Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-генетическая ориентация в развитии специализированной помощи детям

российская академия медицинских наук

ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕП1 НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

ггб 00

На правах рукописи

О 9 ; •Г) '¡СГ;? .

ВЕТРОВ Виталий Прокофьева

КЛШЙКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОРИЕНТАЦИЯ В РАЗВИТИИ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ

14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук в форме научного доклада

МОСКВА - 1993р.

Работа выполнена в Московском НИИ педиатрии и датской хирургии Минздрава Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Академик РАМН,доктор медицинских наук, профессор Н.П.Бочков Академик РШ.доктор медицинских иаук, профессор В.А.Таболии Доктор медицинских наук, профессор А.А.Ефимова

Ведущая организация:

Московский мадининсхий стоматологический институт вм.Н.А.Сенеак»

Защита диссертации состоится и 13 * апреля 1993г. в 13 час. да заседания специализированного совета Д.001.24.01. в НИ педиатрии Российской АМН по адресу} 11729& Москва, Ломо-аосовскнй пр-кт, 2/62.

С научным докладом можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрия Российской АМН

Доклад разослав * 1Й " марта 1993г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук "_Р.К.Ршдеева

I. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Клинико-генетическая ориентация педиатрии - наиболее успешный путь борьбы с распространением наследственной патологии в семье и обществе (Л.О.Бадалян, В.А.Таболин, Ю.Е.Вельтн-цев, 1971; Н.П.Бочков, Б.В.Лебедев, 1971; С.И.Козлова, 1981; Ю.И.Барашнев, 1981; Л.3.Казанцева, 1983; Н.П.Бочков, Ю.Е.Вель-тщев, 1989; Б.А.Кобринский, 19Э1; К.М.Сийгаап et а1, 1989; V. Мс.Киз1ск, 1989).

Огромная социальная и медицинская значимость наследственных факторов обусловлена большим количеством и разнообразием генетически детерминированных моногенных нозологических форм (более 2000) и наследственной предрасположенностью к таким широко распространенным заболевания!,I, как язвенная болезнь, бронхиальная астма и др. (Е.К.Гинтер, А.А.Ревазов, М.И.Таланов, 1985; Ю.Е.Вельтшцев, Ю.И.Барашнев, Л.З.Казанцева и зоавт., 1989; Н.П.Бочков, Л.Д.Котосова, Н.В.Титенко и соавт., 1990; Р.А.Уоее1, А.Б.МоШзку, 1986; .Г.БсШсИке, 1989). Доследованиями Н.П.Бочксва, Г.й Лазока (1991) показано, что прямо или косвенно с наследственными факторами связано происхождение 3/4 всех врожденных пороков развития.

По обобщенным данным (Н.П.Бочков, 198?) на 1000 живорожденных 30-50 детей имеют тот или другой тип наследственной патологии, в том числе генные болезни - у 5-14 детей, хромосом-зыэ - у 4-7, врожденные пороки развития - у 19-22, болезни с зырахенным наследственным предрасположением - у 7-10. Следует годчеркнуть, что тяжелые ее формы составляют 1-27«. Следовательно, на 5 млн. живорожденных приходится 50 000 - 10и 000

детей с тяжелой врожденной и наследственно!) патологией.

Суммарно происходит увеличение вклада наследственной патологии в причины детской смертности.

В развитых странах до 40% причин детской смертности связаны с наследственными болезнями и врожденными пороками развития (H.Galjard, 1980, G.Oakley, 1901, A.E.A.Emery et al, 1983, A.E.Costa et al, 1985; F.A.Vogel et al. 1986; United states msd. ass., 1988).

Врождониые пороки развитя вышли на 2-3 место в структуре причин младенческой смертности, lio данным зарубежных исследователей, частота пороков развития умерших в перинатальном периоде колеблется от 21 до 42% (H.Híilemanns et al, 1986), а показатели популяцлсшой частоты пороков колеблотся, по данным ВОЗ, в отдельных странах от 2,7 до 16,3% (Г.Й.Лазшс, 1991).

Дети с наследственной патологией чаще оказываются среди госпитальизкровашшх в больницы общего профиля, чем детн без наследственной ватолопш. По данным J.G.Hall et al (1978), среди госпитализированных в детские больницы частота хромосомных болезней составляла 0,6% от общего числа поступивших, моногенных - 3,9%, мультифакториалышх - 22,2%. В стационарах до 507. больничных коек занято пациентами с наследственной патологией (B.K.Triiable, 1974; T.Jenkins, 1975). На содерг^ие таких детей в специализированных учреждениях общество вынуждено выделять огромные средства. Так, лечение детей с синдромом Дауна, на долю которого приходится лкдь около 2% все* наследственных болезней, обходятся США в 250 млн. долларов i год (Г.И.Лазюк, 1991).

Социальная адаптация у индивидов с наследственными болезнями, их интеллектуальное и физическое развитие резко снижаю

- Б -

(T.Costa et al., 1SQ5). Кроме того, многие наследственные болезни приводят к иивалидизадии и ограничен«» трудоспособности лишь в зрелом возрасте. Становится очевидным, что профилактика наследственных болезней чрезвычайно важна с экономической я социальной точек зрения.

В последнее время произошли изменения в оценке термина "генетический груз популяции". В пренатальном периоде этот груз в большей мере включает бесплодие (генетически детерминировано в 50-10% всех браков), самопроизвольные аборты (207« всех беременностей), мертворожденна (2-20 на 1000 родившихся, при этом аномалии хромосом обнаруживаются у 6% умерших детей), рождение незрелого плода (2-8% всех беременностей), врожденные пороки развития (при рождении - 2,5/5 с повышением выявляемое™ к 1 году до 5%),

В постнатальный генетический груз входят моногекиыв наследственные болезни (1,8-9,5 на 100 жителей), полигенно наследуемые заболевания, которые проявляются у 20% взрослого и детского населения (II. П. Бочков, 1982; Я.П.Дубинин, 1984; A.Czeizel, 1988; A.Kuryan et al, 1989).

Большое значение для педиатрической практики имеют широко распространенные наследственные нарушения роста и развития детей, Данные состояния включают отклонения в физическом развитии и нарушения функций центральной нервной системы ребенка, прежде всего умственную отсталость (Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Барш-нев, Л.З.Казанцева, 1989).

Особое место в структуре наследственной патологии детского возраста принадлежит болезням обмена, моногенно наследуемым заболеваниям,при которых установлена связь между мутантным геном и нарушенной биохимической функцией. Большое количество

известных аномалий обмена веществ (Солее 600) и идентификация все новых форм приводит к тому, что в целом они составляют значительный процент среди причин ранней смертности или тяжелой инвалидизации (Ю.И.Барашнев, Ю.Е.Вельтищев, 1978; C.R.Scriver et.al.,1989; И.В.Цветкова, 1991). Суммарная частота болезней обмена веществ среди живорожденных варьирует от 0,5 до 1,4% (А.М.Кулиев, 1990; E.Matsuda, 1982).

Внедрение генетических методов в педиатрическую практику создали предпосылки для раскрытия патогенеза множества недифференцированных заболеваний (Ю.И.Барашнев, 1961; H.Bickel, 198?; Ю.Е.Вельтищев, 1988 и др.). Совершенствование методов диагностики открыло широкие перспективы для активной профилактики наследственных заболеваний, ' их терапии, диспансеризации, генетического мониторинга, медико-генетического консультирования (Н.П.Бочков, С.И.Козлова, 1981; Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Барашнев, Л.Э.Казанцева и др., 1989; H.Elliot, 1984; f.Werteleskl, 198?; F.D.Gedley, 198?; R.J.Akhust, 1989).

Несмотря на успехи, достигнутые в области изучения клиии-ческих форм, разработки методов раннего выявления и предупреждения наследственных заболеваний, а также на сравнительно большой опыт модико-генетическсго консультирования, во многих странах ие существует единой системы медико-генетической помощи населению. Научные основы организации такой помощи недостаточно разработаны ни в напей стране, ни за рубежом. Сложные задачи ранней диагностики, лечения и профилактики фенотипи-чески сходных, но генетически гетероЩ1ных наследственных заболеваний, невозможно решать без создания специальной службы, обеспечивающей все этапы обследования ребенка с наследственной патологией.

По проблеме организации медико-генетической помощи детям, формам и методам ее деятельности существуют противоречивые взгляды. Согласно мнению одних исследователей, 4 всю диагностическую службу целесообразно передать практическому здравоохранению и сосредоточить внимание на генетическом консультировании семей пробандов. Это предложение нереально, так как существующие диагностические возможности практического здравоохранения не соответствуют сложности решаемых задач. Следовательно, при таком подходе возможны неудачи с высоким риском ошибок при медико-генетическом консультировании семей. Другое предложение сводится к организации медико-генетической помощи населению по нозологическому принципу (психиатрия, неврология, офтальмология, гематология и др.). В то же время известно, что при наследственных заболеваниях чаще всего речь идет об одновременном вовлечении в патологический процесс нескольких органов и систем.

Остается дискуссионным вопрос о том, в какой степени должна быть централизована медико-генетическая служба, об уровнях и объемах медицинского обеспечения на различных этапах (первичное звено, профильные отделения больниц, специализированные центры).' В качестве альтернативы централизации предлагается внедрение методов медицинской генетики в существующую общую сеть лечебно-профилактических учреждений и на данном этапе именно там решается проблема (приказ Минздрава РСФСР N237 от.15.08.1988г.).

Проблемы клинической генетики интенсивно разрабатываются коллективом Московского НИИ педиатрии и детской хирургии с 1970 года. Основное внимание было уделено:

-разработке диагностических программ активного выявления

,и лечения Сольных с наследственной патологией (Ю.Е.Вельтищев, Ю.Барашнев, Л.П.Чичерин, М.В.Антонова, Л.И.Ермакова,

B.П.Ветров);

-разработке объективных критериев дифференциальной диагностики фенотипически сходных, но генетически гетерогенных заболеваний (Ю.И.Баратиев, Л.З.Казанцева, А.Н.Семечкина, Й.Н.Ра-винсхая, В.М.Пахомова, А.В.Шилов, Б.А.Кобринский, В.А.Фуре, М.Б.Курбатов);

-изучению патогенетических механизмов целого ряда наследственных недугов (Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Барашнев, Е.А.Николаева, В.В.Корнейчук, Л.3.Казанцева, П.В.Новиков, В.Л.Сторожей, ТЛ.Партой, Н.А.Белова, А.И.Клембовский, А.А.Ананенко,

C.Г.Ворсанова н др.).

Параллельно велись интенсивные поиски наиболее оптималь- . ной структуры организации специализированной помощи детям и семьям с наследственными заболеваниями (Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Ба-разпав, В.П.Ветров, Л.Э.Казанцева, Л.П.Чичерин, П.В.Новиков).

1.2. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Научно обосновать приицатш организация н создать модель специализированного медяхо-генетического центра в педиатрии для решения задач дифференциальное диагностики, раннего выявления, лечения и профнлахтихи наследственных болезней у детей.

В соответствии с поставленное цель» были сформулированы следующие задачи:

1. Разработать модель центра наследственной патологии у детей и обосновать функции и задачи отдельных его звеньев: генетического стационара, консультативной поликлиники с медн-

ко-генетическим кабинетом и лабораторного комплекса (цито-генетическая, биохимическая, иммунологическая лаборатории и Др.).

2. Дать оценку эффективности программ массового и селективного просеивания (скрининга) как основы ранней профилактики клинических проявлений наследственной патологии у детей.

3. Определить приоритетные задачи медико-генетического консультирования в системе детского здравоохранения, а также выявления детей с риском наследственной патологии в процессе профилактических осмотров с использованием автоматизированной системы "ДИАГЕН".

4. Провести сопоставление существующих систем диагностики и профилактики генетически детерминированных заболеваний у детей.

5. Разработать принципы диспансерного наблюдения за детьми с наиболее распространенными болезнями обмена веществ.

6. Создать модель универсального регистра семей с наследственной патологией, включая врожденные пороки развития.

1.3. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Клиническая генетика имеет приоритетное научное и практическое значения в педиатрии. Организация специализированного центра наследственной патологии создает предпосылки для комплексного решения вопросов дифференциальной диагностики, терапии и профилактики наследственных болезней и синдромов у детей.

2. В основу деятельности центра наследственной патологии детей заложен принцип как централизации, так и децентрализа-

, ции, что создает необходимые предпосылки для четкой координации деятельности всех звеньев медико-генетической службы и решения конкретных лечебно-диагностических задач в зависимости от уровня организационных структур.

3. Для раннего выявления наследственных болезней обмена веществ обоснованными и эффективными являются программы массового скрининга детских контингентов на фенилкетонурию и муко-висцедоз.

4. Медико-генетическое консультирование, как специализированная помощь в педиатрии, играет ключевую роль в профилактике наследственных болезней как на уровне семьи, так и общества.

5. Своевременная диагностика наследственных болезней, проведение селективного скрининга способствуют диспансеризации . семей: риска, целенаправленному и своевременному консультированию, более эффективной медицинской и социальной реабилитации.

6. Даже при поздней диагностике наследственных болезней обмена, патогенетическое лечение и реабилитация детей в условиях центра позволяют значительно улучшить их общее состояние.

?. Генетический регистр создает практическую основу для одновременного осуществления мониторинга, диспансерного наблюдения и медико-генетического консультирования семей с моноген-иыми, хромосомными, мультифакториальными заболеваниями и врожденными пороками.

: 1.4. НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Определены направления развития медико-генетической помощи детям на основе принципа централизации-децентрализации.

- 11 -

Впервые научно обоснована, создана и апробирована модель центра наследственной патологии детского возраста.

Обоснована необходимость применения просеивающих программ и впервые в стране установлена частота в московской популяции фенилкетонурии, муковисцидоза, галактоземии и гистидинемии.

Впервые обоснованы принципы проведения диспансерного наблюдения у детей с аминоацидопатиями, наследственными болезнями соединительной ткани и рахитоподобными заболеваниями.

Доказана перспективность клинико-генетической ориентации в педиатрии, как реальная основа для профилактики наследственных болезней и проведения комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий. В специализированной клинике научно обоснованы методы дифференциальной диагностики и терапии при различных клинически полиморфных и генетически гетерогенных заболеваний у детей, а также доказана определенная эффективность лечения и реабилитации больных детей с поздно установленным диагнозом.

Впервые разработан и апробирован комплекс функционально связанных автоматизированных систем, включающий: генетический регистр с целью постоянного мониторинга семей с генетически детерминированными мультифакториальными заболеваниями и врожденными пороками развития; справочно-диагностическую информационную систему, позволяющую проводить дифференциальную диагностику 1200 моногенных и хромосомных заболеваний; автоматизированную систему диспансеризации детского населения, предусматривающую выявление детей, угрожаемых по возникновению генетически детерминированных заболеваний и болезней с наследственным предрасположением.

1.5. практическая значимость.

1. Предложена и апробирована новая форма организации специализированной помощи ~ медико-генетической службы детям с наследственной патологией, способная оказать существенную помощь в оптимизации состояния здоровья настоящего к будущего поколения.

2. Предложены и внедрены программы1 массового и селективного выявления наследственных болезней обмена веществ. Показана возмсаность формирования группы высокого риска генетически детерминированных заболеваний при использовании автоматизированной системы диспансеризации' детского населения СДИДЕ-НАС").

3. Созданный; на базе Центра наследственной патологии у детей генетически» регистр (ТЕНРЕГ) позволил аккумулировать в базе дашных информацию о семьях с наследственной патологией для решения вопросов ретро- и проспективного меднко-генети-ческогс консультирования и осуществлять формирование контингента детей для динамического диспансерного наблюдения ("ДНА-ГЕ1">.

41. Обоснована' целесообразность организации специализированных ц&нтров, наследственной патологии у детей по региональному принципу на; базе крупных многопрофильных лечебных учреждений.

1.6. внедрение в практику.

1. На базе МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР функционирует центр наследственной патологии, осуществляющий координацию деятельности всех звеньев ыедико-генетичэсной помощи детям в Российской Федерации.

2. Результаты исследования были использованы для подготовки приказа Минздрава СССР 2Ш20 от 31.10.1979г. "О состоянии и мерах по дальнейшему улучшению профилактики, диагностики и лечения наследственных болезней" и приказа Минздрава РСФСР Н237 от 15.08.1988г., в соответствии с которым на базе института функционирует Республиканский Центр наследственной патологии у детей.

3. Изданы методические рекомендации МЗ РСФСР: "Организация медико-генетической помощи детям" (1976); "Диагностика наследственных нарушений обмена аминокислот у детей" (1976); "Диспансеризация детей с нарушениями нервно-психического и физического развития при наследственных аномалиях обмена аминокислот, соединительной ткани и костной системы" (1989), информационное письмо "Автоматизированная информационно-диагностическая система при наследственных болезнях у детей" (1990).

Автоматизированная система диспансеризации детского населения апробирована в детской поликлинике N76 г.Москвы, в поликлиниках г.Орла, г.Архангельска, медико-санитарной части г. Хуковского, 4-ой республиканской больницы г. Грозного.

Генетический регистр апробирован в Республиканском Центре наследственных болезней у детей, МСЧ г. Ярославля, Черновицкой областной детской больнице и др.

Основные положения диссертации обсуждены на заседаниях проблемной комиссии по клинической генетики Ученого медицинского совета Минздрава РСФСР с участием сотрудников Московского НИИ педиатрии и детской хирургии; IV Всероссийском съезде детских врачей (г.Саратов, 1973); X Всесоюзном съезде детских врачей (г.Москва, 1974); 1-й Всесоюзной конференции по медицинской генетике (г.Москва, 1975); IV съезде врачей Грузинской ССР (г.Тбилиси, 1976); Украинской республиканской конференции по клинической генетике (г.Днепропетровск, 1977); V Всероссийском съезде детских врачей (г.Казань, 1977); Всесоюзном семинаре "Основные направления в развитии и планировании специализированных видов медицинской помощи населению" (г.Москва, ВДНХ, 1977); XIV Международном генетическом конгрессе (г.Москва, 1978); IV конгрессе педиатров НРБ (г.Варна, , 1979); II съезде детских врачей Узбекистана (г.Ташкент, 1980); VII симпозиуме социалистических стран по проблемам пульмонологии (г.Москва, 1981); V симпозиуме социалистических стран по наследственным дефектам обмена веществ (г.Москва, 1982); на Всесоюзном семинаре "Развитие и совершенствование диспансеризации всего населения" (г.Москва, 1985); на Всероссийском съезде педиатров (г.Иваново, ' 1987); на Всесоюзном съезде детских врачей (г.Москва, 1988), а также представлены в тема-тико-экспозиционной выставке "Диспансеризация детского населения", "Автоматизированная система профилактических осмотров детей" наТЗДНХ СССР, отмеченные медалью выставки.

В результате проведенных исследований обоснована организация зональных медико-генетических центров в 10 экономических регионах Российской Федерации.

II. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, МЕТОДЫ ИХ ОБРАБОТКИ И АНАЛИЗА

В соответствии с поставленными задачами в работе нашли применение организационные, клинические, лабораторные и мате-матико-статистические методы исследования.

11.1. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ.

Придавая важное значение медицинской генетике в современной педиатрии, в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии впервые был создан научный отдел врожденных и наследственных заболеваний, располагающий специализированной клиникой. Исследования, проводимые отделом, были направлены на решение разио-образньтаем клинической генетики, прр этом большое внимание уделялось решению организационных вопросов.

В тесном контакте с Главным управлением здравоохранения Мосгорисполкома проведен комплекс организационных мероприятий путем издания ряда приказов, среди которых следует выделить следующие:

Приказ N 35 от 19.01.1973 г. "Об организации межрайонного медико-генетического центра".

Приказ И 324 от 13.07.1973 г. "О массовом обследовании детей раннего возраста на наследственную патологию обмена".

Приказ П. 609 от 19.07.1974 г. "О скринирующей программе среди детей первого года жизни на наследственяие Солознл обмена".

Приказ N 94 от 23.05.1974. "О массовом обследования новорожденных детей на раннее выявление муковисцидоза".

- 16 -

При участии автора в институте была открыта консультативная поликлиника для детей с наследственной патологией, отдел ЭВМ-диагностики, впоследствии преобразованный в научно-исследовательский вычислительный центр.

В мае 1974 г. просеивающая (скренирующая) программа была одобрена и утверждена Исполнительным комитетом Московского городского совета депутатов трудящихся. Для реализации мероприятий проведена следующая работа:

- обучение медицинского персонала родильных домов, отделений, поликлиник методике взятия крови для последующего исследования с помощью микробиологического метода и др.;

- организация диспансерного наблюдения за больными, выявленными по просеивающим программам;

- разработка и внедрение унифицированной медицинской документации, обеспечивающей необходимое взаимодействие между учреждениями, входящими в Центр по наследственной патологии;

- повышение квалификации медицинских работников, пропаганда генетических знаний среди населения.

II.2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

Принимая во внимание полиморфна^ клинических проявлений различных наследственно обусловленных состояний, дети находились на обследовании и лечении в различных клиниках института: врожденных и наследственных заболеваний, нефрологии, пульмонологии, физиологии и патологии новорожденных, неврологии, в хирургических отделах, в клиниках и стационарах г.Москвы.

Программа комплексного обследования больных в качестве необходимого элемента включала генеалогический анализ. Состав-

ленив родословных осуществлялось путем перекрестного опроса родственников пробанда. С целью уточнения необходимых сведений о состоянии здоровья членов семьи проводился их осмотр, и при необходимости - комплексное исследование, изучались медицинские документы, семейные альбомы.

При анализе родословных детей, больных аллергическими дерматозами были применены математические методы обработки:

а) метод вероятностного обобщения семейного портрета (Г.Т.Абеэгауз с соавт., 1970) в модификации М.В.Жилинской с соавт., 1977;

б) энтропийный метод расчета информативной ценности признаков семейной отягощенности (Т.Б.Постнова, 1971; М.В.Жи-линская, 1977; П.Ф.Роки'цкий, 1978).

Оценка анте-, интра- и постнатального развития больных основывалось на тщательном изучении анамнестических и клинических данных. С этой целью использовалась специально разработанная анкета.

Физическое развитие детей оценивалось по региональным. "стандартам", в том числе для города Москва (1972), разработанном отделом научной организации детского здравоохранения Московского НИИ педиатрии я детской хирургии для доношенных детей.

Регистрировали особенности телосложения, наличие микроа-номаяий развития. Для оценки нервно-психического развития детей использовался комплекс методов неврологического, психологического исследования в сочетании с данными электроэнцефалографии, краниографии. Психологическое обследование включало применение экспериментальных, методик, градуированных по возрастам, что давало возможность судить о состоянии памяти.

умственной работоспособности (проба по Крепелину, метод Лу-рия), мышления (метод последовательности событий Берштейва, бланковая методика, методика Сегена) и интеллекта (модифицированный метод Векслера). Конечным результатом данных исследований было определение коэффициента психического развития (flQ) для детей в возрасте» до 3-х лет или итоговой статистической оценки (ИСО) для более старших детей.

Н.Э. МЕТОДЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ.

Лабораторное обследование детей осуществлялось в несколько этапов. На первом - использовались простые, экономичные качественные и полуколичествешше методы, позволяющие из большого числа детей выбрать тех, у которых подозреваются аномалия> обмела веществ, муковисцидоэ.

Были разработаны п кодифицированы ряд методов, позволяющих внедрить просеивающие программы на фенилкетонурню (ФКУ). гнстидннемтаз, муковкскидоэ, галактоземию.

Б начале 70-х годов в стране наиболее широкое применение получил микробиологический метод, предложенный Д.М.Гольдфарбом с соавт. (1968) в модификации Н.А.Абросимовой с соавт. (1974), основанный на использовании ауксотрофных мутантов кишечной палочки.

Следует подчеркнуть, что в тот период времени при реализации программ массового выявления наследственых болезней обмена не имелось возможностей для внедрения теста Гатри.

Для раннего выявления муковисцидоза использовалась проба на содержание альбумина в мекония (М.В.Антонова).

На втором этапе использовались аналитические методы сов-

ременной биохимии (высоковольтный электрофорез аминокислот на бумаге, исследование аминокислот на аминоанализаторе "Хитачи", тонкослойная хроматография углеводов, липидов; хромато-масс спектрометрия органических кислот (институт молекулярной генетики PA.Il); кариотипирование, а в последние годы - молекуляр-но-цитогенетические методы (С.Г.Борсанова) .

При разработке и отборе диагностических тестов (микробиологических, биохимических и др.) предусматривалось, что они должны удовлетворять следующим основным требованиям:

- быть простыми и экономичными,

- требовать минимальных затрат времени при проведении масштабных исследований (до 8000-10000 анализов ежемесячно),

- осуществляться методами микроанализа,

- возможность пересылки биологических образцов почтой.

Показано, что программа массовых исследований может быть

экономически эффективной при услоЕйи обседования не менее 100000 новорожденных в год.

В исследованиях были предусмотрены две принципиально различных просеивавших программы:

- массовая (обследование новорожденных г.Москвы),

- селективная (обследование отобранных контингентов детей, в частности, отстающих в психомоторном и физическом развитии и семей риска (схема N1).

В выполнении настоящей работы принимали участие сотрудни-<и отдела врожденной и наследственной патологии (руководитель ■ д.м.н. Л.3.Казанцева), отдел научной организации детского здравоохранения и другие подразделения Московского НИИ педиат->ии и дртской хирургии. Всем сотрудникам приношу свою искрению благодарность за сотрудничество в работе.

Особую признательность и благодарность выражаю действительному члену РШ, профессору Ю.Е.Вельтищеву я профессору Ю.И.Барашневу за помощь я постоянную поддержку в выполнении научных исследований.

Слет 1.

СХЕМА ОРГАНИЗПЦНН ПРОСЕИВАЮЩИХ ПРОГРАММ.

Родильные

ДОН*

Массовое обследование новорожденных

Городская централизованная биохииическая лаборатория

Селективное обследование

Детские

ПОЛИКЛИНИКИ)

лечебные учре«-дения для детей отстающих в развитии

Специализированный стационар

III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Для оказания специализированной помощи детям при Московском НИИ педиатрии и детской хирургии был создан Центр по наследственной патологии у детей.

На протяжении прошедших 20-ти лет структура Центра подвергалась изменениям в связи с необходимостью приближения её к условиям педиатрической практики. В окончательном варианте Центр по наследственной патологии представлен тремя звеньями: консультативной поликлиникой с медико-генетическим кабинетом, централизованными лабораториями (цитогенетическая, микробиологическая, биохимическая) и стационаром для детей с врожденной и наследственной патологией. В результате работы были определены и конкретизированы задачи каждого звена.

II 1.1. АНАЛИЗ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ КОНСУЛЬТАТИВНОЙ ПОЛИКЛИНИКИ С МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИМ КАБИНЕТОМ.

Основная задача поликлиники состояла в том, чтобы путем тесного контакта с детскими лечебно профилактическими учреждениями принять контингент детей, с подозрением на ту или иную врожденную или наследственную патологию и на основе использования комплекса различных клинико-лабораторных методов, провести дифференциальный диагноз наследственной и приобретенной патологии. Дети с наиболее сложными для идентификации формами заболеваний направлялись для уточнения диагноза и лечения в специализированный стационар. В консультативной поликлинике Центра осуществлялся учет и регистрация больных детей, их

родственников, проводилось диспансерное наблюдение и медико-генетическое консультирование семей пробандов.

Параллельно с этим оказывалась специализированная помощь детям, наследственная патология у которых была выявлена при проведении просеивающих программ.

Из практических медицинских учреждений Москвы и других городов страны было направлено на консультацию более 30000 детей с подозрением на наследственую патологию. После детального обследования диагноз наследственного заболевания был установлен у 12930 детей, т.е. 43,1%. В последующем было госпитализировано в стационар более 2000 детей (28%). Консультантам приходилось иметь дело с различными нозологическими формами, о чем свидетельствуют данные таблицы N1, за первые 10 лет работы поликлинического отделения Центра.

С целью определения потребности в различных видах специализированной помощи, проанализирована частота проявлений со стороны органов и систем (таблица N2).

Представленные результаты свидетельствуют о том, что по данным обращаемости в поликлинику Центра, консультантам приходится иметь дело, с заболеваниями, при которых чаие всего вовлечены центральная нервная система (61), органы зрения (37), постно-мышечная система (36), желудочно-кишечный тракт (28), носоглотка (25), сердечно-сосудистая система (18).

В процессе построения модели службы медико-генетической помощи это. учитывалось при решении штатных вопросов и систематизации лабораторных и функциональных методов исследования.

Как видно из таблицы, в консультативную поликлинику Центра направлялись дети с разнообразной наследственной патологией. Представленные данные показывают, что значительную.часть

(40,1Я) контингента составляли дати с различными нарушениями обмена веществ. Это было связано как с распространенностью этих состояний, так и целенаправленным использованием методических возможностей лабораторно-диагностических подразделений института, городской централизованной биохимической лаборатории.

Таким образом, данные свидетельствовали о том многообразии патологических проявлений, о трудоемкости работы по проведению дифференциальной диагностики относительно редких форм фенотипически сходных, но генотипически гетерогенных заболеваний.

В этой связи, на практике возникала постоянная настоятельная необходимость в разработке методов автоматизированной дифференцированной диагностики моногенных, хромосомных заболеваний и синдромов детского возраста.

В каталоге наследственных болезней (Т.Мо.Киз1ск, 1988) приведены сведения о 4344 наследственных заболеваний и признаков, в том числе 1443 аутосомно-домкнантиых, 623 - аутосом-но-рецессивных и 139 - сцепленных о Х-хромосомой, остальные неполностью идентифицированы.

Не в состоянии владеть объемом такой информации, консультант заранее обречен на неправильную или ложную трактовку ге-неза наследственной патологии, что чревато тяжелыми последствиями в диагностике и в медико-генетическом консультировании.

Таблица 1.

Врожденные « наследственные заболевания, выявленные в консультативной поликлинике Центра

(Классификация болезней приведена согласно международной классификации болезней /десятого пересмотра - 1975г./, МКБ, ВОЗ, 1енева, 1980)

Болезни Диагноз Число X К

детей

общему группам

числу заболев.

1 г 3 4 5

270. Нарушения об- 270.1 Фенилкетонурня 157 4, 70 26,61

мена транспорта 270.1 Гиперфенилаланин- не 20,0

и аминокислот емия транзиторная 3,53

270.2 Нарушения обмена

триптофана 156 4, 67 26,44

270.2 Альбинизм 7 0,002 1,18

270.0 Синдром Фанкони

(де Тони-Дебре) 37 1,10 6,27

270.5 Гистидинемия 16 0,47 2,71

270. 5 Гистидинемия

транзиторная - 16,77

гипергистидинемия 99 2,96

Всего 590 17,69 99,98

271. Нарусения об- 271.I Галактоземия 48 1,43 52,17

мена транспорта и 271.9 Неуточненные -

углеводов Галактоземия тран-

зиторная • 44 1,31 47,82

Всего 92 2,74 99,99

(продолжение на следующей стр.)

Таблица 1.

(продолжение)

Г ■■ ■' 1 1 --■ ------ 1 2 3 4 5

272. Нарушения обмена липидов 272.0 Гиперлмпопротемд-емии 272.2 Ксантоматоэ 272.8 Другие 16 14 40 0,47 0,41 1.19 22,65 20,0 57,14

Всего 70 99,99

275. Нарушения минерального обмена 275.3 275.4 Рахитоподобные заболевания 617 18,50

277 Аруие и не-уточненные нарушения обмена вецесгв 277.0 Нуковисцидоз 277.5 Мукополисахари-дозы 182 61 5,45 1,82 74,89 25,10

Всего 243 7,27 99,99

279. Нарувения с вовлечением иммунных механизмов 279. 0 Транзитсрные гипогаммаглобулин-ении 49 1,46

330-337 Наследственные и дегенеративные болезни центральной нервной системы 333 9,98

579. Нарушения всасывания в кивечнике 579. 0 Мальабсорбции синдром 70 2,09

691. Атопический дерматит и родственные состояния 691.8 Экзема, нейродермит 483. Бронхиальная астма 261 83 7,82 2,48 75,87 24,12

Всего 344 99,99

(продолжение на следующей стр.)

Таблица 1.

(продолжение)

1 2 3 4 5

756. Врэхдгнние костно-мышечные аномалии 756.3 Врожденная воронкообразная деформация грудной клетки 756.9 Неуточнемные аномалии костно-мывечной системы и др. 127 172 3,80 5,15 42,47 57,52

Всего 299 8,85 99,99

756. Другие врожденные постно- мы-вечные аномалии 756.4 Хондродистрофня 756.5 Несовершенный ос-теогенез 756.8 Другие 30 32 157 0,89 0,95 4,70 13,68 14,61 71,68

'Всего 219 99,99

758. Хромосомные аномалии 758.0 Болезнь Дауна 758.6 Синдром Вере»ев- схого-Тернера 758.8 Другие 59 24 65 1,76 0,71 1,94 39,86 16,21 43,91

Всего 148 4,41

759. Другие и на-уточненные врожденны* аномалии 759.8-379.3 Болезнь КарЦна 759.8 Синдром Лоуренса-Йуна-Барде-Бидля 759.9 Врохденние аномалии иеяочиеннне 137 44 80 4,10 1,31 2,39 52,49 16,85 30,65

Всего 261

ИТОГО 3335

Т&блица 2.

Частот! изменений со стороны различных систем организма

при наследственных заболеваний, выявленных в консультативной поликлинике

Коды заболевания по МКБ

270 271 272 275-277 279 330-336 756 753 759 Итого X*

Нераная 5 1 1 9 - 38 2 4 1 61 75,1

Глазная 3 1 1 7 - 20 1 1 3 37 14,8

Костно-мыяечиая система 1 - - 10 - 17 3 3 2 36 14,8

Хелудочно-кивечный тракт 2 1 2 10 - 13 - - - 28 11,5

Ухо-горло 1 - 6 1 14 2 1 - 25 10,2

Сердечно-сосудистая система - 2 6 - 4 2 3 1 18 7,4

Коха 3 4 - - 5 1 1 - 14 5,7

Эндокринная система 1 2 2 - 1 3 1 10 4,1

Броихолегочная система - - 1 1 2 1 - - • 5 2,0

Мочевая система - - - - 1 1 1 3 1,2

Зубы 1 - - - 1 1 - - 3 1,2

Кроветворная система 1 - - - 1 - - 2 0,8

Иммунная система - - - 1 - - - 1 0,4

К настоящему времени в развитых странах созданы диагностические системы по клинической генетике (R.Bachman et al, 1984; D.B.Pitt et al. 1985; J.Youvemet et al, 1985; R.W.Winter et al, 1987; M.A.Puttoii, 1987). Однако большинство из них содержит данные о различных врожденных пороках развития.

Анализируя данные литературы, можно выделить общее, что объединяет все информационно-диагностические системы:

1. Ориентация консультанта на диагностику большого числа наследственных заболеваний и синдромов (от 600 до 2000).

2. Выбор вероятного диагноза на основе анализа логической комбинации симптомов.

3. Возможность постоянного пополнения информации за счет введения новых описаний и библиографических источников.

С целью эффективной диагностики различных синдромов моногенной и хромосомной природы была разработана и широко внедрена справочно-диагностическая система "ДИАГЕН", банк информации которой насчитывает свыше 1200 наиболее частых наследственных заболеваний, проявляющихся клинически в детском возрасте (Ю.Е.Вельтнщев, Ю.И.Баршнев, Б.А.Кобринский, Л.З.Казанцева к др.). Система ориентирована на выделение узкого дифференциально-диагностического ряда из всего многообразия наследственны: болезней на долабораторном этапе обследования детей, т.е. дс проведения специальных исследований, позволяющих окончательн< уточнить диагноз (таблица КЗ).

Практическая реализация справочной медико-информационно) системы осуществлена при анализе данных за 5 лет у 1083 детей а также путем анализа отечественных и зарубежных литературны источников.

При всем мнообразии наследственной патологии существует мало признаков, которые были бы характерными только для определенного синдрома. В этой связи в системе "ДИАГЕН" были выделены:

- обязательные симптомы, при отсутствии которых предполагаемый диагноз исключался. Однако в системе предусмотрены возможности дальнейшего поиска и при отсутствии некоторых заболеваниях обязательных признаков;

- главные, т.е. наиболее характерные для конкретного заболевания;

- второстепенные признаки, которые в совокупности с другими могли играть определенную роль в диагностике.

В систему были включены такие важные сведения, как тип наследования, данные лабораторных и других методов исследования, сроки манифестации заболевания и т.д.

Система "ДИАГЕН" предусматривала обмен информации с консультантом в диалоговом режиме.

Начиная с 1988 года била проведена долабораторная диагностика у 297 детей с наследственной патологией. Различные заболевания моногенной природы установлены у 261 ребенка, а хромосомные - у 19.

В 4,47. случаев (13 наблюдений) не было принято окончательного решения, что объяснялось отсутствием этих синдромов среди 1200 нозологических единиц, хранящихся в базе знаний системы. Ввиду нетипичной клинической картины у 4 детей диагностика была затруднительна.

Использование компьютерной диагностики, как первого этапа, послужило основанием для проведения целенаправленных исследований: цитогенетических - у 54,3% детей, биохимических

Таблица Э.

Генетически детерминированные группы заболеваний, используемые в системе "ДЦАГЕН"

Нозологические группы Абс. число %%

Нарушения транспорта и обмена аминокислот (270) 83 7,66

врожденные костно--мыоечныо аномалии (756) 226 20,86

Почечная остеодистрофия (588.0) 379 32,22

Умственная отсталость (не связання с наречением обмена аминокислот) (319) 161 14,86

Хромосокиые аномалии (758) 71 6,55

Другие и неуточиенние нарушения обмена вецеств (277) 193 17,82

- в 40,8%, иммунологических, микробиологических - в 21,4% и функциональных - в 18%, дополнительных консультаций специалистов - в 38,2%.

Такой комплексный подход дал возможность уточнения диагноза и в 80% случаев изменить диагноз направляющих учреждений.

Опыт функционирования автоматизированной информационно-диагностической системы свидетельствовал о том, что наиболее целесообразным являлся выбор 10-15 признаков. Кроме того, количество и характер отбираемых признаков определяется в значительной мере квалификацией консультанта.

Таким образом, использование системы "ДИАГЕН" показало не только ее высокую эффективность, но и необходимость обязательного применения на долабораторном этапе диагностики.

Все это облегчало работу консультанта и расширило возможности диагностики не только в рамках деятельности специализированных центров, но и практических учреждений.

II1.2. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ.

В профилактике наследственной патологии основополагающее значение принадлежит генетическому консультированию (Н.П.Бочков, 1980; С.И.Козлова, 1981; Ю.И.Вельтищев с соавт., 1981; A. E.H.Emery, 1983).,

Основой медико-генетической консультации является своевременная и точная диагностика наследственных болезней, а цель консультирования заключается в прогнозировании заболеваний потомства в семьях, отягощенных наследственной патологией. Вместе с тем, оценка величины информации о степени риска повторного возникновения в семье наследственной болезни или де-

фекта не исчерпывает функции медико-генетического консультирования, а является первым этапом, за которым следуют другие, прежде всего, помощь семье в принятии наиболее целесообразного решения.

За время работы медико-генетической консультации уровень и структура обращаемости существенно изменялись. Количество семей, обращающихся за советом, неизменно возрастав, что было связано с постепенным увеличением осведомленности медицинских работников и населения о возможностях этого вида специализированной помощи.

В процессе консультации каждая семья посещала поликлиническое отделение Центра в среднем не менее 3-х раз. К настоящему времени медико-генетическуй консультацию получили 2130 семей (таблица N4).

Проведенный анализ свидетельствует о том, что из 2130 семей, москвичи составили 49,6% (1056), из регионов Российской Федерации - 747 (35, Ш, др. республик - 32? (15,3%).

За прошедшие годы удельный вес обращений в Центр из других территорий не уменьшался, что служит показателем неблагополучия в оказании данного вида помощи на местах.

Основой генетического консультирования является идентификация природы заболевания, установление точного диагноза, так как генетический прогноз неразрывно связан с правильной трактовкой природы наследственного дефекта.

При всех сложностях процесса генетического консультирования, наибольшие трудности связаны с установлением точного диагноза болезни или генеза патологического процесса в ситуациях, когда диагноз не вызывал затруднений. На этом этапе у 732 (38«ЗЯ) семей возникала необходимость в проведении клиническо-

го осмотра ребенка различными специалистами: педиатрами, невропатологами, психиатрами, офтальмологами, отоларингологами, ортопедами и др., а также проведения современных методов лабораторной диагностики. Так, из 2130 семей цитогенетические исследования проведены у 1128 (52,9%), биохимические - у 44? (20,9%), иммунологические, микробиологические и др. - у 456 (21,4%), рентгеновские и функциональные методы - у 384 (18,0%)

Анализ проведенного клинико-лабораторного исследования показал, что в структуре 699 обращений по поводу мультифактор-ных болезней основное место принадлежало врожденным порокам центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и др. систем организма - 41,8% (292) (таблица N5).

Среди 44? детей с хромосомными болезнями ведущее место занимали болезнь Дауна -71,1% (318), синдромы Шерешевско-го-Тернера - 18 (4,1%), Клайнфельтера - 6 (1,3%). Широкое внедрение современных цитогенетических и молекулярно-цитогене-тических методов в практику генетического консультирования (С.Г.Ворсанова, И.А.Демидова) привело к улучшению идентификации структурных аномалия хромосом и сложных хромосомных перестроек - 98 (21,9%). Безусловно, данные методы перспектив««, они создают предпосылки для расширения возможностей пре- и постнатальной идентификации наследственных заболеваний.

Моногенные болезни послужили причиной обращения у 256 (12,0%) семей, при этом аутосомно-доминантные отмечены у 28,1% из них (72 семьи), в том числе болезнь Марфана, нейрофпброт-тоз Реклингаузена, ахонтродисплазия, несовершенный остеогенеэ и др.

В 164 семьях (64,0%). установлено наличие заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования (ФКУ,. муковисцЙдоз,

Таблица 4.

Распределение обращений в медино-генетическую консультацию.

Причины обращений Число первичных

обращении

Абс.

число X

1. Ретроспективное консультирование

(при наличии больных или умсраих

детей в семьях): 1773 93,2

хромосомные болезни 447 21,0

' моногенные болезни 256 12,0

мультифакториальные заболевания 699 32,8

экзогенные обусловленные болезни

и состояния неясной этиологии 371 17.4

2, Проспективное консультирование

(при отсутствии в семье детей с

наследственной патологией):

кровно-родственные браки 57 2,7

добрачное консультирование 27 1,3

пожилой возраст супругов 10 0,5

болезни одного из супругов 78 3,7

болезни родственников 48 2,2

профессиональные вредности 14 0.7

прочие (алкоголизм, бесплодие,

экологические вредности) 123 5,3

ИТОГО 2130 99,99

Таблица 5.

Структура обращений по поводу мультифакт§|н1ПГ заболеваний.

Диагноз Абс. число X

Врожденные пороки сердца 99 14,2

Расщепление верхней губы, неба 27 3,9

Изолированные пороки 54 7,7

Анэнцефалия 30 4,3

21 3,0

Изолированные пороки

мочевыделительной системы 24 3,4

Акплаэия тазобедренных суставов 9 1.3

Эгтисиндром 30 4,3

Изолированные пороки система

пищеварения 28 4,0

ймофрения 33 4,7

Бронхиальная астма 9 1.3

Сахарный диабет 29 4,1

Недифференцированная олигофрения 87 12,5

Прочие (псориаз, ревматизм,

опухоли и др.) 219 31,3

ИТОГО .699 100,0

мукополисахаридозы, почечный тубулярный ацидоз, гипотиреоз и Др.).

Сцепленные с Х-хромосомой болезни выявлены в 20 семьях (7,9%) (витамин Б-резистентный рахит, мукополисахаридоз типа Хантера и т.д.).

Экзогенно обусловленные поражения составили 81 обращение (9,8/5), в основном родовая травма. Большинство из 290 заболеваний невыясненного генеза составляли множественные пороки развития - 190 (65,5%).

После генетического консультирования 95% (2023) семей были направлены на различные виды пренатальной диагностики наследственных нарушений (ультразвуковые исследования, исследование амн^отической жидкости и др.).

Значительная часть затруднений при генетическом консультировании была обусловлена медико-генетическими аспектами, в которых основную роль играла генетическая гетерогенность болезней. При этом общее название представляло собой, по существу, сборное понятие, под которым скрывалась группа совершенно различных генетических дефектов, приводящих к идентичному клиническому выражению. Так, например, диагноз синдрома Элерса-Данлоса далеко не всегда решал проблему генетического прогноза, была необходима дальнейшая дифференциация патологии на отдельные, различно наследуемые.

Еще одной сложностью была так называемая имитация менделизма (У.Мс.Киз1ск, 1984), т.е. проявлений, клинически воспри-

*

нимаемых как'моногенная патология, но имеющих другую природу. В частности, это относилось к хромосомным делециям, вовлекающим соответствующие гены. Такие хромосомные делеции иногда проявлялись как талассемия, гемофилия, дефицит гормона р-ста и

др. Сходная хромосомная аномалия у сибсов в ряде случаев могла ошибочно трактоваться как аутосомно-рецейсивное наследование болезни.

Врожденные (внутриутробные) инфекции (цитомегалия) могли расцениваться как первичные иммунодефициты. Аналогичные состояния наблюдались при ВИЧ-инфекции.

Очень часто генетический анализ затруднял изолированный характер поражения в родословной семьи (болезнь только у про-банда). При этом наблюдались варианты, которые влекли за собой различную степень повторного генетического риска. Так, некоторые виды патологии (например, гидроцефалия) в большинстве случаев были обусловлены тератогенными воздействиями при низких цифрах генетического риска. Хромосомные поражения, в частности, болезнь Лауна, обусловленные численными аномалиями хромосом, в подавляющем большинстве но были унаследованы от родителей и также сопровождались низким повторным риском. Единичны е в родословной случаи изолированных врожденных пороков развития, как правило, мультифакториальной природы - результат совокупного влияния полигенно обусловленного наследственного предрасположения и неблагоприятных средовых влияний, что позволило почти всегда расценивать величину риска в пределах низких цифр (до 5/5).

Наследственные болезни также часто носили характер изолированных случаев в семье. Так проявлялись "новые" генные мутации при аутосоино-доминангном (например, болезни Марфана) или сцепленном с Х-хромосомой типе наследования (например, витамин Б-резистентном рахите). В этих ситуациях на первый план выступали необходимое тщательного обследования матери и других членов семьи и больного ребенка с тем, чтобы полностью удосто-

вериться в отсутствии признаков аналогичного поражения у родственников, подтвердить первоначальную гипотезу о новой мутации гена у пробанда, позволяющую информировать семью о низком повторном риске.

Особенно важно, что в современных малодетных семьях, далеко не редко изолированный случай патологии в семье (например, муковисцидоза или фенилкетонурии) являлся проявлением наследственной патологии аутосоыно-рецессивного происхождения, влекущей за собой высокий (25%) генетический риск. '

Анализ эффективности генетического консультирования основывался на основе оценки принятых семьей решений в отношении дальнейшего деторождения и соответствия этих решений полученным рекомендациям. С помощью специально разработанных анкет и личных опросов установлено, что в подавляющем большинстве (357 (91,5%) из ответов 390 супружеских пар) планирование семьи шло в русле полученных при генетической консультации советов. При оценке этих сведений выяснилось, что были не столь важны цифровые значения сообщенного консультантом риска, значительная часть пациентов их не помнила, сколько "вербальная" оценка степени риска - низкая, умеренная, высокая. Это дополнительное свидетельство первостепенной значимости вопроса о понимании информации, полученной в процессе генетического консультирования. Глубина понимания, с одной стороны, зависила от уровня образования супругов, с другой - от возможности психологически правильно оценить семейную ситуацию и степень подготовки каждого из супругов к восприятию советов.

• Так, с наией точки зрения, по меньшей мере бесполезно проводить генетическую консультацию в семье, которая только что потеряла ребенка. Глубокая травма накладывала отпечаток на

■понимание генетической ситуации, затрудняя адекватную оценку генетического прогноза, внося негативные коррективы в последующие решения семьи.

Опыт свидетельствует о том, что планирование семьи связано как с полученными генетическими рекомендациями, так, в не меньшей степени, с комплексом социально-экономических вопросов, среди которых необходимо выделить жилищную проблему и многочисленные трудности содержания больного ребенка, явившегося причиной обращения в консультацию. При этом, независимо от степени повторного риска, семьи чаще опасались медленно текущих прогрессирующих заболеваний, чем болезней, быстро заканчивающихся смертельным исходом.

На современном уровне медико-генетическое консультирование членов семей с наследственной патологий должно проводиться ' с учетом анализа семейных данных. Учитывая это, нами разработана и использована автоматизированная система регистрации, хранения и обработки информации, облегчающей работу консультанта по анализу родословной.

Во многих странах функционируют автоматизированные генетические регистры (А.Е.Н.Emery et al, 1974; A.Ayme et al, 1982; f.Wetelecki et al, 1987; D.E.Mutton et al, 1988 и др.), функции которых различны в зависимости от решаемых задач. В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии разработан генетический регистр ("ГЕНРЕГ"), который направлен на решение вопросов диспансеризации семей не только с генетически детерминированной патологией^ но и с врожденными пороками, соматическими и мультифакто^нйшГзаболеваниями. Руководствуясь международной классификацией болезней, наследственно-обусловленные заболевания включают в себя практически все рубрики, охватыва-

ющие совокупность патологических состояний. В этой связи, для краткости, нами условно выделена наследственная патология (таблица N6).

Применение ТЕНЕРГ"а в практической деятельности создает предпосылки для решения таких важных задач, как отбор лиц для недико-генетического консультирования, формирования базы данных о семьях с наследственной патологией, оценку динамики состояния ребенка, формирование групп детей для диспансерного наблюдения. В регистре предусмотрены формализованные статистические данные по оценке эффективности диспансеризации и по анализу семейных данных, что представлено на схеме N2.

Использование генетического регистра дает основание сделать заключение о том, что в результате своевременного выявления семей, членам которых необходима консультация или прена-тальная диагностика, повышается эффективность профилактики наследственной патологии. Наряду с этим, предусмотрена возможность мониторинга наследственных болезней и врожденных пороков развития, а также оптимизирование проведения диспансеризации детей.

Практическое использование регистра осуществлялось с 1990 года и к настоящему времени в базе данных заложена информация о 24^ семьях (таблица М7).

В данных о 245 семьях содержится информация о 4061 членах родословных, при этом у 826 родственников клинические проявления аналогичны пробандам.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что такой вид помощи, как медико-генетическое консультирование наиболее целесообразно осуществлять в условиях крупного педиатрического лечебно-диагностического комплекса, располагающего высскоква-

Таблица 6.

Структура патологии у детей, выявленная на консультативных приемах (1986-1990 г.) в поликлинике института.

Вид патологии Количество

приемов

Наследственные 9743

Болезни органов дыхания 9613

Болезни органов пищеварения 6949

Болезни мочеполовой системы 5644

Болезни нервной системы и органов чувств 5644

Болезни системы кровообращения 7503

ВСЕГО 45096

Схшг 2.

Концептуальная схеиа "ГЕНРЕГ"

1 Диалоговый 1 интерфейс Ввод и Л корректировка | данных .6

Управление и Г

контроль -1

диспансери- I

зации 1

База данных

•Отбор лиц для генетического КОНСОЛЬ" тироаания

Ста тистмческий анализ сеиейных! и индивидуальных данных

Формирование

специальных

выборок < для

генетико-нате-

натического

анализа

Таблица 7.

Семьи, включенные в генетический регистр.

Вид патологии Абс. число %

Мультифакториальная не 47,8

в том числе врожденные развития пороки 12 4,9

Моногенная 109 44,1

в том числе врожденные развития пороки 17 6,9

Хромосомная 19 7,7

в том числе врожденные развития пороки 9 3,6

лифицированными специалистами и современной диагностической аппаратурой.

II 1.3. ПРИНЦИПЫ ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ ДЕТЕЙ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.

Несмотря на большой опыт организации и проведения диспансеризации, накопленный в нашей стране, системы наблюдения за детьми с наследственной патологией в России не имеется. Создание специализированного Центра дало возможность практическим врачам получать необходимые рекомендации по своевременному выявлению и лечению наследственных заболеваний, что облегчит проведение диспансеризации.

В широком смысле - диспансеризация включает активное динамическое наблюдение за состоянием здоровья с целью раннего выявления функциональных отклонений, пограничных и патологический состояний, взятия определенных групп и семей на учет, проведение терапевтических мероприятий, сохранение и укрепле-, ние работоспособности (А.Ф.Серенко с соавт., 1982; Г.З.Демчен-кова, 1984; Т.Я.Черток, 1987).

Необходимость организации такой системы для детей и семей с наследственной патологией обусловлена их определенным пси-хо-социальным неблагополучием, трудностями воспитания и способностью к обучению (T.Costa et al, 1985). Однако, цель диспансеризации состоит не только в учете и наблюдении, но и в контроле за эффективностью реабилитации, лечения, а также и определенная медико-социальная поддержка семьи, оценка риска повторных заболеваний.

По данным E.Schmidt-Kutter et al (1980), A.Hages et al

Таблица 8.

Заболевания, выявленные при селективном скрининге 2500 детей

Нозологические формы Абс. число *

Болезнь Марфана 51 2,4

Гомоцистинурия 9 0,3

Несовершенный остеогенез 49 1.9

Мукополисахаридозы 28 ы

из них:

Синдром Гурлер 13

Синдром Хантера 3 0,01

Синдром Гурлер-Шейе 2 0,08

Синдром Санфвлиппо 4 0,16

Синдром Моркяо 2 0,08

Синдром Нарото-Лами 4 0,16

ИТОГО 13?

(1985) при генетических нарушениях обмена веществ полный фено-типический эффект от лечения наблюдается лишь в 12%, частичный - в 40% и отсутствует в 48% случаев. В то же время, при совместной целенаправленной работе педиатра и врача-генетика раннее выявление дефекта, его коррекция и последующее наблюдение способствуют оптимальному развитию детей.

Учитывая актуальность проблемы, нами разработаны формы и методы диспансеризации детей с наследственной патологией обмена веществ. С этой целью использовались селективные диагностические программы активного выявления детей с наследственными нарушениями обмена аминокислот, соединительной ткани и рахито-подобными заболеваниями.

С целью формирования групп риска по наследственной патологии, начиная с первого года жизни с помощью системы "ДИДЕ-НАС" (диспансеризация детского населения), уточнение диагноза у которых осуществлялось в консультативной поликлинике института, были отработаны формы и методы динамического диспансерного наблюдения, комплексу лечебно-оздоровительных мероприятий, формы диспансерного наблюдения за детьми с указанными видами патологии, ближайшими родственниками, а также проведен анализ эффективности внедренной системы диспансеризации.

Так, используя клинико-лабораторные и функциональные методы исследования, был проведен селективный отбор среди 2500 детей с нарушениями зрения, опорно-двигательной системы в специализированных стационарах и школах-интернатах совместно с А.Н.Семячкиной (таблица N8).

Как видно из таблицы, наследственная природа заболевания определена у 137 из 2500 детей. К сожалению, возраст детей был от 4 до 15 лет, что создавало трудности в проведении эффектив-

- 46 -

ных терапевтических мероприятий.

Практически у всех взятых на диспансерный учет детей отмечен высокий уровень интеркуррентных заболеваний (более 5-6 раз в год). В данной группе больных, с учетом форм патологического процесса, возраста и состояния здоровья детей определен комплекс диагностических л лечебных мероприятий, необходимых на каждом этапе наблюдения. Целесообразным следовало считать проведение осмотров не менее двух раз в год, на основе оценки функционального состояния ведущих органов и систем организма, психомоторного и физического развития (с обязательной консультацией окулиста, психоневролога). При этом использовались рентгено-фулкциональные и специальные лабораторные методы исследования.

Диспансерное наблюдение включало использование комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий. Так, при синдрома Марфана - это витаминотерапия (А, В, С, Е и т.д.), применение фармакологических стимуляторов центральной нервной системы (аминалон, ноотроиил, пантогам и др.). Для коррекции физического развития, а также с целью подавления секреции соматотропного гормона применялась диетотерапия, в т.ч. высокобелковые и высокожировые энпиты (С.Ы.Барашнева), режим двигательной активности, ЛФК. Комплекс реабилитационных мероприятий осуществлялся в специализированных санаториях для больных с нарушением опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы.

Опыт проведения динамического диспансерного наблюдения свидетельствовал о том, что в состоянии здоровья детей с наследственной патологией соединительной' ткани отмечались признаки стабилизации основного патологического процесса, о чем свидетельствовало сокращение числа часто болеющих, а также.

увеличение почти вдвое числа детей, не болевших в течение года.

Большое внимание уделялось вопросам социальной адаптации и профессиональной ориентации. Пробандам не были рекомендованы профессии, связанные со значительными физическими и эмоциональными напряжениями, вибрацией, а также специальности, требующие быстроты реакции и максимальной остроты зрения. Так, из 19 наблюдавшихся больных с синдромом Марфана, 3 получили сред-не-специельное (гуманитарное образование), 6 - высшее (гуманитарное - 5 и техническое - 1), 10 - закончили среднюю школу. Практически все удовлетворены своей профессией.

В результате проводимой работы определены медицинские критерии для перевода больных с данной патологией на инвалидность.

Нами разработана система диспансерного наблюдения за больными фенилкетонурией (ФКУ) и гистидинемией (совместно с Л.Э.Казанцевой, Е.А.Николаевой, Т.Т.Партоп и др.).

За время функционирования Центра наследственной патологии, ФКУ била выявлена у 93 детей и взято на диспансерный учет 34 ребенка. Выявлено 19 детей с гистидинемией. Наблюдение проводилось за 12 пробандами.

Необходимо отметить, что подавляющее большинство детей поступило под наблюдение поздно: 22 из 34 были в возрасте от 1 до 2-х лет, 9 - от 3 до 6 лет. Из 12 детей с гистидинемией - 5 было в возрасте 1-2 лет, остальные старше 3-7 лет.

Все это свидетельствует о поздней диагностике наследственных аминоацидопатий и невниманию практического здравоохранения к программам массового скрининга, что в конечном счете привело к значительному отставанию этих детей в психомоторном развитии.

- 48 -

В ходе диспансерного наблюдения за детьми этой группы были определены сроки наблюдения в зависимости от возраста ребенка и степени тяжести заболевания.

Комплекс лечебно-диагностических мероприятий включал клиническое обследование с определением показателей физического развития и оценкой состояния их здоровья, включающей неврологическое и психологическое обследования до 4-х раз в течение первых 3-х лет жизни; не менее 2-х раз в год в возрасте 3-? лет и 1-2 раза в возрасте старше 8 лет.

В эти декретированные сроки проводились консультации окулиста, нЫрофизйческое и рентгенологическое обследование, определение аминокислотного спектра крови и мочи, клинический и биохимический анализ крови.

Диспансерное наблюдение предусматривало использование специально разработанного комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий. Главное при этом отводилось диетотерапии: малобелковая диета с резким ограничением содержания фенилаланина (15-50 мг/кг массы в зависимости от возраста), включение в рацион белковых гидролизатов (берлофен, нофелан, апонти). В число медикаментозных средств входили препараты, стимулирующие метаболизм в ЦНС (иоотропил, паятогам, энцефабол, аминалон и др.), противосудорожиые (триметин, мидокалм, фенобарбитала пр\), витаминные комплексы, особенно группы В, а также гимнастика, массах.

В системе диспанберного наблюдения обязательным условием была преемственность с поликлиниками по месту жительства и медико-генетическими кабинетами.' При необходимости повторное комплексное обследование в динамике проводилось в клинике врожденной и наследственной патологии.

В результате применения комплекса реабилитационных мер у 7 из 8 детей с судорожным синдромом удалось добиться уменьшения числа судорожных состояний, улучшения или исчезновения экзематозных изменений у всех детей.

Больше трудности возникали при решении вопросов, связанных с социальной адаптацией и медицинской реабилитацией. Так, из 29 детей (19 - ФКУ и 10 - гистидинемия), 5 детей с ФКУ обучались во 2-5 классах массовой школы, 6 - в 1-4 классах вспомогательной школы, 3 ребенка старшего возраста не могли обучаться, так как имели умственную отсталость в стадии имбециль-ности.

Дети с гистидннемпей (12), для которых характерна глубокая степень умственной отсталости, были переведены на инвалидность.

С целью оценки состояния здоровья родственников пробан-дов, выявления у них аналогичной патологии, состояния гетерозиготного носительства и проведения генетического консультирования, эти семьи также находились под диспансерным наблюдением.

Несмотря на важность проведения диспансеризации семей с такими оминоацидопатиями, как СКУ и гистидинемия, эффективность такого наблюдения относительно невелика, что обусловлено поздней диагностикой и несвоевременно начатой терапией. Перспективы превентивного лечения детей с аминоацидопатиями в первую очередь связаны с широким использованием программ массового скрининга и ранней диетотерапией.

Большую актуальность представляют так называемые рахито-подобные заболевания, в связи с чем активно изучались вопросы этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики этих форм

наследственной патологии. Были разработаны в процессе исследования соответствующие диагностические программы (Л.Э.Казанцева, П.В.Новиков, А.В.Шилов, В. Л.Сторожев, В.П.Ветров).

На первом этапе, в условиях детской поликлиники выявлялись дети, имеющие клинические признаки рахита, устойчивого к общепринятому лечению витамином Б.

На втором этапе в специализированном стационаре, используя радиоиммунологическое определение паратгормона, кальцито-нина и 25-ОН-Д в крови, балансовые исследования кальция и фосфора, определение суточной экскреции аминокислот с мочой, уточняло., диагноз наследственных болезней.

Поэтапная программа дала возможность выделить из недифференцированной группы больных с поражением onopho-двигательной системы 115 детей с различными рахитоподобными заболеваниями, у 103 детей диагноз был поставлен поздно, что объяснялось как недооценкой педиатрами генеалогических сведений, так и редким использованием простых лабораторных тестов (определение уровня кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови).

Оценивая состояние больных с рахитоподобными заболеваниями необходимо отметить, что практически все дети имели нарушение физического развития: у 92 (80%) - низкие параметры длины тела, в том числе у 23 отмечались 1,5-2,5 стандартных сигмаль-ных отклонений. Показатели массы тела были рааличны: более 3-х сигмальных отклонений наблюдались у 80-90% детей с почечным тубулярным ацидозом и болезнью де Тони-Дебре-Фанкони и меньше (19,4%) среди детей с витамин-D-аависимым рахитом.

Интеллектуальное развитие детей с рахитоподобными заболеваниями было нормальным, но у части больных отмечались наруше-

ния в эмоционально-волевой сфере в вид", снижения работоспособности, замкнутости, эмоциональной лабильности, агрессивности. Практически все дети имели выраженные биохимические нарушения, характерные для каждой нозологической формы рахитоподобных заболеваний.

Проведенные исследования позволили определить в ходе диспансеризации комплекс необходимых лечебно-оздоровительных мероприятий, способствующих оптимальному развитию детей. Этот комплекс использовался дифференцированно в зависимости от той или иной нозологической формы, активности процесса в костной ткани (генерализованный или ограниченный остеопороз), степени выраженности костных деформаций, особенностей обменных раст-ройств. Так, у больных с витамин-О-резистентным рахитом, комплексное лечение было направлено на ликвидацию или уменьшение потерь фосфора через почки и кишечник и с этой целью назначались высокие дозы витамина Б (100-200000 ЕД в сутки) или его метаболитов (оксидевит 0,5-3 мкг/сутки) в сочетании с препаратами фосфора. Детям с витамин-Б-зависимым рахитом, болезнью де Тони-Дебре-Фанкони и почечным тубулярным ацидозом витамин Б назначался в меньших дозах (10-30-50000 ЕД в сутки) с обязательным включением препаратов кальция (1,5-2,0 г/сутки). Для улучшения мембраностабилизирующих свойств клеточных мембран детям с рахитоподобными заболеваниями назначались витамины А, Е, С. Как правило, медикаментозная терапия назначалась строго индивидуально, под систематическим биохимическим контролем за показателями фосфорно-кальциевого обмена.

Анализ результатов проведенного динамического диспансерного наблюдения за детьми с рахитоподобными заболеваниями показал, что через 3 года после его начала отмечалось отчетливое

улучшение показателей физического развития. Количество детей с низкими показателями физического развития (по длине тела) уменьшилось при витамин-Б-резистентном рахите с 77,4% до 51,0%, при витамин-Б-зависимом рахите - с 80,7% до 19,3%, при болезни де Тони-Дебре-Фанкони - с 85% до 60%, при почечном ту,-булярном ацидозе - с 81,9% до 63,6%.

Несмотря на положительную динамику росто-весовых показателей у всех лробандов сохранялось дисгармоничное физическое развитие.

Наряду с улучшением параметров физического развития у большинства больных (62,2%) отмечались также положительные сдвиги в эмоциональном статусе: уменьшение эмоциональной лабильности, повышение умственной работоспособности.

Под влиянием комплексного лечения у больных отмечалось исчезновение жалоб, уменьшение костных деформаций, возрастание темпов роста (у детей с витамин-Б-резистентным рахитом ежегодные темпы роста до начала диспансерного наблюдения составляли 2-3 см, через 3 года после начала диспансерного наблюдения -4-?,5 см, при витамин-О-зависимом рахите - соответственно 3,6 см и 9,0 см), повышение мышечного тонуса, а также улучшение основных биохимических показателей уровня кальция и фосфора крови, почечной экскрёции фосфатов, кальция, калия, снижение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, значительное улучшение структуры костной ткани, по данным рентгенологического исследования.

Помимо наблюдения :,>> лробандами в системе диспансеризации была возможность курации и членов его семьи

(таолица N9).

Наблюдение детрй и ближайших родственников 1-2 раза в год

предусматривало определение росто-весовых показателей, оценку состояния костной системы, исследование показателей кальция и фосфора крови и мочи. Это позволило рано выявить однотипные с пробандом заболевания у 7 сибсов, а у 6 родителей признаки гетерозиготного носительства или латентного течения заболевания. Благодаря этому своевременно назначались лечебно-оздоровительные мероприятия и целенаправленное медико-генетическое консультирование.

Таким образом, впервые были научно обоснованы подходы и практические рекомендации по диспансерному наблюдению за детьми с поражением соединительной ткани, ацидоаминопатиями и ра-хитоподобными заболеваниями, составляющими значительную часть всего контингента, с нарушениями нервно-психического и физического развития.

Активное выявление детей с указанной патологией стало возможным благодаря внедрению диагностических программ, разработке организационных форм и методов диспансерного наблюдения.

В результате установлено, что ранняя диагностика наследственной патологии обмена веществ обеспечивала профилактику тяжелых клинических последствий у пробандов, своевременное генетическое консультирование семей, эффективность медицинской и социальной реабилитации больных детей.

Таблица 9.

Диспансерное наблюдение семей и родственников.

Нозологические формы Количество Диспансерные группы

семей ; 1

ъ Пробанды Сибсы Родители

Витамин Д-резистентный рахит 51 53 33 102

Витамин Д-зависимый рахит 28 31 36 56

Синдром де Тони-Дебре-Фанхони 20 20 18 39

Почечный тубулярный ацидоз И 11 10 22

ВСЕГО лДЮ 115 97 219

IV. ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.

Разработка актуальных проблем клинической генетики предъявляет серьезные требования к лабораторной службе. Она должна обеспечить использование довольно широкого спектра биохимических методик и обследование больших детских контингентов.

Диагностика большого число наследственных нарушений обмена базируется на использовании методов автоматизированного анализа, хромато-масс-спектрометрии, электрофореза, применения магнитно-ядерного резонанса, флуоресцентных радиоиммунных и иммуноферментных методоз, ДНК-зондов, проведение различных биохимических исследований в культуре тканей и т.д.

Использование всех перечисленных методов исследования возможно в централизованных лабораториях на базе крупных лечебных научно-практических учреждений.

Решение этих сложных задач в рамках существующих маломощных лабораторий практических лечебных учреждений оказалось нереальным. Возникла необходимость в разработке новой структуры - централизованной лаборатории, использующей методы микробиологии, биохимии и цитогенетики (Ю.Е.Вельтищев, А.А.Ананенко, Г.Н.Титов, 3.А.Баиляева). Только на этой основе стало возможным проведение массовых обследований новорожденных и больных детей.

Микробиологические диагностические тесты нашли широкое использование на первом этапе просеивающих программ на ФКУ, гистидинемию и галактоземию, а также в процессе селективного обследования детей с заболеваниями нервной системы.

Результаты исследований по скринирующим программам, включая муковисцидоэ, представлены в таблице-N10.

Предложенные и внедренные нами просеивающие программы в полной мере отвечали рекомендациям ВОЗ, являлись экономически рациональными. В частности, апробированная система предусматривала два этапа исследований, а сами методы - достаточно простыми и экономически доступными.

Необходимо подчеркнуть также самое главное - просеивающие программы имели большое гуманное значение, так как при рано диагностированном заболевании возможно эффективное лечение н предупреждение развития инвалидизации детей.

Таким образом, как в моральном плане, так и по чисто экономическим соображениям, затраты на внедрение этих программ были оправданы и в полной мере окупались.

Селективный скрининг отдельных групп риска необходим для предупреждения тяжелых клинических проявлений и осуществления целенаправленного медико-генетического консультирования.

Исследования, начатые коллективом института в 70-х годах, были для нашей страны поистине пионерскими. К сожалению, своевременно они не были подхвачены службами практического здравоохранения. Именно это обстоятельство вплоть до самого последнего времени служило причиной поздней диагностики целого ряда наследственных болезней обмена и, прежде всего, ФКУ. Лишь в конце 80-х годов начаты активные действия по развертыванию массового скрининга на ФКУ, а позднее и на гипотиреоз в масштабах Российской Федерации.

В этой связи встает вопрос о« необходимоти кооперации многих учреждений, их специализации по нозологическим гру:;.^. и метода!.! исследования.

Таблица 10.

Результаты выявления наследственных заболеваний по просеивающим (скринируюпшм) программам.

Заболевания Массовый скрининг Селективный скрининг

Чясло обсле- Выявлено Частота Число обсле- Выявлено Частота

дованных де- больных дованных де- больных

тей тей

Фенилкетонурия 99918 7 1:14274 7223 •57 1:125

Гистидинемия 110359 - - 9843 16 1:615

Гомоцистинурия - - - 7223 5 1:1444

Галактоземия 16242 1 1:16242 376 21 1:17

Муковисцидоз 102316 19 1:5385 - - -

ИТОГО 329335 27 - 24665 99 -

- 58 -

Опыт показал, что создание централизованных лабораторий весьма перспективно и экономически целесообразно, позволяет отказаться от маломощных лаборатория, создать хорошо оснащенные подразделения, располагающие квалифицированными кадрами, что дает возможность стандартизировать используемые методы, с их помощью вести массовые обследования различных детских кон-тингентов, приблизить современную цигогенетическую и биохимическую диагностическую службу к детскому практическому здравоохранению.

Проведение многих дифференциально-диагностических мероприятий не могло быть осуществлено в консультативной поликлинике Центра, так как во многих случаях возникала необходимость обследования и лечения в условиях специализированного стационара.

V. СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ.СТАЦИОНАР.

Как известно, в структуре существующих педиатрических учреждений до сих пор не существовало специальных отделений для детей с наследственной патологией. Больные дети, как правило, находились в лечебных учреждениях разного профиля, нередко по характеру доминирующего в клинике симптома. В тех случаях, коГда в клинической картине отмечалась умственная недостаточность, больныо находились в психоневрологических поликлиниках и стационарах. При доминировании скелетных аномалий они сосредотачивались у врачей-ортопедов, глазной патологии - у офтальмологов и т, д.

При этом многие наследственные болезни оставались не распознанными, а больные, естественно, не получали патогенетй-

ческой терапии, затруднялось их медико-генетическое консультирование. Дети с ФКУ. гистидинемией, галактоземией, гомоцисти-нурией и др. наследственной патологией чаще всего наблюдались невропатологами в качестве больных с последствиями внутричерепной родовой травмы, энцефалопатией. Больные с наследственно обусловленными рахитоподобными заболеваниями нередко расценивались, как с последствиями D-дефицитного рахита и т.д.

Опыт показал обоснованность создания в существующей структуре крупных педиатрических учреждений специализированных клиник для детей с врожденной и наследственной патологией. Это обусловлено спецификой их деятельности, направленной прежде всего на дифференциальную диагностику приобретенной и наследственной патологии. С этой целью использовался сложный комплекс методов, задача которых достаточно многогранна:

- обосновать диагноз наследственного заболевания обмена веществ, хромосомных синдромов с помощью анализа генеалогических данных, результатов патогенетических и биохимических исследований;

- оценить тяжесть клинических проявлений болезни, дать развернутую характеристику функционального состояния отдельных органов и систем, выделить первичные и вторичные расстройства;

- наметить наиболее целесообразные пути лечения (диета, назначение медикаментозных препаратов, хирургическая коррекция, специальная помощь и др.).

На стационарном обследовании и лечении в отделе клинической генетики находилось более 5000 детей. В таблице N11 приведены данные о больных только за период с 1972г. по 1982г.

Из приведенной таблицы следует, что основной контингент больных, несмотря на нозологическое разнообразие, составляли

дети с наследственными болезнями обмена веществ. Среди них особенно часто поступали на стационарное лечение дети с наследственными заболеваниями обмена аминокислот (147), соединительной ткани (267), патологией костной системы (407). Реже госпитализировались больные с наследственными нарушениями обмена углеводов, липидов, гормонов и пр.

Следует отметить, что эти данные не могли отразить частоты той или иной наследственной патологии в регионе (г.Москва), так как из общего числа госпитализированных,жители г. Москвы составляли 25,4%, из территории Российский Федерации - 60,5%, из других республик - 14,4%. Кроме того, проводилась госпитализация тех или других групп больных в зависимости от методических возможностей клиники и лабораторно-диагностических подразделений института, а также научного направления отдела клинической генетики.

Как видно из таблицы, в большинстве случаев наблюдались мало известные или впервые описанные в отечественной литературе нозологические формы. В частности, в группе наследственных болезней обмена аминокислот, наряду с такими уже известными патологическими состояниями, как фенилкетонурия, альбинизм, в клинике был впервые в стране поставлен диагноз гомоцистинурии (пиридоксин-зависимая и пиридоксин-резистентная формы), гисти-динемии, лейциноза, цистиноза. Наблюдались мало известные в педиатрической практике формы наследственной патологии, как синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром кошачьего крика, галактоземия, синдром делеции длинного плеча 18 хромосомы и Др.

Естественно, что среди детей, направленных в клинику с подозрением на наследственную патологию, в процессе обследова-

Таблица 11.

Структур» наследстлснних лаболеяаниЛ у детей по данним спеииализиропанного стационара.

Болезни Диагноз Число детей % к

общему числу группе заболе -паний

1 2 3 4 5

237.1 НеПрофибро-натоз 233. Болезни надпочечникоп 270. Нарушения транспорта и обмена аминокислот Болезнь Рсклингауэена 255.2 АяреногепиталышЯ синдром 2 70.0 Цистипоэ 270.0 Синдром Фанкоии (де Тони-Дебре) 270.1 Фенилкетопурня 270.2 Алкаптоиурия 270.2 Альбинизм 2 7 0. 3 ЛсСшипая 270.04 Гомонистинурия 270.5 Гнстияниемия 2 70. 7 Г mieрлиэинемня 11 10 3 50 108 4 4 2 4 19 3 ! .00 0,91 4 ,55 9,83 0 ,36 0,36 0,18 0,36 1 .73 0 ,27 25 , 77 55,67 2,06 2 ,06 1 ,03 2 , 06 9 , 79 1 , 54

Вс с го 197

271. Нарушения транспорта и обмена углеподоп 271.0 Глнкогепозм 271.1 Галахтоземия 271.3 Лис а «аридагигая недостаточность 5 9 5 0,45 0,81 0,45 26,31 47, 36 26,31

Пс е го ! 9

272. Нарушения обмена липидоп 275. Нарушение мние ралыюго обме на 277. Другие и неуточненпые нарушения обмена петке с i » 272.0 Гнперлипопротеня-емки 275.3 Раняюподобиме з.»Коле«анмя 277.5 Му«ополнсв«ари-лпзк 29 262 54 2,64 23,86 4,91

(продолжение на следуетнеЛ стр.)

Таблица 11.

(продолжение)

1 2 3 4 5

330-337 Наследственные и дегене-

ратинные болезни цент-

ральной нервной системы

(лсйкодистрофия, болезнь

Те й- Сакса, синдром Лун-

Бар и др. 14 1 27

189. Глухота 389 9 Врожденная глую-

иемота 15 0. 01

579. Нарушении 579 0 Малыбсорбция 21 1 91

исасынамин в - -

кишечнике

691. Лтопическнй 691 ,8 Экземы, нейродер-

дерматит и род- мит

ственные состоя- бронхиальная астма 4 7 «. 28

ния

728 .Болезни мыиц, 728 .3 Лртрогриппоз 19 1 73

связок и фасиий

756. Врожденные 756 Днзостоэы 4 0 36 2. 48

постно-мьшечныв 756 3 Врожденная воронко

аномалии образная деформа-

ция грудной клетки 76 6 92 47, 20

756 Хондродистрофия 12 1 09 7, 45

756 4 Болезнь Оллье 2 0 18 1. 24

756 5 Не совершенный ос-

теогенез 58 5 28 • 36, 02

756 8 СинДром Элерса-

Данлоеа 9 0 81 5. 59

Всего 161

738. Хромосомные

аномалии 758.0 Болезнь Дауна 20 1 82 68, 96

758 8 Другие 9 0 81 31. 03

Всего 29

759. Другие и 759. 8 -379.3

неуточненные Болезнь Марфана 124 11 29 52 99

врожденные ано- 759 .8 Синдром Лоуреиса-

малии Муна- Барде-Билля 39 3 55 16 66

659 9 Эмбриопатии 71 б 46 30 34

, Всего 234

Итого 1098

ния выявлены больные с заболеваниями иного происхождения (170 детей - 17,77.). В эту группу входили такие болезни и состояния, как неидектифицированные нарушения внутриутробного развития (эмбриопатии), хронические формы патологии желудочно-кишечного тракта, почек, печени и др., а также заболевания, в генезе которых определенную роль играло лишь наследственное предрасположение (врожденная глухота, аллергозы и др.). Эта ситуация понятна, так как в процессе диагностики происходило разграничение общей массы больных на несколько фенотипически сходных, но генетически гетерогенных групп: наследственные аа-болевания, эмбрио- и фетопатии и соматические заболевания ие-наследственной природы.

С целью научно обоснованного подхода в решении клини-ко-диагностичвских задач (штаты, методы исследования), нами проведено определение частоты изменений со стороны различных систем организма при наследственных заболеваниях у детей, госпитализированных в специализированную клинику (таблица N12).

Как видно на таблицы, наиболее частыми были изменения со стороны нервной системы (66), костно-мышечной (45), органов зрения (38), зелудочно-кишечного тракта (31), ЛОР-органов (25), сердечно-сосудистой системы (19). Распределение изменений со стороны различных систем организма у госпитализированных детей не существенно отличается от такового у пациентов, обследованных в условиях консультативной поликлиники.

Анализ показал, что специализированный стационар, в который госпитализируются для обследования и лечения дети с довольно широким спектром наследственных заболеваний, может успешно функционировать лишь на базе крупного многопрофильного

лечебного учреждения (клиники научно-исследовательского учреждения или детской республиканской больницы). При этом он получает широкие возможности для необходимых консультаций специалистов пульмонологов, невропатологов, нефрологов, окулистов, рентгенологов и др. И, что не менее важно, дислокация на базе крупного учреждения позволяет пользоваться широким арсеналом различных лабораторных методов и на этой основе внедрять необходимые для клииической генетики биохимические диагностические тест-системы.

Б числе наиболее сложных проблем клинической генетики в педиатрии остаются вопросы лечения и реабилитации детей и семей, страдающих наследственными болезнями и дефектами.

В настоящее время можно выделить следующие основные направления терапевтического воздействия для коррекции генетически детерминированных нарушений.

Наиболее перспективным, является устранение генетического дефекта и в этом отношении генной инженерии принадлежит большое будущее. Но данным F.D.Yedley (1987), L.Roberts (1988), R.J.Anhörst (1989) чрезвычайно перспективна соматическая генная терапия и использование с этой целью фибробластов кожи j костного мозга. Безусловно, для реализации указанного метод потребуется определенное время, как на научные изыскания, та и на решение многих практических моментов.

Наиболее реальными для настоящего времени являются попыт ки коррекции биохимических нарушений и восстановления нормаль ного фенотипа . без прямого воздействия на генетический дефект Основными принципами лечения наследственных болезней обмене использованными в деятельности Центра, являлись:

1) диетотерапия, когда- исключались из питания предшес'

Таблица 12.

Частота изменении со стороны различных систем организма при наследственных заболеваниях, выявленных в стационаре.

Коды заболеваний по МКБ

237.7 255 270 271 272 275 277 330-337 339 579 728 756 758 759 Итого %

Нервная I 5 4 2 7 33 1 1 - 2 4 1 66 24 8

Костно-мы-

шечная сист. 1 - 1 1 7 7 17 1 1 1 3 3 2 45 16 9

Глаза 1 - 3 4 2 5 20 - 1 1 3 33 14 2

Жел.киш.

тракт - - 2 5 1 3 6 13 - 1 - - 31 11 6

Ухо-горло - - I - 6 14 1 - 2 1 - 25 9 3

Серд.сос.

система - - - 2 1 3 4 4 - - 3 1 19 7 1

Кожа 1 - 3 1 2 - 5 1 - 1 1 - 15 5 6

Эндокринная

система - 1 1 I 1 - - 1 3 1 9 3 3

Мочеполовая

система 1 1 - 1 - 1 1 - 1 1 7 2 6

Бронхоле гоч.

система - - - 1 • _ - 2 - - 1 - - 4 1 5

Кроветворная

система - - 1 - - 1 - 1 - - 3 1 1

Онкология 1 - - - - - - - 1 0 3

венник токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока;

2) замещение недостающих формантов;

3) введение недостающих регуляторов и субстанций и др.

В клкчихе наследственной и врожденной патологии в терапии болезней обмена в первую очередь учитывался характер и уровень метаболического блока, сроки манифестации и диагностики болезни, а также степень функциональных расстройств органов и систем организма. Проведенный анализ эффективности лечения показал, что стабилизация или улучшение в течении основного патологического процесса наблюдались у 67% детей с рахитоподоб-ными заболеваниями, в 68,4% - с болезнями соединительной ткани и 58,8% детей с ФКУ и др. аыиноацидопатиями,. что связано, несомненно, с запоздалой диагностикой и поздним назначением необходимых терапевтических воздействий.

Таким образом, функционирование Центра наследственной патологии было целесообразно при четкой организации работы основных звеньев поликлиники, лабораторных подразделений и стационара.

Следует указать, что деятельность всех этих подразделений Центра находилась в тесной взаимосвязи, которая обеспечивалась на основе организационных мероприятий и путем специально разработанной медицинской документации.

Это позволило не только сформировать поток больных с наследственной патологией, но и обеспечить их квалифицированной помощью на всех этапах обследования и лечения. Специально разработанная документация послужила основой для накопления данных и для формирования генетического регистра.

Анализируя работу Центра необходимо отметить, что потреб-

ность в специализированной помощи детям с наследственной патологией существенно возросла, что не может, однако, свидетельствовать об увеличении наслодственного груза в популяциях. Прежде всего это объясняется большим вниманием медицинских работников (педиатров) к наследственный заболеваниям и повылакип информированности в этих вопросах населения.

На основе собственных данных можно убедительно продемонстрировать увеличение обращаемости населения за специализированной помощью (с 230 в 1972г. до 1900 детей в 1991г.).

Заслуживает внимания тот факт, что среди обратившихся в Центр значительный процент составляли дети из других городов страны и эта тенденция постоянно увеличивалась. Это мояот так-жо свидетельствовать о потребности в данном виде специализированной помощи на мостах. Отсюда возникает необходимость в организации медико-генетической службы (схема ИЗ).

Сх а >

СТРУКТУРА МНДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ РОССИЙСКОЙ «>ЕЛЕРАЮТ1.

СТРУКТУРА И ОСНОВ«« ФУНКЦИИ, ВЫХШНЯЕМаЕ МЕЛИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБОЙ:

Реепубликакс1нй центр наиелст>еш)2 патологии у «етей

!Н

Консультативная

- поликлиника с генетической консультацией

- Генетический

стационар

Централизованные лаборатории (био- химическая, онтогенетическая и яр.)

Вычислительный центр

МедикЬ-генетические центры

Ме дико-генетическое консультирование '

Массовый скрининг

Специальные

биохимические

исследования

Цитогенетический анализ

Преяатальная диагностика

....... Г

Областные .краевые, республиканские мели- -ко - генетические пентрь

Массовый ■

селективный

скрининг

Биокнмичеекая диагностика

11нто генетическая диагностика

Формирование регистра наследственной 'патологнн

Консультативные кабинета по медн пинской генетик

пае |

1СДК-|

Мсдико-- -генетическое консультирование

Простые

- лабораторные

исследования

СТ5 СП

Функциональные взаимосвязи медико-гсиетичссхой службы:

- НУШ 'Клиническая генетика*

- Специализированные НИИ (глазных болезней, .ШР-патологяи, эндокринологии, молекулярной генетики и лр.)

- Кайедвы медицинской генетики

----------- ------„ „„

71. 'заключение.

Ранняя диагностика генетически обусловленных болезней и поиск методов их эффективного лечения имеют особенно важное значение для педиатрии, ибо подавляющее большинство (около 90%) моногенных болезней клинически проявляются в детском возрасте и. 0Ьег1е еЪ а], 1985). В то же время дифференциальная диагностика фенотипически сходных, но генетически гетерогенных заболеваний у детей - одна из наиболее сложных проблем педиатрии и клинической генетики (Н.П.Бочков, 1982, Ю.И.Бараинев, 1985). Это связано, прежде всего, с вовлечением в патологический процесс многих органов,систем и окончательный диагноз по существу формируется коллективным заключением многих специалистов. Верификация того или иного наследственного заболевания требует применения сложных я разноплановых методов исследования. *'

Анализ научных публикаций по наследственной патологии, как зарубежных, так и отечественных, показывает, что большинство разработок направлено на оценку генетического риска, способов выявления наследственных болезней, их лечения, в то время как разработка научно-органиэацяонних основ меднко-гене-тической службы в целом и ее отдельных компонентов в частности, в значительной мере отстает (О.Е.Вельтищев, Л.З.Казанцева, 1992).

Одной из основных задач медико-генетической помощи населению является профилактика наследственных болезней. Однако реальное достижение результатов в виде снихения частоты врожденной и наследственной патолбгии может быть достигнуто лишь

тогда, когда каждая нуждающаяся семья сможет получить квалифицированную медико-генетическую помощь. В то же время доступность, полнота и уровень такой помощи может бить обеспечена путем развертывания сети учрождений медико-генетического профиля и, прежде всего, на территориальном уровне, функционирующих в тесной взаимосвязи с научными и практическими учреждениями данного региона.

Существующие трудности в развитии медико-генетической помощи населению связаны в значительной мере с тем, что в этой проблеме остается много нерешенных вопросов теоретического и прикладного генетического плана. Прежде всего, это понимание органами здравоохранения необходимости такого развития и признания роди медицинской генетики в решении проблем охраны здоровья на популяционном и семейном уровнях в зависимости от региональных особенностей, географии врожденной и наследственной патологии, этнических факторов, диспансерного наблюдения за больными детьми, преемственности медико-генетических учреждений.

Потребность в создании медико-генетической помощи возрастает по мере снижения уровня младенческой смертности до 13-15 и менее на 1000 родившихся. Как свидетельствует опыт развитых стран, дальнейшее снижение этого показателя без внедрения 'методов мвдоцинской генетики является невозможным. С другой стороны, эффективность медико-генетической помощи становится ощутимой и отразится на основных показателях детского здравоохранения только тогда, когда она будет внедрена повсеместно и ' тесно связана с учреждениями родовспоможения и детскими лечебно-профилактическими учреждениями.

В целом, единых выработанных подходов к созданию системы

специализированной медико-генетической помощи для детей и семей с генетически детерминированными заболеваниями до сих пор не существует. Формированию таких подходов препятствует'также разный уровень развития и разнообразие форм здравоохранения (государственная, страховая, частная или смешанная) в той илп иной срано, а также особенности- заболеваемости населения, структуры причин младенческой и детской смертности, различие научных взглядов на проблемы и отношения к ней органов здравоохранения и др.

Концептуальной основой организации медико-генетической помощи детям следует считать максимальное использование достигнутого потенциала диагностики, лечения и предупреждения наследственной патологии. С практической точки зрения это означает, что медико-генетическая помощь детям должна быть обеспечена на всех этапах - от выявления наследственных болезней (аномалий) до их лечения в специализированной генетической клинике, последующего систематического диспансерного наблюдения и проведения генетического (проспективного или ретроспективного) консультирования семей. Следовательно, при оказании иедико-генетичоской помощи детям возникает необходимость в решении целого ряда сложных проблем, связанных с дифференциальной диагностикой, выбором патогенетически обоснованных методов лечения я организацией системы диспансеризации больных и членов их семей. Решение этих вопросов на фоне все более расширяющегося спектра наследственных болезней возможно лишь на основе создания по существу нового вида специализированной медицинской помощи детям - медико-генетической службы.

Разветвленная сеть медико-генетических учреждений позволит обеспечить высококвалифицированное обследование и лечение

больного и профилактику. При этом имеется в виду этапный принцип с постепенным повышением уровня оказания специализированной помощи.

Эффективность профилактики наследственных болезней базируется на двух взаимосвязанных принципах: знании генетических основ врожденной и наследственной патологии и создание разветвленной сети медико-генетических подразделений, осуществляющих практическую работу по оказанию медико-генетической помощи населению. Игнорирование первого принципа приводит к тому, что сеть генетических учреждений не сможет успешно функционировать без научно обоснованных методов профилактики. Выполнение второго принципа невозможно без внедрения в практику новых научных достижений. Широкая сеть медико-генетических учреждений необходима для обеспечения постоянной взаимосвязи между врачем-генетиком и другими врачами лечебно-профилактических учреждений, особенно педиатрами и акушерами-гинекологами.

На современном этапе особую актуальность приобретает развитие и совершенствование медико-генетической службы в связи с ухудшающейся экологической обстановкой. Все еще остаются дискуссионными вопросы о степени централизации медико-генетической службы. В качестве альтернативы централизации предлагается внедрение генетических методов в соответствующие специализированные отделения и больницы, но они не располагают необходимыми возможностями для диагностики многих наследственных болезней, хотя некоторые нозологические формы доступны для диагностики и лечения в системе обычных лечебно-профилактических учреждений (ф.енилкетонурия, муковцсцидоз, гемофилия и др.).

По нашему мнению, вся работа должна вестись как в направлении создания медико-генетических центров, так и по усове'р-

шенствованию практических врачей в области медицинской генетики.

В то же время, медико-генетические центры не могут располагать всем спектром необходимых дополнительных методов лечения. На настоящем этапе централизация лабораторий (биохимических, цитогенетических, иммунологических) - основной путь внедрения сложных диагностических методов в практику. Отсутствие технической базы и квалифицированных кадров даже в крупных детских больницах не позволяет решить вопрос только путем децентрализации медико-генетической службы. Именно региональные центры призваны объединять существующие медико-генетические кабинеты, восполнить дефицит квалифицированных кадров в области генетики и обеспечить связь педиатрических и акушерских стационаров.

Только путем создания региональных медико-генетических

центров можно расширить возможность применения методов антенатальной диагностики, добиться снижения рождения детей с тяжелыми наследственными и врожденными дефектами, обеспечить наблюдение за динамикой генетического груза и ослабить его давление на популяцию.

В связи с постоянно развивающейся сетью консультативных кабинетов по медицинской генетике, областных и республиканских медико-генетических консультаций, специализированные медико-генетические центры должны решать следующие основные задачи:

1) координация деятельности всех учреждений, занимающихся жазанием медико-генетической помощи;

2) организация и проведение эпидемиологических исследова-шй для определения частоты и распространенности наследствен-

них заболевания;

. 3) внедрение в практику современных методов лечебно-профилактической помощи;

4) организация активного выявления детей с заболеваниями наследственного генеза;

5) создание медико-генетических регистров с использованием компьютерной техники для эффективного медицинского наблюдения аа семьями с высокой степенью риска;

6) повышение квалификации медицинских работников и пропаганда медико-генетическох знаний среди населения.

Проведенные многолетние исследования дают основание считать, что разработка научных основ организации медико-генетической службы является важным фактором в- профилактике наследственных заболеваний у детей.

Несомненно, разработанная и апробированная модель специализированной помощи детям -должна постоянно совершенствоваться. Поэтому мы рассматривали деятельность медико-генетического центра с позиций системного подхода, учитывающего организацию и функционирование всех его звеньев: консультативной поликлиники, лабораторной службы, специализированного стационара и вычислительного центра.

VII. ВЫВОДЫ.

1. Разработана и апробирована модель центра наследственной патологии, который оптимальным образом обеспечивает современный уровень диагностики,, лечения и профилактики наследственных болезней . у детей, благодаря функциональном]! объединению консультативной;поликлиники, специализированной

клинико-генетического стационара, биохимической, цитогенети-ческой лабораторий и компьютерного центра.

2. По данным обращаемости в специализированный консультативно-диагностический центр, наследственные болезни в структуре хронических заболеваний детского возраста составляют 43%. У детей с верифицированной патологией наиболее часто выявляются поражения со стороны нервной системы (25,1%), опорно-двигательного аппарата (14,8/2) и органа зрения (14,8%).

3. При подозрении на наследственную патологию из числа всех обратившихся детей более 50% нуждаются в проведении цито-генетических исследований, биохимических, иммунологических, микробиологических - 41,8% и специальных функциональных - 18%. Следовательно, наибольшая нагрузка приходится на цитохимическую и биохимическую лаборатории центра.

4. При анализе структуры обращений по поводу медико-генетического консультирования установлено, что основными группами заболеваний являются: болезни мультифакториального генеза - 32,8%, хромосомные болезни - 21% и моногенные заболевания -12%.

5. Одним из главных функциональных подразделений центра является специализированный клинико-генвтическяй стационар, в котором в 90% случаев происходит окончательная идентификация нозологических форм, наиболее сложных для диагностики, и осу-яествляется комплексное лечение больных детей.

6. В терапии детей с наследственными заболеваниями веду-цее значение имеет коррекция метаболических расстройств, что :ри ранней диагностике обеспечивает моделирование нормального фенотипа (фенилкетонурия, галактоземия). При поздней диаг-юстике наследственных болезней, эффективность лечения в гене-

тическом стационаре достигает 60-70%. отсутствие эффекта от проводимой терапии (от 5.2% до 41,27.) определяется прежде всего тяжестью клинического состояния.

7. Разработанные формы и методы диспансеризации детей с наследственными нарушениями обмена аминокислот, рахитоподобны-мн заболеваниями, наследственными поражениями соединительной ткани, обеспечивая оптимальный режим наблюдения и проведения лечебных и реабилитационных меооприятий, способствуют улучшению физического и нервно-психического развития детей в условиях поликлинического наблюдения.

8. Централизация лабораторной и вычислительной техники, необходимой для выявления и регистрации наследственных болезней, долговременного учета и проспективного наблюдения за семьями риска, представляет собой основной путь для использования сложных диагностических методов в практическом здравоохранении.

9. Программы массового скрининга на наследственные болезни обмена веществ аффективны при обследовании не менее 100 ООО новорожденных в год. Но результатам программ массового скрининга новорожденных, проведенных в МШШ педиатрии и детской хирургии ИЗ РФ, установлена частота в московской популяции фе-нилкетонурии (1:14 274), муковисцидоза (1:5385), транзиторной гистидинемии (1:1120). По данным селективного скрининга определена частота гистидинемии (1:615) и галактоземии (1:17).

10. Многолетние исследования позволяют считать оправданным проведение массовых обследований новорожденных на фенилкетону-рию и муковисцидоз. Выявление детей с галактоземией обосновано по программе селективного скрининга, создания системы долговременного учета "семей риска" и обеспечения проспективного ме-

- 77-

днко-генетического консультирования.

11. Несмотря на значительное число наследственных болезней и синдромов, а также относительную редкость многих из них, автоматизированная справочно-диагностическая система "ДИАГЕ1Г позволяет значительно повысить уровень дифференциальной диагностики наследственных болезней у детей в условиях специализированного центра.

12. Создание компьютеризированного генетического регистра повышает эффективность диспансерного наблюдения, модико-гено-тического консультирования семей, отягощенных по врожденным порокам, хромосомным заболеваниям, моногенным болезням с ау-тосомно-доминантном и сцепленным с полом типами наследования.

viii. практические рекомендация.

1. Предложенная и апробированная яоделБ организации меди-шнского обеспечения детей « семей с наследственной патологией S0K6T быть использована для создания многоуровневой системы ¡пециализированной медико-генетической слуабы в педиатрии:

- Первый уровень осуществляется на базе родильных домов, ;етскнх поликлиник п районными (городскими)' больницами. Основал задача состоит в выявлении врогдетмх пороков развития п аследстБенных заболеваний с выразвншшг клиническими прояв-ениями, используя рутинные лабораторные методы исследования.

- Решение задач второго уровня целесообразно возложить на Зластные и республиканские детские1 больницы, где должна выявиться хромосомная патология и: часть моиогенных болезней. Кли-то-лабораторное обеспечение включает качественные, полуколи-гственные и количественные методы' исследования аминокислот,

углеводов, липидов, а также более широкое использование функциональных методов. Цитогенетичвские исследования осуществляются кабинетами по медицинской генетике. Проводится регистрация всех выявленных врожденных и наследственных заболеваний о использованием автоматизированных медико-генетических регистров. '.

' - Третий уровень предусматривает создание специализированных зональных (межобластных) центров наследственной патологии детей, которые должны курироваться НИИ педиатрического профиля или кафедрами медицинских институтов. В задачи этих центров входит активное выявление детей с заболеваниями наследственного генеэа, используя массовый и селективный скрининг. Клинико-лабораторное обеспечение предусматривает широкое использование современных методов биохимии, иммунологии, цито-генетики и пр. На базе этих центров следует создавать справоч-но-диагностическую службу с использованием вычислительной техники.

- Задачи четвертого уровня выполняются центром наследственной патологии у детей, что предусматривает проведение организационно-методического руководства по вопросам консультативно-диагностической, лечебной помощи больным.

2. Опыт организации и проведения просеивающих программ свидетельствует о том, что они могут быть широко использованы в педиатрической практике на базе существующей педиатрической лечебно-профилактической сети.

3. В методические рекомендации по диспансеризации предлагается ввестц сведения по срокам наблюдения за детьми с фенил-кетонурией, рахитоподобными заболеваниями- и наследственными болезнями соединительной ткани.

IX. СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Изменение нервной системы при наследственных нарушениях аминокислотного обмена. // Педиатрия. - 1973. - N11. -С.61-67. (соавт. Ю.И.Барашнев, С.С.Барышникова, Н.К.Гусева).

2. Опыт работы межрайонного медико-генетического центра. // Тезисы докладов IV Всероф ~ съезда детских врачей. Саратов. - 1973. - С.8-9. (соавт. Ю.И.Барашнев, Л.З. Куньки-на, Л.П.Чичерин).

3. Организация медико-генетической службы в педиатрии." // Материалы X Всесоюзного съезда детских; врачей. - М. - 1974. - С.283-285. (соавт. Ю.И.Барашнев, Ю.И.Велътящев, Л.З.Казанцева и др.).

1. Организационные основы медико-генетической службы в педиатрии. //Сов. медицина. - 1974. -КЗ. - С.140-145. (соавт. Ю.И.Вельтищев, Ю.И.Барашнев, 3.А.Башляева и др.). Специализированная помощь детям с наследственно обусловленной патологией. // Материалы к X съезду детских врачей Эстонской ССР. - г.Таллин. - 1975. (соавт. Ю.И.Барашнев, Л.З.Казанцева).

I. Разработка мероприятий по диагностике и терапии наследственных нарушений обмена у детей. // Сборник трудов института мед.генетики. - 1975. - С.11-13. (соавт. Ю.И.Барашнев).

. Опыт работы медико-генетического центра. // Педиатрия. 1975. - N12. - С.59-69. (соавт.. О.И.Барашнев, Ю.Е.Вельти-щев, Л.З.Казанцева и др.).

8. Опыт работы медико-генетической консультации: трудности и проблемы.// Сб. научн. трудов " Теоретич. медицина и педи-атрич. практика. Клинич. генетика". - М. - 1975. - Вып. 3.

- С.26-36. (соавт. Л.3.Казанцева, Ю.И.Барашнев).

9. Опыт работы генетической клиники. // Сб. науч. трудов "Теоретич. медицина и ледиатрич. практика. Клинич. генетика".

- М., - 1975. - С.53-63. - Вып. 3. (соавт. Ю.И.Барашнев).

10. Медико-генетическая помощь детям. // Сб. научн. трудов "Теоретич. медицина и педиатрич. практика. Клинич. генетика". - И., - 1975. - Вып. 3. - С.13-18. (соавт. Ю.И.Барашнев, 3.А.Башляева, Л.3.Казанцева).

11. Организация медико-генетической помощи детям .// Методические рекомендации. - И., - 1976. (соавт. Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Барашнев, Л.З.Казанцева и др.).

12. Методы математической статистики в оценке функционального состояния детского организма в норме и патологии. // Сб. научн. трудов "Функциональные методы исследования в педиатрии". - М., - 1976. (соавт. М.В.Хилинская, Г.С.Большакова).

13. Поражение броцхолегочной системы при синдроме Луи-Бар. // ВОВД. - 1976. - N7. - С. 83-84. (соавт. Н.Н. Розинова, Л.Л.Иошпа, Д.В.Стефани).

14. Опыт медико-генетического консультирования в педиатрии. // Тезисы Украинской респуб. конференции по клинич. генетике.

- Днепропетровск, - 1977. - С.15. (соавт. Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Барашнев, Л.3.Казанцева и др.).

15. Медико-генетическое консультирование в педиатг^::. // Педиатрия. - 1977. - N10. - С.47-52. (Со^ет. Ю.Е.Вельтищев, Ю.И.Барашнев, Л.З.Казанцева).

16. Опыт работы генетического стационара. // Материалы V Все-рос. съезда детскиачей. - Казань, - 1977. - С.7-8. (соавт. Ю.И.Бараинев, А.Н.Семячкина).

17. Опыт организации медико-генетической службы в г. Москве. // В сб. "Основные направления в развитии и планировании спец. видов мед. помощи населению". - М., - 1978. - С 101-107. (соавт. Ю.Е.Вельтищев, Л.П.Чичерин).

18. Об автоматизированной системе диагностического процесса наследственных системных болезней. // Тезисы доклад. XIV иеждународн. генетнч. конгресса. - М., - 1978. - С.5-8. (соавт. Б.А.Кобринский).

19. Медико-генетическая помощь детям. // Здравоохранение Российской Федерации. - 1979. - N10. - С.14-17.

!0. Информационно-поисковая система для слежения за состоянием здоровья детей (программа исследований). - Тезисы доклад. Всерос. иаучяо-практич. конф. " Разработка и внедрение АСУ спец. »гад. службами". -К., - 1979. - С.30-31. (соавт. М. В.Вилинская).

1. Йвдико-генетичэская помощь детям, /f Педиатрия. - 1979. -НЮ. - С.45-48. (соавт. Ю.И.Бараинев, Л.3.Казанцева).

2. Профилактика церебральных повреждений при наследственных болезнях у детва. // В кн. "Георетич. мед. р педиатрнч. практика". - !!., - 1980. - Вып.12. - С. 143-150. (соавт. Л.З.Казанцева).

3. Медицинские аспекты автоматизированной системы слежевия ва состоянием здоровья детей с выделением "групп риска". // Тезисы доклад. I съезда педиатров Киргизии. - Фрунзе, -1980. - С.30-32. (соавт. Б.А.Кобринский, Б.Д.Хигарев).

1. Перспективы совершенствования медицинской помощи детям. //

СС. научн. трудов "Теоретич. медицина и педиатрич. практика". Современные тенденции в науке и практике детского здравоохранения. - М., - 1980. - Вып.14. - С. 12-20. (соавт. Ю.Е.Вельтищев).

25. Опыт работы центра по изучению наследственных болезней у детей. // СО. научн. трудов "Теоретич. медицина и педиатрич. практика". - Ы., - 1980. - Вып.14. - С.46-53. (соавт. Ю.И.Барашнев, Л.З.Казанцева).

26. Пути и перспективы организации системы слежения за состоянием здоровья детского населения. // Сб. научн. трудов "Теоретич. медицина и педиатрич. практика". -И., - 1980. - Вып.14. - С. 155-158. (соавт. Г.С.Грачева, Л.С.Балева, Б.ДЛигарев и др.).

27. Принципы и перспективы медицинской кибернетики в детскоы здравоохранении. // Сб. научн. трудов "Теоретич. медицине и педиатрич. практика". - М., - 1980. - Вып.14. -С. 137-141. (соавт. Ю.Е.Вельтищев, Б.А.Кобринский, Б.Д.Хи-гарев).

28. 0 математическом подходе и дифференциальной диагностик! фенотипически сходных наследственных заболеваний. // Гене тика. - 1980. - Том XVI. - N 5. - С.918-921. (соавт Б.А.Кобринский).

29. Медицинское информационное обеспечение блока прогнозирова ния в системе слежения за состоянием здоровья детей. / Тезисы доклад. Всесоюзн. научн. конф. - М., - 1981. С. 156-158. (соавт. Б.А.Кобринский, Г.С.Большакова).

30. Совершенствование организации охраны - здоровья школьнико путем формирования . групп риска для дифференцированног диспансерного наблюдения^ // VI Всерос. съезд детских врг

- 8 а -

чей. - Горький, - 1981. - С.30-31. (соавт. Г.С.Большакова).

31. Система слежения за диспвнсериэуемыми контингента!«! -детей и перспективы ее развития. // Итоги разработки и внедрения автоматизир. системы управления в здравоохранении к перспективы нх развития". -■ М., - 1981. - С. 131-132. (соавт. Ю.Е.Вельтгщев, Б.ДЛнгарев, Б.А.Кобринский).

32. Становление и развитие специализированной медицинской помощи детям с наследственной патологией. // Сб. научи, труд. "Спецпомоиь детям с наследственной патологией". -М., - 1981. - С.21-41. (соавт. Ю.И.Барашнев, Л.З.Казанцева, й.И.Розова и др.).

33. Обядаэ принципы организации специализированной помощи детям с врожденной и наследственной патологией. // Сб. научн. труд. "Спецпомощь детям с наследственной патологией". -М., - 1981. - Вып.16. - С.11-20. (соавт. Ю.Е.Вельтишев, Ю.И.Барашнев).

34. Автоматизированная информацяонйая система диспансеризация детей с хроническими заболеваниями. // Сб. научн. трудов "Теоретнч. медицина и педлатрпч. практика". - Я., - 1981. - Вып.17. - С.142-149. (соавт. Б.А.Кобринский).

35. Организация системы слеяеиия за состоянием здоровых детей. // Здравоохранение Российской Федерации. - 1981. - НЮ. -С.22-24. (соавт. Б.А.Кобринский, Б.Д.Зягарев).

36. О диспансерном наблюдении за больными муковисцидозом. // Сб. научн. трудов "Новые проблемы патологии детского возраста". - Ы., - 1982. - Вып.18. - С.105-111. (соавт. М.В.Пойда, Р.М.Харькова, Е.Н.Басова);

37. Перспективы использования вычислительной техники в системе

охраны здоровья детей. // Тезисы доклад. XI Всесоазн. съезда дет.врачей". - И., - 1932. - С.16-17. (соавт. Ю.Е.Вельтшвдв).

38. Динамика физического развития детей г. Москвы за 1970-1980 г.г. Сб. научн. трудов "Наследственные нарушения роста и развития у детей". - Ы., - 1933. - С.19-26. (соавт. Ы.В.Нойда, А.В.Оноприенко).

39. Вопросы организации в проблеме нарушения роста и развития детей.// Сб. научн. трудов "Наследственные нарушения роста и развитая у детей". -И., - 1983. - С.163-169.

40.. Автоматизированная система профилактических обследований в детской поликлинике. // Здравоохранение Российской Федерации. - 1983. - Н4. - С.21-23. (соавт. М.В.Пойда, А.В.Оноприенко, А.С.Егоров и др.).

41. Опыт организации специализированной помощи детям с наследственной патологией. // ВОМйД, - 1983. - N12. - С. 42-45.

42. Принципы создания системы для комплексного анализа здоровья детей с использованием ЭВМ. // Кибернетика и информатика в медицине. Сб. научн. статей. - 1983. - С.85-93. (соавт. Б.А.Кобринский).

43. О специализированной помощи детям с наследственной патологией. // Тезисы доклад. I Всосовзн. съезда мед. генетиков, - М., - 1983. - С.67.

44. Возможности и перспективы использования ЭВМ в педиатрии, // Педиатрия, - 1984. - N2. - С.3-7. (соавт. Ю.Е.Вельти-щев, Б.А.Кобринский, Л.С.Балета).

45. Принципы построения .автоматизированной системы всеобще: диспансеризации в педиатрии. // Тезисы доклад. Всесоюзн

совещания "Диспансеризация и автоматизир. информац. система, мед. техника для диспансеризации всего населения". -М., - 1984. - С.101-102. (соавт. Б. А.Кобринскйй, А.В .'Оноприенко, А.Е.Фельдман).

45. Динамический анализ хронической патологии у детей с использование» ЭВМ. // Медицина и демография. Сб. паучн. трудов. - М., - Новокузнецк, - 1984. - С.106. (соавт. Б.А.Кобринский, Н.И.Юдаева, А.Е.Фельдман я др.).

47. Миогсфакторнал сценка риска возникновения заболеваний у детей. // Педиатрия. - 1984. - N4. - С.64-67. (соавт. Г. С. Большакова, Л.Н.Таперова).

18. Организация специализированной помогай детям с наследственной патологией (Научный обзор). // В кн. "Наследственные болезни обмана веществ: диагностика, лечение, профилактика". - },!., - ВШВМИ, - Вып. 2. - 1984. - С.38-46. (соавт. Л. 3. Казанцева).

19. Использование вычислительной -техника для совершенствования дипашческого наблядения за детьми в условиях поликлиники. // В кн. "Онтогенетические особеппости адаптации детей". -Сб. научн. трудов под род. D.E.Бельтицеса а Р.Р.Шиляева. -М., - 1S85. - С.26-30. (соавт. Б.А.КобрннскпП, А. В.Оноприенко, Б.Л.Тальпяс и др.).

0. Современные методы автоматизации слеаения за состоянием здоровья детей. // ВОШЩ. - 1986. - N12. - С.12-16. (соавт. Б.А.Кобринский, А.В.Оноприенко, К.Г.Куликова).

1. Организация поликлинической и стационарной помощи детям с использованием современных средств автоматизации. // Тезисы Всерос. съезда педиатров. - Иваново, - 1987. (соавт. A.B.Оноприенко).

52. Автоматизация диспансеризации дэтей. // Тезисы XII Всесоюзн. съезда детских врачей. - М., - 1988. - С.28-29. (соавт. Б.А.Кобринский).

53. Компьютерная система диспансеризации детского населения. // Педиатрия. - 1989. - N1. - С.88-92. (соавт. Б.А.Коб-ринскиЯ).

54. Опыт эксплуатации автоматизированной системы диспансеризации детского населения "ДВДШС-РС". // Респ. сб. научн. трудов "Моделирование в управлении эдравоохран.". - М., 2-й ЫОЛГНИ, - 1930. - С.267-272. (соавт. Б.А.Кобринский, А.Мартынова, А.Е.Фельдман).

55. Автоматизация диспансерного наблюдения детей. //Сб. научн. трудов "Информатика и кибернетика в педиатрии". - Н., - 1990. - С.17-24. (соавт. Ю.Е.Вольтищев, Б.А.Кобринский).

55. Состояние и перспективы генетического консультирования в педиатрии. // ВШИД,.. - 1991. •• 118 - С.53-57. • (соавт. Ю.Е.Вельтшзев, Л.З.Казанцева).

СОДЕРЖАНИЕ

]. Введение ........................................

1.1. Актуальность проблемы.......................3

1.2. Цель исследования ........................... 8

1.3. Основные положения, выносимые на защиту.....9

1.4. Научная новизна ...........................10

1.5. Практическая значимость....................12

1.6. Внедрение в практику.......................13

II. Материалы исследования, методы их обработки и

анализа.........................................15

11.1. Организационные методы....................15

11.2. Методы обследования.......................16

11.3. Методы лабораторной диагностики...........18

III. Результаты собственных исследований .............21

111.1. Анализ деятельности консультативной поликлиники с медико-генетическим кабинетом ................................21

111.2. Генетическое консультирование ............31

111.3. Принципы диспансеризации детей

с наследственной патологией..............43

IV. Диагностическое обеспечение больны*

с наследственной патологией .....................55

V. Специализированный стационар....................58

VI. Заключение ......................................69

VII. Выводы ..........................................74

VIII. Практические рекомендации.......................77

IX. Список работ по теме диссертации................79