Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Клинико-генетические особенности наследственной офтальмопатологии и оптимизация медико-генетической помощи населению Тверской обл.

на правах рукописи

003 165609

МУХЛИ МАРИЯ БОРИСОВНА

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ОФТАЛЬМОПАТОЛОГИИ И ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ ТВЕРСКОЙ ОБЛАСТИ.

14.00.08-Глазные болезни 03.00.15-Генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3ИцР

Москва - 2007

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им Гельмгольца» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

(Директор - д м н, профессор, заслуженный деятель науки РФ В В Нероев)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Хлебникова Ольга Вадимовна, доктор медицинских наук Зинченко Рена Абульфазовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Саакян Светлана Владимировна доктор медицинских наук, профессор Дадапи Елена Леонидовна

Ведущая организация:

ГУ Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН

Защита диссертации состоится " 8 " апреля 2008 г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208 042 01 ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им Гельмгольца» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи по адресу 105062, Москва, ул Садовая-Черногрязская, дом 14/19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ ГБ им Гельмгольца» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Автореферат разослан "_"_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета - доктор медицинских наук,

профессор М Б Кодзов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы

В настоящее время одной из актуальных проблем офтальмологии является уменьшение количества слепых и слабовидящих На конференции «Ликвидация устранимой слепоты всемирная инициатива ВОЗ Ликвидация детской слепоты» было обращено внимание на высокую распространенность слепоты и слабовидения среди детей в РФ, которая на 2004 год составила 5,1 10000 населения (Нероев В В, Хватова AB, 2004) На долю наследственной патологии в общей структуре заболеваний глаз в РФ приходится 30% В тоже время среди причин слепоты доля генетически детерминированной патологии органа зрения значительно выше - 42 - 84% случаев (Нероев В В , Хватова А В , 2004, Хлебникова О В, 1999) В подавляющем большинстве случаев слепота и слабовидение являются следствием врожденной и наследственной патологии, а у 55% инвалидов в возрасте 19-50 лет заболевания глаз манифестировали в детском возрасте (Либман ЕС с соавт, 2000) Исследования ряда авторов показали, что существуют региональные и этнические особенности распространенности и нозологического спектра наследственных заболеваний глаз в РФ (Хлебникова О В, 1999, Зинченко с соавт 2004) Доля наследственных заболеваний глаз составляет от 20% (в развивающихся странах) до 45% (в странах с развитой экономикой) в общей структуре заболеваний глаз, и увеличивается в экономически развитых странах не только за счет снижения числа тяжелых инфекционных и других экзогенных заболеваний (Kocur Ivo, 2004), но и с бурным развитием молекулярной генетики, в результате этого открываются новые гены, ответственные за развитие ранее известной наследственной и ненаследственной патологии В связи с этим, особое место занимает профилактика, и медико-генетическое консультирование как один из методов, направленная на предупреждение рождения больных детей Широкомасштабные клинико-популяционные исследования районов, позволяющие изучить груз широкого спектра наследственной патологии и оценить распространенность отдельных нозологических форм наследственных заболеваний глаз, создают научно-обоснованную базу для раннего выявления и постановки точного диагноза наследственного заболевания в семье, что дает возможность проводить профилактические мероприятия и лечение на ранних доклинических стадиях развития патологического процесса, а также улучшить социальную адаптацию больных детей, выявления заболеваний, встречающихся с локально высокими или низкими частотами в отдельных субпопуляциях, что позволяет расширить медико-генетическое (проспективное и ретроспективное) консультирование семей, анализа накопления в популяции семей с определенной формой наследственного заболевания, что дает возможность картирования новых генов и проведения в дальнейшем пренатальной диагностики

Таким образом, одним из актуальных вопросов современной медицины является оптимизация медико-генетической помощи населению отдельных регионов РФ (на модели Тверской области), основой которой служит скринирующее клинико-популяционное обследование населения

Цель работы - усовершенствование медико-генетической помощи пациентам с наследственной патологией органа зрения на основе результатов комплексного популяционного, клинико-генетического исследования Тверской области Задачи исследования:

1 Оценить распространенность наследственной патологии органа зрения в общей структуре заболеваемости глаз в Тверской области,

2 Определить особенности груза наследственной патологии глаз в популяциях Тверской области,

3 Описать особенности нозологического спектра наследственных заболеваний глаз в Тверской области с учетом клинического полиморфизма и территориального распространения офтальмопатологии по 7 районам,

4 Провести анализ равномерности территориального распределения груза и разнообразия наследственной патологии глаз по районам Тверской области с учетом особенностей генетической структуры этих популяций,

5 Разработать принципы медико-генетического консультирования и определить объем медицинской помощи населению Тверской области, используя результаты проведенного комплексного клинико-популяционного обследования 7 районов Создать компьютерную базу для последующего мониторинга больных с наследственными заболеваниями глаз и для внедрения постоянно действующего регистра наследственной патологии органа зрения в Тверской области

Научная новизна работы.

Впервые на территории семи районов Тверской области проведено комплексное скринирующее клинико-популяционное обследование населения с патологией органа зрения для выявления груза всех заболеваний глаз

Впервые в Тверской области оценена роль наследственных факторов в развитии патологии органа зрения Установлена распространенность инвалидов по зрению в обследованных районах Тверской области

Оценена отягощенность населения наследственными заболеваниями глаз, как изолированными, так и входящими в состав синдромов (с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования) в Тверской области, и отдельно в каждом районе

Изучен нозологический спектр наследственной патологии органа зрения и его разнообразие в Тверской области, и отдельно в каждом районе Выявлен внутрисемейный и межпопуляционный клинический полиморфизм течения заболевания, позволивший оценить степень экспрессии отдельных генов, вызывающих наследственную офтальмопатологию

Установлена связь между значениями отягощенности и разнообразия нозологических форм наследственных заболеваний глаз с генетической структурой изучаемых районов Тверской области

Результаты исследования являются научной основой для усовершенствования профилактической и лечебной помощи семьям с наследственными заболеваниями глаз в популяции Тверской области

Практическая значимость работы.

1 Описаны особенности нозологического спектра и клинического полиморфизма наследственной патологии органа зрения в Тверской области

2 Полученные данные о спектре наследственных заболеваний глаз, времени манифестации, ранних клинических признаках, субклинических формах и типе наследования отдельных нозологических форм позволят сформулировать научный подход к раннему выявлению и более эффективному лечению патологии органа зрения как изолированной, так и входящей в состав синдромов в Тверской области

3 Разработан алгоритм офтальмологической помощи и медико-генетического консультирования семей с заболеваниями глаз, учитывающий груз, распространенность, спектр и локальное накопление отдельных нозологических форм в Тверской области

4 Полученные результаты - основа для создания постоянно действующего автоматизированного регионального регистра больных с наследственной патологией органа зрения для оптимизации лечебной и диспансерной работы с пациентами Основные положения, выносимые на защиту.

1 Наследственная этиология патологии органа зрения в Тверской области установлена у 26% больных с различными формами заболеваний глаз, что является характерным для других ранее обследованных северных регионов РФ, и составляет 5,39±0,51 10000 населения

2 Между районами Тверской области выявлены различия в распространенности наследственной изолированной и синдромальной, аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии органа зрения Установлено преобладание отягощенности изолированной наследственной патологии органа зрения Заболевания глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования вносят больший вклад в формирование груза наследственной офтальмопатологии в Тверской области

3 Особенностью популяции Тверской области является большое разнообразие нозологических форм наследственной патологии органа зрения В 5 районах из 7 выявлено накопление отдельных заболеваний

4 Дифференциация между районами Тверской области в распространенности наследственных заболеваний глаз и уровнем разнообразия наследственной офтальмопатологии объясняются различной величиной генетической подразделенное™ и генетическим дрейфом

5 Разработаны основные принципы популяционно-ориентированной оптимизации медико-генетической помощи семьям с патологией органа зрения в различных районах Тверской области

Внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации используются при проведении семинаров с клиническими ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей на кафедре глазных болезней Тверской государственной медицинской академии

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Съезде Медицинских генетиков (Уфа, май 2005), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмогенетики 2005» (Москва, ноябрь 2005), на IX Конгрессе педиатров (Москва, ноябрь 2006), на «Брошевских чтениях» (Самара, июнь 2007), на межотделенческой конференции в ФГУ МНИИ ГБ им Гельмгольца Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (март, 2005), на межотделенческой конференции в ГУ МГНЦ РАМН (июнь, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (4 из них - в центральной печати) и 1 методическое пособие (в печати)

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 121 источник (59 на русском и 62 на иностранных языках) Диссертация иллюстрирована 42 рисунками, 28 таблицами и дополнена приложением (4 стр)

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Проведено клинико- и популяционно-генетическое обследование населения семи районов Тверской области Вельского, Жарковского, Осташковского, Оленинского, Конаковского, Удомельского, Фировского, численностью 209 597 человек Районы отобраны нами после популяционного исследования области Они существенно отличаются между собой по численности населения, экономическим, социальным и территориальным показателям Удомельский район расположен на севере области, Фировский и Осташковский

районы - на северо-западе, Жарковский, Вельский и Оленинский районы - на юге, а Конаковский район - на юго-востоке области Два района, Удомельский и Конаковский, являются современными крупными промышленными центрами, основанными в середине прошлого века На территории районов расположены Удомельская атомная станция и Конаковская гидроэлектростанция Осташковский район признан туристическим центром не только в Тверской области, но и во всем Верхневолжье Эти три района характеризуются высокой миграционной активностью населения Остальные районы основаны около 600 лет назад, являются оседлыми и типичны для северных регионов России В этническом отношении, обследованная популяция более чем на 90% представлена русским населением

Таблица 1

Численность обследованных районов Тверской области

№ Район Численность (тыс человек)

1 Вельский 7675

2 Жарковский 7400

3 Конаковский 91800

4 Оленинский 16200

5 Осташковский 29000

6 Удомельский 45600

7 Фировский 11922

Итого 209597

Для обследования популяции был использован «обзорный» метод, широко применяемый в исследованиях ГУ МГНЦ РАМН Сбор материала проводился в период с 2001-2006 гг согласно протоколу клинико-эпидемиологических исследований, разработанному в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН (Гинтер Е К, Зинченко РА и др ) и дополненного в ФГУ МНИИ ГБ им Гельмгольца (Хлебникова О В)

Офтальмологическое обследование больных включало визометрию, тонометрию, гониоскопию, кератометрию, периметрию, рефрактометрию, определение бинокулярного и цветного зрения, биомикроскопию, офтальмоскопию По показаниям в отделении патологии глаз у детей ФГУ МНИИ ГБ им Гельмгольца (руководитель отдела д м н, проф А В Хватова) и МУЗ Городской больнице №7 города Твери больным проводили ультразвуковые и электрофизиологические методы исследования Также нами применялся ряд математических методов для статистической обработки полученного материала, в том числе сегрегационный анализ, равномерность распределения наследственной патологии органа зрения по районам по Животовскому, сравнение распространенности при помощи ^критерия Стьюдента, анализ распределения фамилий методом изонимии для оценки случайного инбридинга Рет

Таким образом, нозологическая форма и этиология патологии органа зрения устанавливалась при наличии типичной клинической картины, дополнительных параклинических результатов исследования, генеалогического обследования семьи, идентификации по международному каталогу наследственных болезней человека и статистической (математической) обработке полученного материала Результаты исследований и их обсуждение:

В результате скринирующего отбора, нами было выделено и обследовано 463 человека с заболеваниями глаз в семи районах Тверской области, в возрасте от первых месяцев жизни до 80 лет, обоего пола Доля пациентов до восемнадцати лет составила 42,7% от общего числа осмотренных людей Распространенность всей патологии органа зрения варьировала от 47,78 10000 в Вельском районе до 9,91 10000 населения в Конаковском районе и в среднем по облаем составила 22,09 10000 населения 147 человек являлись инвалидами по зрению (7,21 10000 населения), из них одна треть - дети до восемнадцати лет В результате комплексного обследования всех отобранных людей, была выделена группа пациентов с предположительно наследственной патологией органа зрения (119 человек из 84 семей) Проведенный сегрегационный анализ в семьях с предположительно аутосомно-рецессивной и аутосомно-доминантной патологией органа зрения показал хорошее соответствие определенному типу наследования и составил для группы семей с заболеваниями глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования 0,19, для группы семей с аутосомно-доминантной патологией органа зрения - 0,4 (риск рождения больного ребенка в отягощенных семьях составляет 25% и 50% при аутосомно-рецессивном и аутосомно-доминантном типе наследования заболевания соответстенно)

После проведения сегрегационного анализа было выделено 113 больных из 79 семей с наследственными заболеваниями глаз (49 больных из 24 семьи с аутосомно-рецессивным типом наследования, 56 больных из 48 семей с аутосомно-доминантным и 8 больных из 7 семей с Х-сцепленными заболеваниями) Генетически детерминированная офтальмопатология составила 25,69% от общего числа больных с патологией органа зрения различной этиологии Доля наследственной патологии органа зрения в общей структуре заболеваний глаз в Тверской области ниже, чем в ранее обследованных регионах РФ и странах с развитой экономикой, но выше чем в популяциях развивающихся стран Возраст больных с наследственной офтальмопатологией широко варьировал от первых месяцев жизни до 67 лет Доля детей до 18 лет составила 52%, в общей группе преобладали пациенты в возрастном диапазоне от 10 до 15 лет Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой (56 женщин и 57 мужчин)

К частым заболеваниям можно отнести врожденные катаракты (18,5%), заболевания сетчатки и хориоидеи (17,6%), врожденный нистагм (8,2%) и миопию высокой степени с

атрофией зрительного нерва (10%). Среди заболеваний глаз, входящих в состав синдромов, с высокой частотой встречаемости выявлены синдромы Аксенфельда (4,6%), Альпорта (3,7%), Марфана (3,7%) и Элерса-Данло (7,4%).

Изучен межпопуляционный, межсемейный и внутрисемейный клинический и генетический полиморфизм. У всех больных пренатальный анамнез и анамнез жизни не отягощены, сопутствующей патологии органа зрения и других органов и систем не выявлено.

Под нашим наблюдением находилось 18 больных из 14 семей с наследственными катарактами в возрасте от 4 до 44 лет. Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой (10 мужчин и 8 женщин). В большинстве случаях помутнения хрусталика выявлялись с рождения или на первом году жизни, не прогрессировали. У двух больгных катаракты установлены в более позднем возрасте: у девочки А. - в 7 лет в связи с незначительным снижением зрения до 0,6 - 0,7, у мужчины М. в 44 года - при осмотре родственников пробанда. В 42% случаев острота зрения была снижена до 0,1 и ниже, у одной больной составляла 0,7 - 0,6, а в остальных случаях - 0,2 - 0,3. У 3 пациентов помутнения хрусталиков сочетались с микрофтальмом. По форме помутнения преобладали зонулярные катаркты (у 7 больных), передняя полярная катаракта выявлена в 3 случаях, полная катаракта - у 2 больных, задняя полярная и частичная атипичная - по 1 случаю соответственно. Послеоперационная афакия и артифакия наблюдались у 4 пациентов. 73,7% больным необходимо было проведение хирургического лечения в возрасте до 1 года с целью предотвращения развития абскурационной амблиолпии.

В семьях с аутосомно-доминантным типом наследования выявлен внутрисемейный полиморфизм.

В семье К. (рис. 1) врожденная зонулярная катаракта обоих глаз выявлена у матери и сына. У ребенка отмечалось более тяжелое течение заболевания, которое сопровождалось нистагмом и большим снижением остроты зрения.

О Первичное гиперпластическое стекловидное тело ® Врожденная катаракта

Рис. 2. Родословная семьи Ш.

В семье Ш. (рис. 2) больны отец и трое его детей. У пробанда врожденная полная катаракта обоих глаз сочеталась с микрокорнеа. У одного из его сибсов наблюдалась звездчатая катаракта обоих глаз, у другого доношенного ребенка катаракта сочеталась с первичным гиперпластическим стекловидным телом. У отца форму помутнения хрусталиков определить не удалось из-за наличия послеоперационной артифакии.

В семье М. у пробанда врожденная передняя полярная катаракта обоих глаз сочеталась с микрокорнеа. При осмотре родственников у его отца впервые выявили переднюю полярную катаракту левого глаза, степень помутнения хрусталиковых масс была меньше, чем у сына. Ранее на учете в медицинских учреждениях по поводу врожденной катаракты отец не состоял.

В семье X. врожденная зонулярная катаракта обоих глаз наблюдалась у отца и двоих его детей, но степень помутнения хрусталиковых масс у больных членов семьи была различна: более интенсивное помутнение отмечено у детей.

С заболеваниями сетчатки и хориоидеи выявлено 19 больных из 17 семей. Возраст больных варьировал от 3 до 59 лет. Отмечено преобладание мужчин в данной группе пациентов.

Наибольшее количество больных выявлено со смешанной формой пигментной тапеторетинальной абиотрофией сетчатки - 6 пробандов из 6 семей, в возрасте от 41 до 65 лет. Интересен тот факт, что выявлены только мужчины. Острота зрения снижена значительно - менее 0,1. Заболевание манифестировало в возрастном диапазоне от 7 до 20 лет с гемералопии и сужения полей зрения, снижение центрального зрения пациенты заметили через 5-6 лет. Патологии переднего отрезка глаза не выявлено. Во всех случаях установлена осложненная катаракта. На глазном дне выявлены типичные изменения, симметричные на парных глазах. От проведения ЭФИ пациенты отказались. У всех пациентов отмечено концентрическое сужение полей зрения, центральная скотома и нарушение цветного зрения (до ахроматопсии).

Представляет интерес семья С. (рис. 3) с 2 больными пигментной тапеторетинальной абиотрофией сетчатки с аутосомно-доминантным типом наследования с нетипичными проявлениями внутрисемейного полиморфизма. У отца отмечена смешанная форма, заболевание манифестировало в 10 лет с гемералопии и сужения полей зрения, к 22 годам было снижено центральное зрение, и развилась осложненная катаракта. У дочери заболевание также манифестировало в 5 лет с гемералопии и сужения полей зрения, но в возрасте 26 лет установлена периферическая форма, хрусталики прозрачные.

I

III

Периферическая

Смешанная форма

Рис. 3. Родословная семьи С.

Периферическая форма пигментной тапеторетиналъной абиотрофии сетчатки выявлена у 3 пациентов из 3 семей, с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования. Возраст больных варьировал в диапазоне от 3 до 30 лет. Больны женщины. Острота зрения составила менее 0,4. Заболевание манифестировало в 3, 5, 20 лет с гемералопии и сужения полей зрения. Осложненная катаракта выявлена у самой старшей пациентки в 30 лет. Изменения на глазном дне были типичными, симметричными. Глобальная ЭРГ субнормальная, снижены скотопические компаненты, локальная макулярная ЭРГ в пределах нормы.

Тапеторетиначьная абиотрофия сетчатки Франческетти выявлена у 2 больных из разных семей. Больны мужчины в возрасте 45 и 46 лет. Заболевание манифестировало в 14 и 30 лет со снижения центрального зрения. Острота зрения варьировала от 0,04 до 0,8 и зависела от длительности болезни. На глазном дне выявлены типичные изменения, относительные и абсолютные скотомы в заднем полюсе, красно-зеленая дисхроматопсия. От проведения ЭФИ пациенты отказались.

III

ОтО

ё

¿Л

5

Рис. 4. Родословная семьи П.

Хориодеремия выявлена у 2 сибсов в возрасте 39 и 44 лет (рис. 4). Больны мужчины. Данный диагноз поставлен пациентам впервые нами при проведении клинико-популяционного обследования района. Острота зрения составила 0,2 - 0,3. Заболевание манифестировало в 12 - 13 лет и имело типичную клиническую картину. От проведения ЭФИ пациенты отказались.

Витреоретинальная дистрофия Вагнера установлена у 2 больных женщин 56 и 59 лет из разных семей. Данный диагноз поставлен пациенткам впервые нами при проведении клинико-популяционного обследования района. Заболевание манифестировало в 7 и 14 лет с миопии слабой степени, которая прогрессировала медленно до 6,0 На момент осмотра острота зрения была снижена до 0,5 - 0,8 с миопической коррекцией (6,0 О) на оба глаза. На глазном дне офтальмоскопируются типичные изменения.

Врожденный нистагм выявлен у 5 пробандов в возрасте от 1 года 9 месяцев до 58 лет из разных семей. В 4 случаях больны мужчины. Заболевание выявили с рождения. Острота зрения снижена до 0,04 - 0,5 на оба глаза. Сопутствующей патологии органа зрения и нервной системы не выявлено. При данном заболевании установлен межпопуляционный полиморфизм по типам наследования, так как у четырех мужчин можно предположить X-сцепленный тип наследования, а у девочки - аутосомно-рецессиный.

Врожденный микрофтальм выявлен в 2 семьях с 4 больными с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования, что говорит о межпопуляционном полиморфизме по типам наследования. Во всех случаях заболевание выявлено с рождения и имело типичную клиническую картину.

Миопия высокой степени с атрофией зрительного нерва установлена у 8 больных из 4 семей. Возраст больных варьировал в диапазоне от 15 до 59 лет. Отмечено преобладание женщин в данной группе пациентов. Заболевание манифестировало в 7 - 11 лет с миопии слабой степени, параллельно с которой прогрессировала атрофия зрительного нерва. Патологический процесс прогрессировал быстро и через 10 - 15 лет болезни острота зрения снижалась до 0,3 - 0,2 на оба глаза. Следует отметить, что у некоторых членов семьи выявлена деколорация носовых половин ДЗН на доклинической стадии.

Рис. 5. Родословная семей М. и П. с синдромом Аксенфельда.

Синдром Аксенфельда (рис. 5) выявлен у 6 больных из 3 семей. В I семье случай заболевания был единичный, отнесен нами к вновь возникшим доминантным мутациям. У всех больных наблюдалась типичная клиническая картина: полная аниридия, частичная катаракта и вторичная глаукома. В семье П. выявлен внутрисемейный полиморфизм - у 4 летнего сына, в отличие от матери, выявлена частичная аниридия (тонкая серповидная полоска с носовой стороны).

Синдромом Марфана установлен у 4 больных в возрасте от 15 до 19 лет, из разных семей. Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой. У всех пациентов имелись типичные системные изменения соединительной ткани и сердца. Патология органа зрения представлена миопией средней степени, у одного пациента миопия прогрессировала быстро и отмечена сублюксация хрусталиков. Что говорит о клиническом межсемейном полиморфизме.

Под нашим наблюдением находилось б больных из 2 семей с несовершенным остеогенезом (рис. 6). Заболевание имело типичную клиническую картину - множественные переломы трубчатых костей и голубые склеры.

I

-о

-о

бЪ^Г&Ь

ш

Рис. 6. Родословная семьи Ш. с несовершенным остеогенезом.

Синдром Элерса-Данло установлен у 8 больных (в возрасте от 16 до 55 лет) их 3 семей, преобладал аутосомно-доминантный тип наследования. Данный диагноз поставлен пациентам впервые нами при проведении клииико-популяционного обследования района. В данной группе больных преобладали женщины. У всех пациентов установлена миопия высокой и средней степени обоих глаз и типичные изменения на глазном дне и патология соединительной ткани.

Полный и частичный кожно-глазной альбинизм (рис. 7) отмечен у 3 больных из разных семей. Заболевание во всех случаях выявлено с рождения и имело типичную клиническую картину. Межсемейный полиморфизм в данной группе пациентов связан с различным генетическим и, как следствие биохимическим дефектом, приводящим к развитию заболевания.

Рис. 7. Фенотип и глазное дно больной с частичным кожно-глазным альбинизмом.

Типичная клиническая картина синдрома Альпорта отмечена у двух сибсов. Клинический полиморфизм проявляется в более интенсивном помутнении хрусталиков у младшего сибса.

В остальных семьях установлены редкие заболевания, выявленные как единичные случаи. У пациентов отмечены типичное время манифестации и клиническая картина во всех случаях без сопутствующих изменений со стороны органа зрения, других органов и систем.

Спектр наследственных заболеваний глаз в Тверской области. В процессе комплексного клинико-популяционного обследования семи районов Тверской области был выявлен широкий спектр наследственных заболеваний глаз изолированных и входящих в состав синдромов, представленный 39 нозологическими формами (таб. 2). Наибольшее разнообразие нозологических форм выявлено среди аугосомно-рецессивных заболеваний глаз (26 форм). Аутосомно-доминантная патология представлена 13 нозологическими формами, Х-сцепленная - 4 формами. Проведенный анализ выявил, что по количеству нозологических форм преобладает изолированная патология глаз, на которую приходится 21 форма.

Таблица 2.

Нозологический спектр и распространенность заболеваний глаз в семи районах Тверской области (на 10000 населения).

№ Спектр офальмопатологии Тип наследования

АД АР Х-сцепл.

1. Врожденная зонулярная катаракта 0,35 - -

2. Врожденная полная катаракга 0,15 - -

3. Врожденная катаракта, другие формы 0,1 0,4 -

4. Мезодермальная дистрофия радужки - 0,05 -

5. Мезодермальная дистрофия радужки Франк-Каменецкого - - 0,10

6. Юношеская глаукома - 0,10 -

7. Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки пигментная центральная - 0,05 -

8. Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки пигментная периферическая - 0,20 -

9. Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки пигментная 0,10 0,15 -

смешанная

10 Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки пигментная-беспигментная - 0,05 -

11 Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки Штаргарта - 0,05 -

12 Тапеторетинальная абиотрофия сетчатю Франческетги - 0,10 -

13 Стационарная ночная слепота - 0,05 -

14 Хоридеремия - - 0,20

15 Витреоретинальная дистрофия Вагнера 0,05 - -

16 Врожденный нистагм - 0,05 0,39

17 Врожденный птоз 0,05 - -

18 Врожденный микрофтальм 0,10 0,05 -

19 Миопия высокой степени с атрофией зрительного нерва 0,54 - -

20 Ретинобластома 0,10 - -

21 Пигментный невус 0,05

22 Аксенфельда синдром 0,20 0,05 -

23 Альбинизм полный кожно-глазной - 0,10 -

24 Альбинизм частичный кожно-глазной - 0,05 -

25 Альпорта синдром - - 0,20

26 Барде-Бидля синдром - 0,05 -

27 Вильямса синдром 0,05 - -

28 Врожденного птоза, олигофрении синдром - 0,15 -

29 Миопии высокой степени, диспластического сколиоза синдром - 0,10 -

30 Врожденной катаракты, атрофии зрительного нерва, микроцефалии, олигофрении, тетрапареза синдром - 0,05 -

31 Врожденной катаракты, тугоухости и ВПС синдром 0,05 - -

32 Гомоцистинурия - 0,15 -

33 Картагенера синдром - 0,05 -

34 Марфана синдром 0,20 - -

35 Несовершенный остеогенез 0,15 - -

36 Сублюксации хрусталиков, микросферофакии, олигофрении синдром - одо -

37 Ушера синдром - 0,15 -

38 Шпрингель-Гольдберга синдром 0,05 - -

39 Элерса-Данло синдром 0,35 0,05 -

Распространенность и территориальное распределение наследственной патологии органа зрения в Тверской области. Отягощенносгь населения обследованных районов Тверской области наследственной патологией органа зрения составила 5,39±0,51 10000 населения Наследственные заболевания глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования (2,67±0,36 10000 населения) преобладают в структуре груза генетически детерминированной офтальмопатологии, исключение составляют два района - Жарковский и Вельский - где преобладает аутосомно-доминантная патология Значения распространенности аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных, Х-сцепленных

заболеваний и общий груз наследственной патологии органа зрения широко варьировал между обследованными районами Тверской области (таб 3)

Таблица 3.

Отягощенность населения семи районов Тверской области наследственной патологией

органа зрения (на 10000 населения).

Район Тип наследования Общий груз НО

АД АР Х-сцеп рецес

Вельский 11,73+3,91 2,61±1,84 - 14,33±4,32

Жарковский 10,81±3,82 6,76±3,02 5,41±3,82 20,27±5,23

Конаковский 1,85+0,45 2,40±0,51 0,87±0,44 4,68±0,71

Оленинский 2,47±1,23 3,09±1,38 2,47±1,75 6,79±2,05

Осташковский 1,03±0,59 1,72±0,77 - 2,76±0,96

Удомельский 1,32±0,54 1,97±0,66 - 3,29+0,85

Фировский 1,68±1,18 7,71+2,37 - 8,39±2,65

СРЕДНЯЯ 2,34±0,34 2,67±0,36 0,76±0,27 5,39±0,51

Примечание АР - аутосомно-рецессивные заболевания глаз, АД - аутосомно-доминантные, Х-сцеп рецес - Х-сцепленные рецессивные заболевания глаз, НО -наследстенная офтальмопатология

Между популяциями выявлены статистически достоверные различия в значениях средней распространенности наследственной патологии органа зрения (%2б=52,57), наименьшие значения которой выявлены в Осташковском районе (2,76±0,96 10000 населения), а наибольшие - в Жарковском (20,27+5,23 10000 населения) Обращает на себя внимание отсутствие больных с Х-сцепленными заболеваниями глаз в Фировском, Удомельском, Осташковском и Вельском районах

Сравнительный анализ равномерности территориального распределения груза наследственных заболеваний глаз в обследованных популяциях (при помощи ^критерия Стьюдента) показал, что основные различия в распространенности аутосомно-доминантных заболеваний вносят Вельский и Жарковский районы, аутосомно-рецессивных заболеваний -Фировский и Жарковский Это районы с малой численностью населения, значительно удаленные от Твери и имеющие плохое сообщение с другими населенными пунктами

Распространенность и территориальное распределение наследственной патологии органа зрения изолированной и входящей в состав синдромов в Тверской области. В популяциях человека наследственные заболевания глаз могут встречаться как изолированные состояния или в 30-47% входить в состав генетически детерминированных синдромов и наследственных нарушений обмена веществ (углеводного, аминокислотного, липидного обмена веществ, нарушениях метаболизма соединительной ткани) (Хлебникова О В ,1998) В Тверской области доля наследственных заболеваний глаз, входящих в состав синдромов составила 40% и соответствует таковым значениям в ранее обследованных популяциях России

Наследственная изолированная патология органа зрения вносит больший вклад в структуру генетически детерминированных заболеваний глаз в целом по Тверской области, однако, в трех районах (Жарковский, Удомельский, Осташковский) преобладали заболевания глаз, входящие в состав синдромов Средняя распространенность изолированной патологии органа зрения в обследованных районах Тверской области составила 3,20 10000 населения, а заболеваний глаз, являющихся составной частью генетически детерминированных синдромов - 2,20 10000 населения В тоже время наблюдалась широкая вариация между обследованными районами в значениях груза заболеваний глаз изолированных и входящих в состав синдромов, что наглядно показано в таб 4

Таблица 4.

Распространенность изолированной наследственной офтальмопатологии с

различными типами наследования в семи районах Тверской области.

Район Тип наследования изолированной НО Тип наследования синдромальной НО

АР АД Х-сцепл АР АД

Вельский 2,61±1,84 10,42+3,68 0 0 1,30±1,30

Жарковский 4,05±2,37 0 5,41±3,82 2,70±1,91 10,83±3,82

Конаковский 1,31+0,48 1,42±0,39 0,87±0,44 1,09±0,34 0,44±0,22

Оленинский 1,23+0,87 2,47±1,23 2,47+1,75 1,85±1,07 0

Осташковский 0,69+0,49 0 0 1,03±0,59 1,03±0,59

Удомельский 1,10+0,49 0 0 0,88±0,44 1,32±0,54

Фировский 5,03+2,05 1,68±1,18 0 1,68±1,19 0

Всего 1,53±0,27 1,29±0,25 0,76±0,27 1,15±0,23 1,05±0,22

Примечание НО - наследственная патология органа зрения, АР - аутосомно-рецессивная, АД - аутосомно-доминантная, Х-сцепл - Х-сцепленная наследственная патология органа зрения

Проведенный анализ распространенности изолированной генетически детерминированной патологии органа зрения показал (таб 4), что аутосомно-рецессивные заболевания глаз преобладают в Осташковском, Фировском, Удомельском районах, в то время как в Вельском и Оленинском районах - аутосомно-доминантные заболевания В Конаковском районе аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные изолированные заболевания глаз встречаются с одинаковой частотой Обращает на себя внимание отсутствие больных с изолированной аутосомно-доминантной патологией органа зрения в Осташковском, Жарковском и Удомельском районах, а также то, что Х-сцепленные заболевания глаз выявлены нами только в Конаковском, Оленинском и Жарковском районах

Сравнительный анализ груза наследственных заболеваний глаз, входящих в состав синдромов показал преобладание (таб 4) отягощенное™ аутосомно-рецессивной наследственной офтальмопатологии в Фировском, Конаковском и Оленинском районах В Осташковском районе аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная синдромальная патология органа зрения встречается с одинаковой распространенностью В Удомельском,

Вельском и Жарковском районах преобладают пациенты с аутосомно-доминантными заболеваниями глаз, входящими в состав синдромов.

Анализ равномерности территориального распределения отягощенности наследственной патологией органа зрения выявил статистически достоверные различия в распространенности изолированных аутосомно-доминантных заболеваний между всеми рассматриваемыми районами, и изолированных аутосомно-рецессивных заболеваний - в Осташковском и Фировском районах, аутосомно-рецессивной синдромальной патологии между Вельским и другими обследованными районами области, и аутосомно-доминантной синдромальной патологией - между Фировским, Оленинским и Жарковским районами.

Также, было проведено сравнение распространенности наследственных изолированных заболеваний глаз в Тверской области с ранее обследованными популяциями России (рис. 8). Районы разделены в соответствии с генетической структурой популяций: к северным областям относятся Тверская, Кировская, Архангельская и Костромская, к южным -Брянская, Краснодарский край и Ростовская область - к панмиксным популяциям, Удмуртия, Марий Эл, Чувашия и Адыгея - этнические изоляты (на диаграмме они обозначены разными цветами).

Рис. 8. Распространенность (на 10000 населения) изолированных заболеваний глаз в ранее обследованных популяциях (Хлебникова О.В., Зинченко P.A., 1998).

Сравнительный анализ показал, что отягощенность населения изолированными наследственными заболеваниями глаз в Тверской области (3,2:10000) схожа по своим значениям с таковыми у русских в Брянской (3,06:10000), Костромской (3,00:10000) областях и Краснодарском крае (3,32:10000).

Разнообразие спектра наследственной патологии органа зрения в Тверской области. Особенностью популяции Тверской области является большое разнообразие нозологического спектра наследственных заболеваний глаз - 2,91:10000 населения (в качестве единицы разнообразия было принято отношение количества нозологических форм наследственных заболеваний глаз на 10000 обследованного населения).

■■I _ 1 31 ■ 3 ■ 2

4,'

£

У

Рис. 9. Разнообразие спектра наследственной патологии органа зрения в семи районах Тверской области.

Значения широко варьировали в различных районах, минимальное выявлено в Удомельском районе - 1,97:10000 населения, максимальное - в Жарковском районе -9,46:10000 населения, что показано на рис. 9.

Сравнительный анализ разнообразия спектра наследственных заболеваний глаз в Тверской области с ранее обследованными популяциями России (Хлебникова О.В., 1998) выявил максимальные значения разнообразия в Тверской популяции.

Влияние особенностей генетической структуры Тверской области на груз, распространенность и спектр наследственных заболеваний глаз.

Проведено изучение зависимости всех характеристик груза наследственных заболеваний глаз от генетической структуры популяции. Генетическая структура была оценена методом изонимии, на основании которого получены значения случайного инбридинга (Р5Т) в б районах Тверской области: Осташковском (Р5Т=0,001141), Удомельском (Рет =0,000861), Фировском (Рет=0,001638), Оленинском (Р5Т =0,001736), Вельском (Рет=0,001519) и Жарковском (Р5Г=0,001883). Наибольшие значения случайной составляющей инбридинга (Рет) выявлены нами в сельской популяции в Жарковском районе. Обращает на себя внимание, что в этом районе зарегистрированы наибольшие значения груза, распространенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной наследственной офтальмопатологии из 6 изученных районов области.

Коэффициент линейной корреляции между распространенностью аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний глаз и значениями случайного инбридинга Рэт составил 0,73±34 (ранговая корреляция по Спирмену г=0,89); между г5Т и распространенностью аутосомно-доминантной патологией органа зрения 0,53±42 (ранговая корреляция по Спирмену г=0,60); а между суммарной наследственной офтальмопатологией, включающей доминантные, рецессивные и Х-сцепленные формы заболеваний глаз, и величинами Р8Т по районам 0,74±34 (ранговая по Спирмену г=0,71). Коэффициент

корреляции между разнообразием нозологических форм наследственных заболеваний глаз и значениями случайного инбридинга составил 0,79

Полученные коэффициенты корреляции показывают, что выявленная дифференциация между значениями Б5Т и суммарной распространенностью, а также отягощенностью аутосомно-рецессивными и аутосомно-доминантными заболеваниями глаз и разнообразием наследственной патологии органа зрения объясняется различным уровнем подразделенное™ изученных популяций и действием генетического дрейфа

Практические рекомендации.

Проведенное комплексное клинико-популяционное обследование 7 районов Тверской области выявило, что даже незначительная подразделенность популяций приводит к появлению разной доли аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний глаз, определяет особенности груза и разнообразия спектра генетически детерминированной патологии органа зрения как изолированной, так и входящей в состав синдромов, а также накопление отдельных нозологических форм заболеваний глаз В связи с чем, является обоснованным осуществление индивидуального скрининга и медико-генетического консультирования населения в каждом районе, опирающиеся на данные о локальном накоплении отдельных нозологических форм наследственных заболеваний глаз в районах, выявленные во время клинико-популяционного обследования Тверской области Это способствует раннему выявлению патологии органа зрения, назначению адекватного лечения, позволяет расширить применение ДНК-диагностики и пренатальной диагностики в отягощенных семьях Скрининг можно условно разделить на 3 этапа

I — доврачебный скрининг осуществляется фельдшерами в отдаленных районах, а также акушерками, гинекологами, неонатологами и педиатрами При выявлении детей с патологией органа зрения ими заполняется «Анкета» (Приложение 1) и пациенты направляются к районному офтальмологу В данной анкете указываются не только патология органа зрения, но и сопутствующие изменения других органов и систем Данная анкета используется во всех исследованиях лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН более 30 лет, а также нами при обследовании населения Тверской области

II - врачебный этап (заполняется Медицинская карта больного с наследственным заболеванием - приложение 2) осуществляется районным офтальмологом, в задачи которого входит установление предположительного диагноза и этиологии заболевания, назначении терапевтического лечения При наличии сопутствующей патологии пациент осматривается узкими специалистами для уточнения диагноза и лечения Консультация врача-генетика на данном этапе служит для тщательного сбора анамнеза, исключения влияния терратогенных и инфекционных факторов на плод во время беременности и определения предположительного типа наследования

III - этап специализированной помощи осуществляется в областном офтальмологическом стационаре, региональном специализированном учреждении На данном этапе необходимо установление точного диагноза, типа наследования, проведение ДНК-диагностики, анализ риска рождения больного ребенка и разъяснение родственникам прогноза для больного ребенка и последующих детей с разъяснением возможностей дородовой диагностики

Тактика скрининга населения и принципы ведения больных с различными нозологическими формами офтальмопатологии

Наибольшее количество больных с врожденными катарактами без сопутствующей патологии органа зрения и других органов и систем мы наблюдали в двух районах -Конаковском и Фировском При этом в Конаковском районе аутосомно-доминантные катаракты преобладали над аутосомно-рецессивными В Фировском районе нами были выявлены только катаракты с аутосомно-рецессивным типом наследования Поэтому считаем обоснованным, всем детям в этих районах (не только от родителей с врожденными катарактами) проводить осмотр в условиях мидриаза в роддоме или в первые дни жизни в поликлинике с использованием щелевой лампы в течение 3-4 лет Выявленные дети с врожденной катарактой с остротой зрения ниже 0,3 нуждаются в проведении хирургического лечения на первом году жизни для предотвращения развития обскурационной амблиопии Тип наследования по родословной устанавливается при аутосомно-доминантном типе, при единичном случае заболевания в семье необходма ДНК-диагностика и более точные расчеты, производимые врачом-генетиком

Количество больных с синдромом Аксенфельда, выявленных в Конаковском и Бельском районах, выше, чем в ранее обследованных популяциях РФ В связи с чем, акушеркам, неонагологам или районным офтальмологам необходимо для выявления аниридии осматривать в роддоме всех детей При установлении аниридии у ребенка считаем целесообразным тщательное обследование в условиях детского офтальмологического стационара для выявления и лечения патологии хрусталика и повышения внутриглазного давления, с дальнейшим ежегодным обследованием у офтальмолога. В тоже время аниридия может наблюдаться как изолированное состояние Синдром Аксенфельда является тяжелой инвалидизирующей патологией, при которой проводимое терапевтическое и хирургическое лечение малоэффективно Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, а также встречаются спорадические случаи При спорадическом случае заболевания степень риска для сибсов оценивается как низкая, но возможна передача патологического гена потомкам больного с вероятностью 50%

В Оленинском районе мы наблюдали большое количество больных с пигментной тапеторетинапьной абиотрофией сетчатки периферической и смешанной формами Тип

наследования определен как аугосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный Следует отметить, что в зависимости от типа наследования заболевание манифестировало в различные сроки при аутосомно-доминантном типе - это 5-10 лет, при аутосомно-рецессивном типе - 20 лет У всех больных патологический процесс развивался с гемералопии и сужения полей зрения, прогрессировал медленно, инвалидность развивалась через 20 лет болезни Поэтому при наличии больного сибса или одного из родителей, считаем обоснованным обследование у офтальмолога два раза в год с проведением электрофизиологических методов исследования с 3-4 летнего возраста необходимо проведение ЭРГ и ЗВП, с 5-6 лет - определение полей зрения и темновой адаптации Всем детям с 4 - 5 лет до 20 - 25 лет, предъявляющим жалобы на гемералопию необходимо определение полей зрения и темновой адаптации, проведение ЭФИ с повторным проведением обследования через 6 месяцев При аутосомно-доминантном типе наследования прогноз рождения больного ребенка составляет 50%, при аутосомно-рецессивном - 25%, при единичном случае заболевания расчет прогноза для сибсов и потомков более сложный и осуществляется врачом-генетиком

Большое количество больных с миопией высокой степени с атрофией зрительных нервов с аутосомно-доминантным типом наследования выявлено в двух районах - Белъском и Жарковском Учитывая высокую распространенность данного заболевания, возраст манифестации - 5 - 7 лет, быстрое прогрессирование заболевания (через 10 - 15 лет приводит к слабовидению), необходимо тщательное ежегодное обследование глазного дна с проведением электрофизиологических методов исследования у родственников в отягощенных семьях, а также у всех пациентов с миопией, для исключения спорадического случая данного заболевания Следует отметить, что на доклинической стадии у больных может выявляться деколорация и монотонность дисков зрительного нерва Прогноз рождения больных высок и составляет 50%, при спорадических случаях заболевания степень риска для сибсов оценивается как низкая, но возможна передача патологического гена потомкам больного с вероятностью 50%

Обращает на себя внимание высокая распространенность врожденного нистагма в Жарковском районе, поэтому необходимо проводить осмотр всех новорожденных мальчиков офтальмологом и неврологом в родильных домах и на первых месяцах жизни Риск повторного рождения больного ребенка рассчитывается врачом-генетиком

Нами отмечено накопление больных с синдромом Элерса-Данло в Жарковском районе Патология органа зрения характеризовалась миопией высокой степени, ретиношизисом и отслойкой сетчатки По данным литературы для синдрома характерен высокий риск отслоек сетчатки и кровоизлияний в стекловидное тело, что приводит к слепоте В связи с чем, нами рекомендован осмотр детей из отягощенных семьей один раз в 6

месяцев офтальмологом, а также ежегодный осмотр больных ортопедами и хирургами для выявления и лечения сопутствующей патологии Все дети с синдромом Элерса-Данло нуждаются в ежегодном терапевтическом лечении, направленном на предотвращение развития осложнений При возникших осложнениях необходимо хирургическое лечение Но даже своевременное адекватное лечение не приводит к полному выздоровлению больных, в связи с чем, необходима профилактика - проспективное и ретроспективное медико-генетическое консультирование населения в районах Все дети с миопией различной степени тяжести также нуждаются в обследовании ортопедом и врачом-генетиком для исключения синдрома Элерса-Данло Прогноз рождения больных высок и составляет 50%

Учитывая результаты проведенного клинико-популяционного обследования, нами разработан алгоритм медико-генетической помощи населению с офтальмопатологией (рис 10)_ _

Доврачебный скрининг |->| Врачебный этап

Рис. 10. Алгоритм медико-генетической помощи населению Тверской области

В Удомельском районе выявлено накопление больных с несовершенным остеогенезом с аутосомно-доминантным типом наследования Заболевание манифестирует, как правило, после 1 года, когда ребенок начинает ходить Для более ранней диагностики данного заболевания необходим осмотр офтальмологом и педиатром склер ребенка первого года жизни в отягощенных семьях (для этого заболевания характерны голубые склеры), в тоже время данный признак не является диагностическим критерием, поэтому необходимо

23

дальнейшее наблюдение за ребенком и ДНК-диагностика Это тяжелое инвалидизирующее заболевание, но не требующее лечения и наблюдения офтальмолога Риск рождения больных высок и составляет 50%

Обращает на себя внимание, что в Удомельском и Осташковском районах не было выявлено локального накопления отдельных нозологических форм наследственной патологии органа зрения Поэтому для большей эффективности медико-генетического консультирования в данных районах, преимущественно перед другими, необходимо внедрение постоянно действующего регистра наследственных заболеваний глаз

В процессе клинико-генетического обследования 7 районов Тверской области во всех семьях с больными, имеющими патологию органа зрения, проводилось медико-генетическое консультирование С семьями проведена большая разъяснительная работа по причинам возникновения заболевания, прогноза для зрения, необходимости адекватного хирургического или терапевтического лечения, а также медико-генетического консультирования Медико-генетическое консультирование включало установление диагноза, обследование других членов семьи, определение степени риска повторения заболевания в семье

Выводы.

1 Установлена распространенность заболеваний глаз в 7 районах Тверской области, которая составила 22,09 10 ООО населения Наследственная этиология выявлена у 26% больных Преобладают больные с аутосомно-рецессивными заболеваниями глаз (50% больных) На долю пациентов с аутосомно-доминантным и Х-сцепленным типом наследования приходится 43% и 7% случаев, соответственно

2 Определена суммарная распространенность наследственной патологии органа зрения в Тверской области (5,4 10 000 населения) Груз заболеваний глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования составил 2,7 10 000 населения, с аутосомно-доминантным - 2,3 10 000, с Х-сцепленным -0,8 10 000 Отягощенность населения изолированной наследственной офтальмопатологией (3,2 10 000 человек) превалирует над синдромальной (2,2 10 000 населения) Между районами выявлены различия в значениях отягощенносги наследственной патологией органа зрения

3 Выявлено большее разнообразие нозологического спектра наследственных заболеваний глаз (2,91 10 000 населения) в Тверской области, по сравнению с ранее обследованными популяциями России Нозологический спектр наследственной патологии органа зрения представлен 39 нозологическими формами, при этом преобладает изолированная офтальмопатология - 21 заболевание

4 Анализ равномерности распространения нозологических форм по районам показал локальное накопление отдельных заболеваний Выявлено локальное накопление

отдельных нозологических форм патологии органа зрения врожденные катаракты, X-сцепленный рецессивный нистагм, пигментная тапеторетинальная абиотрофия сетчатки смешанной формы, миопия высокой степени в сочетании с частичной атрофией зрительного нерва, синдромов Аксенфельда и Элерса-Данло

5 Установлена зависимость территориального распределения отягощенности и разнообразия нозологических форм наследственной патологии органа зрения от генетической структуры популяции в обследованных районах Тверской области Коэффициент корреляции между суммарной наследственной офтальмопатологией и величинами случайного инбридинга FST по районам составил 0,74, а между разнообразием спектра наследственной патологии глаз и случайным инбридингом - 0,79

6 Разработаны научно обоснованные принципы популяционно-ориентированного медико-генетического консультирования и особенностей медицинской помощи, учитывающие распространенность и локальное накопление отдельных нозологических форм заболеваний глаз в обследованных районах Тверской области

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Мухай М.Б, Хлебникова О В, Ельчинова Г И, Зинченко Р А Исследование распространенности наследственной офтальмопатологии в Тверской области // V Съезд Медицинских генетаков, Уфа, май 2005 // Медицинская генетика - 2005 - Т 4 - №6 -С 214-215

2 Хватова А В , Хлебникова О В , Зинченко Р А, Мухай M Б. Нозологический спектр и распространенность наследственной офтальмопатологии в популяции Тверской Области // Материалы научно-практической конференции «Вопросы офтапьмогенетики» - Москва -2005 - с 158-165

3 Хватова А В , Мухай М.Б, Хлебникова О В , Зинченко Р А Особенности медико-генетического консультирования семей с наследственной офтальмопатологией в Тверской области //Сборник статей «Брошевские чтения 2007» - Самара - июнь 2007 -с 705-708

4 Мухай М.Б, Зинченко Р А, Хлебникова О В Распространенность и клинический полиморфизм наследственной офтальмопатологии в четырех районах Тверской области // Медицинская генетика -2006 -Т 5, №12(54) - С 13-18

5 Ельчинова Г И , Мухай М.Б , Тереховская И Г, Зинченко Р А Анализ фамильных данных в шести районах Тверской области // Медицинская генетика - 2007 - Т 6, №3 (57) - С 19-22

6 Хватова А В, Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области/Юфтальмология -2007-т4 - №4 - С 55-62

Заказ № 832. Объем 1 пл. Тираж 100 экз Отпечатано в ООО «Инвариант» г. Тверь, ул. Советская, д. 29 Тел: (4822) 35-89-62

Актуальность.

Проблема профилактики, диагностики и лечения наследственных и врожденных заболеваний глаз была и остается актуальной как в медицинском, так и социальном отношениях. Генетически обусловленная патология органа зрения даже при своевременном выявлении и адекватном лечении, рано приводят к слабовидению и слепоте, и, как следствие этого, возникают сложности в социальной адаптации пациентов.

В различных странах мира доля наследственной патологии глаз в общей структуре заболеваний глаз составляет от 20 до 45%, и выше в экономически развитых странах за счет снижения числа тяжелых инфекционных и экзогенных заболеваний глаз [90]. В РФ наследственная этиология отмечена у 30% пациентов с заболеваниями глаз [52], а в структуре слепоты и слабовидения ее доля значительно выше — 42 - 84% [37]. Следует также учитывать, что у 55% инвалидов в возрасте 19-50 лет заболевания глаз манифестировали в детстве [32]. Ряд авторов [34,42,43,52,56] указывают на региональные и этнические особенности распространенности и нозологического спектра наследственной патологии органа зрения. В Костромской области распространенность генетически детерминированной офтальмопатологии составила 4,3:10000, в Кировской области — 7,8:10000, в Архангельской области — 9,3:10000. В данных областях РФ в структуре спектра наследственной патологии органа зрения наиболее частыми оказались врожденные катаракты (1,0:10000 населения), тапеторетинальные абиотрофии сетчатки смешанной (0,7:10000 населения) и периферической (0,4:10000 населения) формы, врожденный птоз век (0,5:10000 населения).

Учитывая выше изложенное, а также концепцию Всемирной организации здравоохранения по ликвидации устранимой слепоты «Зрение 2020», возникает необходимость в повсеместном проведении наиболее эффективных широкомасштабных генетико-эпидемиологических исследований, направленных на изучение особенностей груза широкого спектра наследственной патологии, позволяющих оценить распространенность 6 отдельных нозологических форм. Результаты проведенных исследований дают возможность разработать принципы популяционно-ориентированной профилактики наследственной патологии в изучаемом районе.

Таким образом, одним из актуальных вопросов современной медицины является оптимизация медико-генетической помощи населению отдельных регионов РФ (на модели Тверской области), основой которой служит скринирующее клинико-популяционное обследование населения.

Цель работы.

Усовершенствование медико-генетической помощи пациентам с наследственной патологией органа зрения на основе результатов комплексного популяционного, клинико-генетического исследования Тверской области.

Задачи исследования.

1. Оценить распространенность наследственной патологии органа зрения в общей структуре заболеваний глаз в Тверской области;

2. Определить особенности отягощенности наследственной патологией глаз в популяциях Тверской области;

3. Изучить особенности нозологического спектра наследственных заболеваний глаз в Тверской области с учетом клинического полиморфизма и территориального распространения офтальмопатологии;

4. Провести анализ равномерности территориального распределения груза и разнообразия наследственной патологии глаз по районам Тверской области с учетом особенностей генетической структуры этих популяций;

5. Разработать принципы медико-генетического консультирования и определить объем медицинской помощи населению Тверской области, используя результаты проведенного комплексного клинико-популяционного обследования 7 районов. Создать компьютерную базу для последующего мониторинга наследственных заболеваний глаз и для внедрения постоянно действующего регистра наследственной патологии органа зрения в Тверской области.

Научная новизна.

Впервые на территории семи районов Тверской области проведено комплексное скринирующее клинико-популяционное обследование населения с патологией органа зрения для выявления груза всей патологии органа зрения.

Впервые в Тверской области оценена роль наследственных факторов в развитии патологии органа зрения. Установлена распространенность инвалидов по зрению в обследованных районах Тверской области.

Оценена отягощенность населения наследственными заболеваниями глаз, как изолированными, так и входящими в состав синдромов (с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования) в Тверской области, и отдельно в каждом районе.

Изучен нозологический спектр наследственной патологии органа зрения и его разнообразие в Тверской области, и отдельно в каждом районе. Выявлен внутрисемейный и межпопуляционный клинический полиморфизм течения заболевания, позволивший оценить степень экспрессии отдельных генов, вызывающих наследственную офтальмопатологию.

Установлена связь между значениями отягощенности и разнообразия нозологических форм наследственной патологии глаз с генетической структурой изучаемых районов Тверской области.

Результаты исследования являются научной основой для усовершенствования профилактической и лечебной помощи семьям с наследственными заболеваниями глаз в популяции Тверской области.

Практическая значимость.

1. Описаны особенности нозологического спектра и клинический полиморфизм наследственной патологии органа зрения в Тверской области.

2. Полученные данные о спектре наследственных заболеваний глаз, времени манифестации, ранних клинических признаках, субклинических формах и типе наследования отдельных нозологических форм позволят сформулировать научный подход к раннему выявлению и более эффективному лечению наследственной патологии органа зрения как изолированной, так и входящей в состав синдромов в Тверской области.

3. Разработан алгоритм офтальмологической помощи и медико-генетического консультирования семей с заболеваниями глаз, учитывающий груз, распространенность, спектр и локальное накопление отдельных нозологических форм в Тверской области.

4. Полученные результаты — основа для создания постоянно действующего автоматизированного регионального регистра больных с наследственной патологией органа зрения для оптимизации лечебной и диспансерной работы с пациентами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наследственная этиология патологии органа зрения в Тверской области установлена у 26% больных с различными формами заболеваний глаз, что является характерным для других ранее обследованных северных регионов РФ, и составляет 5,39±0,51:10000 населения.

2. Между районами Тверской области выявлены различия в распространенности наследственной изолированной, синдромальной, аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии органа зрения. Установлено преобладание распространенности изолированной наследственной патологии органа зрения. Заболевания глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования вносят больший вклад в отягощенность населения Тверской области наследственной офтальмопатологией

3. Особенностью популяции Тверской области является . большое разнообразие нозологических форм наследственной офтальмопатологии. В 5 районах области из 7 выявлено накопление отдельных форм наследственных заболеваний органа зрения.

4. Дифференциация между районами Тверской области в распространенности наследственных заболеваний глаз и уровнем разнообразия наследственной офтальмопатологии объясняются различной величиной генетической подразделенности и эффектом «дрейфа генов».

5. Разработаны основные принципы популяционно-ориентированной оптимизации медико-генетической помощи семьям с патологией органа зрения в различных районах Тверской области.

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации используются при проведении семинаров с клиническими ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей города и области на кафедре глазных болезней Тверской медицинской академии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Съезде Медицинских генетиков (Уфа, май 2005); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмогенетики 2005» (Москва, ноябрь 2005); на IX Конгрессе педиатров (Москва, ноябрь 2006); на «Ерошевских чтениях» (Самара, июнь 2007); на межотделенческой конференции в ФГУ МНИИ ГБ им. Гельмгольца Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (март, 2005); на межотделенческой конференции в ГУ МГНЦ РАМН (июнь, 2007).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, 4 из них в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы, включающего 121 источник (59 на русском и 62 на иностранных языках). Диссертация иллюстрирована 42 рисунками, 28 таблицами и дополнена приложением (4 стр.).

выводы.

1. Установлена распространенность заболеваний глаз в 7 районах Тверской области, которая составила 22,09:10000 населения. Наследственная этиология выявлена у 26% больных. Преобладают больные с аутосомно-рецессивными заболеваниями глаз (50% больных). На долю пациентов с аутосомно-доминантным и Х-сцепленным типом наследования приходится 43% и 7% случаев, соответственно.

2. Определена суммарная распространенность наследственной патологии органа зрения в Тверской области (5,4:10000 населения). Груз заболеваний глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования составил 2,7:10000 населения, с аутосомно-доминантным — 2,3:10000, с Х-сцепленным — 0,8:10000. Отягощенность населения изолированной наследственной офтальмопатологией (3,2:10000 человек) превалирует над синдромальной (2,2:10000 населения). Между районами выявлены различия в значениях отягощенности наследственной патологией органа зрения.

3. Выявлено большее разнообразие нозологического спектра наследственных заболеваний глаз (2,91:10000 населения) в Тверской области, по сравнению с ранее обследованными популяциями России. Нозологический спектр наследственной патологии органа зрения представлен 39 нозологическими формами, при этом преобладает изолированная офтальмопатология — 21 заболевание.

4. Анализ равномерности распространения нозологических форм по районам показал локальное накопление отдельных заболеваний. Выявлено локальное накопление отдельных нозологических форм патологии органа зрения: врожденные катаракты, Х-сцепленный рецессивный нистагм, пигментная тапеторетинальная абиотрофия сетчатки смешанной формы, миопия высокой степени в сочетании с частичной атрофией зрительного нерва, синдромов Аксенфельда и Элерса-Данло.

5. Установлена зависимость территориального распределения отягощенности и разнообразия нозологических форм наследственной патологии органа зрения от генетической структуры популяции в обследованных районах Тверской

161 области. Коэффициент корреляции между суммарной наследственной офтальмопатологией и величинами случайного инбридинга FST по районам составил 0,74, а между разнообразием спектра наследственной патологии глаз и случайным инбридингом - 0,79.

6. Разработаны научно обоснованные принципы популяционно-ориентированного медико-генетического консультирования и особенностей медицинской помощи, учитывающие распространенность и локальное накопление отдельных нозологических форм заболеваний глаз в обследованных районах Тверской области.

Список опубликованных работ:

1. Мухай М.Б., Хлебникова О.В., Ельчинова Г.И., Зинченко Р.А. Исследование распространенности наследственной офтальмопатологии в Тверской области.// V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, май 2005 // Медицинская генетика. - 2005. - Т.4. - №6. - С.214-215.

2. Хватова А.В., Хлебникова О.В., Зинченко Р.А., Мухай М.Б. Нозологический спектр и распространенность наследственной офтальмопатологии в популяции Тверской Области.// Материалы научно-практической конференции «Вопросы офтальмогенетики». — Москва. — 2005.-с. 158-165.

3. Хватова А.В., Мухай М.Б., Хлебникова О.В., Зинченко Р.А. Особенности медико-генетического консультирования семей с наследственной офтальмопатологией в Тверской области.//Сборник статей «Ерошевские чтения 2007». - Самара. - июнь 2007

4. Мухай М.Б., Зинченко Р.А., Хлебникова О.В. Распространенность и клинический полиморфизм наследственной офтальмопатологии в четырех районах Тверской области // Медицинская генетика. — 2006. — Т.5, №12 (54). -С. 13-18.

5. Ельчинова Г.И., Мухай М.Б., Тереховская И.Г., Зинченко Р.А. Анализ фамильных данных в шести районах Тверской области // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6, №3 (57). - С. 19-22.

6. Хватова А.В., Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области/Юфтальмология. — 2007 — т. 4 — №4. — С. 55 — 62.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На конференции «Ликвидация устранимой слепоты: всемирная инициатива ВОЗ. Ликвидация детской слепоты» было обращено внимание, что распространенность заболеваний глаз в РФ на 2004 год среди детей составляет 16:10000 детского населения. А встречаемость слепоты и слабовидения — 1,6 и 3,5:10000 населения соответственно. На долю наследственной патологии в общей структуре заболеваний глаз в РФ приходится 30% [52]. В тоже время среди причин слепоты доля генетически детерминированной патологии органа зрения значительно выше - 42 - 84% случаев [1,37,52]. В настоящее время роль наследственных факторов в структуре заболеваемости возрастает, что вызвано не только уменьшением количества тяжелых инфекционных и экзогенных заболеваний, но и с бурным развитием молекулярной генетики, в результате этого открываются новые гены, ответственные за развитие ранее известной наследственной и ненаследственной патологии. Те же тенденции прослеживаются и в офтальмологии [37]. В связи с этим, особое место занимает профилактика, и медико-генетическое консультирование как один из методов, направленная на предупреждение рождения больных детей. Широкомасштабные клинико-популяционные исследования районов, позволяющие изучить груз широкого спектра наследственной патологии и оценить распространенность отдельных нозологических форм наследственных заболеваний глаз, создают научно-обоснованную базу для:

• раннего выявления и постановки точного диагноза наследственного заболевания в семье, что дает возможность проводить профилактические мероприятия и лечение на ранних доклинических стадиях развития патологического процесса, а также улучшить социальную адаптацию больных детей;

• выявления заболеваний, встречающихся с локально высокими или низкими частотами в отдельных субпопуляциях, что позволяет расширить медико-генетическое (проспективное и ретроспективное) консультирование семей; о анализа накопления в популяции семей с определенной формой наследственного заболевания, что дает возможность картирования новых генов и проведения в дальнейшем пренатальной диагностики.

Таким образом, одним из актуальных вопросов современной медицины является оптимизация медико-генетической помощи населению различных регионов РФ, в том числе и Тверской области, основой которой служит скринирующее клинико-популяционное обследование населения.

Целью нашей работы явилось усовершенствование медико-генетической помощи пациентам с наследственной патологией органа зрения на основе результатов комплексного популяционного, клинико-генетического исследования Тверской области.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи: определить распространенность заболеваний глаз различной этиологии, а также долю наследственной патологии органа зрения в общей структуре заболеваемости в Тверской области; оценить распространенность и нозологический спектр наследственных заболеваний глаз; оценить равномерность территориального распределения отягощенности и спектра наследственной патологии глаз по районам, с учетом особенностей генетической структуры этих районов; разработать популяционно-ориентированные принципы медико-генетического консультирования и определить объем медицинской помощи населению.

В работе были использованы современные офтальмологические, популяционные и математические методы.

Нами проведено комплексное клинико-популяционное обследование населения семи районов Тверской области, общей численностью 209 597 человек. Отягощенность населения заболеваниями глаз различной этиологии составила 22,09:10000 человек, значения варьировали по районам. Установлена распространенность инвалидов по зрению среди взрослого и детского населения, а также вариация этих значений по районам.

В результате клинико-генетического обследования и после проведения сегрегационного анализа выделено 113 больных с наследственными

152 заболеваниями глаз из 79 семей, из них: 56 больных из 48 семьи с аутосомно-рецессивным типом наследования, 49 больных из 24 семей с аутосомно-доминантным и 8 больных из 7 семей с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. Количество больных было различно в обследуемых районах, наибольшее количество выявлено в самом крупном Конаковском районе. Возраст больных с наследственной офтальмопатологией широко варьировал от первых месяцев жизни до 67 лет. Доля детей до 18 лет составила 52%, преобладали пациенты в возрастном диапазоне от 10 до 15 лет. Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой (56 женщин и 57 мужчин).

Наследственная этиология выявлена в 26% случаев среди всех заболеваний глаз. Данные значения несколько ниже, чем в ранее обследованных популяциях РФ и странах с развитой экономикой, но выше, чем в развивающихся странах.

Выявленный спектр наследственной патологии органа зрения представлен 39 нозологическими формами, из них: на изолированную патологию глаз приходится 21 заболевание, на патологию глаз, входящую в состав синдромов — 18 заболеваний. Отмечено высокое разнообразие нозологических форм аутосомно-рецессивных заболеваний глаз (26 форм), в то время как, аутосомно-доминантная и Х-сцепленная патология представлена 13 и 4 нозологическими формами, соответственно. К частым заболеваниям можно отнести врожденные катаракты (18,5%), заболевания сетчатки и хориоидеи (17,6%), врожденный нистагм (8,2%) и миопию высокой степени с атрофией зрительного нерва (10%). Среди заболеваний глаз, входящих в состав синдромов, с высокой частотой встречаемости выявлены синдромы Аксенфельда (4,6%), Альпорта (3,7%), Марфана (3,7%) и Элерса-Данло (7,4%).

Изучен межпопуляционный и внутрисемейный клинический и генетический полиморфизм.

Под нашим наблюдением находилось 18 больных из 14 семей с наследственными катарактами в возрасте от 4 до 44 лет. Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой (10 мужчин и 8 женщин). В большинстве случаях помутнения хрусталика выявлялись с рождения или на

153 первом году жизни,. не прогрессировали. У двух больных катаракты установлены в более позднем возрасте: у девочки А. — в 7 лет в связи с незначительным снижением зрения до 0,6 — 0,7, у мужчины М. в 44 года — при осмотре родственников пробанда. В 42% случаев острота зрения была снижена до 0,1 и ниже, у одной больной составляла 0,7 — 0,6, а в остальных случаях - 0,2 - 0,3. У 3 пациентов помутнения хрусталиков сочетались с микрофтальмом. По форме помутнения преобладали зонулярные катаркты (у 7 больных), передняя полярная катаракта выявлена в 3 случаях, полная катаракта — у 2 больных, задняя полярная и частичная атипичная — по 1 случаю соответственно. Послеоперационная афакия и артифакия наблюдались у 4 пациентов. 73,7% больным необходимо было проведение хирургического лечения в возрасте до 1 года с целью предотвращения развития абскурационной амблиолпии.

С заболеваниями сетчатки и хориоидеи выявлено 19 больных из 17 семей. Возраст больных варьировал от 3 до 59 лет. Отмечено преобладание мужчин в данной группе пациентов.

Наибольшее количество больных выявлено со смешанной формой пигментной тапеторетиналъной абиотрофией сетчатки — 6 пробандов из 6 семей, в возрасте от 41 до 65 лет. Интересен тот факт, что выявлены только мужчины. Острота зрения снижена значительно — менее 0,1. Заболевание манифестировало в возрастном диапазоне от 7 до 20 лет с гемералопии и сужения полей зрения, снижение центрального зрения пациенты заметили через 5-6 лет. Патологии переднего отрезка глаза не выявлено. Во всех случаях установлена осложненная катаракта. На глазном дне выявлены типичные изменения, симметричные на парных глазах. От проведения ЭФИ пациенты i отказались. У всех пациентов отмечено концентрическое сужение полей зрения до 5 и нарушение цветного зрения (до ахроматопсии).

Периферическая форма пигментной тапеторетиналъной абиотрофии сетчатки выявлена у 3 пациентов из 3 семей, возраст больных на момент обследования варьировал в диапазоне от 3 до 30 лет. Больны женщины. Острота зрения составила менее 0,4. Заболевание манифестировало в 3, 5, 20 лет с гемералопии и сужения полей зрения. Осложненная катаракта выявлена у самой старшей пациентки в 30 лет. Изменения на глазном дне были типичными, симметричными. Глобальная ЭРГ субнормальная, снижены скотопические компаненты, фотопическая компаненты в пределах нормы.

Тапеторетинальная абиотрофия сетчатки Франческетти выявлена у 2 больных из разных семей. Обследованы мужчины в возрасте 45 и 46 лет. Заболевание манифестировало в 14 и 30 лет со снижения центрального зрения. Острота зрения варьировала от 0,04 до 0,8 и зависела от длительности болезни. На глазном дне выявлены типичные изменения, относительные и абсолютные скотомы в заднем полюсе глаза, красно-зеленая дисхроматопсия. От проведения ЭФИ пациенты отказались.

Хориодеремия выявлена у 2 сибсов в возрасте 39 и 44 лет. Данный диагноз поставлен пациентам впервые нами при проведении клинико-популяционного обследования района. Больны мужчины. Острота зрения снижена до 0,2 — 0,3 с миопической коррекцией (3,5 - 4,5 D). Заболевание манифестировало в 12 - 13 лет с гемералопии и сужения полей зрения, имело типичную клиническую картину. При осматре в развитой стадии заболевания изменения сетчатки были типичными и симметричными на парных глазах. От проведения ЭФИ пациенты отказались.

Витреоретиналъная дистрофия Вагнера установлена у 2 больных женщин 56 и 59 лет из разных семей. Данный диагноз поставлен пациенткам впервые нами при проведении клинико-популяционного обследования района. Больны женщины. Заболевание манифестировало в 7 и 14 лет с миопии слабой степени, которая прогрессировала медленно до 6,0 D. На момент осмотра острота зрения была снижена до 0,5 — 0,8 с миопической коррекцией (6,0 D) на оба глаза. На глазном дне офтальмоскопируются типичные изменения.

Врожденный нистагм выявлен у 5 пробандов в возрасте от 1 года 9 месяцев до 58 лет из разных семей. В 4 случаях больны мужчины. Заболевание выявили с рождения. Острота зрения снижена до 0,04 - 0,5 на оба глаза. Сопутствующей патологии органа зрения и очаговой неврологической симптоматики не выявлено. При данном заболевании установлен межпопуляционный полиморфизм по типам наследования, так как у четырех

155 мужчин можно предположить Х-сцепленный тип наследования, а у девочки — аутосомно-рецессивный.

Врожденный микрофтальм выявлен в 2 семьях с 4 больными с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования, что говорит о межпопуляционном полиморфизме по типам наследования. Возраст больных варьировал от 14 до 59 лет. Во всех случаях заболевание выявлено с рождения и имело типичную клиническую картину.

Миопия высокой степени с атрофией зрительного нерва установлена у 8 больных из 4 семей. Возраст осмотренных больных варьировал в диапазоне от 15 до 59 лет. Отмечено преобладание женщин в данной группе пациентов. Заболевание манифестировало в 7 - 11 лет с миопии слабой степени, параллельно с которой прогрессировала атрофия зрительного нерва. Зрение снижено значительно (до 0,3 - 0,2 на оба глаза). Следует отметить, что у некоторых членов семьи выявлена деколорация носовых половин ДЗН на доклинической стадии развития патологического процесса.

Синдром Аксенфельда выявлен у 6 больных (возраст пациентов от 4 до 35 лет) из 3 семей. В 1 семье случай заболевания был единичный, отнесен нами к вновь возникшим доминантным мутациям. У всех больных наблюдалась типичная клиническая картина: полная аниридия, частичная катаракта и вторичная глаукома. В семье П. отмечен внутрисемейный полиморфизм - у 4 летнего сына, в отличие от матери, выявлена частичная аниридия (тонкая серповидная полоска с носовой стороны).

Синдромом Марфана установлен у 4 больных в возрасте от 15 до 19 лет, из разных семей. Мужчины и женщины встречались с одинаковой частотой. У всех пациентов имелись типичные системные изменения соединительной ткани и сердца. Патология органа зрения представлена миопией средней степени, у одного пациента миопия прогрессировала быстро и отмечена сублюксация хрусталиков. Что говорит о клиническом межсемейном полиморфизме.

Синдром Элерса-Данло установлен у 8 больных (в возрасте от 16 до 55 лет) их 3 семей, преобладал аутосомно-доминантный тип наследования. Данный диагноз поставлен пациентам впервые нами при проведении клинико

156 популяционного обследования района. В данной группе больных преобладали женщины. У всех пациентов установлена миопия высокой и средней степени обоих глаз и типичные изменения на глазном дне и патология соединительной ткани.

Под нашим наблюдением находилось 6 больных (в возрасте от 6 до 48 лет) из 2 семей с несовершенным остеогенезом. Заболевание имело типичную клиническую картину - множественные переломы трубчатых костей и голубые склеры.

Полный и частичный кожно-глазной альбинизм отмечен у 3 больных (16, 25 и 46 лет) из разных семей. Заболевание во всех случаях выявлено с рождения и имело типичную клиническую картину. Межсемейный полиморфизм в данной группе пациентов связан с различным генетическим и, как следствие биохимическим дефектом, приводящим к развитию заболевания.

В остальных семьях установлены редкие заболевания, выявленные как единичные случаи. У пациентов отмечены типичное время манифестации и клиническая картина во всех случаях без сопутствующих изменений со стороны органа зрения, других органов и систем.

Распространенность наследственной патологии органа зрения составила 5,4:10000 населения. В тоже время наблюдается значительная вариация по районам, так, максимальные значения выявленные, в Жарковском районе, превышают минимальные — в Осташковском районе, в 10 раз.

Установлено незначительное преобладание наследственных заболеваний глаз с аутосомно-рецессивным типом наследования в обследованных районах, что характерно для сельских популяций северных районов РФ, учитывая их территариальную подразделенность и генетические особенности данных районов. Исключение составили два рядом расположенных и удаленных от центра области района (Вельский и Жарковский), где преобладала аутосомно-доминантная патология.

Доля генетически детерминированных заболеваний глаз, входящих в состав синдромов (40%) в общей структуре наследственной патологии органа зрения, соответствует значениям в ранее обследованных популяциях РФ.

Отмечено преобладание наследственной изолированной патологии органа зрения в структуре груза генетически детерминированных заболеваний глаз в целом по Тверской области, однако, в трех районах преобладали заболевания глаз, входящие в состав синдромов Удомельский, Осташковский и Жарковский).

Сравнение груза наследственных изолированных заболеваний глаз в Тверской области с ранее обследованными популяциями РФ (рис. 42) показало, что распространенность изолированной патологии органа зрения в Тверской области (3,2:10000) схожа по своим значениям с таковыми у русских в Брянской (3,06:10000) и Костромской (3,00:10000) областях и Краснодарском

Рис. 42. Распространенность (на 10000 населения) изолированных заболеваний глаз в ранее обследованных популяциях [52].

В Тверской области выявлено высокое разнообразие нозологических форм наследственных заболеваний глаз, чего не наблюдалось в других популяциях.

Проведенный анализ территориального распределения отягощенности и разнообразия нозологического спектра наследственной патологии органа зрения выявил достоверные различия между обследованными районами.

Установлена зависимость значений распространенности наследственной офтальмо патологии от уровня случайного инбридинга изученных популяций. Коэффициент линейной корреляции между распространенностью аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний глаз и значениями случайного инбридинга FST составил 0,73±34 (ранговая корреляция по Спирмену г=0,89); между FST и распространенностью аутосомно-доминантной патологией органа

158 зрения 0,53±42 (ранговая корреляция по Спирмену г=0,60); а между суммарной наследственной офтальмопатологией, включающей доминантные, рецессивные и Х-сцепленные формы заболеваний глаз, и величинами по районам 0,74±34 (ранговая по Спирмену г=0,71). Кроме того, нами математически доказано влияние генетической структуры не только на размеры груза наследственной патологии органа зрения, но также и на формирование (разнообразие) нозологического спектра наследственной патологии глаз — коэффициент корреляции между разнообразием нозологических форм наследственных заболеваний глаз и значениями случайного инбридинга составил 0,79. Наибольшая подразделенность из 6 анализируемых районов выявлена в Жарковском районе, в котором зарегистрирована максимальная распространенность наследственной патологии органа зрения.

Разработаны алгоритм и принципы более эффективного медико-генетического консультирования и объема медицинской помощи населению обследованных районов, учитывающие груз, распространенность и нозологический спектр наследственных заболеваний глаз, а также накопление отдельных нозологических форм в обследованных районах. Так, в Фировском и Конаковском районе выявлено накопление больных с врожденными катарактами с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования; в Конаковском районе - больных с синдромом Аксенфельда с аутосомно-доминантным типом; в Вельском и Жарковском районах — больных с миопией высокой степени с субатрофией зрительных нервов с аутосомно-доминантным типом наследования; в Оленинском районе - больных со смешанной формой тапеторетинальной абиотрофии сетчатки с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом; в Жарковском районе — больных с Х-сцепленным рецессивным нистагмом и с синдромом Элерса-Данло с аутосомно-доминантным типом наследования. Разработан алгоритм медико-генетической помощи населению с офтальмопатологией в Тверской области.

На основе полученных данных будет создан постоянно действующий регистр наследственной патологии органа зрения в Тверской области.

В процессе проведения клинико-популяционного обследования населения была оказана помощь практическому здравоохранению Тверской области, которая заключалась в уточнении диагнозов, назначении адекватного лечения, медико-генетическом консультировании населения обследованных районов.