Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-генетические и гемодинамические детерминанты морфофункционального состояния миокарда у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка

На правахрукописи

Цупко Игорь Викторович

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ГИПЕРТРОФИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Ж.Д. Кобалава

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

ЪЕ. Дворников Ю.А. Васкж

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 13 февраля 2004 г. в 13 ч. 00 мин.

на заседании диссертационного совета Д 212.203.18

в Российском университете дружбы народов

по адресу 117292, г. Москва, ул. Вавилова, 61, ГКБ № 64

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Автореферат разослан 12 января 2004 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук П Л. Огурцов

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ), являясь ведущим фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности, находится в центре внимания современной превентивной медицины. Прогностически важным при АГ является наличие поражений органов-мишеней, в первую очередь гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).

ГЛЖ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых исходов. Выраженность гипертрофии, характер ремоделирования миокарда, а также медикаментозный регресс ГЛЖ определяются сложным взаимодействием нейро-гуморальных, гемодинамических и генетических факторов (Юренев А.П., 1983, Devereux R.B., 2000, Моисеев B.C., 2001). При этом очевидно отсутствие полного параллелизма между гемодинамической нагрузкой и степенью ГЛЖ. Активно изучается прогностическое значение варианта ремоделирования миокарда при AT (Koren M.J., Devereux R.B., 1991, Verdecchia P., 1995, Kohara К., 1999). Различия в структурно-геометрической модели левого желудочка у пациентов с АГ связаны с разнообразными системными и локальными факторами. Данные о роли состояния коронарного резерва, структурных и функциональных изменений различных отделов сосудистого русла, противоречивы. Нет единой точки зрения о значимости генетических факторов ГЛЖ, в частности регулирующих активность компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в российской популяции (Моисеев B.C., Носиков В.В, 1997, Шварц Е.И, Алмазов В.А., 2000).

Таким образом, несмотря на несомненный вклад ГЛЖ в неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с АГ вопрос о факторах, ассоциированных со степенью выраженности ГЛЖ и геометрической моделью ремоделирования миокарда, остается открытым и актуальным.

Цель исследования: изучить состояние и взаимосвязь клинико-генетических и гемодинамических параметров, определяющих морфофункцио-нальное состояние миокарда у пациентов с АГ.

Задачи исследования:

1. Изучить различия основных клинико-демографических, гемодинамиче-ских и лабораторных показателей в группах больных АГ с различной геометрией ЛЖ.

2. Изучить генетические детерминанты (полиморфизм генов NO-синтетазы [eNOS4a/b] и ренин-ангиотензиновой системы [I/D полиморфизм гена АПФ, Т174М — гена ангиотензиногена, А1166С - гена ATI-рецептора к ангиотензи-нуП]) геометрических вариантов и диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) у больных АГ.

3. Оценить взаимосвязь между вариантом ремоделирования миокарда и суточным профилем АД, вариабельностью сердечного ритма у пациентов с АГ по данным бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ.

4. Изучить состояние коронарного резерва с использованием суточного мо-ниторирования ЭКГ и тредмил-теста в зависимости от геометрического варианта ЛЖ.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ{ БИБЛИОТЕКА I

ЯЫРГМ

5. Оценить состояние сосудов среднего калибра методом объемной компрессионной осциллометрии и функциональное состояние почек при различных геометрических моделях ЛЖ у пациентов с АГ.

Научная новизна. Проведено комплексное исследование клинико-генетических и гемодинамических параметров разных геометрических моделей миокарда ЛЖ с оценкой коронарного резерва, состояния сосудистой стенки плечевой артерии у лиц сАГ.

Показано отсутствие зависимости варианта ремоделирования ЛЖ от длительности АГ, а частоты диастолической дисфункции - от варианта ремоделиро-вания миокарда. Установлено, что у больных с АГ и ГЛЖ безболевая ишемия миокарда значительно лучше выявляется с использованием теста с физической нагрузкой по сравнению с бифункциональным суточным мониторированием АД и ЭКГ. Показано, что концентрический вариант ГЛЖ в большей степени, чем эксцентрический АД-зависим и характеризуется низким коронарным резервом, высокой частотой диспропорционального и низкой частотой сохранного суточного ритма АД, а у пациентов с ЭГЛЖ чаще выявляются метаболические нарушения, почечная и диастолическая дисфункция.

Выявлена ассоциация нормальной ДФЛЖ с генотипами II гена АПФ и 4Ь4Ь гена NO-синтетазы. Нарушение ДФЛЖ ассоциировалось с аллелями Б гена АПФ и 4а гена NO-синтетазы и нарушением баланса автономной нервной системы.

Важными детерминантами варианта ремоделирования ЛЖ является состояние сосудистой стенки плечевой артерии. Снижение ее эластичности взаимосвязано с развитием ГЛЖ и концентрическим вариантом ремоделирования миокарда.

Практическая значимость. Показано, что исследование суточного профиля АД и его диспропорциональности, вариабельности сердечного ритма, диастоли-ческой дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) являются информативными для раннего выявления нарушений морфофункционального состояния миокарда у больных АГ как с ГЛЖ, так и без нее. Установлено, что у больных с АГ и ГЛЖ без клинических признаков ИБС присутствует безболевая ишемия миокарда, для выявления которой рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных методов по сравнению с бифункциональным суточным мони-торированием АД и ЭКГ.

Апробация работы состоялась 29 августа 2003 г. на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов и врачей ГКБ № 64 г. Москвы.

Материалы диссертации представлялись на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» (Москва, 2003 г.), XIII Европейской конференции по АГ (Милан, 2003 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Вариант ремоделирования ЛЖ не зависит от длительности АГ, а частота нормальной диастолической функции - от типа ремоделирования ЛЖ. Нормаль-

ная ДФЛЖ ассоциируется с генотипами IIгена АПФ и 4Ъ4Ъ гена NO-синтетазы, а наиболее часто встречаемым вариантом диастолической дисфункции миокарда при АГ является нарушение релаксации.

2. Использованием теста с физической нагрузкой для выявления безболевой ишемии миокарда у больных с АГ и ГЛЖ является более информативным, чем бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ.

3. Концентрический вариант ГЛЖ в большей степени, чем эксцентрический АД-зависим, характеризуется низким коронарным резервом, в большей степени взаимосвязан со снижением эластичности сосудистой стенки артерий среднего калибра, высокой частотой диспропорционального суточного ритма АД, нарушением симпатико-парасимпатического баланса автономной нервной системы и уровнем лейкоцитов в крови. Эксцентрическая ГЛЖ в значительной степени ассоциирована с метаболическими показателями, почечной и диастоли-ческой дисфункцией.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на_страницах

машинописного текста, иллюстрирована_таблицами и_рисунками.

Материалы и методы исследования. Работа представляет собой одномоментное исследование по изучению клинико-генетических и гемодинамических параметров морфофункционального состояния миокарда у пациентов с АГ (основные клинико-демографические показатели группы наблюдения представлены в таблице 1).

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика группы наблюдения.

Показатели Вся группа (п=112) Женщины (п=68) Мужчины (п=44)

Возраст, лет 53,5± 11,1 53,9 ±9,1 52,7 ± 8,4

Индекс массы тела, кг/м2 27,5 ±2,8 27,7 ±2,5 26,8 ± 5,3

Длительность АГ, лет 15,7 ±7,6 16,0 ±6,7 15,0 ±5,1

САД, мм рт.ст. 157,8 ± 18,5 157,3 ± 19,2 158,8 ± 17,6

ДАД, мм рт.ст. 98,0 ±11,7 97,1 ±11,9 99,5 ±11,4

СрАД, мм рт.ст. 118,0 ±13,4 117,1 ± 13,8 119,4 ± 12,8

ПАД, мм рт.ст. 60,2 ±12,6 60,4 ± 12,5 59,9 ±13,1

ЧСС, уд/мин 68,6 ±7,0 70,3 ± 6,5 66,2 ± 7,2

ИММЛЖ, г/М1 141,1 ±24,2 134,7 ±20,6 152,9 ± 26,4

Геометрический вариант ЛЖ

Конц. ремоделирование ЛЖ, п (%) 17(15,2) 9(13,2) 8 (18,2)

Концентрическая ГЛЖ, п (%) 64(57,1) 38 (55,9) 26 (59,1)

Эксцентрическая ГЛЖ, п (%) 31 (27,7) 21 (30,9) 10(22,7)

Диастеническая функция ЛЖ

Нормальная, п (%) 13(11,6) 7(10,3) 6(13,6)

Нарушение релаксации, п (%) 84 (75,0) 52 (76,5) 32 (72,7)

Псевдонормализация, п (%) 8(7,1) 3(4,4) 5(11,4)

Рестрикция, п (%) 7(6,3) 6(8,8) 1 (2,3)

Примечание: межполовые различия недостоверны. Количественные данные представлены как М ± о.

В исследование включено 112 больных (44 мужчины и 68 женщин) в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 53,5^11,1 лет) с подтвержденным диагнозом первичной АГ, САД 140-179 мм рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм рт.ст., с хорошей визуализацией сердца на ЭХО-КГ, воспроизводимым индексом массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) >100 г/м2 (отношение массы миокарда левого желудочка, рассчитанной по формуле Devercux R.B., к площади поверхности тела).

В исследование не включали больных с плохой визуализацией сердца на ЭХO-KГ; сердечной недостаточностью П-IV функционального класса по NYHA, фракцией выброса < 40%; с гемодинамически значимыми нарушениями сердечного ритма; патологией клапанного аппарата сердца; K3^>60 мм; аневризмой и/или нарушением локальной сократимости миокарда ЛЖ; стенокардией; перенесенным инфарктом миокарда.

Лабораторные показатели крови определялись по стандартным методикам. Альбуминурию исследовали в утренней порции мочи. ^итерием микроальбуминурии (МАУ) считали концентрацию альбумина 30-300 мг/л.

ЭКГ регистрировалась в 12 отведениях на аппарате Fucuda Denshi (Япония).

ЭХО-КГ проводилось по стандартной методике. ^итериями ГЛЖ считали для мужчин ИММЛЖ>125 г/м2, для жешцин>110 г/м2. С учетом ИММЛЖ и относительной толщины стенки (OТС=2хТЗСЛЖ/KДР), выделяли концентрическую ГЛЖ (СТЛЖ; присутствует ГЛЖ, OTOO,45), эксцентрическую ГЛЖ (ЭГЛЖ; присутствует ГЛЖ, OTC<0,45) и концентрическое ремоделирование ЛЖ ^РЛЖ; ГЛЖ отсутствует, OTOO.45).

ДФЛЖ оценивали по соотношению максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения (Е/А); времени изоволюмического рас-слаблепия ЛЖ (ВИР, мсек.), времени снижения волны Е (мсек) с использованием допплер-ЭХO-KГ на аппарате Hewlett Packard (США), датчик 3,25 МГц. Выделяли основные типы диастолической дисфункции: нарушение релаксации, псевдонормализацию, рестрикцию.

Бифункциональное суточное мониторирование АД в ЭКГ (БФСМ АД и ЭКГ) проводили с использованием портативной автоматической системы Саг-dioTens-01 (Meditech, Венгрия). Oценивали суточный индекс (СИ) АД, вариабельность сердечного ритма (ВСР) в спектральной и временной областях, ише-мические изменения на Э^. Выделяли 2 типа диспропорционального двухфазного ритма АД: тип 1 - с ночным повышением САД и тип 2 - со снижением САД и ДАД и значениями коэффициента пропорциональности (СИ САД/СИ ДАД< <0,7). Эпизодом ишемии миокарда считали смещение сегмента ST >1 мм относительно исходной Э^, продолжительностью >1 мин.

Тредмил-тест проводился по модифицированному протоколу Bruce с одновременной непрерывной регистрацией Э^ в 12 отведениях. Использовались стандартные критерии прекращения нагрузки, субмаксимальная ЧСС рассчитывалась как 0,85х(220-возраст, годы). Анализировали динамику показателей САД, ДАД и ПАД по отношению к исходному в конце каждой ступени теста, продолжительность нагрузки, максимальный показатель условных метаболических единиц выполненной нагрузки (METs) на тредмиле Maquette Medical System Inc.,

б

Series 2000 (США), максимальное изменение сегмента ST, максимальное двойное произведение (ДП=САДхЧССх10"2), индексы ST/ЧСС и ДП/METs.

Оценка состояния стенки сосудов среднего калибра (плечевой артерии) проводилось в положении сидя методом объемной компрессионной осцилломет-рии на аппарате АПКО-8-РИЦ (Россия). Оценивались общее периферическое сопротивление (ОПСС, дин-см'5-сек), скорость распространения пульсовой волны на участке под манжетой (СРПВ, см/сек), линейная скорость кровотока (см/сек), просвет сосуда (см) и коэффициент деформации сосуда.

Генетическое исследование выполнено в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП ГосНИИ "Генетика" (зав. лабораторией - д.б.н., профессор. В.В. Носиков). Изучали 4а/4b-полиморфизм гена NO-синтетазы, I/D-полиморфизм гена АПФ, Т174М-полиморфизм гена ангиотензи-ногена, А1166С-полиморфизм гена ATI-рецепторов ангиотензина II.

Статистическая обработка материала. На первом этапе статистического анализа использовались процедуры описательной статистики. Количественные данные представлены как М ± с. При сравнении средних значений использовался двусторонний t-критерий Стьюдента. Достоверность различий в частотном распределении оценивалась по критерию Фишера. Корреляционный анализ проводился по Спирману. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа с использованием пакета статистических программ SAS. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная характеристика больных в зависимости от варианта геометрии ЛЖ.

Большинство пациентов из группы наблюдения имели КГЛЖ (n=64, р<0,001), наименьшее количество больных наблюдалось в подгруппе с КРЛЖ (n=17, р<0,05). Частота различных вариантов геометрии ЛЖ и ДДЛЖ у мужчин и женщин достоверно не отличалась (табл. 1).

Подгруппы, выделенные в зависимости от варианта геометрии ЛЖ, были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Более высокими значениями ИММЛЖ, клинического САД и ПАД и более высоким уровнем лейкоцитов крови характеризовались больные с КГЛЖ по сравнению с другими подгруппами. Подгруппа с ЭГЛЖ по показателям клинического АД достоверно не отличалась от пациентов с КРЛЖ (табл. 2).

У пациентов с ГЛЖ достоверно чаще выявлялись признаки нарушения функции почек по сравнению с больными без ГЛЖ. Так, доля больных с МАУ была достоверно выше в подгруппе с ЭГЛЖ и КГЛЖ по сравнению с подгруппой КРЛЖ (соответственно 67,7% и 56,2% против 5,9%, р<0,05). Значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ<60 мл/мин) выявлено у 22,6% больных в подгруппе ЭГЛЖ по сравнению с подгруппами с КГЛЖ (9,3% случаев, р>0,05) и с КРЛЖ (5,9% случаев, р<0,01), при недостоверном различии пациентов с начальными признаками почечной дисфункции.

Таблица 2 Сравнительная характеристика подгрупп, выделенных в зависимости от варианта геометрии левого желудочка.__

Показатели КРЛЖ (п=17) КГЛЖ (п=64) ЭГЛЖ (п=31)

Мужчины, % 38 44 32

Возраст, годы 55,7±2,6 56,9±1,3 55,4±2,4

Длительность АГ, годы 16,6±2,2 15,7±1,1 16,5±1,8

ИМТ.кг/м* 27,2±2,5 27,6±2,3 27,3±2,7

ИМТ >25 кг/м2 12 (71%) 51 (80%) 38 (79%)

ИММЛЖ, г/м* 111,2±3,1 154,5±3,8* 130,2±3,8*л

САД, мм рт.ст. 154,1±б,1 162,2±2,2 Ш.ЗАЗ.З'4*

ДАД, мм рт.ст. 96,3±3,8 99,6±1,4 95,4±2,5

ПАД, мм рт.ст. 57,1*3,1 63,4±1,6* 55,7±2,2Л

СрАД, мм рт.ст. 115,4±4,5 120,1±1,6 113,3±2,6Л

Креатинин крови, мкмоль/л 92,1±6,9 80,7±7,5 85,5±9,6

Мочевая кислота, ммоль/л 336,4±29,4 332,4±99,6 289,4±78,7

Глюкоза крови, ммоль/л 5,8±0,4 6,0±1,2 5,6±1,2

Общ. холестерин, ммоль/л 5,9±0,3 6,0±0,2 5,7±0,2

ЛПВП, ммоль/л 1,19±0,09 1,23±0,05 1,20±0,10

Лейкоциты •Ю'/л 5,6±0,4 6,2±0Д 5,3±0,3Л

СКФ, мл/мин 89,б±8Д 84Д±2,9 82,5±7,4

СКФ=60-90 мл/мин, п 4 (23,5%) 23 (35,9%) 12 (41,9%)

СКФ<60 мл/мин, п 1 (5,9%) 6 (9,3%) 7 (22,6%)**

МАУ, п 2(11,8%) 36 (56,2%)* 21 (67,7%)**

Примечание: *- р<0,05, **- р<0,01 - достоверность различий показателей по сравнению с подгруппой КРЛЖ, Л- р<0,05,лл- р<0,01- достоверность различий показателей между КГЛЖ и ЭГЛЖ.

Корреляционный анализ вьшвил достоверную взаимосвязь ИММЛЖ и клинического САД и ПАД (г=0Д8 И Г=0,29, р<0,01). Установлена прямая корреляция ИММЛЖ с уровнем креатинина сыворотки крови (г=0,36, р<0,01) и обратная со СКФ(г = -0,32р<0,01).

Таким образом, больные с КГЛЖ по сравнению с больными с ЭГЛЖ и КРЛЖ характеризовались более высокими значениями ИММЛЖ, значениями клинического САД и ПАД. Наличие ЭГЛЖ ассоциировалось с нарушением функции почек, а КГЛЖ - с более высоким уровнем лейкоцитов в крови.

Исследование полиморфизма генов РААС и eNOS в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ

Анализ частот аллелей и генотипов 1/Б полиморфизма гена АПФ показал высокую частоту «повреждающих» аллеля Б и генотипа ББ при всех вариантах геометрии ЛЖ в группе наблюдения. Не было установлено достоверных различий между подгруппами (табл. 3). В группе больных с ЭГЛЖ отмечена максимальная частота «повреждающих» аллеля М и генотипа MM T174M полиморфизма гена ангиотензиногена, аллеля С и генотипа СС А1166С полиморфизма гена ATI-рецептора ангиотепзина II, при этом в отношении частоты аллеля М различия достигали достоверности по сравнению с группой КРЛЖ.

Таблица 3 Частота аллелей и генотипов (%) в подгруппах с различной геометрией ЛЖ и степенью его диастолической дисфункции.

Морфофункциоиаль-ное состояпне ЛЖ 1Л) полиморфизм гена АПФ Т174М-полиморфизм гена апгиотепзипогена А1166С полиморфизм гена АТ1-рецепторов к ангиотетину II еМ084а/Ь-полимор-физм геяа МО-синте-тазы

II ГО М ТТ ТМ ММ С АА АС сс 4а 4Ь4Ь 4а4Ь 4а4а

Вариант геометрии ЛЖ

КРЛЖ (п=17) 82,4 0 47 53 11,8 77 23 0 23,5 53 47 0 47,1 23 60 17

КГЛЖ (п=64) 79,7 3 34 61 28,1 52 42 6 32,0 41 54 5 45,3 27 56 17

ЭГЛЖ (п=31) 74,2 6 39 55 41,9 * 61 26 13 33,8 45 42 13 45,2 29 52 19

Диастолическая функция ЛЖ

Норма (п=13) 42,3 38 38 24 38,5 46 31 23 50,0 15 70 15 23,1 68 14 14

Нарушение релаксации (п=85) 63,5 2 68 30 19,4 68 25 7 38,2 30 63 7 34,7 42 46 12

Псевдонормализация и рестрикция (п=14) 85,7 АЛЛ 0 Л 57 43 32,1 43 50 7 10,7 лл 79 лл 21 л 0 60,7 л 14 лл 50 л 36

Примечание: * р<0,05 - по сравнению с группой с КРЛЖ,л- р<0,05,АЛ- р<0,01 - достоверность различий с группой без ДЦЛЖ.

Следует отметить, что в группе больных без ГЛЖ генотипы ММ и СС не встречались. В отношении частоты встречаемости аллелей и генотипов изучен-пого полиморфного варианта гена eNOS не было выявлено существенных различий в зависимости от геометрии ЛЖ.

Проведение однофакторного корреляционного анализа выявило достоверную взаимосвязь ИММЛЖ с присутствием аллеля D гена АПФ с (r=0,32, р<0,01).

Таким образом, группа наблюдения характеризовалась высокой частотой «повреждающего» аллеля DI/D полиморфизма гена АПФ, выявлена его взаимосвязь с ИММЛЖ. Не установлено взаимосвязи геометрического варианта ГЛЖ с Т174М-полиморфизмом гена ангиотензиногена, АПббС-полиморфизмом гена ЛТ1-рецептора к ангиотензину П и 4а/4Ь-полиморфизмом гена NO-синтетазы.

Сравнительная характеристика- показателей бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ у больных с различной геометрией ЛЖ.

По данным суточного мониторирования АД подгруппа без ГЛЖ характеризовалась достоверно более низким ПАД по сравнению с пациентами с ГЛЖ. В подгруппе с ЭГЛЖ выявлены достоверно большие значения величины утреннего подъема САД по сравнешпо с другими подгруппами (табл. 4).

Таблица 4 Показатели СМАД в подгруппах, выделенных в зависимости от варианта геометрии левого желудочка._

Показатели

КРЛЖ (о=17)

КГЛЖ (п=64)

ЭГЛЖ (р=31)

САД суг, мм рт.ст.

140,4±3,б

149,2*1,7*

139,4*2,5^

ПАД суг, мм рт.ст.

47,1*5,7

60,7*1,4**

53,2*1,7**л

САД день, мм рт.ст.

142,3*3,6

152,0*1,7**

143,3*2,6**

ПАД день, мм рт.ст.

53,3*3,32

60,3*1,4*

53,6*1,7Л

ПАД ночь, мм рт.ст.

47,9*2,8

53,7*1,7

46,5*2,1А

ВУП САД, мм рт.ст.

34,5* 3,2

39,0*1,8

43,4*2,1*л

СУП САД, мм РТ.СТ./Ч

39,2*8,6

50,4*4,0**

40,0*4,4Л

СУП ДАД, мм рт.стУч

36,4*7,7

40,2*3,1

30,1*3,4Л

ВСА Д день, мм рт.ст.

14,2*0,5

16,5*0,3»

15,2*0,6

СИ САД 10-20%, п(%)

14 (82,3)

28 (43,8)*

19(61,3)

СИ САД 0-10%, п(%)

3 (17,7)

25 (39,1)

10 (32,2)

СИ САД >20%, п (%)

S (7,8)

2(6,5)

СИ САД < 0, п (%)

0

6(9,3)

Днепр, сут. ритм 1 типа, п (%)

6(9,4)

0Л

Диспр. сут. ритм 2 типа, п (%)

3 (17,6)

32(50,0)*

7 (22,6)л

Примечание: *- р<0,05, **- р<0,01 - достоверность различий показателей в подгруппах с КГЛЖ и ЭГЛЖ по сравнению с подгруппой с КРЛЖ, л- р<0,05, ** - р<0,01- достоверность различий показателей между подгруппами с ЭГЛЖ и КГЛЖ.

Больные с КГЛЖ по сравнению с другими подгруппами характеризовались достоверно более высокими значениями среднесуточного, дневного и почпого САД и ПДД, а также максимальными показателями дневной вариабельности САД (ВСАД) и скорости утреннего подъема (СУП) САД и ДАД.

Анализ распределения больных в зависимости от двухфазного ритма САД выявил достоверное снижение частоты встречаемости пациентов с нормальным суточным ритмом в подгруппе больных с КГЛЖ по сравнению с подгруппой с КРЛЖ (43,8% против 82,3%, р<0,01). Доля пациентов с СИ САД 0-10% в подгруппах с КРЛЖ, ЭГЛЖ, КГЛЖ составила соответственно 17,7%, 32,2% и 39,1%; СИ САД<0 встречался только у больных с КГЛЖ.

Частота диспропорционального суточного ритма АД 1 типа составила 5,3% (все пациенты имеют КГЛЖ), 2 типа - 37,5% в группе наблюдения. Среди пациентов с диспропорциональным суточным ритмом АД 2 типа 82% имели КГЛЖ.

Однофакторный корреляционный анализ выявил взаимосвязь ОТС и среднесуточных значений САД (г=0,26, р<0,01) и ПАД (г=0,28, (г<0,01), что подтверждает данные об АД-зависимости геометрической модели ЛЖ.

Анализ ВСР выявил достоверные различия в подгруппах, выделенных в зависимости от варианта ремоделирования миокарда

Так, у больных с КГЛЖ по сравнению с другими группами отмечалось достоверное повышение симпатической активности по показателю вБАММ мсек против в группе КРЛЖ и мсек в группе с

ЭГЛЖ, р<0,05) при параллельном снижении парасимпатических влияний по показателю RMSDD. В подтверждение данных временного анализа у больных с КГЛЖ регистрировалось увеличение симпатического влияния (НЧ) с выраженным угнетением парасимпатического воздействия автономной нервной системы (ВЧ) и нарушением вегетативного равновесия (табл. 5).

Таблица 5 Среднесуточные показатели ВСР в подгруппах, выделенных в за-

Показатели КРЛЖ (п=17) КГЛЖ (11=64) ЭГЛЖ (11=31)

БОШ, мсек 143,4±7,9 148,4±12,8 121,2±11,9

ЯМвБО, мсек 37,5±5,9 32,8±8,1 36,8±4,7

8ЭАШ, мсек 142,0±9,2 183,6±26,9* 132,7±11,1л

Триангулярный индекс 36,7±2,7 34,3±7,6 33,4±6,5

ЧСС, уд/мин 66,1 ±2,4 67,6±1,5 64,8±1,0

НЧ, мсек2 554±86 591±72 458±55

ВЧ, мсек-1 312±35 259±30 307±28

НЧ/ВЧ 1,7±0,2 2,2±0,1 1,4±0,3Л

Общая мощность, мсек' 2420±180 2226±142 1630±126*л

Примечание: *- р<0,05 - достоверность различий показателей в подгруппах с КГЛЖ и ЭГЛЖ по сравнению с подгруппой с КРЛЖ, л- р<0,05- достоверность различий показателей между подгруппами ЭГЛЖ и КГЛЖ.

При проведении однофакторного корреляционного анализа не выявлено достоверной ассоциации между ИММЛЖ и ОТС с показателями временного и частотного спектров ВСР.

Таким образом, больные с ГЛЖ характеризовались высоким среднесуточным ПАД. Больные с КГЛЖ по сравнению с подгруппой ЭГЛЖ характеризовались более высокими среднесуточными показателями САД и ПАД, меньшей величиной, но более высокой скоростью утреннего подъема САД, высокой частотой диспропорционального суточного ритма АД. У больных с КГЛЖ по сравне-

нию с группой КРЛЖ и ЭГЛЖ отмечены признаки нарушения симпатико-парасимпатического баланса преимущественно за счет угнетения парасимпатической активности.

Оценка коронарного резерва по данным бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ и теста с физической нагрузкой у больных с различным вариантом геометрии ГЛЖ.

Оценка коронарного резерва проводилась двумя методами: на основании данных бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ и теста с физической нагрузкой. Эпизоды безболевой ишемии миокарда выявлены у 7,1% в группе наблюдения только у пациентов с ГЛЖ (у 2 пациентов с ЭГЛЖ, у 6 пациентов с КГЛЖ, различия недостоверны). Среднее количество эпизодов ишемии было в 2 раза больше у больных с КГЛЖ (3,0 на 1 больного против 1,5 в группе с ЭГЛЖ). Средняя продолжительность эпизода ишемии составила 3,8±1,2 мин у больных с КГЛЖ и 3,0±1,4 мин у больных с ЭГЛЖ, величина депрессии сегмента ST соответственно -1,30±0,08и -1,21±0,06мм (р<0,05).

Тест с физической нагрузкой был выполнен только у больных с ГЛЖ. У всех пациентов причиной остановки теста было достижение субмаксимальной ЧСС, при этом клинических признаков ишемии выявлено не было. Безболезая ишемия миокарда выявлена у 28,6% больных с ГЛЖ, что достоверно превосходит частоту выявления эпизодов ишемии при бифункциональном мониторировании АД и ЭКГ (8,4% у больных с ГЛЖ, р<0,01).

Таблица 6 Показатели теста с физической нагрузкой в зависимости от варианта ГЛЖ.

Показатели КГЛЖ (п=28) ЭГЛЖ (п=21)

Исх. САД, мм рт.ст. 165,2±2,1 152,3±2,3*

Исх. ДАД, мм рт.ст. 99,6±1,4 95,4±2,5

Исх. ПАД, мм рт.ст. 65,3±6,0 57,1 ±6,2*

Исх. ЧСС, уд/мин 70,3±8,4 76,9±7,9

Продолжительность теста, мин 8,8±0,2 9,1±0,1*

Макс. МЕТв 6,03±0,06 6,85±0,05*

Макс. САД, мм рт.ст. 196,7±8,2 192,8±8,3

Макс. ДАД, мм рт.ст. 102,0±6,5 94,0±6,2

Макс. ПАД, мм рт.ст. 98,3±5,0 98,0±5,2

% от субмаксимальной ЧСС 98,2±1,8 96,4±2,1

Прирост САД, мм рт.ст., (Д,%) 31,9±14,6 (19%) 39,2±10,8 (26%)

Прирост ДАД на пике нагрузки, п (%) 11(39%) 17 (81%)*

Снижение ПАД на пике нагрузки, п (%) 13 (46%) 16(76%)*

Макс, депрессия сегмента БТ, мм -1,91±0,03 -1,20±0,04**

БТ/ЧСС 1,62±0,05 1,44±0,06**

ДП на пике нагрузки 253,4±6,0 264,1±4,2*

ДП/МЕТз 42,0±1,8 38,5±1,4**

Восстановление сегмента БТ, мин 3,1±0,3 1,7±0,4**

Примечание: * р< 0,05 , ** р<0,01 - достоверность различий между группами

Выявлена более низкая продолжительность физической нагрузки у больных с КГЛЖ по сравнению с пациентами в подгруппе с ЭГЛЖ (8,8±0,2 против 9,1±0,1 мин, р<0,05), более выраженной депрессией сегмента 8Т (-1,91±0,03 против -1,20*0,04 мм, р<0,01) и более длительным периодом его восстановления (3,1±0,3 против 1,7±0,4 мин, р<0,01), высокими индексами 8Т/4СС (1,62±0,05 против 1,44±0,06, р<0,01) и Д П / М (#2Д)2±адЗ о т и в 38,55±1,4, р<0,01), а также более низкими значениями ДП на пике физической нагрузки (253,4±6,0 против 264,1±4,2, р<0,05), что свидетельствует о снижении коронарного резерва у таких больных (табл. 6).

Степень прироста САД на пике физической нагрузки в группах с ЭГЛЖ и КГЛЖ достоверно не отличались. У пациентов с КГЛЖ по сравнению с ЭГЛЖ достоверно чаще на пике физической нагрузки отмечался прирост ПАД (54% против 24%, р<0,05), в то время как у больных с ЭГЛЖ отмечена более высокая частота его снижения (76% против 46%, р<0,05) за счет большей частоты повышения ДАД (81% против 39%, р<0,05).

Однофакторный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между КДР и МЕТв (г=0,49, р<0,05), депрессией сегмента вТ и ТМЖП (1=0,5, р<0,01), что подтверждает зависимость степени коронарного резерва от варианта ГЛЖ.

Таким образом, безболевая ишемия миокарда при АГ встречалась только у больных с ГЛЖ, и значительно чаще выявляется тестом с физической нагрузкой, чем при проведении бифункционального мониторирования АД и ЭКГ. КГЛЖ характеризовалась более низким коронарным резервом и динамическим увеличением ПАД на высоте субмаксимальной физической нагрузки.

Диастолическая функция ЛЖ при различных вариантах его геометрии.

У 88,4% больных в группе наблюдения выявлена ДЦЛЖ, из них в 75% случаев - нарушение релаксации (табл. 1). Присутствие ДДЛЖ наблюдалось у 79% больных без ГЛЖ, у 94% больных с КГЛЖ и у 89% больных с ЭГЛЖ, при этом наиболее частым ее вариантом было нарушение релаксации (рис. 1).

Доля больных с нормальной ДФЛЖ у больных с КРЛЖ, КГЛЖ и ЭГЛЖ составила соответственно 12%, 9%, 16%. Больные в подгруппе с рестриктивным типом ДДЛЖ по сравнению с подгруппой без ДДЛЖ были старше, характеризовались более длительным анамнезом АГ и более высоким ИММЛЖ при отсутствии достоверных различий в значениях АД (табл. 7).

Таблица 7 Характеристика пациентов в группах, выделенных в зависимости от состояния ДФЛЖ.

Показатели Без ДДЛЖ (п-13) Наруш релакс (п=84) Псевдонорм (п=6) Рестрикция (п=9)

Е/А 1,22±0,06 0,85±0,04+* 1,19±0,02* 1,74±0,05»*

ВИР, мсек 88±19 Ю7±21 66±10 51±15*

Время снижения волны Б, мсек 186±14 211±18* 242±19** 142±12*

Возраст, лет 49,0±2,4 57,7±3,8 49,2±2,9 62,5±3,6**

Длительность АГ, лет 14,1±3,4 17,1 ±2,3 14,3±3,7 20,8±1,3»

ИММЛЖ, г/м2 138,3±7,3 136,9±6,5 132,3±6,9 154,5±6,1*

САД, мм рт.ст. 156,6±5,1 148,8±5,7 149,1±6,8 149,8±5,2

ДАД, мм рт.ст. 91,2±2,3 89,7±3,1 83,3±2,7 95,3±4,3

ПАД, мм рт.ст. 65,4±4,2 59,0±3,5 65,7±4,0 54,5±3,9

СрАД, мм рт.ст. 112,1±3,7 108,6±4,0 102,9±3,7 112,5±2,8

Лейкоциты -10*/л 5,9±0,5 6,1±03 5,8±0,2 5,7±0,2

СКФ, мл/мин 97,7±5,5 79,7±б,8 76,8±5,3* 72,6±6,1**

СКФ 60-90 мл/мин, п (%) 5(38) 35 (42) 3(50) 5(56)

СКФ<60 мл/мин, п (%) 2(15) 17 (20) 2(33) 3(33)

МАУ, п (%) 4(30) 39(46) 3(50) 5(56)

Примечание: * р< 0,05 , *♦ р<0,01 - достоверность различий по сравнению с подгруппой без ДДЛЖ.

Частота больных с нарушением функции почек достоверно не различалась в подгруппах, выделенных в зависимости от типа ДДЛЖ, но в группах с высокой степенью ДЦЛЖ (рестриктивным типом ДЦЛЖ и псевдонормализацией) количество таких больных было максимальным, а СКФ была достоверно ниже, чем у пациентов без ДЦЛЖ.

Не выявлено достоверной взаимосвязи между ИММЛЖ и ОТС со степенью ДЦЛЖ, однако, установлена обратная взаимосвязь степени тяжести ДЦЛЖ с показателями активности парасимпатической нервной системы: КМБВ24 (г=-0,6, р<0,05),рМ№0% (г=-0,99, р<0,001), ВЧ24(г=-0,бб, р<0,01), ВЧд(г=-0,77, р<0,01).

Анализ частот аллей и генотипов показал достоверно боле высокую частоту встречаемости аллеля Б 1/0 полиморфизма гена АПФ и аллеля 4а 4а/4Ь полиморфизма гена eNOS группе больных с высокой степенью ДДЛЖ (псевдонормализацией и рестрикцией) по сравнению с пациентами с нормальной ДФЛЖ (соответственно 85,7% против 42,3%, р<0,001, и 60,7% против 23,1%, р<0,05) (табл.3). В отношении полиморфного варианта гена АТррецептора к ангиотен-зину II отмечена противоположная картина - в подгруппе без ДДЛЖ отмечена высокая частота «повреждающего» аллеля С (50%) по сравнению с подгруппами с ДДЛЖ (38,2% при нарушении релаксации и 10,7% при псевдонормализации и рестрикции). При однофакторном корреляционном анализе наличие «повреждающих» аллелей 1/Б полиморфизма гена АПФ и 4а/4Ь полиморфизма гена N0-синтетазы достоверно ассоциировалось со степенью ДДЛЖ (соответственно, г=0,3б и г=0,26, р<0,05).

Таким образом, не выявлено достоверных ассоциаций между вариантами ремоделирования ЛЖ и типами ДДЛЖ. Степень ДДЛЖ ассоциируется с ухудшением функционального состояния почек, угнетением парасимпатического отдела автономной нервной системы и аллелями Б ¡^-полиморфизма гена АПФ и 4а 4а/4Ь-полиморфизма гена КО-синтетазы. Полученные данные позволяют предполагать отсутствие строгого параллелизма между ГЛЖ и ДДЛЖ, и наличие генетической предрасположешюсти и роли относительной симпатикотонии в развитии ДДЛЖ.

Состояние сосудов среднего калибра в подгруппах с различной геометрией ЛЖ.

У больных с КГЛЖ по сравнению с подгруппами КРЛЖ и ЭГЛЖ выявлялись более высокая СРПВ (3,6*0,2 против 3,4*0,2 и 3,4*0,2 м/сек, р<0,05), меньший диаметр просвета плечевой артерии (соответственно 0,26*0,01 против 0,28*0,01 и 0,27*0,01 см, р<0,01) и высокие значения ОПСС (1710*65 против 1569±76 и 1658±74 динсм-5 сек, р<0,05), что может объясняться как повышением АД, так и высоким тонусом артериол и гипертрофией стенок артерии (табл. 8).

Таблица 8 Характеристика состояния плечевой артерии при различных вариантах геометрии ЛЖ по данным объемной компрессионной осциллометрии

Показатели

КРЛЖ (п=17)

КГЛЖ (п=64)

ЭГЛЖ (п=31)

ОПСС, дин-см -сек

1569*76*

1710*65

1658±74

СРПВ, м/сек

3,4*0,2*

3,6*0,2

3,4*0,2*

Просвет сосуда, см

0,28*0,01«

0,26*0,01

0,27*0,01

Примечание: *- р<0,05, **- р<0,01— достоверность различий показателей в группах при сравнении с КГЛЖ.

Группы с КГЛЖ и ЭГЛЖ достоверно различались по СРПВ, более высокой в группе с КГЛЖ, что может соотноситься с уменьшением растяжимости и увеличением ригидности сосудов.

Таким образом, наличие ГЛЖ взаимосвязано с состоянием сосудов среднего калибра у больных с АГ и ассоциируется с изменением свойств сосудистой стенки. Это подтверждается положительной корреляцией ОПСС с ИММЛЖ (г= =0,50, р<0,05), а также бокового и конечного АД (которые определяются эластичностью сосудистой стенки) с ИММЛЖ (с=0,45, р<0,01 и 1=0,60, р<0,001) и ОТС (г= 0,47, р<0,01 и 1=0,56, р<0,001). Пациенты с КГЛЖ характеризуются более выраженным снижением эластичности сосудистой стенки плечевой артерии.

Методом пошагового регрессионного анализа с использованием множественных регрессионных моделей оценивали взаимосвязь демографических, генетических, гемодинамических, биохимических факторов и показателей, характеризующих состояние сосудистой стенки, с показателями морфофункционального состояния ЛЖ. Установлено, что в группе наблюдения ОТС была достоверно взаимосвязана с демографическими показателями (мужской пол), гемодинамиче-скими факторами и состоянием стенки плечевой артерии (среднесуточные значения САД, ОПСС, коэффициент деформации и скорость линейного кровотока), воспалительными маркерами (уровень лейкоцитов крови). Близкой к достоверной оказалась взаимосвязь ОТС с присутствием аллелей Б и 4а (табл. 9).

Таблица 9 Ранжированная взаимосвязь ОТС с отобранными показателями по

данным пошагового регрессионного анализа.

Показатели К Р

1. Среднесуточное САД 0,62 0,0001

2. ОПСС 0,16 0,0003

3. Мужской пол 0,43 0,0016

4. Уровень лейкоцитов крови 0,20 0,0016

5. Коэффициент деформации сосудов -0,32 0,0020

6. Линейная скорость кровотока 0,10 0,0025

7. Аллель ¿3 гена АПФ 0,12 0,05

8. Аллель 4а гена МО-синтетазы 0,11 0,07

Для обоих вариантов ГЛЖ отмечена достоверная взаимосвязь ИММЛЖ с присутствием аллелей И гена АПФ, ОПСС, показателями сосудистой упругости и утреннего подъема АД (табл. 10). В отличие от ЭГЛЖ, у больных с КГЛЖ установлена взаимосвязь ИММЛЖ с мужским полом, среднесуточным САД, тогда как у больных с ЭГЛЖ выявлены ассоциации с возрастом, индексом массы тела, общим холестерином сыворотки крови и МАУ.

Таблица 10 Ранжированная взаимосвязь ИММЛЖ с отобранными показателями по данным пошагового регрессионного анализа в группах с различными гео-метрическими вариантами ЛЖ.____

Концентрический вариант ремоделирования ЛЖ (КРЛЖиКГЛЖ) И Р Эксцентрический вариант ремоделирования ЛЖ Я Р

1. Среднесуточное САД 0,12 0,00005 1. Аллель Б гена АПФ 0?65 0,0009

2. ОПСС 0,97 0,0002 2. МАУ 0,33 0,002

3. Аллель Т) гена АПФ 0,31 0,0004 3. Возраст 0,13 0,003

4. Мужской пол 0,25 0,0007 4.ВУПСАД 0,17 0,003

5. Коэффициент деформации сосудов -0,19 0,02 5.ИМТ 0,28 0,008

б.ОХС 0,75 0,020

6. Линейная скорость кровотока 0,32 0,06 7. ОПСС 0,60 0,021

8.СРПВ 0,24 0,043

7. СУП САД 0,22 0,07

Степень ДДЛЖ ассоциировалась с семейным анамнезом АГ, генетическими факторами (присутствием аллелей £> гена АПФ и 4а гена ЫО-синтстазы) и возрастом. Близкой к достоверным значениям оказалась взаимосвязь степени ДДЛЖ с уровнем лейкоцитов крови (табл. 11).

Таблица 11 Ранжированная взаимосвязь ДДЛЖ с отобранными показателя-ми по данным пошагового регрессионного анализа.__

Показатели И Р

1. Аллель О гена АПФ 0,99 0,0003

2. Аллель 4а гена >Ю-синтетазы 0,56 0,0011

3. Семейный анамнез АГ 0,5 0,02

4. Возраст 0,02 0,04

5. Уровень лейкоцитов крови 0,11 0,07

Таким образом, полученные данные подтверждают полиморфность факторов, взаимосвязанных с вариантом геометрии и гипертрофией ЛЖ и состоянием его диастолической функции. Не исключается роль неспецифического воспаления с развитием фиброза стенки сердца и сосудов с последующим изменением их свойств, развитием ГЛЖ и ДДЛЖ под влиянием генетических факторов.

ВЫВОДЫ

1.В группе наблюдения выявлены все варианты ремоделирования левого желудочка (15,2% - концентрическое ремоделирование, 57,1% - концентрическая гипертрофия, 27,7% - эксцентрическая гипертрофия). Не установлено зависимости вариантов ремоделирования левого желудочка от длительности АГ. В наибольшей степени от АД зависит концентрический вариант ремоделирования левого желудочка. Эксцентрическая гипертрофиия левого желудочка в большей степени взаимосвязана с метаболическими показателями, почечной и диастоли-ческой дисфункцией.

2. Частота нормальной диастолической функции не зависит от варианта ремо-делирования левого желудочка. Наиболее часто встречаемым вариантом диасто-лической дисфункции у больных АГ является нарушение релаксации. При эксцентрической гипертрофии левого желудочка чаще встречается выраженная диа-столическая дисфункция миокарда в виде псевдонормализации и рестрикции.

3. Нормальная диастолическая функция миокарда ассоциируется с генотипами // гена АПФ и 4Ь4Ь гена КО-синтетазы, а ее нарушение - с аллелями Б гена АПФ и 4а гена КО-синтетазы.

4. Основными детерминантами концентрического варианта ремоделирования левого желудочка являются среднесуточное систолическое АД, мужской пол, уровень лейкоцитов в крови, снижение податливости сосудистой стенки плечевой артерии.

5. Концентрическая гипертрофия левого желудочка по сравнению с эксцентрической характеризуется более выраженным снижением коронарного резерва, нарушением симпатико-парасимпатического равновесия, большей частотой диспропорционального и меньшей частотой сохранного суточного ритма АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование суточного профиля АД, вариабельности сердечного ритма и диастолической функции ЛЖ могут использоваться для своевременного и раннего выявления нарушений морфофункционального состояния миокарда у больных АГ как с ГЛЖ, так и без нее.

2. Для выявления безболевой ишемии миокарда рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных у больных с АГ и ГЛЖ без клинических признаков ИБС.

3. Характеристика суточного ритма АД у больных с АГ может быть дополнена оценкой диспропорциональности с целью более полной характеристики взаимосвязи показателей суточного профиля АД и поражения органов-мишеней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Кобалава Ж.Д. Караулом ЮЛ., Котовская Ю.В., Коровина Е.А., Цупко И.В., Моисеев B.C. Генетические аспекты гипертрофии левого желудочка. // Вестник РУДН - 2002. №4.- С. 21-29.

2. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Цупко И.В. Патофизиологические аспекты возрастных изменений сосудистой стенки. АРГУС: Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. - М.: МИА, 2002. - С. 56-64.

3. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Котовская Ю.В., Цупко И.В. Частота диспропорционального ночного снижения артериального давления у больных артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка: Тез. докл. Российский национальный конгресс кардиологов.-С.-Петербург. - 2002.- С. 203

4. Котовская Ю.В., Караулова Ю.Л, Цупко И.В., Кобалава Ж.Д. Взаимосвязь между суточным профилем пульсового давления и индексом массы миокарда левого желудочка у больных АГ и ГЛЖ: Тез. докл. Всероссийская научно-практическая конференция «Современные проблемы артериальной гипертонии».- М.: Изд-во РУДН, 2003. - С. 100-104.

5. Цупко И.В., Котовская Ю.В, Кобалава Ж.Д. Взаимосвязь между состоянием сосудов среднего калибра и показателями суточного мониторирования АД у пациентов с АГ: Тез. докл. Всероссийская научно-практическая конференция «Современные проблемы артериальной гипертонии».-М.:Изд-во РУДН, 2003.-С. 231-233.

6. Цупко И.В., Котовская Ю.В., Коровина Е.П., Кобалава Ж.Д. Генетические аспекты диастолической дисфункции у больных АГ с концентрической гипертрофией миокарда ЛЖ.: Тез. докл. Всероссийская научно-практическая конференция «Современные проблемы артериальной гипертонии».- М.: Изд-во РУДН, 2003. - С. 253-255.

7. Коговская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Караулова Ю.Л., Цупко И.В. Значение диспропорционального суточного ритма артериального давления у больных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. №3 - С. 374.

8. Kotovskaya Y.V., Kobalava Zh.D., Tsupko I.V., Moiseev V.S. Association between pulse pressure diurnal pattern and left ventricular mass index in hypertensive patient with left ventricular hypertrophyy/Journal of Hypertension. - 2003. - V.21 (Suppl.4)-130p.

Цупко Игорь Викторович (Российская Федерация) «Клинико-генетические и гемодинамические детерминанты морфофунк-ционального состояния миокарда у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка».

Обследовано 112 пациентов с АГ, в том числе с верифицированной на ЭХО-КГ гипертрофией ЛЖ.

Показано, что концентрический вариант ГЛЖ в большей степени АД зависим и характеризуется высокой частотой диспропорционального суточного ритма АД и низким коронарным резервом, а ЭГЛЖ в большей степени ассоциируется с метаболическими показателями и более тяжелым поражением почек при АГ. Установлено, что у больных с АГ и ГЛЖ имеет место безболевая ишемия миокарда, которая значительно лучше выявляется с использованием теста с физической нагрузкой по сравнению с бифункциональным суточным мониторировани-ем АД и ЭКГ.

Выявлена ассоциация нормальной ДФЛЖ с генотипами // гена АПФ и 4b4b гена NO-синтетазы, а ее нарушение с аллелями D гена АПФ и 4а гена N0-синтетазы и дисбалансом автономной нервной системы.

Важными детерминантами варианта ремоделирования является состояние сосудистой стенки плечевой артерии. Снижение ее эластичности ассоциируется с развитием ГЛЖ и концентрическим вариантом ремоделирования миокарда.

Tsupko Igor Victorovich (Russian Federation) Clinical, genetical and haemodinamical aspects of morphofunctional myocardial characteristics in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.

Association of clinical, genetical, haemodynamic parameters with myocardial remodeling in patients with arterial hypertension (AH) was studied.

112 hypertensive patients including those with left ventricular hypertrophy (LVH) verified on echocardiography were examined. It has been shown that concentric type of LVH is related with high blood pressure and high frequency of disproportional ABPM - diurnal pattern and low coronary reserve. Eccentric LVH is associated with metabolic indices and more severe kidney dysfunction. It has also been shown that patients with AH and LVH have silent myocardial ischemia which is significantly better determined by the exercise test as compared to 24 hour BP and ECG monitoring.

There is an association between normal diastolic LV function and the genotypes 11 ofACE gene and 4b4b of eNOS-gene. There is also an association between diastolic myocardial dysfunction and allele D of ACE gene, allele 4a of eNOS-gene and autonomous nervous system imbalance.

The condition a brachialis wall is an important determinant of the remodeling types. The decrease in arterial compliance is associated with LVH and concentric myo-cardial remodeling.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АГ артериальная гипертензия

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

БФСМАДиЭКГ бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ

ВИР время изоволюмического расслабления

ВСАД вариабельность систолического артериального давления

ВСР вариабельность сердечного ритма

ВУПАД величина утреннего подъема артериального давления

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ДЦЛЖ диастолическая дисфункция левого желудочка

дП двойное произведение

ДФЛЖ диастолическая функция левого желудочка

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

концентрическая гипертрофия левого желудочка

Р конечный диастолический размер левого желудочка концентрическое ремоделирование левого желудочка

КРЛЖ

левый желудочек

лж -

МАУ микроальбуминурия

ммдж масса миокарда левого желудочка

опсс общее периферическое сопротивление сосудов

отс относительная толщина стенки левого желудочка

ПАД пульсовое артериальное давление

САД систолическое артериальное давление

СИ АД суточный индекс артериального давления

Срдц среднее артериальное давление

Српв скорость распространения пульсовой волны

СУП АД скорость утреннего подъема артериального давления

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

тмжп толщина межжелудочковой перегородки

чес частота сердечных сокращений

эглж эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭКГ электрокардиографическое исследование эхокардиографическое исследование

эхо-кг

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 08.01.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ 098. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В.Ломоносова.

i -R7 6 4

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной кардиологии. Высокая заболеваемость, значительная частота осложнений, нередко приводящих к инвалидизации больных и смертности, объясняют высокую социальную значимость этой патологии. Прогностически важным у данной категории пациентов являются наличие и степень поражения органов-мишеней: сердца, почек, головного мозга, сетчатки, сосудов.

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является серьезным и независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, способствующим развитию застойной сердечной недостаточности, нарушений ритма, ишемии миокарда. Степень ГЛЖ определяется совокупностью множества факторов, таких как уровень АД, демографические детерминанты (возраст, пол, раса), избыточная масса тела, повышенное потребление поваренной соли, злоупотребление алкоголем, а также активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, уровень альдостерона, инсулина (АЛ. Юре-нев, 1983, Messerli, 1996, D.J.Sheridan, 1998).

В последнее время появляется все больше работ, посвященных прогностическому значению варианта гипертрофии ЛЖ. Как стало известно позже, в формировании геометрии ЛЖ участвуют не только механические факторы перегрузки ЛЖ при АГ, ее генез намного сложнее. Различия в структурно-геометрической модели левого желудочка у пациентов с АГ могут быть тесно связаны с патофизиологией сердца и кровообращения, предполагается валияние генетических факторов.

Ренин-ангиотензиновая система (РААС) играет важнейшую роль в регуляции АД, становлении и прогрессировании АГ с развитием ГЛЖ, поэтому в последнее время параллельно с совершенствованием методов молекулярной генетики интенсивно изучаются генетические маркеры, относящиеся к системе РАС. Основными ее компонентами являются ангиотензиноген (АТГ), ан-гиотензинпревращающий фермент (АПФ), рецепторы к ангиотензину II. Среди последних особое внимание уделяется АТгрецепторам, через которые опосредуются неблагоприятные эффекты ангиотензина И. Главные компоненты РАС кодируются генами ангиотензиногена, ангиотензин-1 -превращающего фермента и сосудистого рецептора ангиотензина II.

Генетические исследования последних лет продемонстрировали роль полиморфизма генов компонентов РАС, в то же время, опубликованные данные по выявлению их связи с формированием и течением АГ, развитием ее осложнений весьма противоречивы и требуют дополнительных исследований (B.C. Моисеев, 2001, В.А. Алмазов, 2000, В.В. Носиков, 2001, X. Jeunemaitre, 1998, L.Tiret, 1998, F. Perticone, 1999).

Таким образом, несмотря на доказанную высокую частоту сердечнососудистых осложнений и смертности у пациентов с ГЛЖ, вопрос о-причинах этих осложнений остается недостаточно изученным. Сведения, касающиеся клинико-генетических и гемодинамических аспектов морфофункционального состояния миокарда, его коронарного резерва и особенностей вариабельности сердечного ритма (ВСР) при АГ, малочисленны; по некоторым,, позициям имеются только экспериментальные и единичные клинические наблюдения. С практической точки зрения остается до конца неизученным вопрос о своевременной идентификации клинико-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие и течение ГЛЖ, что имеет большое значение для выделения групп высокого риска и разработки наиболее эффективных и своевременных способов профилактики и лечения.

Цель исследования: изучить состояние и взаимосвязь клинико-генетических и гемодинамических параметров, определяющих морфофунк-циональное состояние миокарда у пациентов с АГ.

Задачи исследования:

1. Изучить различия основных клинико-демографических, гемодинами-ческих и лабораторных показателей в группах больных АГ с различной геометрией ЛЖ.

2. Изучить генетические детерминанты (полиморфизм генов N0-синтетазы [еМ084а/Ь] и ренин-ангиотензиновой системы [1/Е) полиморфизм гена АПФ, Т174М - гена ангиотензиногена, А1166С - гена АТ1 -рецептора к ангиотензинуН]) геометрических вариантов и диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) у больных АГ.

3. Оценить взаимосвязь между вариантом ремоделирования миокарда и суточным профилем АД, вариабельностью сердечного ритма у пациентов с АГ по данным бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ.

4. Изучить состояние коронарного резерва с использованием суточного мониторирования ЭКГ и тредмил-теста в зависимости от геометрического варианта ЛЖ.

5. Оценить состояние сосудов среднего калибра методом объемной компрессионной осциллометрии и функциональное состояние почек при различных геометрических моделях ЛЖ у пациентов с АГ.

Научная новизна. Проведено комплексное исследование клинико-генетических и гемодинамических параметров разных геометрических моделей миокарда ЛЖ с оценкой коронарного резерва, состояния сосудистой стенки плечевой артерии у лиц с АГ.

Показано отсутствие зависимости варианта ремоделирования ЛЖ от длительности АГ, а частоты диастолической дисфункции - от варианта ремоделирования миокарда. Установлено, что у больных с АГ и ГЛЖ безболевая ишемия миокарда значительно лучше выявляется с использованием теста с физической нагрузкой по сравнению с бифункциональным суточным мониториро-ванием АД и ЭКГ. Показано, что концентрический вариант ГЛЖ в большей степени, чем эксцентрический АД-зависим и характеризуется низким коронарным резервом, высокой частотой диспропорционального и низкой частотой сохранного суточного ритма АД, а у пациентов с ЭГЛЖ чаще выявляются метаболические нарушения, почечная и диастолическая дисфункция.

Выявлена ассоциация нормальной ДФЛЖ с генотипами II гена АПФ и 4Ь4Ь гена 1<Ю-синтетазы. Нарушение ДФЛЖ ассоциировалось с аллелями £> гена АПФ и 4а гена ИО-синтетазы и нарушением баланса автономной нервной системы.

Важными детерминантами варианта ремоделирования ЛЖ является состояние сосудистой стенки плечевой артерии. Снижение ее эластичности взаимосвязано с развитием ГЛЖ и концентрическим вариантом ремоделирования миокарда.

Практическая значимость. Показано, что исследование суточного профиля АД и его диспропорциональности, вариабельности сердечного ритма, диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) являются информативными для раннего выявления нарушений морфофункционального состояния миокарда у больных АГ как с ГЛЖ, так и без нее. Установлено, что у больных с АГ и ГЛЖ без клинических признаков ИБС присутствует безболевая ишемия миокарда, для выявления которой рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных методов по сравнению с бифункциональным суточным мониторированием АД и ЭКГ.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Вариант ремоделирования ЛЖ не зависит от длительности АГ, а частота нормальной диастолической функции - от типа ремоделирования ЛЖ. Нормальная ДФЛЖ ассоциируется с генотипами II гена АПФ и 4Ъ4Ъ гена ЫО-синтетазы, а наиболее часто встречаемым вариантом диастолической дисфункции миокарда при АГ является нарушение релаксации.

2. Использованием теста с физической нагрузкой для выявления безболевой ишемии миокарда у больных с АГ и ГЛЖ является более информативным, чем бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ.

3. Концентрический вариант ГЛЖ в большей степени, чем эксцентрический АД-зависим, характеризуется низким коронарным резервом, в большей степени взаимосвязан со снижением эластичности сосудистой стенки артерий среднего калибра, высокой частотой диспропорционального суточного ритма АД, нарушением симпатико-парасимпатического баланса автономной нервной системы и уровнем лейкоцитов в крови. Эксцентрическая ГЛЖ в значительной степени ассоциирована с метаболическими показателями, почечной и диастолической дисфункцией.

ВЫВОДЫ

1.В группе наблюдения выявлены все варианты ремоделирования левого желудочка (15,2% - концентрическое ремоделирование, 57,1% - концентрическая гипертрофия, 27,7% - эксцентрическая гипертрофия). Не установлено зависимости вариантов ремоделирования левого желудочка от длительности АГ. В наибольшей степени от АД зависит концентрический вариант ремоделирования левого желудочка. Эксцентрическая гипертрофиия левого желудочка в большей степени взаимосвязана с метаболическими показателями, почечной и диастолической дисфункцией.

2. Частота нормальной диастолической функции не зависит от варианта ремоделирования левого желудочка. Наиболее часто встречаемым вариантом диастолической дисфункции у больных АГ является нарушение релаксации. При эксцентрической гипертрофии левого желудочка чаще встречается выраженная диастолическая дисфункция миокарда в виде псевдонормализации и рестрикции.

3.Нормальная диастолическая функция миокарда ассоциируется с генотипами II гена АПФ и 4Ь4Ь гена ЫО-синтетазы, а ее нарушение — с аллелями О гена АПФ и 4а гена ЫО-синтетазы.

4. Основными детерминантами концентрического варианта ремоделирования левого желудочка являются среднесуточное систолическое АД, мужской пол, уровень лейкоцитов в крови, снижение податливости сосудистой стенки плечевой артерии.

5.Концентрическая гипертрофия левого желудочка по сравнению с эксцентрической характеризуется более выраженным снижением коронарного резерва, нарушением симпатико-парасимпатического равновесия, большей частотой диспропорционального и меньшей частотой сохранного суточного ритма АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование суточного профиля АД, вариабельности сердечного ритма и диастолической функции ЛЖ могут использоваться для своевременного и раннего выявления нарушений морфофункционального состояния миокарда у больных АГ как с ГЛЖ, так и без нее.

2. Для выявления безболевой ишемии миокарда рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных у больных с АГ и ГЛЖ без клинических признаков ИБС.

3. Характеристика суточного ритма АД у больных с АГ может быть дополнена оценкой диспропорциональности с целью более полной характеристики взаимо-связи показателей суточного профиля АД и поражения органов-мишеней.