Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-генетические аспекты синдрома слабости синусового узла



На правах рукописи

Чернова Анна Александровна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИНДРОМА СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003454ЭБИ

Красноярск - 2008

003454969

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», на кафедре внутренних болезней №1 и в ГУ НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирска.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач Российской Федерации Шульман Владимир Абрамович член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Воевода Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гринштейн Юрий Исаевич

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Пузырев Валерий Павлович

Ведущая организация: ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Защита состоится «//»^^45^2008 г. в «»часов

на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка,1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Автореферат разослан « // » МОЯврЯ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

ШтарикС. Ю.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Прошло более четырех десятилетий с того времени, когда был введен в клиническую практику термин «синдром слабости синусового узла» (СССУ) (В. Lown, 1965). За этот период появилось много работ, посвященных изучению этиологии, уточнению клинической картины и совершенствованию методов диагностики этого синдрома.

В кардиологическом центре МУЗ ГКБ №20 г. Красноярска на кафедре внутренних болезней №1 КрасГМА 15 лет назад на обширном клиническом материале был выявлен характер наследования СССУ, связь этого заболевания с полом, определен возрастной пик заболевания в онтогенезе, сомато-метрические предикторы заболевания (С.Ю. Никулина, 1993).

Однако это было единовременное исследование больных с СССУ, и детальное дальнейшее наблюдение за этими больными не проводилось. В то же время выявление новых случаев заболевания в семьях, например, у тех родственников, у которых заболевание раньше выявлено не было, либо у новых членов семей - детей, внуков, позволило бы подтвердить наследственную детерминированность данного синдрома, определить генетический груз данной патологии в семьях.

Генетический мониторинг является одним из современных методов для оценки влияния факторов окружающей среды на наследственность человека и прогнозирование мутационного процесса. Одним из вариантов генетического мониторинга на сегодняшний день является выяснение прироста семейной отягощенности в популяции. Поэтому работа с данными медицинских учреждений - анализ документов (ретроспективно) или специальная регистрация (проспективно) - остается наиболее доступным методом изучения динамики наследственной отягощенностн популяций человека. Между тем, генетический мониторинг СССУ до настоящего времени проводился лишь в единичных семьях.

К настоящему времени выявлены единичные гены, мутации в которых приводили к возникновению СССУ. В 2003 году D.W. Benson et al. предста-

вили данные о 5 детях из 3 семей, у которых диагноз СССУ был поставлен в первые 10 лет жизни. Все они оказались гетерозиготными носителями мутаций в гене потенциал-зависимых натриевых каналов SCN5A. Как показали исследования Е. Schulz - Bahr et al. в 2003 г., СССУ может возникать также при мутациях в гене НСЖ.Этот ген кодирует натриевые каналы пейсмек-керных клеток синусового узла. R. Milanezi et al. в 2006 году описали итальянскую семью, члены которой в 3-х поколениях имели асимптоматическую брадикардию. Пораженные члены семьи являлись носителями мутации Ser672Arg гена HCN4. Р. Möhler et al. в 2008 году описали мутантный аллель анкирина2, ассоциированный с синдромом слабости синусового узла.

Представленные данные показывают, что СССУ, обусловленный мутациями в генах, регулирующих функционирование клеток синусового узла и сино-атриального проведения, встречается, по-видимому, исключительно редко. СССУ у лиц с описанными мутациями возникает в основном в молодом и детском возрасте. В то же время, как показали исследования многих авторов, СССУ, в том числе и первичный (идиопатический), встречается в основном у лиц старше 50 лет (J. Rubinstein., 1972; С.Ю. Никулина, 1993).

Надо полагать, что в возникновении идиопатического СССУ в сравнительно позднем возрасте существенную роль играет полиморфизм различных генов, определенное сочетание этих полиморфизмов. Однако скрининг генов подверженности, определение их полиморфизмов у больных СССУ до настоящего времени никем не проводился.

В этом плане одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм гена ßi - адренорецептора, с заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49 (М. Borjesson, 2000). Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннексина 40, одного из белков межклеточных щелевых контактов (Nguyen - Tran, 2000). В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы.

Исследование полиморфизма генов р! - адренорецептора и транскрипционного фактора БР4 позволит оценить их ассоциацию с синдромом слабости синусового узла.

Цель настоящего исследования оценить особенности развития и течения синдрома слабости синусового узла в семьях с наследственной отягощенно-стью по этой патологии и изучить его ассоциации с полиморфизмом гена р, -адренорецетора и транскрипционного фактора БР4. Задачи исследования

1. Изучить прирост семейной отягощенности СССУ в семьях с наследственной отягогценностью по этой патологии за 15-летний период.

2. Определить клинические особенности течения наследственного СССУ.

3. Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена - адренорецептора,

4. Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена транскрипционного фактора БР4.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые на обширном клиника-генетическом материале выявлен достоверный прирост наследственной отягощенности СССУ, преимущественно среди лиц женского пола.

Впервые оценены клинические особенности течения наследственного СССУ. Наиболее частый вариант динамики СССУ в семьях - возникновение латентного варианта у ранее здоровых лиц.

В данной работе впервые исследован полиморфизм 8ег4901у гена 01 -адренорецептора и полиморфизм гена транскрипционного фактора БР4 в семьях больных с синдромом слабости синусового узла. Впервые выявлено, что гетерозиготный генотип гена р, - адренорецептора 8ег49С1у достоверно чаше встречается у больных с синдромом слабости синусового узла по сравнению с данными, полученными у лиц контрольной группы. Соответственно впервые в группе больных с СССУ отмечено статистически значимое преобладание носителей мутантного аллеля в1у49 по сравнению с лицами контрольной группы.

Впервые показано, что у больных с синдромом слабости синусового узла наблюдается статистически значимое увеличение доли гомозиготного генотипа Т80807Т гена транскрипционного фактора БР4 по сравнению с лицами контрольной группы.

Практическая ценность работы

Имея представление о закономерностях наследования СССУ, динамике возникновения новых случаев заболевания в семьях, клинических особенностях течения СССУ, полиморфизме генов р| - адренорецептора и транскрипционного фактора БР4, можно осуществлять генетический прогноз возникновения СССУ у лиц с наследственной предрасположенностью, что будет способствовать ранней диагностике болезни в семьях.

Положения, выносимые на защиту

1. В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами. К 2005 году в этих семьях были выявлены больные правнучки с отсутствием заболевания в 1990 году.

2. Прогноз развития СССУ в семьях пробандов характеризуется возникновением латентного варианта у ранее здоровых лиц.

3. Гетерозиготный генотип 8ег49в1у гена Р! - адренорецептора является генетическим предиктором возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла.

4. У больных с наследственным синдромом слабости синусового узла достоверно чаще встречается гомозиготный генотип по более редкому аллелю Т80807Т гена транскрипционного фактора БР4 по сравнению с популяци-онным контролем.

Личный вклад автора

Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе МУЗ ГКБ №20, кафедры внутренних болезней №1 Красноярской государственной медицинской академии им. профессора В. Ф. Войно - Ясе-нецкого, ГУ НИИ Терапии СО РАМН г. Новосибирска. Автором осуществ-

лялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, функциональные методы исследования (электрокардиография, велоэргометрия, кардиоритмография, атропиновая проба, холтеровское мониторирование ЭКГ, участвовала в проведении чрсспищеводной стимуляции левого предсердия и эхокардиоскопии), проводила забор крови для генетического исследования, участвовала в проведении генетического исследования. Осуществляла диспансерное наблюдение пациентов. Автором проведена статистическая обработка результатов и написана диссертация.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005, 2006 годы); на Российском Национальном конгрессе кардиологов в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2008 год); на III съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2008 год); на заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ в центральной и местной печати, из них 7 статей в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 147 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, раздела собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками, содержит 21 таблицу. Указатель литературы включает работы 70 отечественных и 142 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Из базы данных кафедры внутренних болезней №1 КрасГМА были отобраны 29 семей, имеющих первичный, наследственный СССУ. В 2005 году -динамическое исследование пробандов с СССУ - 14 (15 пробандов умерли) человек, их родственников I, И и III степени родства - 156 человек, т. к. 27 родственников умерли, обследовано новых - 70 человек. Клинико-инструментальиые методы исследования Всем обследуемым, помимо клинического осмотра, проводились: электрокардиография, атропиновая проба, велоэргометрия, кардиоритмография, эхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ, чреспищеводное электрофизиологическое исследование сердца (кроме пациентов контрольной группы),

Молекулярно - генетические методы исследования

Генетические исследования включали в себя выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови и генотипирование по изучаемым полиморфным сайтам гена ßi - адренорецептора и транскрипционного фактора SP4.

Выделение тотальной ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови с помощью фенол-хлороформной экстракции по модифицированной методике Смита и соавт. (Смит и др., 1990). Амплификацию интересующих участков ДНК, содержащих полиморфные фрагменты, проводили методом полимеразной цепной реакции.

Для детекции A145G (Ser49Gly) полиморфизма ßj - адренорецептора применяли следующие праймеры:

1)5' -ТС ACGC АС AGC ACGTCC ACTGA-3' - обратный,

2) 5'-TTGCTGCCTCCCGCCAGCGATG-3'прямой,

3) 5 '-GCCTCCGAGCCCGGTACCTGT-3' прямой,

4) 5' -GCTGAGАСAGCGGCTCGGGGCT-3' обратный.

Для детекции А80807Т полиморфизма гена БР4 применяли следующие праймеры:

1) 5' - АА АТС Айв АС ААТСА А А АвС АС А-3' -прямой (А)

2) 5' -вССТА АССТССТАСТАТТТСАСТС-З' обратный (А-сот)

3) 5 '-САТТТСТСААТТСССТССТАТАОА-З' - обратный (!)

4) 5'-АСТСТТССССТТТСТТОССА-3' -прямой Т(сош).

Полиморфные участки изучаемых генов выявляли в полиакриламид-

ном геле по наличию бэндов определенной длины. Так, полиморфизм гена Р)

- адренорецептора типировали по фрагментам длиной 138 н.п (А145-аллель) и 303 н.п. (0145-аллсль), полиморфизм гена транскрипционного фактора БР4

- по фрагментам 275 н п. (А-аллель) и 171 н.п. (Т аллель).

Статистические методы исследования

Для фенотипического описания использовали оценку параметров распределения количественных показателей (среднее значение дисперсии, стандартные ошибки средних), различные методы группировки данных и т. д. В случае необходимости парных сравнений при нормальном распределении использовали обычный Т - критерий Стьюдента. Процентное соотношение проверялось на значимость по данным четырехклеточных таблиц сопряженности. При нулевом статистическом коэффициенте применялась методика Л.С. Каминского.

При альтернативном распределении, когда показатель равен нулю, применяется формула, адаптированная к оценке нулевого эффекта.

Для изучения интересующих нас признаков мы использовали наиболее универсальный метод - генеалогический, то есть метод родословных. Его сущность заключается в прослеживании передачи признака среди родственников больного в ряде поколений.

Сравнительный анализ аллельных частот генотипов вышеперечисленных генов проводился как внутри групп с синдромом слабости синусового узла, так и в сравнении с контрольной группой. Под частотой мы понимаем долю (%) обследованных на момент осмотра. Соблюдение соотношения Харди - Вайнберга было оценено методом Ошибка частоты аллелей вычислялась по формуле ± ^¡(р^с/)/ 2п, где р и q - частоты аллелей, п - количество аллелей, ошибка час-

тоты генотипов - по формуле ±^pp-(pq + qq)/n, где рр, pq, qq - генотипы, п -количество человек. Сравнение этих переменных проводилось с использованием непараметрических тестов - определением уД Большая часть статистического анализа проводилась, используя компьютерный шкет прикладных программ Sta-tistica 7.0. Расчеты по приведенным формулам выполняли в компьютерных пакетах прикладных программ Excel-2000 и Mathcad 7 Professional.

Результаты исследования

Все обследуемые были разделены на 2 подгруппы согласно году исследования:

1 подгруппа (обследованы в 1990 году) состояла из 29 пробандов (19 женщин и 10 мужчин). Средний возраст составил 52,31 ± 1,62 лет (от 26 до 61 года) и 113 их родственников I, П и Ш степени родства (68 женщин и 45 мужчин), средний возраст осмотренных родственников 37,91 ± 1,48 лет (от 10 до 83 лет). Среди родственников 1 подгруппы СССУ был выявлен у 55 человек (37 женщин и 18 мужчин), средний возраст 45,38 ± 1,88 (от 10 до 73 лет) (табл.1).

2 подгруппа (обследованы в 2005 году) состояла из 14 пробандов, так как 15 пробандов умерли, но их семьи были обследованы, (4 мужчины и 10 женщин). Средний возраст составил 64,57 ± 2,81 лет (от 41 до 76 лет). В состав осмотренных родственников вошли 86 человек 1 подгруппы и 70 новых пациентов, т. е. 156 родственников (68 мужчин и 88 женщин), средний возраст осмотренных родственников 39,53 ± 1,54 лет (от 2 до 86 лет). Среди родственников 2 подгруппы СССУ был выявлен у 80 человек (45 женщин и 35 мужчин), средний возраст 46,26 ± 2,06 (от 5 до 86 лет) (табл.1).

Нами было обследовано также 104 пробанда, у которых отсутствовали клинико-электрокардиографические проявления заболеваний сердечнососудистой системы и 231 их родственник I и II степени родства (контрольная группа). Контрольная группа состояла из 104 пробандов, из которых было 44 мужчины и 60 женщин. Средний возраст пробандов контрольной группы был 43,22± 1,78 (от 5 до 72). Среди 231 их родственника было 77 мужчин и 154 женщины. Средний возраст родственников этой группы был 30,74

±1,64 (от 8 до 74). Половозрастная характеристика пациентов контрольной группы представлена в табл. 1.

Таблица 1

Половозрастная характеристика пациентов обследуемых групп

Группы Пол Средний возраст

1 подгруппа 1990 год 2 подгруппа 2005 год Контрольная группа

Пробанды Мужчины 47,90 ±3,84 п=10(26-59) 57,25 ±7,32 11=4 (41-74) 42,23 ± 1,98 п=44 (5-66)

Женщины 54,10 ± 1,28 п=19(35-61) 67,50 ± 2,34 п=10 (55-76) 44,63 ± 1,18 п~60 (6-72)

Суммарно 52,31 ±1,62 п=29 (26-61) 64,57 ±2,81 п= 14 (41-76) 43,22 + 1,78 п=104 (5-72)

Все родственники Мужчшш 33,51 ±2,40 п=45 (10-83) 35,30 ±2,16 п=68 (7-76) 25,86 ± 1,78 п=77 (8-69)

Женщины 40,82 ± 1,78 п=68(11-71) 42,80 ±2,10 п=88 (2-86) 32,02 ± 2,04 п=154(11-74)

Суммарно 37,91 ± 1,48 п=113 (10-71) 39,53 ± 1,54 п=156 (2-86) 30,74 ± 1,64 п=231 (8-74)

Таблица 2.

ЭКГ - проявления СССУ у пробандов и их родственников в 1 и 2 подгруппе

Вариант нарушения ритма сердца п проводимости Пробанды 1990т (п=29) (1) Родственники 1990г (п=113) (2) Пробанды 2005г (п=14) (3) Родственники 2005г(п=156) (4) Р1-2 Рз-1

Абс % ГАбс % Абс % Абс %

Синусовая бра-дпхардия 29 100 33 29,20 5 35,71 24 15,38 р<0,05 [Х0,05

Сшюатриальная блокада 11 37,93 7 6,19 4 28.57 7 4,49 р<0,0001 р<0,05

«Синус-арест» с выскальзывающими сокращениями го нижележащих центров автоматизма 5 17,24 2 1,77 0 0 0 0 р<0,05 р>0,05

Хроническая фибрилляция предсердий 0 0 3 2,65 2 14,29 5 3,21 р>0,05 р>0,05

Пароксизмы фибрилляции предсердий 8 27,59 4 3,54 0 0 3 1,92 р<0,0001 р>0,05

Примечание Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

ЭКГ - проявления СССУ у пробандов и их родственников представлены в табл. 2. ЭКГ - проявления СССУ (СБ, САБ, «синус-арест» с выскальзывающими сокращениями из нижележащих центров автоматизма, пароксизмы фибрилляции предсердий) у пробандов наблюдаются достоверно чаще, чем у их родственников I, II и III степени родства.

Сопутствующие нарушения сердечной проводимости, такие как БПНПГ достоверно чаще встречаются у пробандов по сравнению с их родственниками, как в 1990 г. (13,79% у пробандов и 2,65% у родственников, р<0,05), так и в 2005 г. (7,14% у пробандов и 1,28% у родственников, р<0,05). АВБ 1,11,III степени достоверно чаще зафиксирована у пробандов в 2005 г. (7,14%) по сравнению с их родственниками (1,92%), р<0,05. Также достоверно чаще в 2005 г. БЛНПГ встречается у пробандов (7,14%) в сравнении с их родственниками 1,11,III степени родства (1,92%), р<0,05. Наджелудочковая экстрасистолия у пробандов в 1990 г. - достоверно частая патология по сравнению с их родственниками (24,14% и 12,39% соответственно, р<0,05). Суммарно нарушения сердечного ритма и проводимости зафиксированы также достоверно чаще у пробандов (65,52%) rio сравнению с родственниками этих больных (30,09%).

Частота сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, такой как ИБС. Стенокардия II-III функционального класса; ИБС. Постинфарктный кардиосклероз; Сочетание ИБС и ГБ III стадии достоверно не отличалась в группе пробандов СССУ и их родственников как в 1990 году, так и в 2005 году. Исключение составили данные по ГБ I-II стадии. Эта патология была выявлена у 5 из 113 родственников (35,71%) и 5 из 29 пробандов (17,24%) в 1990 году; р<0,05. Выявленная сопутствующая сердечно-сосудистая патология не может рассматриваться как причина СССУ, так как ЭКГ проявления СССУ у этих больных были документированы еще до появления первых признаков ИБС и ГБ.

В 1990 году было обследовано 29 пробандов с первичным СССУ и 113 их родственников I, II и III степени родства. Семейная отягощенность СССУ

в семьях пробандов г. Красноярска в 1990 г. составила 48,67% (55 больных СССУ из 113 родственников), что значимо превышало частоту этой патологии в популяции г. Красноярска (0,0296%). К 2005 году 15 пробандов и 27 родственников умерли, обследовано 70 новых родственников. Количество пробандов в 2005 году - 14, родственников - 156. К 2005 году семейное накопление заболевания достигло 51,28% (80 больных СССУ из 156 родственников). Прирост семейной огягощенности синдрома слабости синусового узла за 15-летний период представлен в таблице 3.

Таблица 3

Прирост семейной отягощенности синдрома слабости синусового узла за 15 -

летний период

Родственни- Частота встречаемости больных синдромом слабости Р1-2

ки синусового узла среди всех обследуемых родствен-

НИКОВ

1990г(1) 2005г.(2)

Всего Коли- Про- Всего Коли- Про-

род- чество цент родст- чество цент

ствен боль- боль- венни- боль- боль-

НИКОВ ных ных ков ных ных

родст- родст- родст- родст-

венни- вен- венни- вен-

ков ников ков ников

Брат 11 5 45,45 8 3 37,50 р>0,05

Сестра 23 18 78,26 15 15 100,0 р<0,05

Сын 13 5 38,46 12 9 75,0 р<0,05

Дочь 17 10 58,82 19 11 57,89 р>0.05

Мать 4 4 100,0 2 1 50,0 р>0,05

Внук 6 3 50,0 19 8 42,10 р>0,05

Внучка 11 1 9.09 27 6 22,22 р<0,05

Правнук 2 1 50,0 5 1 20,0 р>0,05

Правнучка 0 0 0 4 1 25,0 -

Племянник 9 1 11,11 21 11 52,38 р<0,05

Племянница 13 з 23,07 21 11 52,38 р<0,05

Отец 3 3 100,0 2 2 100,0 р>0,05

Дядя 1 1 100,0 2 1 50,0 р<0,05

Примечание Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Сестры Внучки Правнучки Племянницы Дочери Матери И-1990 [3-2005

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия %2

Рис. 1. Прирост семейной отягощенное™ синдрома слабости синусового узла за 15 - летний период среди лиц женского пола.

Как видно из таблицы 3 и рисунка 1, в семьях пробандов с СССУ отмечен достоверный прирост заболевания данной патологией среди лиц женского пола: сестер с 78,26% до 100%, внучек с 9,09% до 22,22%, племянниц с 23,07% до 52,38% к 2005 году. К 2005 году в семьях пробандов выявлено 25% больных правнучек с отсутствием заболевания в 1990 году. Также отмечен достоверный прирост заболевания среди лиц мужского пола: сыновей с 38,46 % до 75% и племянников с 11,11 % до 52,38% в 2005 году.

Были изучены клинические особенности течения наследственного синдрома слабости синусового узла в семьях г. Красноярска за 15 — летний период (табл. 4).

Таблица 4

Динамика вариантов синдрома слабости синусового узла у родственников I, II и III степени родства за 15 - летний период

№ Динамика вариантов СССУ Количество

Абс. %

1. Возникновение новых случаев синдрома слабости синусового узла. Латентный вариант. 26 16,67

2. Возникновение новых случаев синдрома слабости синусового узла. Компенсированный вариант. Брадиси-столическая форма. 14 8,97

3. Переход латентного варианта синдрома слабости синусового узла в компенсированный 1 0,64

4. Переход компенсированного варианта синдрома слабости синусового узла в декомпенсированный 2 1,28

5. Возникновение новых случаев синдрома слабости синусового узла. Компенсированный вариант. Брадита-хисистолическая форма. 2 1,28

6. Возникновение новых случаев постоянной фибрилляции предсердий 5 3,21

Появилось 42 новых случая СССУ, латентные и компенсированные варианты.

Как видно из таблицы 4, за 15 лет наблюдения только у 2-х больных из 156 осмотренных родственников произошел переход компенсированного варианта СССУ в декомпенсированный (1,28%). У одной из них в клинической картине заболевания появились признаки церебральной ишемии: головокружения, обмороки, на чреспищеводной стимуляции левого предсердия паузы до 3 секунд после МВБ. У второй больной появились жалобы на головокружения, чувство замирания сердца в предутренние часы, обморочные состояния, на чреспищеводной стимуляции левого предсердия после МВБ спровоцирован пароксизм трепетания предсердий с ЧСС ~ 60 в минуту, который был купирован вагусными пробами.

У 2-х пробандов с декомпенсированным вариантом СССУ развилась хроническая форма фибрилляции предсердий (женщины 62 и 73 лет).

У 5 родственников из разных семей также развилась хроническая форма фибрилляции предсердий (дочь 52 лет, племянница 67 лет, сестра 69 лет, отец 72 года, сын 46 лет).

У 8 пробандов в связи с декомпенсированным вариантом СССУ имплантирован кардиостимулятор.

Возникновение новых случаев СССУ за период 15-летнсго наблюдения составило 26,92%, из них латентный вариант - 16,67%; компенсированный вариант, брадисистолическая форма - 8,97%; компенсированный вариант, брадитахисистолическая форма - 1,28%. Переход компенсированного варианта СССУ в декомпенсированный выявлен в 1,28% случаев, а переход латентного варианта СССУ в компенсированный произошел у 0,64% обследованных родственников. Возникновение новых случаев постоянной фибрилляции предсердий зарегистрировано в 3,21% случаев.

Таким образом, при анализе особенностей течения СССУ обращало на себя внимание сравнительно медленное его прогрессирование.

В нашей работе исследован полиморфизм гена Р) - адренорецептора 5ег4901у у больных СССУ, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Частота распространения гомозиготного генотипа по распространенному аллелю у больных с СССУ (8ег498ег) составила 63,3% (31 человек), гетерозиготного генотипа (5ег49С1у) - 36,7% (18 человек), гомозиготного генотипа по редкому аллелю (01у49С1у) - 0% (ни одного человека) (рис. 2).

Частоты распространения генотипов среди здоровых родственников распределились следующим образом: гомозиготный генотип по распространенному аллелю (5ег498ег) - 69,5% (41 человек), гетерозиготный генотип (8ег49С1у) - 25,4% (15 человек), гомозиготный генотип по редкому аллелю (С1у49С1у) - 5,1% (3 человека) (рис. 2).

В неорганизованной популяции г. Новосибирска генотипы были распределены следующим образом: 77,8% (154 человека) являлись гомозиготами по распространенному аллелю (Бег498ег), 19,2% (38 человек) - гетерози-

готами (5ег49С1у) и 3,0% (6 человек) - гомозиготами по редкому аллелю (С1у49С1у) (рис. 2).

Таким образом, у больных СССУ (36,7%) наблюдается достоверное преобладание гетерозиготного генотипа гена ^ - адренорецептора 8ег49С1у по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%) (р<0,01).

Частоты генотипов в популяционной выборке соответствовали равновесию Харди - Вайнберга.

Эег493ег Зег49С1у &у4961у

ЕЗ-Больные СССУ (п=49) ЕЭ-Здоровые родственники (п=59) П-Контрольная группа (п=198) Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у2 Рис. 2. Частота встречаемости генотипов гена (31 - адренорецептора у пациентов с синдромом слабости синусового узла, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Частота встречаемости носителей аллеля С1у49 [3] - адренорецептора у больных СССУ составила 36,7% (18 человек), у здоровых родственников -30,5% (18 человек), у лиц контрольной группы - 22,2% (44 человека) (рис. 3).

Частоты распространения генотипа Бег498ег гена Р1 - адренорецептора распределились следующим образом: больные СССУ - 63,3% (31 человек), здоровые родственники - 69,5% (41 человек), контрольная группа - 77,8% (154 человека) (рис. 3).

Таким образом, в группе больных СССУ (36,7%) отмечено статистически значимое преобладание носителей более редкого аллеля в1у49 в отличие от лиц контрольной группы (22,2%) (р<0,05) (рис. 3).

77,8%

Генотип Ser49Ser Носители аллеля Gly49

Ш-Больные СССУ (ri=49) 0-Здоровые родственники (п=59) П-Контрольная группа (п=198)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия

Рис. 3. Частота встречаемости носителей аллеля Gly49 Pi - адренорецептора у больных СССУ, их здоровых родственников и лиц контрольной группы (рандомизация по принципу: носители аллеля Gly49 против всех остальных).

Таким образом, гетерозиготный вариант генотипа гена pi - адренорецептора Ser49Gly является генетическим предиктором возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла. Предиктором возникновения СССУ может служить носительство мутантного аллеля Gly49.

В нашей работе исследован полиморфизм транскрипционного фактора SP4 у больных СССУ, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Частота распространения гомозиготного генотипа (А80807А) транскрипционного фактора SP4 у больных СССУ составила 34,0% (17 человек), гетерозиготного генотипа (А80807Т) - 32,0% (.16 человек). Гомозиготный генотип по редкому аллелю (Т80807Т) был генотипирован у 34.0% (17 человек) (рис. 4).

Среди здоровых родственников генотипы распределялись следующим образом: гомозиготный генотип (А80807А) - у 39,0% (23 человека), гетерози-

гслный генотип (А80807Т) - у 52,5% (31 человек), гомозиготный генотип по редкому аллелю (Т80807Т) - у 8,5% (5 человек) (рис. 4).

В неорганизованной популяции г. Новосибирска распределение генотипов было следующее: 36,2% (71 человек) являлись гомозиготами (А80807А), 45,4% (89 человек) - гетерозиготами (А80807Т) и 18,4% (36 человек) - гомозиготами по редкому аллелю (Т80807Т) (рис. 4). Частоты генотипов в популяционной выборке находятся в равновесии Харди - Вайнберга.

По полученным нами данным, у больных с наследственным СССУ (34,0%) наблюдается достоверное преобладание гомозиготного генотипа по редкому аллелю (Т80807Т) в сравнении с лицами контрольной группы (18,4%) (р<0,05) (рис. 4).

А80807А А80807Т Т80807Т

ЕШ-Больные СССУ (п=50) Н-Здоровые родственники (п=59) ЕЗ-Контрольная группа (п=196)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у2 .

Рис. 4. Частота встречаемости генотипов гена транскрипционного фактора БР4 у больных СССУ, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.

Таким образом, гомозиготный генотип (Т80807Т) транскрипционного фактора 8Р4 можно рассматривать как генетический предиктор возникновения наследственного СССУ.

Полиморфизм транскрипционного фактора БР4 пусковой момент снижения экспресии коннексинов, и в первую очередь коннексина 40. Предполагается, что при мутантном гомозиготном генотипе активность промотора гена снижается вдвое, что отражается на количестве белка. Возникающая

анизотропия, вследствие неравномерности распределения межклеточных щелевых контактов, предрасполагает к появлению зон с однонаправленным блокированием импульса, гетерогенной рефрактерностью клеток и отсутствием зон с восстановленной возбудимостью в пределах миокарда предсердий. Изученные генетические маркеры могут быть использованы для диагностики предрасположенности к развитию наследственного СССУ.

Результаты настоящей работы позволяют определить некоторые генетические предикторы возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла. Выявленная ассоциация СССУ с полиморфизмом генов р,-адренорецептора и полиморфизмом гена транскрипционного фактора БР4 позволяет осуществлять генетический прогноз развития этой патологии на индивидуально - семейном уровне.

ВЫВОДЫ

1. Семейная отягощенность СССУ в семьях пробандов г. Красноярска в 2005 году составила 51,28% (80 больных СССУ из 156 родственников) по сравнению с 1990 годом - 48,67% (55 больных СССУ из 113 родственников), что значимо превышало частоту этой патологии в популяции г. Красноярска (0,0296%). В семьях пробандов с СССУ отмечен достоверный прирост заболевания данной патологией среди лиц женского пола: сестер с 78,26% до 100%, внучек с 9,09% до 22,22% и племянниц с 23,07% до 52,38% к 2005 году. Количество больных правнучек к 2005 году составило 25% с отсутствием больных в 1990 году.

2. Возникновение новых случаев СССУ за период 15-летнего наблюдения составило 26,92%, из них латентный вариант - 16,67%; компенсированный вариант, брадисистолическая форма - 8,97%; компенсированный вариант, брадитахисистолическая форма - 1,28%. Переход компенсированного варианта СССУ в декомпенсированный выявлен в 1,28% случаев, а переход латентного варианта СССУ в компенсированный произошел у 0,64% обследованных родственников. Возникновение новых случаев постоянной фибрилляции предсердий зарегистрировано в 3,21% случаев.

3. У больных СССУ достоверно чаще отмечается гетерозиготный вариант генотипа гена ßi - адренорецептора Ser49Gly (36,7%) по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%). Соответственно в группе больных СССУ (36,7%) отмечено статистически значимое преобладание носителей более редкого аллеля Gly49 в отличие от лиц контрольной группы (22,2%).

4. Обнаружено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю Т80807Т у больных СССУ (34,0%) по сравнению с лицами контрольной группы (18,4%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами.

2. Гетерозиготный вариант генотипа гена ßi - адренорецептора Ser49Gly, а гак же носительство мутантного аллеля Gly49 могут использоваться как генетические предикторы возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла.

3. В качестве предиктора СССУ может рассматриваться также гомозиготный вариант Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Идиопатическая фибрилляция предсердий /С. Ю. Никулина, В. А. Шуль-ман, Н. В. Аксютина, А. П. Безрук, О. О Исаченко. A.A. Никулина // Российская кардиология: от центра к регионам, материалы конгресса, г. Томск, 1214 октября 2004 года, С. 353.

2. Клинико-генетические особенности фибрилляции предсердий / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, О.О. Кузнецова, A.A. Чернова, М.И. Воевода, Ю.Л. Казаринова, В.Н. Максимов, И.В. Куликов, А.Г. Ромащенко // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - №2. - С. 13-18.

3. Никулина, Л. Л. Клиническое наблюдение наследственного синдрома слабости синусового узла / А. А. Никулина, Е. В. Артюхова // Сборник материалов 70-ii открытой итоговой студенческой научно - практической конференции с международным участием, посвященной 110 - летию со дня рождения профессора И. И. Гительзона, Красноярск, 2006. - С. 395 - 397.

4. Никулина, А. А. Прирост семейной отягогценности синдрома слабости синусового узла /А. А. Никулина // Сборник материалов 70-й открытой итоговой студенческой научно - практической конференции с международным участием, посвященной 110 - летию со дня рождения профессора И. И. Гительзона, Красноярск, 2006. - С. 393 - 395.

5. Никулина, А. А. Синдром слабости синусового узла как социальная проблема/А. А. Никулина, И. О. Жарикова // Сборник материалов 69-й открытой итоговой студенческой научно - практической конференции, Красноярск, 2005 год, С. 397-399.

6. Никулина, С. Ю. Идиопатический синдром слабости синусового узла / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, А А.Чернова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - №5. - С. 58-61.

7. Никулина, С. Ю. Семейная агрегация синдрома слабости синусового узла / С. Ю. Никулина, В.А. Шульман, А.А.Чернова // Кардиология и ревматология. - 2008. - №1-2. -С.9-14.

8. Некоторые особенности наследования идиопатической фибрилляции предсердий /С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, А. П. Безрук, О. О. Исаченко, A.A. Никулина // Вестник аритмологии,- 2004,- №35, С. 37.

9. Новые данные об идиопатической фибрилляции предсердий/ С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, М.И. Воевода, Н.В. Аксютина, А.П. Безрук, О.О. Исаченко, А. А. Никулина // Российский национальный конгресс кардиологов: тез. докл. - М., 2005. - С.239.

10. Первичная фибрилляция предсердий / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Н.В. Аксютина, А.П. Безрук, О.О. Исаченко, A.A. Никулина // Российский

национальный конгресс кардиологов: тез. докл.1 всерос. съезд аритмологов. -М., 2005.-С.231.

11. Передающаяся по наследству фибрилляция предсердий / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Н.В. Аксютина, А.П. Безрук, О.О. Исаченко, A.A. Никулина// Российский национальный конгресс кардиологов: тез. докл.- М., 2006. -С.455.

12. Роль гена ß! - адренорецепторов в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / А.А.Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, М.И. Воевода, В. Н.Максимов, ЮЛ. Казаринова // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - №3, -С. 13-18.

13. Роль гена транскрипционного фактора SP4 в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла / А.А.Чернова, С.Ю. Никулина,В.А. Шульман, М.И. Воевода, В. Н.Максимов, Ю.Л. Казаринова // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - №2, -С. 31-34.

14. Фибрилляция предсердий: генеалогия и генетика / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, О.О. Кузнецова, Н В. Аксютина, А. А. Чернова, В.Н. Максимов, И.В. Куликов, С.Н. Устинов, Ю.Л. Казаринова, А.Г. Ромащенко, М.И. Воевода // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - №4, -С. 4-10.

15. Чернова, А. А. Прирост наследственной отягощенности в семьях за 15-летний период наблюдения /А. А. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - №4, -С. 49-53.

16. Чугунникова, Н. С. Генетические основы фибрилляции предсердий (полиморфизм генов ßi-адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4) / Н. С. Чугунникова, А. А. Чернова // Сборник материалов 71-й открытой итоговой студенческой научно - практической конференции с международным участием, посвященная 130 - летаю со дня рождения профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого и 65-летию КрасГМА, Красноярск, 2007. - С. 618 — 622.

Список сокращений

АВБ-атриовентрикулярная блокада

БЛНПГ-блокада левой ножки пучка Гиса

БПНПГ-блокада правой ножки пучка Гиса

ГБ - гипертоническая болезнь

ДНК - дезоксирибонуклешювая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

СССУ - синдром слабости синусового узла

ЧПСЛП - чреспищеводная стимуляция левого предсердия

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

Gly - глицин

Ser - серин

Чернова Анна Александровна Клинико-генетические аспекты синдрома слабости синусового узла Автореф дисс канд мед наук

Подписано в печать 27 10 08 Тираж 110 экз.

Отпечатало в типографии КрасГМА 660022, г Красноярск, ул П Железняка, 1

Прошло более четырех десятилетий с того времени, когда был введен в клиническую практику синдром слабости синусового узла (СССУ) [164]. За этот период появилось много работ, посвященных изучению этиологии, уточнению клинической картины и совершенствованию методов диагностики этого синдрома.

В кардиологическом центре МУЗ ГКБ № 20 г. Красноярска на кафедре внутренних болезней № 1 15 лет назад на обширном клиническом материале был выявлен характер наследования СССУ, связь этого заболевания с полом, определен возрастной пик заболевания в онтогенезе, соматометрические предикторы заболевания [51].

Однако это было единовременное исследование больных с СССУ и детальное дальнейшее наблюдение за этими больными не проводилось. В то же время выявление новых случаев заболевания в семьях, например у тех родственников, у которых заболевание раньше выявлено не было, либо у новых членов их семей — детей, внуков, правнуков, позволило бы подтвердить наследственную детерминированность данного синдрома, определить генетический груз данной патологии в семьях.

Генетический мониторинг является одним из современных методов для оценки влияния факторов окружающей среды на наследственность человека и прогнозирование мутационного процесса. Одним из вариантов генетического мониторинга на сегодняшний день является выяснение прироста семейной отя-гощенности в популяции. Поэтому работа с данными медицинских учреждений - анализ документов (ретроспективно) или специальная регистрация (проспективно) - остается наиболее доступным методом изучения динамики наследственной отягощенности популяций человека.

В настоящее время молекулярно-генетические исследования СССУ также чрезвычайно скудны. Известно, что электрофизиология проводящей системы 6 сердца определяется работой ионных каналов кардиомиоцитов и их gap-соединений. Изменения структуры генов, которые определяют белковую последовательность этих соединений, могут приводить как к структурным, так и к функциональным нарушениям межклеточных соединений и клеточных мембран [185, 186].

Синдром слабости синусового узла, обусловленный мутациями в тех или иных генах, встречается относительно редко.

Так, в 2003г. D.W. Benson et al. представили мутантные гены СССУ [86]. Это - патология гена натриевого сердечного канала (SCN5A) с выявленными 3 видами мутаций: 4 миссенс - мутации (Т2201, P1298L, G1408R, R1632H), внут-рирамочная делеция (del F1617), нонсенс - мутация (R1623X).

Как показали исследования Е. Schulz - Bahr et al. [177] в 2003г., СССУ может возникать при патологии гена HCN4, локализованного на 15 хромосоме. Нарушение работы ионных каналов приводит к замедлению скорости спонтанной деполяризации и уменьшению частоты синусового ритма.

Гораздо чаще, по-видимому, возникновению СССУ способствует определенное сочетание полиморфизмов определенных генов. Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизмов должно стать важным направлением в исследовании генетики СССУ.

Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации СССУ с полиморфизмом генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца.

По исследованиям М. Borjessona (2000), в этом плане одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм pi-адренорецепторов, с заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49, влияющий на продолжительность жизни пациентов с сердечной недостаточностью [75].

Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, по данным Nguyen - Tran et al. (2000), представляет также интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннек-сина - 40, одного из белков межклеточных gap - соединений. В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы [74]. Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей HFlb гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с синдромом слабости синусового узла не проводилось.

Исследование полиморфизма генов Pi - адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4 позволит оценить их ассоциацию с синдромом слабости синусового узла.

Цель работы:

Оценить особенности развития и течения синдрома слабости синусового узла в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии и изучить его ассоциацию с полиморфизмом гена (3] - адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4.

Задачи исследования:

1. Изучить прирост семейной отягощенности СССУ в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии за 15-летний период.

2. Определить клинические особенности течения наследственного СССУ.

3. Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена [3] - адренорецепторов.

4. Изучить ассоциацию СССУ с полиморфизмом гена транскрипционного фактора SP4.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые на обширном клинико-генетическом материале прослежен прирост семейной отягощенности СССУ в семьях с наследственной отягощенностью по этой патологии. Прирост семейной отягощенности СССУ в семьях пробандов г. Красноярска в 2005 г. составил 51,28% (80 больных СССУ из 156 родственников) по сравнению с 1990 годом - 48,67% (55 больных СССУ из 113 родственников), что значимо превышало частоту этой патологии в популяции г. Красноярска (0,0296%) [51]. В семьях пробандов с СССУ отмечен достоверный прирост заболевания данной патологией среди лиц женского пола.

Впервые оценены клинические особенности течения наследственного СССУ. Наиболее частый вариант динамики СССУ - возникновение латентного варианта у ранее здоровых лиц (26 родственников из 156 — 16,67%).

В данной работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена pi -адренорецепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с СССУ. Впервые выявлено, что гетерозиготный генотип гена Pi - адренорецепторов Ser49Gly достоверно чаще встречается у больных СССУ по сравнению с данными, полученными у лиц контрольной группы. Соответственно впервые в группе больных с СССУ отмечено статистически значимое преобладание носителей мутантного аллеля Gly49 в отличие от лиц контрольной группы.

Впервые показано, что у больных с СССУ наблюдается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с лицами контрольной группы.

Практическая ценность работы

Имея представление о закономерностях наследования СССУ, динамике возникновения новых случаев заболевания в семьях, клинических особенностях течения СССУ, полиморфизме генов Р] - адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4, можно осуществлять генетический прогноз возникновения СССУ у лиц с наследственной предрасположенностью, что будет способствовать ранней диагностике болезни.

Положения, выносимые на защиту

1. В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами. К 2005 году в этих семьях были выявлены больные правнучки с отсутствием заболевания в 2005 году.

2. Прогноз развития СССУ в семьях пробандов характеризуется возникновением латентного варианта у ранее здоровых лиц.

3. Гетерозиготный генотип Ser49Gly гена Pi - адренорецепторов является генетическим предиктором возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла. Предиктором возникновения СССУ может служить носи-тельство аллеля Gly49.

4. У больных с наследственным синдромом слабости синусового узла достоверно чаще встречается гомозиготный генотип по более редкому аллелю Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с популяцион-ным контролем.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005, 2006 годы); на Российском Национальном конгрессе кардиологов в рамках конкурса молодых ученых (Москва, 2008 год); на заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ в центральной и местной печати, из них 7 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ.

выводы

1. Прирост семейной отягощенности СССУ в семьях пробандов г. Красноярска в 2005 году составил 51,28% (80 больных СССУ из 156 родственников) по сравнению с 1990 годом - 48,67% (55 больных СССУ из 113 родственников), что значимо превышало частоту этой патологии в популяции г. Красноярска (0,0296%). В семьях пробандов с СССУ отмечен достоверный прирост заболевания данной патологией среди лиц женского пола: сестер с 78,26%) до 100%, внучек с 9,09% до 22,22% и племянниц с 23,07% до 52,38% к 2005 году. Количество больных правнучек к 2005 году составило 25% с отсутствием больных в 1990 году.

2. Возникновение новых случаев СССУ за период 15-летнего наблюдения составило 26,92%, из них латентный вариант - 16,67%; компенсированный вариант, брадисистолическая форма - 8,97%; компенсированный вариант, бради-тахисистолическая форма — 1,28%). Переход компенсированного варианта СССУ в декомпенсированный выявлен в 1,28% случаев, а переход латентного варианта СССУ в компенсированный произошел у 0,64% обследованных родственников. Возникновение новых случаев постоянной фибрилляции предсердий зарегистрировано в 3,21% случаев.

3. У больных СССУ достоверно чаще отмечается гетерозиготный вариант генотипа гена Pi - адренорецептора Ser49Gly (36,7%) по сравнению с лицами контрольной группы (19,2%о). Соответственно в группе больных СССУ (36,7%) отмечено статистически значимое преобладание носителей более редкого аллеля Gly49 в отличие от лиц контрольной группы (22,2%).

4. Обнаружено достоверное преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю Т80807Т у больных СССУ (34,0%) по сравнению с лицами контрольной группы (18,4%о).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В семьях с наследственной отягощенностью по СССУ родственники женского пола: сестры, внучки и племянницы имеют достоверно более высокий риск его возникновения по сравнению с родственниками-мужчинами.

2. Гетерозиготный вариант генотипа гена Pi - адренорецептора Ser49Gly, а так же носительство аллеля Gly49 могут использоваться как генетические предикторы возникновения наследственного синдрома слабости синусового узла.

3. В качестве предиктора СССУ может рассматриваться также гомозиготный вариант Т80807Т гена транскрипционного фактора SP4.