

Профессиональный бронхит Аллель *2С гена СУР1А1

Аллель 0 гена С8ТР1

Фенотип Р гена ЕРНХ1

Генотип Ай гена 05ТР1

Токсико-пылевой бронхит Генотип *1А*2С гена СУР1А1

Степень тяжести хронического бронхита Генотип *1А*2С гена СУР1А1 ассоциирован с более легким течением пылевого бронхита

Степень нарушения ФВД Сочетание СУР2Е1*1А*5В и С8ТГ1*Р1 Сочетание СУР2Е1 * 1А*5В и С5ТТ1*0*0

Сочетание С8Ж1*0*0 и 08ТГ1*0*0

ВЫВОДЫ

1. Условия труда работников различных промышленных предприятий характеризовались преимущественным воздействием на организм работающих промышленного аэрозоля сложного состава, соответствующего вредному классу 3.2-3.4. У работников нефтехимической и химической отраслей, сварочного производства развивался преимущественно токсико-пылевой бронхит от воздействия промышленного аэрозоля сложного состава с содержанием пыли общетоксического, сенсибилизирующего и раздражающего действия; у работников горнорудной промышленности и машиностроения - от воздействия слабофиброгенной пыли с невысоким содержанием металлов-аллергенов формировался так называемый пылевой бронхит.

2. Течение профессионального бронхита от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава в Республике Башкортостан имеет ряд клинических особенностей. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к ранней инвалидизации вследствие нарастания обструктивно-рестриктивных нарушений (за 10-летний период количество больных с тяжелой дыхательной недостаточностью П-Ш степени увеличилось на 16,5%), раннего присоединения инфекции, развитием тяжелых осложнений, в том числе легочного сердца.

3. Ретроспективный анализ установил, что первичная инвалидизация в I фуппе составила 61,5% больных, во П груше - 40% больных. Количество больных со второй группой инвалидности в I группе увеличилось на 23,1%, во II группе -на 6,7%.

4. Установлена гиперактивация процессов свободнорадикального окисления при длительном воздействии промышленного аэрозоля (повышение уровня малонового диальдегида у больных в 2,3 раза по сравнению с группой сравнения) (р<0,001), выявлено достоверное нарастание продуктов перекисного окисления липидов с увеличением стажа работы во вредных условиях.

5. Протекгивными маркерами в отношении развитая профессионального бронхита являются аллель *2С гена СУР1А1 и в гена СШ>1, генотип *Л*С гена СКТР1 и фенотип Т7 гена ЕРНХ1.

6. Сочетание дефицитного генотипа GSTT1*0*0 с GSTM1*0*0 (р=0,013) или с CYP2E1*1A*5B (р=0,048) ассоциировано с выраженными обструктивно-рестриктивными нарушениями функции внешнего дыхания. Генотип *1А*2С гена CYP1A1 ассоциирован с более легким течением пылевого бронхита (генотип *1А*2С встречался с частотой 353% У больных с легкой степенью тяжести заболевания, 22,2% - у больных со средней степенью тяжести, 12,5% - с тяжелым течением и не встречался у больных с крайне тяжелым течением заболевания 6^=13,89; p=0,031;df=6).

7. Разработан научно - обоснованный комплекс информативных молекулярно-гснетических и биохимических критериев, включающий определение генов CYP1A1, GSTM1.GSTP1, GSTT1, направленных на оценку риска развития профессионального бронхита и индивидуального прогноза заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Использование озонотерапии в лечении больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / Горшунова Т.Е., Ахметов В.М., Шаталина А.У., Миигазова С.Р., Мустафина В.Х., Абдрахманова Е.Р. // «Гигиена производственной и окружающей среды, охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности» (Сборник научных трудов Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека. Спец. выпуск, посвященный Году охраны окружающей среды в Республике Башкортостан). -2004. - Т. 23. - С. 239-241.

2. Polymorphisms of the biotransformation genes in the development of occupation lung disease / Akhmadishina. L., Mingazova S., Koiytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. // Human Genome Meeting (HGM) 2005, Kiyoto, Japan. - 2006. - Vol.12, Supl.5. - P. 125.

3. Role of polymorphism in the CYP1A1, EPHX1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes in the development of chronic occupation bronchitis / Akhmadishina L., Mingazova S., Korytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. // European Journal of Human Genetics. - 2005. - Vol.l3.Supl.l. - P. 217.

4. Роль генов детоксикации ксенобиотиков в развитии хронических бронхитов профессионального генеза / Миигазова С.Р., Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г, Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современные проблемы

медицины труда", посвященной 50-летию образования Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека, 19-20 октября 2005 г. - Уфа. - 2005. - С.139-142.

5. Роль полиморфизма генов CYP1A1, ЕРНХ1, GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в развитии хронических бронхитов профессионального генеза / Ахмадишина JI.3', Корытина Г.Ф., Мингазова С.Р., Янбаева Д.Г., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // Экологическая генетика. - 2005. - Т. 3. - №1. - С. 11-17.

6. Роль полиморфизма генов CYP1A1, ЕРНХ1, GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в развитии хронических бронхитов профессионального генеза / Ахмадишина JI.3', Мингазова С.Р., Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // Медицинская генетика. - 2005. - Т.4. - №4. - С.24.

7. Genetic susceptibility to occupational chronic bronchitis / Akhmadishina L., Mingazova S., Korytina G„ Bakirov A., Victorova T. // Chest. - 2006. - Vol.130. - №4. -P.154S.

8. Genetic polymorphisms of the antioxidant enzymes and its role in the development of occupational chronic bronchitis / Akhmadishina L., Mingazova S., Koiytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T.V. // European Respiratory Society 1бЛ Annual Cohgrcss, Munich, Germany, 2006 // European Respiratory Journal. Book of abstracts. -2006. - Vol.28. Supl.50. - P.585s.

9. Polymorphisms of the catalase gene in the development of occupational chronic bronchitis / Akhmadishina L., Koiytina G., Mingazova S., Bakirov A., Victorova T. // European Human Genetics Conference, 2006 (ESHG). Amsterdam. The Nitherlands. // European Journal of Human Genetics. - 2006. - Vol.14, Supl.5. - P.145.

10. Поиск генетических маркеров риска развития профессионального хронического бронхита / Ахмадишина JI.3., Мингазова С.Р., Корытина Г.Ф., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // V Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье» - Москва, 30 октября-2 ноября 2006 г. - Москва. - 2006. - С.596-598.

11. Полиморфизм генов ферментов антиоксидаптной защиты и их роль в развитии профессионального хронического бронхита / Ахмадишина JI.3', Корытина Г.Ф., Мингазова С.Р., Янбаева Д.Г., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // Тезисы докладов ХШ международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов - 2006». - 2006. - С.17-18.

12. Полиморфизм генов ферментов антиоксидантной защиты и их роль в развитии профессионального хронического бронхита / Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Мингазова С.Р., Янбаева Д.Г., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // Сборник материалов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт -Петербург, 2006: Пульмонология. Спец. выпуск 1. - С.177.

13. Особенности генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков у рабочих индустриального центра цветной металлургии с профессиональной бропхо-легочной патологией / Мингазова С. Р., Абдрахманова Е.Р., Викторова Т.В. // XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 года: Сборник трудов конгресса, ред. акад. А.Г. Чучалина, проф. АА. Визеля, проф. P.C. Фассахова,- Казань,- 2007. - С.145.

14. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз у больных хроническим профессиональным бронхитом / Мингазова С.Р., Ахмадишина JI.3, Корытина Г.Ф., Викторова Т.В., Бакиров А.Б. // «Нефть и здоровье». Всероссийская научно-практическая конференция, носвященная 75-летию башкирской нефти: Материалы конференции. Уфа, 22-23 мая 2007 г. - Уфа. - 2007. - С.303-307.

15. Полиморфизм генов ферментов цитохрома Р450 и предрасположенность к развитию профессионального хронического бронхита I Ахмадишина JI.3., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В., Мингазова С.Р., Бакиров А.Б., Викторова T.B. II XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 года: Сборник трудов конгресса, ред. акад. А.Г. Чучалина, проф. A.A. Визеля, проф. P.C. Фассахова,- Казань. - 2007. - С.146.

16. Полиморфизм генов семейства цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) и риск развития профессионального хронического бронхита / Ахмадишина JI.3., Корытана Г.Ф., Кочетова О.В., Мингазова С.Р., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. // Медицинская генетика - 2007. - Том 6, №7. - С. 32-37.

17. Применение озонотерапии в реабилитации больных хроническими профессиональными обструктивными заболеваниями легких / Горшунова Т.Е., Абдрахманова Е.Р., Мингазова С.Р., Шаталина А.У., Хамидуллина С.Г., Хусаинова А.Х. // «Нефть и здоровье». Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 75-лстию башкирской нефти: Материалы конференции. Уфа, 22-23 мая 2007 г. - Уфа. - 2007. - С.325-329.

18. Генетические маркеры риска в развитии профессионального хронического бронхита / Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В., Мингазова С.Р., Цслоусова O.G., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. (Второй Санкт-петербургский международный экологический форум, Санкт-Петербург). // Вестник военно-медицинской академии, 2008. - 3(23). - Приложение 2,4.1. - С.129.

19. Клинико-иммунологические особенности хронических профессиональных бронхитов в Республике Башкортостан / Мингазова С.Р., Рыбаков И.Д., Шаталина А.У., Масягутова JI.M. // Ш Всероссийский съезд врачей-профпатологов, 24-26 сентября 2008 г. - Новосибирск. - С. 291-292.

20. Особенности формирования и течения сочеганной профессиональной патологии бронхо-легочной и сенсомоторной систем / Мингазова С.Р., Исхакова

Д.Р. // III Всероссийский съезд врачсй-профпатологов, 24-26 сентября 2008 г. -Новосибирск. - С. 289-290.

21. Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов - антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию / Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочеткова О.В., Мингазова С.Р., Бакнров А.Б., Викторова Т.В. // Пульмонология. - 2008. - №2. - С.68-72.

22. Микобиота мокроты больных профессиональным бронхитом / Хуснаризанова Р. Ф., Мннгазова С. Р., Бакиров А. Б., Шаталина А. У. // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Том 11.- N2. - С. 125.

23. Микробный пейзаж мокроты у больных профессиональным бронхитом / Мингазова С.Р., Хуснаризанова Р.Ф., Шаталина А.У., Бакиров А.Б. // «Нефть и здоровье». Всероссийская научно-практическая конференция. Материалы конференции. Уфа, 2009 г. - Уфа - 2009. - С.194-196.

24. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков при пылевой патологии органов дыхания / Мингазова С.Р., Викторова Т.В., Ахмадишина ЛЗ. // Медицина труда и промышленная экология. - 2009. - №11 - С30-33.

25. Организация лабораторного контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны предприятий основных отраслей экономики / Каримова Л.К., Валеева Э.Т., Бакиров А.Б., Карамова Л.М., Гайнуллина М.К., Каримова Л.К., Гизатуллина Д.Ф., Мингазова С.Р. и др. // Методические указания. - М., 2010. -232 с.

26. Профессиональные заболевания органов дыхания в Республике Башкортостан / Бакиров А.Б., Валеева ЭЛ ., Шагалина А.У., Мингазова С.Р., Хамидуллина С.Г. и др. // Пособие для врачей. - Уфа, 2010. - 37 с.

27. Профилактика нарушений здоровья работников нефтехимических производств / Каримова Л.К., Валеева Э.Т., Гизатуллина Д.Ф., Бакирова А.Э., Бадамшина Г.Г., Мннгазова С.Р. и др. // Пособие для врачей. - М., 2010. - 58 с.

28. Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных хроническим пылевым бронхитом / Мингазова С.Р., Кудашева А.Р. // Современные проблемы гигиенической науки и медицины труда. Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. Уфа, 22-23 сентября 2010 г. - Уфа, 2010. - C.382-3S5.

29. Стандарты диагностики и лечения больных с профессиональными заболеваниями/ Валеева Э.Т., Галимова P.P., Бакиров А.Б., Карамова Л.М., Гайнуллина М.К., Каримова Л.К., Каримова Л.Р., Мингазова С.Р. и др. - Уфа, 2011.-44с.

Мингазова Светлана Раисовна

Клинико-генетические особенности профессионального бронхита у работников промышленных предприятий

14.02.04 - медицина труда

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 15.08.2011 г. Отпечатано на ризографе с готового оригинал-макета, представленного автором. Формат 60x84 l/i6. Усл.-печ. л. 1,5 Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 50.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГБОУ ВПО БГМУ Минсоцразвития России

В настоящее время профессиональный бронхит на промышленных предприятиях представляет большую медицинскую и социальную проблему, что обусловлено высокой распространенностью этой патологии, значительным экономическим ущербом, в связи с временной и стойкой утратой трудоспособности квалифицированных рабочих [66, 69, 167, 176].

Хронический бронхит относится к группе мультифакторных заболеваний, обусловленных сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетических признаков [15, 18, 64, 83, 100, 133, 172, 189, 211]. Присутствие различных компонентов в промышленном аэрозоле, их комплексное воздействие на органы дыхания в сочетании с многочисленными факторами экзо- и эндогенного характера в условиях различных производств, приводят к разнообразию клинических проявлений профессионального бронхита [91, 97, 98, 111, 115, 118].

В ответных реакциях организма на воздействие факторов производственной среды представляется актуальным изучение полиморфных генов предрасположенности, к которым относятся гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК). В научной литературе имеются работы, доказывающие роль полиморфных генов цитохрома Р-450, генов семейства глутатионтрансфераз в патогенетических механизмах развития профессиональных заболеваний бронхо-легочной системы, профаллергодерматозов [14, 44, 85, 88, 92, 120, 121, 143]. Показана также значимость этих систем в развитии производственно обусловленных заболеваний сердечно-сосудистой системы, нарушений репродуктивной функции [39, 40, 47, 122, 129, 135, 183].

Следует отметить, что данные о взаимосвязи определенных вариантов генов системы цитохрома Р-450 и генов антиоксидантной защиты с особенностями клинического течения профессионального бронхита носят крайне ограниченный и порой противоречивый характер. Вышесказанное определяет актуальность изучения индивидуальных особенностей организма с целью разработки методов профессионального отбора при профилактике профессионального бронхита.

Диссертационная работа выполнена в рамках реализации отраслевой научно-исследовательской программы Роспотребнадзора «Гигиеническая безопасность России: проблемы и пути обеспечения (на 2006-2010 гг.)».

Цель работы - изучение клинических и молекулярно-генетических особенностей формирования и течения профессионального бронхита у работников промышленных предприятий Республики Башкортостан, подвергающихся воздействию промышленных аэрозолей сложного состава для разработки системы профилактических мероприятий.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить основные производственные факторы риска развития профессионального бронхита у работников промышленных предприятий в Республике Башкортостан на основе гигиенической оценки условий труда.

2. Изучить особенности клинического течения и исходов профессионального бронхита в зависимости от состава и характера действия промышленного аэрозоля.

3. Установить маркеры предрасположенности и устойчивости к развитию профессионального хронического бронхита на основе оценки состояния микросомальной монооксигеназной системы и ферментов антиоксидантной защиты.

4. Исследовать участие полиморфных генов цитохрома Р-450 и различных видов глутатионтрансфераз в патогенезе профессионального бронхита для оценки индивидуального прогноза заболевания.

5. Проанализировать выявленные биохимические и молекулярно-генетические изменения в зависимости от тяжести и особенностей клинического течения профессионального бронхита для оценки индивидуального прогноза.

6. Разработать комплекс информативных молекулярно-генетических и биохимических показателей для прогноза индивидуального риска развития профессионального бронхита и научно обоснованного проведения лечебно-профилактических мероприятий у работников промышленных предприятий Республики Башкортостан.

Научная новизна исследования

Изучены закономерности развития хронического бронхита у работников различных производств Республики Башкортостан в зависимости от состава и характера действия промышленных аэрозолей. Подтверждена важная роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании заболевания. Установлено, что отдельные полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков вносят значительный вклад в формирование генетической структуры способствующей развитию профессионального бронхита. Обоснован комплекс наиболее информативных критериев оценки индивидуальной предрасположенности к развитию профессионального бронхита.

Научно-практическая значимость работы и внедрения в практику

Результаты работы вносят вклад в общее представление о роли экзогенных (производственных, табакокурения) и генетических факторов в развитие профессионального бронхита. На основе полученных результатов исследования с учетом генетических маркеров данного заболевания сформирован комплекс диагностических критериев, позволяющих прогнозировать развитие и течение профессионального бронхита.

6 ходе выполнения диссертационной работы разработаны и внедрены:

- пособие для врачей «Профилактика нарушений здоровья работников нефтехимических производств» (утвержден Ученым советом ФГУН «ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана», Москва, 2010 г.),

- методические рекомендации «Профессиональные заболевания органов дыхания в Республике Башкортостан» (утвержден Минздравом РБ, Уфа, 2010 г.),

- методические указания «Организация лабораторного контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны предприятий основных отраслей экономики» (утвержден Ученым советом ФГУН «ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана, Москва, 2010 г.),

-методические рекомендации «Стандарты диагностики и лечения больных с профессиональными заболеваниями» (утвержден Минздравом РБ, Уфа, 2011 г.),

- итоговые материалы диссертационного исследования используются при чтении лекций в учебном процессе на курсе гигиены труда и профессиональных болезней НПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (справка о внедрении, 2011 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Качественный состав и интенсивность воздействия промышленных аэрозолей оказывают влияние на формирование и особенности течения профессионального хронического бронхита. Промышленный аэрозоль с высоким содержанием общетоксических, сенсибилизирующих и раздражающих веществ оказывает более выраженный повреждающий эффект на организм работающих промышленных предприятий Республики Башкортостан по сравнению с воздействием слабофиброгенной пыли.

2. Течение профессионального бронхита от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава на предприятиях Республики Башкортостан имеет ряд клинических особенностей: заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к ранней инвалидизации больных вследствие нарастания обструктивно-рестриктивных нарушений, раннего присоединения инфекции, развития тяжелых осложнений.

3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов ферментов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты позволяет прогнозировать индивидуальный риск развития профессионального бронхита, клиническое течение заболевания и развитие осложнений.

4. В оценке риска развития и прогноза профессионального бронхита целесообразно определение генетически полиморфных ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков.

ВЫВОДЫ

1. Условия труда работников различных промышленных предприятий характеризовались преимущественным воздействием на организм работающих промышленного аэрозоля сложного состава, соответствующего вредному классу 3.2-3.3. У работников нефтехимической и химической отраслей, сварочного производства развивался преимущественно токсико-пылевой бронхит от воздействия промышленного аэрозоля сложного состава с содержанием пыли общетоксического, сенсибилизирующего и раздражающего действия; у работников горнорудной промышленности и машиностроения - от воздействия слабофиброгенной пыли с невысоким содержанием металлов-аллергенов формировался так называемый пылевой бронхит.

2. Течение профессионального бронхита от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава в Республике Башкортостан имеет ряд клинических особенностей. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к ранней инвалидизации вследствие нарастания обструктивно-рестриктивных нарушений (за 10-летний период количество больных с тяжелой дыхательной недостаточностью П-Ш степени увеличилось на 16,5%), раннего присоединения инфекции, развитием тяжелых осложнений, в том числе хронического легочного сердца.

3. Ретроспективный анализ установил, что количество инвалидов за 10-летний период наблюдения в I группе больных увеличилось с 61,5%) до 73,1 %, во П группе — с 40% до 66,7%. Увеличение числа лиц со второй группой инвалидности было более значительным в I группе (на 23,1%) по сравнению со II группой (на 6,7%).

4. Установлена гиперактивация процессов свободнорадикального окисления при длительном воздействии промышленного аэрозоля (повышение уровня малонового диальдегида у больных в 2,3 раза по сравнению с группой сравнения) (р<0,001), выявлено достоверное нарастание продуктов перекисного окисления липидов с увеличением стажа работы во вредных условиях.

5. Протективными маркерами в отношении развития профессионального бронхита являются аллель *2С гена СУР1А1 и Сг гена йЗТР!, генотип *А*С гена Сг£7У7 и фенотип Е гена ЕРНХ1.

6. Сочетание дефицитного генотипа (75777*0*0 с СЗТМ1*0*0 (р=0,013) или с СУР2Е1*1А*5В (р=0,048) ассоциировано с выраженными обструктивно-рестриктивными нарушениями функции внешнего дыхания. Генотип *1А *2С гена СУР1А1 ассоциирован с более легким течением пылевого бронхита (генотап *1А*2Свстречался с частотой 35,3% у больных с легкой степенью тяжести заболевания, 22,2% - у больных со средней степенью тяжести, 12,5% - с тяжелым течением и не встречался у больных с крайне тяжелым течением заболевания (х =13,89; р=0,031;с!£=6).

7. Разработан научно - обоснованный комплекс информативных молекулярно-генетических и биохимических критериев, включающий определение генов СУР1А1, С$ТМ1,08ТР1, ОБТТ!, направленных на оценку риска развития профессионального бронхита и индивидуального прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенный анализ клинико-биохимических показателей и полученные результаты позволяют сформулировать ряд практических рекомендации для предупреждения развития и раннего выявления заболеваний бронхолегочной системы:

1. Необходимо качественное и регулярное проведение периодических профилактических медицинских осмотров, основная цель которых — выявление начальных признаков профзаболеваний и начальных признаков общих заболеваний, препятствующих продолжению работы в контакте с производственными вредностями. Не рекомендовать прием на работу лиц с предрасположенностью к заболеваниям бронхолегочного аппарата, часто болеющих ОРВИ, перенесших в детстве и юности неоднократные острые бронхиты и пневмонии, имеющих в наличии близких родственников с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы.

2. При наличии оснащенности и лабораторий медико-санитарных частей возможно проведение генотипирования полиморфных вариантов генов СУР1А1, 08ТМ1,05ТР1, СБТТ!. Наличие у индивидов маркерных аллелей, генотипов или гаплотипов по указанным локусам позволяет прогнозировать повышенный риск развития профессиональной патологии бронхолегочной системы и рекомендовать своевременное рациональное трудоустройство.

3. В отобранных группах рабочих с подозрением на хронический бронхит целесообразно включить в арсенал медицинских осмотров дополнительные диагностические методики (компьютерную спирометрию, тест с бронхолитиком, определение общего иммуноглобулина Е, рентгенографию в двух проекциях, биохимические исследования) (прил. 1). Важное значение занимает борьба с курением как значимого фактора риска развития хронического бронхита.

4. Учитывая, что при пылевой и токсико-пылевой патологии первые признаки подозрения на патологические изменения легких появляются при 5-летнем стаже профилактические и лечебные мероприятия для работников пылевых производств рекомендуется начинать с 5-летнего вредного стажа.

Целесообразно включение в комплекс профилактических мероприятий: применение адаптогенов (настойкая элеутерококка, женьшеня, китайского лимонника) применение антиоксидантов (а-токоферол, кислота аскорбиновая, ретинол, Ь-каротин, убихинон, рутин) — для укрепления антиоксидантной защиты организма применение глутаминовой кислоты и яблочной кислоты (малат) — для повышения устойчивости макрофагов и нейтрофилов к воздействию фиброгенной пыли закапывание в нос до и после работы оливковое, персиковое, абрикосовое и другие натуральные масла ингаляции масел и тепловлажных растворов лекарственных веществ применение фитоотваров, обладающие общеукрепляющим и противовоспалительным действием на рабочих местах должны быть устройства для питьевого водоснабжения (питьевые фонтанчики, бачки, сатураторы).

5. Дальнейшая оптимизация условий и режимов труда, ограничение длительности рабочей смены, введение обязательных регламентированных перерывов и др.