Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕЙРОПАТИИ ШАРКО-МАРИ-ТУТА (НА ПРИМЕРЕ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ)

г

ГЛУЩЕНКО Елена Владимировна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕЙРОПАТИИ ШАРКО-МАРИ-ТУТА (НА ПРИМЕРЕ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ)

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 опт 2077

Красноярск - 2011

4857016

Работа выполнена на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования в ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Шнайдер Наталья Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Доронин Борис Матвеевич

доктор медицинских наук, доцент Исаева Наталья Викторовна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Иркутский государственный

медицинский университет» Министерства

здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «28» октября 2011 г. в 12.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.03 при ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу. 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

Автореферат разослан 2011г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, кандидат медицинских наук, доцент

Е.А. Аверченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута (ННШМТ) является наиболее распространенной клинической формой наследственных полинейропатий (Вельтищев Ю.Е., 1998). Средняя частота ННШМТ в популяции составляет - 1 на 3000 населения (Emery А.Е.Н., 1991; Гехт Б.М., 1997). Примерно 20% всех больных с клиникой нейромышечного заболевания и/или хронической периферической нейропатии имеют ННШМТ 1 типа. Однако общее число больных, страдающих ННШМТ, по данным различных источников, существенно отличается (Вельтищев Ю.Е., 1998; Левин О.С., 2006). Это обусловлено трудностями ранней клинической диагностики заболевания в связи с его клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью (Иллариошкин С.Н., 2002).

Наследственная нейропатия ШМТ поражает все расы и национальности без возрастных и тендерных различий, но чаще страдают люди молодого, трудоспособного возраста (20-30 лет). Прогредиентное течение заболевания с быстрым развитием осложнений и отсутствием эффективного лечения у больных с ННШМТ приводит к снижению качества жизни и ранней инвалидизации (Lupski J.R. et al„ 1992; Бочков Н.П., 2004). Однако ННШМТ не влияет на фертильность и продолжительность жизни больных, что обусловливает их значительное накопление в семьях и в популяции в целом (Мальмберг С.А., 2004; Левин О.С., 2005). В семьях, отягощенных по ННШМТ профилактика данного наследственного заболевания основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике (Умаханова З.Р., 2000; Иллариошкин С. И. и др., 2002, 2004).

Различные генетические типы ННШМТ клинически могут не различаться в связи с наличием значительного меж- и внутрисемейного полиморфизма и дифференцируются лишь на молекулярном уровне. В настоящее время картировано около 30 генов, ответственных за развитие ННШМТ, постоянно продолжается поиск новых локусов и генов-кандидатов (Street V.A. et al, 2002; Evgrafov O.V. et al., 2004; Tang B.S. et al., 2005; Boseley M.E. et al, 2005). Но в связи с тем, что ДНК-диагностика является дорогостоящим методом диагностики в РФ, редко клинически поставленный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием.

Несмотря на то, что в последние годы достижения нейрогенетики позволили далеко продвинуться в понимании механизмов развития ННШМТ и существенно расширить возможности её диагностики, выявление этого заболевания врачами первичного звена здравоохранения зачастую бывает уже на поздних стадиях развития патологического процесса, когда эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий низкая. Поэтому важным в ранней диагностике ННШМТ является междисциплинарный подход и настороженность в отношении данного заболевания у практикующих врачей (неврологов, педиатров, врачей общей практики) (Гехт Б.М., 1996; Bernard R., 2002; Попелянский Я. Ю. 2009).

В ряде развитых зарубежных стран функционируют ассоциации, общества и фонды по оказанию медико-социальной помощи больным с ННШМТ и их семьям. Эти организации ведут активную исследовательскую работу по поиску новых генов-кандидатов, по разработке методов ранней диагностики и лечения4

данного заболевания, большое значение уделяется мероприятиям по социально-медицинской реабилитации больных с ННШМТ (Barisic N., Mihatov I., 2000; Boerkoel C.F. et al, 2003; Di Maria E. et al, 2004; Stojkovic T. et al, 2004; Kochanski

A., 2005). К сожалению, на территории РФ таких организаций нет, хотя исследовательские работы по клиническим, генетическим и эпидемиологическим особенностям различных форм ННШМТ в ряде регионов (Республика Башкортостан, Воронежская область, Красноярск, Новокузнецк, Самарская область, Саратовская область, Томск и Томская область и др.) проводятся достаточно активно (Нсмаилов Ш.М., 1999; Назаренко Л.П., 2000; Скупченко,

B.В. 2001; Федотов В.П., 2005; Козулина Е.А., 2006; Багаутдинова Э.Г. 2007; Трошкина C.B. 2009). Однако исследования по изучению клинико-генетической характеристики ННШМТ в таком экономически и территориально значимом регионе Сибири, как Красноярский край, ранее не проводились, а вопросы ранней (доклинической) диагностики заболевания в семьях, отягощенных по ННШМТ нуждаются в совершенствовании, что и побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - разработка научно-обоснованных алгоритмов лечебно-диагностической помощи больным с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута (на примере Красноярского края). Основные задачи исследования

1. Изучить клиническую характеристику и семейный анамнез у больных, страдающих ННШМТ.

2. Усовершенствовать раннюю диагностику ННШМТ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения, в том числе с внедрением модифицированной методики компьютерной паллестезиометрии.

3. Проанализировать причины поздней диагностики ННШМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию и существующие проблемы по оказанию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи этой категории больных на примере Красноярского края.

4. Разработать и внедрить алгоритмы по оказанию лечебно-диагностической помощи больным с ННШМТ для врачей первичного звена здравоохранения.

Научная новизна. Впервые для ранней диагностики ННШМТ у больных и членов их родословной, являющихся малосимптомными носителями причинной генной мутации, модифицировано и адаптировано для нужд нейрогенетики отечественное диагностическое оборудование «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (рационализаторское предложение «Оценка нарушения вибрационной чувствительности на нижних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» удостоверение №2491 от 14.05.20 Юг, рационализаторское предложение «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» удостоверение № 2502 от 14.12.2010 г) на основе изучения клинико-генетической характеристики ННШМТ. Разработаны научно-обоснованные алгоритмы лечебно-диагностической помощи больным ННШМТ и членам родословной в семьях, отягощенных по данному заболеванию.

Практическая значимость. Внедрение усовершенствованного нами метода компьютерной паллестезиометрии на отечественном диагностическом оборудовании «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 в практическое здравоохранение на

уровне г. Красноярска и Красноярского края, наряду с методиками стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ), позволило повысить качество и эффективность ранней диагностики генетически детерминированного поражения миелиновой оболочки периферических нервов у больных с ННШМТ и определить декретированную группу риска для отбора на последующее проведение ДНК-диагностики. Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение на городском и краевом уровнях методическое пособие по вопросам диагностики ННШМТ.

Внедрение результатов работы. Подготовлены и изданы учебные пособия для врачей (неврологов, нейрогенетиков, педиатров, участковых терапевтов, семейных врачей, ортопедов) «Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута» и «Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления» (Красноярск, 2010), методические рекомендации «Алгоритмы диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута» (Красноярск, 2011), рекомендованные ЦКМС КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого для системы последипломного образования врачей. Получены удостоверения на рационализаторские предложения «Оценка нарушения вибрационной чувствительности на нижних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» №2491 от 14.05.2010г. и «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» № 2502 от 14.12.2010г. Основные положения работы используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Результаты исследования внедрены в работу амбулаторно-поликлинических подразделений ФГУЗ «КБ №51 ФМБА России» (ЗАТО г. Железногорск Красноярского края), неврологического отделения стационара МУЗ ГБ №5 (г. Красноярск), Неврологического центра Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).

Положения, выносимые на защиту

1. В Красноярском крае доминирует ННШМТ с аутосомно-доминантным типом наследования, что обусловило высокий риск накопления больных в семьях, отягощенных по данному заболеванию.

2. Модифицированный метод компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 является информативным методом ранней диагностики генетически детерминированной демиелинизации периферических нервов у больных с ННШМТ.

3. Прогредиентный тип течения, поздняя диагностика ННШМТ на стадии инвалидизирующих осложнений явились причиной снижения качества жизни у всех наблюдаемых пациентов, страдающих ННШМТ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на V Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), на III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009), на VIII

Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2009), на Региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Полинейропатии. Современные методы диагностики и лечения» (Железногорск, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы» (Тверь, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), на II Сибирской конференции «Восстановительная медицина XXI века» (Красноярск, 2010), на IV научно-практической конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011); на Обучающем семинаре для врачей первичного звена здравоохранения г. Красноярска «Международный день повышения осведомленности о болезни Шарко-Мари-Тута» (Красноярск, 2011), на заседании Проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Протокол № 4 от 30.06.2011 года) (Красноярск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук - 3, в международном англоязычном рецензируемом журнале - 1. Подготовлено и опубликовано 2 учебных пособия и 1 методическое пособие для системы последипломного образования врачей, утвержденные ЦКМС КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 1 пособие -для больных и членов их семей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 48 рисунками, 10 таблицами. Библиография включает 47 отечественных и 97 иностранных источников.

Личный вклад автора. Лично автором проведен критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме. Лично автором проведено исследование неврологического статуса обследуемых, включая проведение полимодального исследования поверхностных и глубоких видов чувствительности, нейрофизиологические исследования: компьютерная паллестезиометрия на верхних и нижних конечностях у обследуемых (у здоровых добровольцев и больных ННШМТ), стимуляционная ЭНМГ (М-ответ, СРВм, СРВс), игольчатая электромиография (иЭМГ) мышц дистальных отделов верхних и нижних конечностей, забор венозной крови для выделения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и молекулярно-генетического исследования причинной мутации, оценка качества жизни обследуемых. Лично автором проведен ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации обследуемых (амбулаторные карты, выписки из историй болезней, результаты дополнительных методов обследования). Лично автором проведен статистический анализ базы данных и полученных результатов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Основная гипотеза исследования заключалась в том, что применение метода компьютерной паллестезиометрии с использованием оригинальной модификации отечественного диагностического оборудования «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва) позволяет диагностировать ННШМТ на ранних стадиях ее развития, как у больных пробандов, так и у асимптомных/малосимптомных членов родословной, являющихся носителями причинной генной мутации белков периферического миелина, и своевременно начать лечебно-реабилитационные мероприятия для снижения темпов прогрессирования заболевания.

Собственные клинике-лабораторные исследования проводились на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования и на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ, а также на клинических базах кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО: МУЗ ГБ №5 (г. Красноярск), поликлинике ФГУЗ КБ №51 ФМБА России (г. Железногорск Красноярского края), в период с 2008 по 2010 гг. в рамках комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0807480). Исследование одобрено на заседании Локального этического комитета ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ (протокол №23/2010 от 02.04.2010г.).

Объектом исследования выбрана совокупность больных ННШМТ и членов их родословной (асимптомных или малосимптомных носителей причинной мутации), проживающих на территории Красноярского края. Единица наблюдения - больной ННШМТ.

Все обследуемые были выявлены и осмотрены нами активно и проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся методом стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения, разработанных в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Критерий включения в группу исследования - наличие ННШМТ, асимптомное/малосимптомное гетеро- и гомозиготное носительство причинной генной мутации, регистрация места жительства на территории Красноярского края. Критерий исключения — наличие нейропатий другого генеза, регистрация места жительства вне территории Красноярского края.

Всего обследовано 324 чел. (пробанды и их родственники 1 и 2 линии родства). Согласно критериям включения и исключения всего проанализировано 125/324 (38,5%) клинических случаев ННШМТ, из них для последующего статистического анализа в подвыборку включено 64/125 (51,2%) клинических случая (пробанды и члены их родословных, прошедшие весь комплекс клинических и лабораторных исследований согласно протоколу настоящего исследования). Были исключены из статистического анализа в виду низкой комплаэнтности пробандов и членов их родословных к сотрудничеству с

нейрогенетиком и отказом от выполнения протокола настоящего исследования 61/125 (48,8%) клинический случай.

Таким образом, общая выборка составила 64 человека, возраст которых варьировал от 6 до 81 лет: медиана возраста (Ме [Р25:Р75]) составила 30,5 [21: 48] лет, в том числе женщины 24/64 (37,5±1,5%), медиана возраста - 33,5 [24,5: 52,5] лет; мужчины 40/64 (62,5±0,7%), медиана возраста - 28,5 [20,5:47] лет. Возраст мужчин и женщин статистически значимо не различался (р=0,3546).

В соответствии с целью и задачами настоящего исследования, все анализируемые клинические случаи были разделены на 2 группы наблюдения: Критерии включения в I группу:

- мужчины и женщины;

- возраст от 0 до 90 лет;

- жители Красноярского края (имеющие постоянную или временную прописку в регионе);

- пробанды, состоящие на диспансерном учете у невролога с ННШМТ;

- пробанды с впервые установленным диагнозом ННШМТ.

Критерии исключения: -наличие нейропатий другого генеза (паранеопластические, дисметаболические, воспалительные, другие наследственные нейропатии);

- наркотическая, алкогольная и лекарственная зависимость;

- профессиональные интоксикации;

- клинически симптомные (больные) и асимптомные (носители мутантного гена) родственники больных с ННШМТ 1 и 2 степени родства

Критерии включения во 2 группу:

- мужчины и женщины;

- возраст от 0 до 90 лет;

- жители Красноярского края (имеющие постоянную или временную прописку в регионе);

- клинически симптомные (больные) родственники больных с ННШМТ 1 и 2 степени родства, у которых по нейрофизиологическим или генетическим исследованиям выявлены признаки ННШМТ;

- клинически асимптомные/малосимптоманые родственники больных с ННШМТ 1 и 2 степени родства (носители мутантного гена), у которых по нейрофизиологическим или генетическим исследованиям выявлены признаки ННШМТ;

- клинически и генетически здоровые родственники больных с ННШМТ 1 и 2 степени родства.

Критерии исключения:

- наличие нейропатий другого генеза (паранеопластические, воспалительные, дисметаболические, другие наследственные нейропатии);

- наркотическая, алкогольная и лекарственная зависимость;

- профессиональные интоксикации;

- родственники больных ННШМТ, не желающие принимать участие в исследовании.

Группы наблюдения были сопоставимы по поло-возрастным характеристикам и количеству человек (р>0,05).

1 группа - 26/64 (40,6±1,4%) чел.: пробанды, больные ННШМТ, возраст от 7 до 70 лет, медиана возраста - 40,5 [21:50] лет, в том числе: мужчины - 20/26

(77,0±1,0%), медиана - 39,5 [21:49] лет; женщины - 6/26 (23,0±6,0%), медиана возраста - 47 [22;59] лет. Статистически значимых различий больных по полу и возрасту не отмечено (р = 0,5629).

2 группа - 38/64 (59,4±0,8%) чел.: родственники пробандов 1 и 2 линии родства, возраст от 6 до 81 лет, медиана возраста составила 30,5 [25:47] лет, в том числе: мужчины - 20/38 (52,6±1,7%), медиана возраста - 25,5 [19:41] лет; женщины - 18/38 (47,4±1,9%), медиана возраста - 30,0 [26:51] лет. Статистически значимых различий больных по полу и возрасту не отмечено (р = 0,2665).

- 2а подгруппа - 28/38 (73,6±0,8%) клинически симптомных родственников пробанда 1 и 2 линии родства (больные ННШМТ);

- 26 подгруппа - 3/38 (7,9±2,2%) клинически асимптомных носителя мутантного гена, у которых по данным ЭНМГ или ДНК выявлены признаки ННШМТ;

- 2в подгруппа - 7/38 (18,5±2,3%) клинически и генетически здоровых родственников больных ННШМТ.

Социально-гигиенические и клинико-диагностические учетные признаки для единиц наблюдения были получены из впервые созданного в Красноярском крае регистра больных ННШМТ и путем выкопировки данных из статистических форм № 003/у, № 025/у-87, № 027у, № 112/у. Клинические данные получены в процессе непосредственного обследования больных.

Соматическое исследование включало измерение АД (мм.рт.ст), исследование пульса (ЧСС за 1 мин.), аускультация легких, пальпация и перкуссия живота, измерение веса и роста, измерение обхвата талии, диаметра верхних и нижних конечностей (с помощью сантиметровой ленты).

Клинико-генеалогический анализ родословных: выяснялось наличие семейной отягощснности по ННШМТ, уточнялся тип наследования, проводился расчет генетического риска развития заболевания для пробанда, его потомков и родственников.

Стандартное неврологическое обследование: исследовались черепно-мозговые нервы; двигательная сфера (исследование мышечного тонуса, исследование мышечной силы, включая стойку и ходьбу на носках и пятках, исследование сухожильных рефлексов с помощью неврологического молоточка); чувствительная сфера (исследование болевой чувствительности с помощью неврологического валика, тактильной - с помощью монофиламента ТЫо-£ее1 10 г, УШШШ ОтЬН& Со. КО, Германия, температурной - с помощью тип-терма VIAR.TR.IS ОтЬН& Со. КО, Германия, вибрационной - с помощью градуированного камертона 128 Гц, KaWe, Германия, суставно-мышечного чувства); координаторная сфера.

Рис. 1. Методика исследования вибрационной чувствительности с помощью «Вибротестер-МБН» (Москва, РФ) у больных с ННШМТ [фото автора, 2010]: А - на дистальных отделах верхних (шиловидные отростки) конечностей; Б - на дистальных отделах нижних (наружные лодыжки) конечностей

Нейрофизиологическое обследование: стимуляционная электронейро-миография: исследование амплитуды М-ответа, скорости проведения импульса по чувствительным и двигательным волокнам периферических нервов верхних и нижних конечностей), игольчатая электромиография мышц дистальных отделов верхних и нижних конечностей (электронейромиограф «Нейро-МВП», Нейрософт, г. Иваново); с целью оптимизации ранней диагностики генетически детерминированной демиелинизации периферических нервов нами впервые усовершенствована, адаптирована и внедрена в практику врача невролога методика компьютерной паллестезиометрии на отечественном диагностическом оборудовании «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 с использованием оригинального устройства для крепления датчика «Вибротестера-МБН» ВТ-02-1 (Патент № 83906 от 27.06.2009г.) (рис. 1 А, Б).

Молекулярно-генетическое исследование проводилось совместно с лабораторией молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск: выделение ДНК из свежей крови сорбционным методом, используя комплект реагентов «ДНК-сорб-В» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва), детекция дупликации гена периферического белка миелина (РМР22) на хромосоме 17р 11.2-12, используя реагенты фирменного набора «CMT-dup» (ООО «Центр Молекулярной генетики», Москва).

Выявление возможных причин поздней диагностики ННШМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию, и существующих проблем по оказанию лечебно-диагностической помощи этой категории больных осуществлялось методом анализа данных статистических форм № 003/у, № 025/у-87, № 027у, № 112/у, возраста дебюта клинических симптомов, возраста первичной диагностики заболевания.

Оценка качества жизни обследуемых проводилась с использованием опросников и шкал, принятых в клинической неврологической практике, как за рубежом так и в РФ: госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) Zigmond A.S. (1993), Европейский Опросник Качества Жизни - 5 направлений (EuroQ - 5 D) Walker S. (1998), шкала Ренкин (Scale Renkin) Renkin J. (1992), Батарея Тестов Функциональных Ограничений Ранд (RFLB) Stewart А. (2000) и результатов объективного клинического обследования.

Результаты исследования вносились в «Карту обследования больного», разработанную нами в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. Исследование и информированное согласие пациента было одобрено Локальным этическим комитетом ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ.

Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей. Данные для вариационных рядов с непараметрическим распределением описаны в виде медианы и перцентилей. Вид распределения определялся с помощью критерия Шапиро-Уилкса. В качестве характеристики границ ожидаемых отклонений рассчитывался 95% доверительный интервал. Для сравнения параметрических (количество нормально распределённых признаков) данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента с учетом параметра равенства дисперсий. Межгрупповое сравнение значимости, при непараметрическом распределении, связанных клинических и параклинических параметров проводилось с помощью парного критерия Уилкоксона, а при несвязанных выборках - критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости тестов определен при р < 0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA v. 7.0 (StatSoft, USA). При проведении статистической обработки данных и интерпретации полученных результатов учитывали современные международные требования к представлению результатов статистического анализа в статьях и диссертациях на соискание ученой степени (Реброва О.Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

1. Клинико-генетическая характеристика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута

Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута была диагностирована нами у 57 больных из 25 семей. Больные женского пола составили 21/57 (36,8±1,8%) чел., мужского пола - 36/57 (63,2±0,8%) чел. Возраст больных варьировал от 6 до 81 года. Медиана возраста составила 32,0 [21:48] года. Медиана возраста женщин - 45,0 [25:54] лет; мужчин - 27,0 [18,5:47] лет. Статистически значимых различий возраста больных от пола не выявлено (р=0,139б).

При анализе жалоб больных в клинической симптоматике дебюта преобладал синдром двигательных (статико-локомоторных) нарушений в виде слабости скелетных мышц, преимущественно дистальных отделов нижних конечностей и нарушений ходьбы - 75,4±0,5% случаев. В объективной неврологической симптоматике на момент обследования преобладали нарушения всех видов чувствительности. При этом на ранних стадиях, в первую очередь, страдала вибрационная чувствительность (85,7±0,9% случаев). Двигательные нарушения проявлялись в виде угнетения физиологических сухожильных и периостальных рефлексов, преимущественно ахиллова рефлекса - 91,2±0,1% случаев, вторичных деформаций стоп - 70,2±0,6% случаев, нарушений ходьбы -в 85,9±0,2% случаев.

В целом, при оценке результатов комплексного обследования болных с ННШМТ в 94,7±0,1% случаев отмечено преобладание моторно-сенсорного типа нейропатии. Сенсорная нейропатия была диагностирована в 3,5±0,7% случаев, моторная - в 1,8±0,8% случаев.

В этих семьях при клинико-генеалогическом анализе родословных отягощенный семейный анамнез по ННШМТ отмечен в 93,0±0,1% случаев, с преобладанием аутосомно-доминантного типа наследования в - 91,2±0,1% случаев. В результате ДНК-тестирования, проведенного 59,6±0,9% обследуемых, дупликации гена РМР22 обнаружена у 50,0±2,0% больных, что позволило нам диагностировать у них ННШМТ 1А типа, причем в 6,0±0,05% случаев на основании генетического исследования диагноз был выставлен впервые на доклинической стадии развития заболевания, что позволило своевременно начать проведение комплекса профилактических мероприятий.

2. Характеристика состояния вибрационной чувствительности у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута

По данным классического исследования (камертональной пробы) нарушения вибрационной чувствительности на ранней стадии развития заболевания были зафиксированы у 64,3±2,0% больных ННШМТ. В то же время, по результатам оптимизированной нами методики компьютерной паллестезиометрии с использованием оригинальной модификации расстройства вибрационной чувствительности, свидетельствующие о поражении миелиновой оболочки периферических нервов, выявлены у 85,7±0,9% больных ННШМТ, включая малосимптомных носителей причинной генной мутации. При клинической интерпретации результатов компьютерной палестезиометрии у больных с ННШМТ и членов их родословных в качестве контрольных показателей вибрационной чувствительности на дистальных отделах нижних конечностей нами использован референсный коридор к отечественному диагностическому оборудованию «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (МБН, Москва), разработанный на базе кафедры медицинской генетики и клиничексой нейрофизиологии ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.йно-Ясенецкого (Киричкова Г.А., 2008, Курумчина О.Б., 2009) (табл. 1, рис.2 А).

Мы предположили, что с учетом того, что при ННШМТ нарушение вибрационной чувствительности происходит за счёт поражения толстых миелинизированных волокон АВ типа, а не тонких слабо миелинизированных волокон, расположенных в концевых фалангах пальцев, идеальной точкой исследования вибрационной чувствительности с дистальных отделов верхних конечностей является шиловидный отросток локтевой кости. Эта точка расположения датчика вибротестра впервые предложена нами при проведении компьютерной паллестезиометри с использованием диагностического оборудования «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (МБН, Москва) как дополнительная активная точка диагностики нарушений вибрационной чувствительности при ННШМТ, помимо ранее предложенных точек на концевой фаланге указательного пальца на верхних конечностях и наружных лодыжек на нижних конечностях. Это побудило нас к разработке референсных коридоров вибрационной чувствительности для компьютерной палестезиометрии с шиловидных отростков

локтевых костей (дистальные отделы периферических нервов верхних конечностей) для данного оборудования (табл. 2, рис. 2 Б).

Таблица 1

Границы вибрационной чувствительности на дистальных отделах нижних

конечностей в контрольной и сопоставимой группах _(«Вибротестер-МБН» ВТ-02-1)__

Частота вибрации Контрольная группа (П|=47) Сопоставимая группа (п2=40) Критерий Манна-Уитни

Ме [Р25: Р75] Ме [Р25:Р75]

8 Гц -2 -9: 1 15 11:24 р<0,01

16 Гц -5 -10:0 24 9:24 р<0,01

32 Гц -1 -6:4 22 6: 30 р<0,01

64 Гц -3 -9: 1 30 12:30 р<0,01

128 Гц -1,5 -7: 3,5 20 9:30 р<0,01

250 Гц 0 -7:6 24 8:24 р<0,01

500 Гц 7 -2: 15,5 24 13:24 р<0,05

Таблица 2

Границы вибрационной чувствительности на дистальных отделах верхних конечностей в контрольной и сопоставимой группах _(«Вибротестер-МБН» ВТ-02-1)__

Частота вибрации Контрольная группа (п 1=47) Сопоставимая группа (п2=40) Критерий Манна-Уитни

Ме [Р25: Р75] Ме [Р25: Р75]

8 Гц -1 -4:7 5 -3: 14,5 р<0,01

16 Гц 0 -7:6 6 -2: 17 р<0,01

32 Гц 0 -4:8 5,5 -2:21 р<0,01

64 Гц 5 -4: 12 14 -1:22 р<0,01

128 Гц 1 -3:7 10,5 1:21 р<0,01

250 Гц 6 -9: 12 14,5 3:24 р<0,01

500 Гц 9 4: 18 16 3:24 р<0,05

Для этой цели нами проведено исследование состояния вибрационной чувствительности с предложенной дополнительной точки (шиловидный отросток) у добровольцев (контрольная группа), не имеющих патологии со стороны периферической нервной системы (по данным анамнеза и

неврологического осмотра), в количестве 47 человек обоего пола, в возрасте от 21 до 50 лет, средний возраст - 26,96±6,32 лет (Рационализаторское предложение «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» № 2502 от 14.12.2010 г.). Показатели вибрационной чувствительности на дистальных отделах нижних (табл. 1) и верхних (табл. 2) конечностей в контрольной группе статистически значимо отличались от таковых в сопоставимой группе (у больных с ННШМТ и членов родословной пробандов -малосимптомных носителей причинной мутации гена периферического белка миелина) (рис. 2, 3).

Частота вибрации, Гц " Частота виврации, Гч

Рис. 2. Референсные коридоры показателей вибрационной чувствительности с дистальных отделов верхних и нижних конечностей у здоровых добровольцев относительно таковых у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута для «Вибротестера- МБН» ВТ-02-1 (МБН, Москва): А - дистальные отделы нижних конечностей (лодыжки);

Б - дистальные отделы верхних конечностей (шиловидные отростки); пунктирные линии - референсные коридоры показателей вибрационной чувствительности; сплошные линии - вибрационная чувствительность у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута.

Камерун | ВИфогеслер Шгсадеъй атрослск лаошсй каст

Камертон | В^раюсгер НЬружоя лэдьмка

Рис. 3. Чувствительность методик (камертональной пробы и компьютерной паллестезиометрии) на начальных стадиях наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута: ** - р < 0,01 (парный критерий Уилкоксона).

С помощью методики компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 на ранней стадии развития заболевания клинически значимые нарушения вибрационной чувствительности на дистальных отделах нижних конечностей (лодыжки) выявлялись на 21,4±1,2% чаще по сравнению с классическим камертональным методом, на дистальных отдела верхних конечностей на 23,2±1,2% чаще (рис. 3), что доказывает высокую чувствительность данного метода в диагностике нарушений вибрационной чувствительности при ННШМТ уже на начальных стадиях развития заболевания и целесообразность его внедрения на уровне амбулаторно-поликлинического и стационарного звена здравоохранения.

Таким образом, применение модифицированной методики компьютерной паллестезиометрии с использованием дополнительных точек исследования на дистальных отделах верхних и нижних конечностей позволило нам во второй сопоставимой группе (асимптомные/малосимптомные носители причинной мутации гена периферического белка миелина) диагностировать генетически детерминированную миелинопатию на ранних стадиях ее развития и выделить пациентов, подлежащих последующему молекулярно-генетическому тестированию - ДНК-диагностике (р<0,05).

3. Анализ причин поздней диагностики наследственной нейропатией

Шарко-Мари-Тута

При анализе базы данных показано, что в трети (33,3±0,2%) случаев диагноз ННШМТ был установлен нами впервые в ходе активного обследования малосимптомных родственников - носителей мутантного гена белка периферического миелина. Медиана возраста дебюта симптомов составила -14,4 [10:25] лет. Медиана возраста больных на момент постановки диагноза - 26,0 [15:42] лет. Статистически значимых различий возраста больных от пола не выявлено (р=0,139б). Данные показатели согласуются с большинством мультицентровых исследований (А1г1га А. Б., 2005).

Таким образом, медиана времени от момента появления первых симптомов до постановки клинического диагноза составила 7,0 [4:16] лет, что обусловило первичную диагностику ННШМТ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения на поздних стадиях развития заболевания, осложненных выраженными изменениями конечностей (контрактуры суставов, выраженные амиотрофии, нарушения передвижения и др.), когда реабилитационные мероприятия наименее эффективны. Это может быть обусловлено низкой настороженностью врачей первичного звена здравоохранения в отношении диагностики наследственной нервно-мышечной патологии, в целом, и ННШМТ, в частности: 75,0±0,5% больных, имеющих отягощенный семейный анамнез по ННШМТ, ранее не были активно обследованы с целью своевременной диагностики данного наследственного заболевания. Нами отмечено отсутствие междисциплинарного подхода в диагностике и ведении больных с ННШМТ: в 94,0±0,1% случаях пациенты не направлялись на консультацию к нейрогенетику, медицинскому генетику Красноярского Краевого консультативно-диагностического центра, врачу ортопеду). С другой стороны, отмечено нежелание больных (пробандов) и асимптомных/малосимптомных членов их родословных к сотрудничеству с

врачом неврологом и нейрогенетиком (медицинским генетиком): 48,8±0,5% клинических случаев были исключены из статистического анализа в связи с отказом осмотренных нами индивидуумов от последующего активного комплексного обследования. Несмотря на доступность в нашем регионе молекулярно-генетического тестирования на выявление причинной генной мутации ННШМТ 1А, 47,0±1,2% пациентов отказались от проведения данного скринингового обследования, боясь узнать лабораторное подтверждение наличия у себя или членов своей семьи, включая детей и внуков, данной наследственной патологии. Это может быть связано с социальной стигматизацией людей с наследственными заболеваниями, в том числе страдающих ННШМТ, и их желанием не афишировать факт наличия прогрессирующего наследственного заболевания, прослеживающегося в семье. В абсолютном большинстве случаев (89,1±0,2%) пациенты для осмотра и обследования были вызваны нами активно. Только 10,9±4,0% больных были обследованы нами в результате их самостоятельного обращения. Все больные были поставлены нами на диспансерный учет в Неврологическом центре эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники, из них 29,8±2,2% - не являлись на очередной диспансерный осмотр.

Учитывая возраст дебюта ННШМТ, прогредиентный тип течения, приводящий к инвалидизации больных молодого трудоспособного возраста (Ьирз1а .Ш., 1992), диагностику заболевания на поздних стадиях развития патологического процесса отмечался высокий уровень инвалидизации больных (40,4±1,6% случаев).

При оценке качества жизни больных ННШМТ, сопоставляя результаты объективного клинического осмотра и опросников, заполняемых пациентами, мы наблюдали значительные расхождения: при объективном осмотре 85,9±0,2% больных были выявлены выраженные парезы стоп и кистей, амиотрофии дистальных отделов нижних (преимущественно) и верхних конечностей, нарушающие функцию ходьбы и являющиеся противопоказанием к управлению автомобилем. Однако при анкетировании лишь 66,8±0,7% больных, имеющих данные инвалидизирующие осложнения ННШМТ, отметили существующие нарушения функции передвижения и самообслуживания, только 21,1±3,0% больных отказались от управления автомобилем. Трое больных (4,7%), имеющих медицинские противопоказания к управлению автомобилем, тем не менее, управляли транспортным средством не только в целях своего передвижения, но и для получения личного дохода («таксовали»), хотя имели высокий риск и реальные ДТП в анамнезе. Тем не менее, пациенты отмечали, что неврологами ЛПУ им продлевались медицинские справки при прохождении транспортной комиссии. Полученные результаты свидетельствуют о снижении критики больных ННШМТ к своему состоянию здоровья (анозогнозии), а также указывают на существующие сбои при медицинском освидетельствовании пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями. Депрессивный синдром (угнетенное настроение) отмечен пациентами лишь в 5,0±0,7% случаев, однако при дополнительном нейропсихологическом тестировании у 73,6±0,5% больных выявлено тревожно-депрессивные расстройства. На занятия любимым делом (в т.ч., работа по профессии) указали 66,7±0,7% больных, на ограничение способности выполнять работу по домашнему хозяйству - 28,1±2,3% (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная оценка качества жизни больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута и данных объективного обследования.

Функция ограничена или нарушена по состоянию здоровья. Объективный осмотр (Я±ц% случаев) Анкетирование (Я±ц% случаев)

Ходьба, подъем по лестнице. 85,9±0,2% 66,8±0,7%

Занятий спортом, активные физической нагрузки. 34,0±2,0% 36,8±1,8%

Самообслуживание (одевание одежды, застегивание пуговиц и замков, бритье) 24,0±2,6% 21,1 ±3,0%

Ведение домашнего хозяйства 11,0±4,9% 28,1 ±2,3%

Управление автомобилем 84,2±0,3% 21,1 ±3,0%

По данным тестирования с использованием шкал и опросников, качество жизни обследуемых на развернутой стадии заболевания было значительно снижено в 100% случаев. Несмотря на это, при анализе амбулаторных карт больных ННШМТ, в плане лечебно-профилактических мероприятий нами не найдено рекомендаций о проведении комплекса физиолечения, ЛФК, использовании ортезов, больным не проводилась психотерапевтическая помощь. В индивидуальных программах реабилитации инвалидов в 100% случаев отсутствовали рекомендации по использованию ортезов.

Веем больным (100%) нами впервые были даны рекомендации по диете, активному образу жизни, выбору спорта, проведено обучение комплексу упражнений лечебной гимнастики, рекомендован комплекс физиопроцедур, способствующих снижению темпов прогрессирования заболевания. Однако только в 18,0±3,4% случаях больными (преимущественно детьми - при хорошей комплаэнтности родителей) эти рекомендации были выполнены. Нами впервые были индивидуально подобраны ортезы 20,0±1,1% больным в связи с имеющимися нарушениями локомоторных функций из-за грубых парезов стоп (степпажа), но из-за сниженной критики к тяжести своего состояния лишь 52,0±5,7% из них стали использовать подобранные ортезы и отметили положительный результат в виде улучшения локомоторных функций, более уверенной походки, уменьшения числа падений. Таким образом, только комплексный подход к решению проблемы помощи лицам, страдающим ННШМТ, и своевременное проведение лечебно-диагностических и медико-социальных мероприятий могут уменьшить трудовые потери путем снижения уровня инвалидизации людей молодого трудоспособного возраста с данной нозологией.

4. Разработка алгоритмов диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута

С целью повышения информированности врачей о методах ранней диагностики ННШМТ и оптимизации лечебно-диагностической помощи изучаемой категории больных (пробандов) и членам их семьи нами были

разработаны и внедрены в практическое здравоохранение Красноярского края алгоритмы диагностики ННШМТ (рис. 4, 5).

Жалобы на онемение, боли и слабость в мышцах конечностей, нарушение ходьбы

I

НЕТ, но есть больные родственники с ШМТ

1

ДА

1 1

Кпинико-генеалогический анализ (определение типа наследования, расчет генетического риска)

1 1

Неврологический осмотр с попимодальным исследованием поверхностных и глубоких видов чувствительности (симметричная полинейропатия и/или периферические парезы)

I I

ДА НЕТ

I I

Компьютерная лаллестезиометрия дистальных отделов верхних и нижних конечностей (выявление нарушений вибрационной чувствительности)

1 I

ДА НЕТ

I 1

Стимупяционная ЭНМГ нервов верхних и нижних конечностей (СРВм, СРВс) (признаки атональной и/или демиелинизирующей, моторной и/или сенсорной нейролатии)

4

ДА 1

Игольчатая ЭМГ потенциально пораженных мышц конечностей (вторично-мышечный процесс, невральный уровень поражения)

ШМТ

I

ДНК-типирование

I

НЕТ

I

Выявлены причинные мутации

Диспансернге наблюдение нейрогенетика

Группа риска по развитию ШМТ 1

ДНК-типирование 1

Не выявлены причинные мутации

Дифференциальнаядиагнхтика с другими полинейропатиями

Рис. 4. Алгоритм первичной диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута.

Жалобы на онемение, парестезии, слабость в мышцах конечностей, нарушение ходьбы

Неврологический осмотр с пояимодальным исследованием поверхностных и глубоких видов чувствительности, компьютерная паллестезиометрия, выявление полинейролатии

Клинико-генеашческий анализ

I I

Наследственность не отягощена

Наследственность отягощена ¡ОД, АР, Х-сцепленный типы наследования)

Исключение друга возможных причин развития полинейролатии: ¡ия глюкозы в крови иммунный статус

ш веществ

(алкоголь, свинец, тещ ФОС и др.) на лроизводствые ив быту

■Хроническая лучевая терапия •Химиотерапия при онкологических заболеваниях ■ Травмы конечтоей, хирургические операции на конечностях,

Не выявлены другие причины полинейролатии

Выявлены другие причины лолинейратии

Другая полинейропатия

Спорадический случай ШМТ?

Исключение других наследственных нейро-мышечных заболеваний:

■ Проведение стимупяционной ЭНМГ (норма или демиелинизирующая нейропатия при приходящих параличах и!или чувствительных расстройствах в результате инадекватной компрессии)

■ Проведение игольчатой ЭМГ (нейронапьный, мышечгый

- Исследование в крови уровня ферментов КФШ, ЛДГ-5

(повышение в сотни, тысячи раз от нормы) ■ Исследование координаторных нарушений (выраженная мозжечковая атаксия)

1 I

Другое наследственное нейро-мышечное заболевание

НЕТ

! 1

Полинейропатия смешанного генеза

Рис. 5. Алгоритм дифференциальной диагностики наследственной нейропатии

Шарко-Мари-Тута.

На базе ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого проведены циклы тематического усовершенствования врачей по медицинской генетике (Красноярск, Железногорск, Республика Тыва, г. Кызыл), где в 2010-2011 гг. в педагогический процесс были внедрены учебные пособия для врачей «Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута», «Наследственная нейропатия с тенденцией к параличам от сдавления» и «Алгоритмы диагностики ННШМТ». В результате проведенных нами мероприятий врачами первичного звена здравоохранения Красноярского края в 2011 году на консультацию к нейрогенетику для проведения комплексного диагностического обследования, включая компьютерную паллестезиометрию, были активно направлены 10,9±4,0% пациентов с подозрением на ННШМТ, что позволило диагностировать заболевание на ранних стадиях развития патологического процесса.

Таким образом, проведенное исследование позволяет признать доказанной выдвинутую нами гипотезу о высокой диагностической значимости метода компьютерной паллестезиометрии с использованием оригинальной модификации отечественного диагностического оборудования «Вибротестер -МБН» ВТ-02-1 для ранней диагностики ННШМТ у больных (пробандов) и асимптомных/малосимптомных членов родословной, являющихся носителями причинной генной мутации белков периферического миелина, что позволяет своевременно начать лечебно-реабилитационные мероприятия и, тем самым, снизить темпы прогрессирования генетически детерминированного патологического процесса и улучшить качество жизни больных, страдающих ННШМТ.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая характеристика ННШМТ: в 94,7±0,1% случаев преобладал моторно-сенсорный тип нейропатии, в 3,5±0,7% случаев - сенсорной тип, в 1,8±0,8% случаев - моторный тип нейропатии. Отягощенный семейный анамнез по ННШМТ отмечен в 93,0±0,1% случаев, аутосомно-доминантный тип наследования прослеживался в 91,2±0,1% случаев.

2. Установленными нами причинами поздней диагностики ННШМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию (на примере Красноярского края) были:

- нежелание больных и членов их семей к сотрудничеству с врачом-неврологом: 48,8±0,5% клинических случаев исключены из статистического анализа в связи с отказом от активного комплексного обследования, в 47,0±1,2% случаев больные и асимптомные/малосимптомные члены их семей, имеющие выраженные нарушения вибрационной чувствительности по результатам компьютерной паллестезиометрии, отказались от молекулярно-генетического исследования;

- низкая настороженность врачей первичного звена здравоохранения нашего региона в отношении диагностики: ННШМТ - 75,0±0,5% случаев (асимптомные/малосимптомные больные, имеющие отягощенный семейный анамнез по ННШМТ, не были активно

обследованы с целью ранней диагностики данного наследственного заболевания);

- отсутствие междисциплинарного подхода в диагностике и ведении больных с ННШМТ - 94,0±0,1% случаев (пациенты не направлялись на консультацию к медицинскому генетику, нейрогенетику, ортопеду).

3. Модифицированная методика компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 имеет статистически значимую большую чувствительность по сравнению с классическим камертональным методом на ранней стадии развития заболевания: 85,7±0,9% случаев против 64,3±2,0% случаев - на нижних конечностях, 35,7±2,7% случаев против 14,3±2,5% случаев - на верхних конечностях соответственно.

4. Разработанные и внедренные в практическое здравоохранение на уровне амбулаторно-поликлинического звена Красноярского края диагностические алгоритмы и учебно-методические пособия способствовали повышению информированности врачей о методах ранней диагностики ННШМТ (за период настоящего исследования 10,9±4,0% пациентов с подозрением на ННШМТ были активно направлены врачами первичного звена здравоохранения на консультацию к нейрогенетику для проведения комплексного обследования и компьютерной паллестезиометрии).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам-неврологам первичного звена здравоохранения для раннего выявления ННШМТ у асимптомных/малосимптомных носителей причинной генной мутации рекомендуется применять разработанные нами алгоритмы диагностики данного наследственного нейромышечного заболевания, что позволит своевременно провести лечебные и реабилитационные мероприятии, снизить темпы прогрессирования ННШМТ и развития инвалидизирующих осложнений (амиотрофий, парезов, контрактуры стоп и кистей).

2. Врачам неврологам и врачам функциональной диагностики для скрининга ННШМТ в отягощенных семьях и оценки темпов прогрессирования заболевания рекомендуется использовать комплексное полимодальное исследованию поверхностных и глубоких видов чувствительности в сочетании с компьютерной паллестезиометрией на аппарате «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1.

3. Семейным врачам, педиатрам, неврологам на уровне первичного звена здравоохранения Красноярского края при диспансерном наблюдении пациентов, страдающих ННШМТ, для уточнения типа наследования данного заболевания в отягощенных семьях и выявления носителей причинной мутации гена белка периферического миелина, рекомендуется применять клинико-генеалогический метод (метод родословных) и молекулярно-генетическое тестирование мутаций гена РМР22. на хромосоме 17.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Глущенко, Е.В. Диагностика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута у детей / Е.В. Глущенко // Материалы III Сибирского конгресса «Человек и лекарство». - Красноярск, 2009. - Т.1. - С. 62-66.

2. Глущенко, Е.В. Диагностика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1 типа / Е.В. Глущенко, H.A. Шнайдер, Е.А. Козулина // Вестн. РАМН. - 2009. - № 25. - С. 394.

3. Глущенко, Е.В. Лечение и реабилитация больных наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута / Е.В. Глущенко, H.A. Шнайдер, Е.А. Козулина // Вестн. новых мед. технологий. Приложение. - Тула, 2009. - Т. XVI, № 2. - С. 57-58.

4. Клинико-эпидемиологическая характеристика полинейропатий в ЗАТО Железногорск за 2008 год / Л.В. Кантимирова, Е.А. Кантимирова, Е.В. Глущенко и др. // Вестн. клинич. больницы № 51. - 2009. - № 5. - С. 3134.

5. Междисциплинарный подход к ведению больных с наследственной нейромышечной патологией с поражением миокарда и проводящей системы сердца / H.A. Шнайдер, В.А. Шульман, Е.В. Глущенко и др. // Актуальные вопросы неврологии: матер. V Межрег. науч.- практ. конф., посвящ. смежным вопросам неврологии и нейрохирургии. — Томск, 2008. -№5.-С. 111-115.

6. Междисциплинарный подход к диагностике смешанных форм нейропатий в ЗАТО Железногорск Красноярского края / Е.В. Глущенко, Е.А. Кантимирова, Е.А. Козулина и др. // Вестн. клинич. больницы № 51. -2009. - № 5. - С. 52-55.

7. Метод компьютерной паллестезиометрии - новый метод в диагностике различных форм невропатии / Г.А. Киричкова, Е.В. Глущенко, Е.А. Кантимирова и др. // Вестн. новых мед. технологий. Приложение. - Тула, 2009. - Т. XVI, № 2. - С. 94-95.

8. Методы диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1 типа / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Козулина и др. // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII Всерос. науч.-практ. конф. неврологов. - СПб., 2009. - № 1. - С. 108.

9. Наследственная нейропатия: эпидемиология, классификация, особенности течения / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Кантимирова и др. // Вестн. НГУ. Сер.: Биология, клинич. медицина. -2009.- №4.-С. 152-159.

10. Проблемы эпидемиологических исследований злокачественной гипертермии в Российской Федерации / H.A. Шнайдер, В.А. Шнайдер, Е.В. Глущенко и др. // Вестн. клинич. больницы № 51. - 2011. - № 1. - С. 17-20.

11. Структура и эпидемиологическая характеристика полинейропатий в ЗАТО Железногорск / Е.А. Кантимирова, H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко и др. // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII Всерос. науч.-практ. конф. неврологов. - СПб., 2009. - №1. - С. 46.

12. Функциональная диагностика нарушений температурной чувствительности и терморегуляции при полинейропатиях / H.A.

Шнайдер, М.М. Петрова, Е.В. Глущенко и др. // Функциональная диагностика. - 2009. - №1. - С. 73-78.

13. Чувствительность компьютерной паллестезиометрии на дистальных отделах нижних конечностей при клинической симптомной наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, О.Б. Курумчина и др. // Функциональная диагностика. - 2010. -№ 1. - С. 30-35.

14. Шнайдер H.A. Чувствительность компьютерной паллестезиометрии на дистальных отделах верхних конечностей при наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко // Современные медицинские технологии. - 2011. - № 6. - С. 65-67.

15. Шнайдер, H.A. Алгоритмы диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тутта. / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко. - Красноярск: Альтернатива-С, 2011.- 36 с.

16. Шнайдер, H.A. Ведение и реабилитация пациентов с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко // Комплексная реабилитация: наука и практика. - 2010. - № 1. - С. 70-79.

17. Шнайдер, H.A. Диагностическая значимость метода компьютерной паллестезиометрии на дистальных отделах нижних конечностей при клинически симптомной наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко // Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы: матер, науч.-практ. конф. - Тверь, 2010. -С. 114-120.

18. Шнайдер, H.A. Наследственная нейропатия - гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний нервной системы / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко // Вестн. клинич. больницы № 51. - 2009. -№ 4. - С. 17-23.

19. Шнайдер, H.A. Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления / H.A. Шнайдер, Е.А. Кантимирова, Е.В. Глущенко и др. -Красноярск: Гротеск, 2010,- 67 с.

20. Шнайдер, H.A. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Кантимирова и др. - Красноярск: Гротеск,

2010,- 105 с.

21. Шнайдер, H.A. Наследственные нейропатии / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Козулина // Актуальные вопросы неврологии: матер. V Межрег. науч.-практ. конф., посвящ. смежным вопросам неврологии и нейрохирургии - Томск, 2008. - № 5,- С. 88-94.

22. Шнайдер, H.A. Оценка качества жизни больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута в Красноярском крае / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Козулина // Бюл. Сиб. медицины. -

2011.- №2. -С. 57-62.

23. Шнайдер, H.A. Социальная дезадаптация больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута на примере Красноярского края / H.A. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Козулина // Восстановительная медицина XXI века: матер. II Сиб. конф., посвящ. 80-летию со дня рожд. акад. МАН ВШ Руднева В. А. - Красноярск: Версо, 2010. - С. 219-224.

24. Шнайдер, H.A. Эпидемиология и структура полинейропатий в ЗАТО Железногорск Красноярского края за 2008 год / H.A. Шнайдер, Е.А.

Кантимирова, Е.В. Глущенко // Актуальные проблемы клинической неврологии: матер, всерос. юбил. науч.-практ. конф. - СПб., 2009. - С. 26.

25. Эпидемиологическая характеристика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута / Н.А. Шнайдер, Е.В. Глущенко, Е.А. Козулина и др. // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII Всерос. науч.-практ. конф. неврологов. - СПб., 2009. - № 1 - С. 108-109.

26. Эпидемиология периферической нейропатии в России и за рубежом / Н.А. Шнайдер, Е.А. Кантимирова, Е.В. Глущенко и др. // Вести. НГУ. Сер.: Биология, клинич. медицина. - 2009. - № 3. - С. 139-142.

27. Method of computer esthesiometry on distal parts of the lower extremities in diagnostics of Charcot-Marie-Tooth disease / N.A. Shnayder, E.V. Gluschenko, D.V. Dmitrenko et al. // Med. Health Sci. J. - 2010. - Vol. 3. - P. 20-24.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

АД Артериальное давление

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТП Дорожно-транспортное происшествие

ИПО Институт последипломного образования

ЛПУ Лечебно-профилактическое учреждение

ННШМТ Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута

ЧСС Частота сердечных сокращений

РМР22 Белок периферического миелина 22

Лицензия ПЛД № 40-12 от 17.12. 1999г. Сдано в печать 24.09.2011 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная №1. Печать офсетная. Объем 1,5 физ.печ.Л- Заказ № 1132 Тираж ЮОэкз. 660013 г.Красноярск, ул. Калинина, 60 ККМИАЦ ОИиПД

Актуальность темы. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута (ННШМТ) является наиболее распространенной клинической формой наследственных полинейропатий. Примерно 20% всех больных с клиникой нейромышечного заболевания и/или хронической периферической нейропатии имеют ННШМТ 1 типа. Однако общее число больных, страдающих ННШМТ, по данным различных источников, существенно отличается [3, 4, 15, 17, 18, 19]. Это обусловлено трудностями ранней клинической диагностики заболевания в связи с его клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью [6, 7, 9,31,53, 103].

Наследственная нейропатия ШМТ поражает все расы и национальности без возрастных и тендерных различий, но чаще страдают люди молодого, трудоспособного возраста (20-30 лет) [5, 20, 32, 52, 83, 87]. Прогредиентное течение заболевания с быстрым развитием осложнений и отсутствием эффективного лечения у больных с ННШМТ приводит к снижению качества жизни и ранней инвалидизации [46, 47, 56, 63, 106, 140]. Однако ННШМТ не влияет на фертильность и продолжительность жизни больных, что обусловливает их значительное накопление в семьях и в популяции в целом [13, 16, 34, 35, 39, 45]. В отягощенных семьях профилактика ННШМТ основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике [23, 24, 26, 125, 126, 131].

Различные генетические типы ННШМТ клинически могут не различаться в связи с наличием значительного меж- и внутрисемейного полиморфизма и дифференцируются лишь на молекулярном уровне [14, 49, 58, 87, 88, 102]. В настоящее время картировано около 30 генов, ответственных за развитие ННШМТ, постоянно продолжается поиск новых локусов и генов-кандидатов [114, 115, 116, 117, 118, 134]. Но в связи с тем, что ДНК-диагностика является дорогостоящим методом диагностики в РФ, редко клинически поставленный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием [10, 11, 22, 25, 30, 40].

Несмотря на то, что в последние годы достижения нейрогенетики позволили далеко продвинуться в понимании механизмов развития ННТТТМТ и существенно расширить возможности её диагностики, выявление этого заболевания врачами первичного звена здравоохранения зачастую бывает уже на поздних стадиях развития патологического процесса, когда эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий низкая. Поэтому важным в ранней диагностике ННТТТМТ является междисциплинарный подход и настороженность в отношении данного заболевания у практикующих врачей (неврологов, педиатров, нейрогенетиков, врачей общей практики) [15, 26, 57, 109].

В ряде развитых зарубежных стран функционируют ассоциации, общества и фонды по оказанию медико-социальной помощи больным с ННТТТМТ и их семьям. Эти организации ведут активную исследовательскую работу по поиску новых генов-кандидатов, по разработке методов ранней диагностики и лечения данного заболевания, большое значение уделяется мероприятиям по социально-медицинской реабилитации больных с ННТТТМТ [46, 47, 69, 78, 90]. К сожалению, на территории РФ таких организаций нет, хотя исследовательские работы по клиническим, генетическим и эпидемиологическим особенностям различных форм ННТТТМТ в регионах (Республика Башкортостан, Воронежская область, Красноярск, Новокузнецк, Самарская область, Саратовская область, Томск и Томская область и др.) проводятся достаточно активно [1, 12, 15, 28, 35, 39]. Однако исследования по изучению клинико-генетической характеристики ННТТТМТ в таком экономически и территориально значимом регионе Сибири, как Красноярский край, ранее не проводились, что и побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - разработка научно-обоснованных алгоритмов лечебно-диагностической помощи больным с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута (на примере Красноярского края).

Основные задачи исследования:

1. Изучить клиническую характеристику и семейный анамнез у больных, страдающих ННШМТ.

2. Усовершенствовать раннюю диагностику ННШМТ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения, в том числе с внедрением модифицированной методики компьютерной паллестезиометрии.

3. Проанализировать причины поздней диагностики ННШМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию, и существующие проблемы по оказанию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи этой категории больных на примере Красноярского края.

4. Разработать и внедрить алгоритмы по оказанию лечебно-диагностической помощи больным с ННШМТ для врачей первичного звена здравоохранения.

Научная новизна. Впервые для ранней диагностики ННТТТМТ у больных и членов их родословной, являющихся малосимптомными носителями причинной генной мутации, модифицировано и адаптировано для нужд нейрогенетики отечественное диагностическое оборудование «Вибротестер -МБН» ВТ-02-1 (рационализаторское предложение «Оценка нарушения вибрационной чувствительности на нижних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» удостоверение №2491 от 14.05.20Юг, рационализаторское предложение «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» удостоверение № 2502 от 14.12.2010 г) на основе изучения клинико-генетической характеристики ННШМТ. Разработаны научно-обоснованные алгоритмы лечебнодиагностической помощи больным ННШМТ и членам родословной в семьях, отягощенных по данному заболеванию.

Практическая значимость. Внедрение усовершенствованного нами метода компьютерной паллестезиометрии на отечественном диагностическом оборудовании «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 в практическое здравоохранение на уровне г. Красноярска и Красноярского края, наряду с методиками стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ), позволило повысить качество и эффективность ранней диагностики генетически детерминированного поражения миелиновой оболочки периферических нервов у больных с ННШМТ и определить декретированную группу риска для отбора на последующее проведение ДНК-диагностики. Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение на городском и краевом уровнях методическое пособие по вопросам диагностики ННТТТМТ.

Внедрение результатов работы. Подготовлены и изданы учебные пособия для врачей (неврологов, нейрогенетиков, педиатров, участковых терапевтов, семейных врачей, ортопедов) «Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута» и «Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления» (Красноярск, 2010), методические рекомендации «Алгоритмы диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута» (Красноярск, 2011), рекомендованные ЦКМС КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого для системы последипломного образования врачей. Получены удостоверения на рационализаторские предложения «Оценка нарушения вибрационной чувствительности на нижних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» №2491 от 14.05.2010 г. и «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» № 2502 от 14.12.2010 г. Основные положения работы используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии

Института последипломного образования ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Результаты исследования внедрены в работу амбулаторно-поликлинических подразделений ФГУЗ КБ №51 ФМБА России (ЗАТО г. Железногорск Красноярского края), неврологического отделения стационара МУЗ ГБ №5 (г. Красноярск), Неврологического центра Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).

Положения, выносимые на защиту:

1. В Красноярском крае доминирует НШИМТ с аутосомно-доминантным типом наследования, что обусловило высокий риск накопления больных в семьях, отягощенных по данному заболеванию.

2. Модифицированный метод компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 является информативным методом ранней диагностики генетически детерминированной демиелинизации периферических нервов у больных с ННШМТ.

3. Прогредиентный тип течения, поздняя диагностика ННШМТ на стадии инвалидизирующих осложнений явились причиной снижения качества жизни у всех наблюдаемых пациентов, страдающих ННШМТ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на V Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), на III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009), на VIII Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2009), на Региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Полинейропатии. Современные методы диагностики и лечения» (Железногорск, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы» (Тверь, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), на II Сибирской конференции «Восстановительная медицина XXI века» (Красноярск, 2010), на IV научно-практической конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011); на заседании Проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Протокол № 4 от 30.06.2011 года) (Красноярск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук - 3, в международном англоязычном рецензируемом журнале - 1. Подготовлено и опубликовано 2 учебных пособия и 1 методическое пособие для системы последипломного образования врачей, утвержденные ЦКМС КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 1 пособие — для больных и членов их семей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 47 рисунками, 10 таблицами. Библиография включает 45 отечественных и 97 иностранных источников.

выводы

1. Клиническая характеристика ННТТТМТ: в 94,7±0,1% случаев преобладал моторно-сенсорный тип нейропатии, в 3,5±0,7% случаев - сенсорной тип, в 1,8±0,8% случаев - моторный тип нейропатии. Отягощенный семейный анамнез по ННТТТМТ отмечен в 93,0±0,1% случаев, аутосомно-доминантный тип наследования прослеживался в 91,2±0,1% случаев.

2. Модифицированная методика компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 имеет статистически значимую большую чувствительность по сравнению с классическим камертональным методом на ранней стадии развития заболевания: 85,7±0,9% случаев против 64,3±2,0% случаев - на нижних конечностях, 35,7±2,7% случаев против 14,3±2,5% случаев - на верхних конечностях соответственно.

3. Установленными нами причинами поздней диагностики ННТТТМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию (на примере Красноярского края) были:

- нежелание больных и членов их семей к сотрудничеству с врачом-неврологом: 48,8±0,5% клинических случаев исключены из статистического анализа в связи, с отказом от активного комплексного обследования, в 47,0±1-,2% случаев больные и асимптомные/малосимптомные члены их семей, имеющие выраженные нарушения вибрационной чувствительности по результатам компьютерной паллестезиометрии, отказались от молекулярно-генетического исследования;

- низкая настороженность врачей первичного звена здравоохранения нашего региона в отношении диагностики: ННТТТМТ - 75,0±0,5% случаев (асимптомные/малосимптомные больные, имеющие отягощенный семейный анамнез по ННТТТМТ, не были активно обследованы с целью ранней диагностики данного наследственного заболевания);

- отсутствие междисциплинарного подхода в диагностике и ведении больных с ННШМТ - 94,0±0,1% случаев (пациенты не направлялись на консультацию к медицинскому генетику, нейрогенетику, ортопеду).

4. Разработанные и внедренные в практическое здравоохранение на уровне амбулаторно-поликлинического звена Красноярского края диагностические алгоритмы и учебно-методические пособия способствовали повышению информированности врачей о методах ранней диагностики ННШМТ (за период настоящего исследования 10,9±4,0% пациентов с подозрением на ННШМТ были активно направлены врачами первичного звена здравоохранения на консультацию к нейрогенетику для проведения комплексного обследования и компьютерной паллестезиометрии).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам-неврологам первичного звена здравоохранения для раннего выявления ННТТТМТ у асимптомных/малосимптомных носителей причинной генной мутации рекомендуется применять разработанные нами алгоритмы диагностики данного наследственного нейромышечного заболевания, что позволит своевременно провести лечебные и реабилитационные мероприятии, снизить темпы прогрессирования ННШМТ и развития инвалидизирующих осложнений (амиотрофий, парезов, контрактуры стоп и кистей).

2. Врачам неврологам и врачам функциональной диагностики для скрининга ННТТТМТ в отягощенных семьях и оценки темпов прогрессирования заболевания рекомендуется использовать комплексное полимодальное исследованию поверхностных и глубоких видов чувствительности в сочетании с компьютерной паллестезиометрией на аппарате «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1.

3. Семейным врачам, педиатрам, неврологам на уровне первичного звена здравоохранения Красноярского края при диспансерном наблюдении пациентов, страдающих ННТТТМТ, для уточнения типа наследования данного заболевания в отягощенных семьях и выявления носителей причинной мутации гена белка периферического миелина, рекомендуется применять клинико-генеалогический метод (метод родословных) и молекулярно-генетическое тестирование мутаций гена РМР22. на хромосоме 17.