Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оптимизация ранней диагностики диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа



На правах рукописи и*-'-

КИРИЧКОВА Галина Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.13 - нервные болезни

2 6 НОЯ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2009

003485027

Работа выполнена на кафедрах поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО и медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

Министерства здравоохранения и социального """развитии......"Российской

Федерации».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

ПЕТРОВА Марина Михайловна

доктор медицинских наук, профессор ШНАЙДЕР Наталья Алексеевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ДОГАДИН Сергей Анатольевич

доктор медицинских наук, доцент КОЛЕСНИКОВА Ирина Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 2009 г.

в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Автореферат разослан « /А> КОЛШ* 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций .

кандидат медицинских наук, доцент /¿I^¿¿ /2-11

Штарик С.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения Российской Федерации и всего мира. Экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) это заболевание было признано неинфекционной эпидемией XX века [Дедов И.И., 2008]. Распространенность его высока как в развивающихся, так и в развитых странах. Сахарный диабет поражает все возрастные группы, расы и национальности. По мсдико-социальной значимости СД занимает «почетное» третье место [Гуламов A.A., 2005] в связи с тем, что с каждым годом возрастают трудовые потери и экономический ущерб, вследствие заболеваемости, инвалидности и смертности населения, расходов государства и общества, направленных на лечение заболевания и его осложнений [Дроздова Е.А., 2007].

В последние 30 лет отмечается резкий рост заболеваемости СД, особенно в промышленно развитых странах, где его распространенность составляет 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему увеличению, в первую очередь, в возрастных группах старше 40 лет [Рачко Т.А., 2007]. Каждые 10-15 лет число больных, страдающих СД, на долю которого приходится около 6-7% общей популяции, удваивается [Аметов A.C., 2007]. Расчеты показывают, что в случае увеличения средней продолжительности жизни до 80 лет, количество больных СД превысит 17% населения.

По данным отчета ВОЗ за 2006 год, распространенность СД в мировом сообществе составила 2-5% в развитых странах, а в развивающихся - 10-15% [Сивоус Г.И., 2006]. В мире более 246 миллионов человек страдает этим заболеванием [Ceriello А., 2005]. Однако общее число больных СД, по данным разных источников, существенно отличается. Это, в первую очередь, обусловлено тем, что процент выявляемости СД варьирует от 25% до 75% случаев и зависит от уровня развития системы здравоохранения разных стран.

В настоящее время убедительно показано, что диабетическая нейропатия (ДН) повышает смертность больных СД, в основном, за счёт автономной (преимущественно, кардиальной) ДН и диабетической полинейропатии (ДПН), в.том числе нейроишемического синдрома диабетической стопы (СДС) и его последствий [Храмилин В.Н., 2002].

Диабетическая'нейропатия встречается, в среднем, у 20% взрослых больных СД и ее распространённость зависит от длительности С Д. При длительности заболевания более 20-25 лет распространённость ДН повышается до 55-60% в популяции лиц, имеющих развёрнутую клиническую картину, заболевания [Дедов И.И., 2008].

Диабетическая нейропатия не только наиболее частое осложнение СД, но и ведущая причина летальности и смертности в этой группе больных во всём мире, ведущий фактор риска ампутаций нижних конечностей. Только ранняя диагностика и своевременное лечение ДН может позволить уменьшить риск летальности и смертности, а также число ампутаций у рассматриваемой категории больных. Кроме того, поражение нервной системы может быть предиктором самого СД и развиваться задолго до времени его первичной диагностики. Однако в повседневной клинической практике врача первичного

звена здравоохранения ДН чаще диагностируется на поздних стадиях развития патологического процесса, когда эффективность терапии низкая. Таким образом, это инвалидизирующее осложнение СД выявляется лишь в небольшом проценте случаев и составляет лишь вершину «айсберга», что объясняет актуальность рассматриваемой нами проблемы ранней;-комплексной и адекватной диагностики ДН с использованием всего арсенала «классических» и современных методов диагностики.

Цель исследования

Оптимизация ранней диагностики ДН у больных трудоспособного возраста, страдающих СД 1 типа, при помощи метода компьютерной паллестезиометрии и полимодалыюй оценки чувствительности, а также усовершенствование и повышение диагностической значимости метода компьютерной паллестезиометрии.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность, возраст дебюта и степень тяжести ДН у больных трудоспособного возраста, страдающих СД 1 типа.

2. Изучить типы ДН в исследуемой группе больных СД 1 типа.

3. Выявить корреляционную зависимость между уровнем гликемии, уровнем гликозилировашюго гемоглобина и тяжестью ДН.

4. Усовершенствовать методику компьютерной паллестезиометрии на диагностическом оборудовании -отечественного производителя «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) для диагностики ДН с преимущественным поражением нижних конечностей и разработать нормативы вибрационной чувствительности для дистальных отделов верхних и нижних конечностей для отечественного вибротестера.

Научная новизна работы

Впервые разработан, внедрен в практическое здравоохранение на уровне первичного звена метод компьютерной паллестезиометрии у больных СД 1 типа с целью ранней диагностики ДН (рационализаторское предложение «Устройство и способ оценки степени нарушения вибрационной чувствительности у больных СД 1 типа» №2466 от 26.02.09 г.). Впервые разработаны нормативы для отечественного аппарата «Вибротестер МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) для нижних конечностей. Впервые разработана подставка для отечественного вибротестера для исследования вибрационной чувствительности на нижних конечностях (патент на полезную модель №83906 зарегистрирован в Государственном реестре полезных моделей РФ, 27.06.09 г.).

Практическая значимость

Разработанный метод компьютерной паллестезиометрии на отечественном аппарате «Вибротестер МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) в рамках полимодальной . оценки чувствительности внедрен в практическое здравоохранение на уровне г. Красноярска и Красноярского края, что

позволило повысить качество и эффективность ранней диагностики ДН у больных СД 1 типа. Разработанное учебное пособие по вопросам диагностики ДН у больных СД 1 типа внедрено в практическое здравоохранение на городском и краевом уровнях.

Внедрение результатов работы

Подготовлено и издано учебное пособие для врачей (участковых терапевтов, семейных врачей, неврологов, эндокринологов) «Методы диагностики диабетической нейропатии» (Красноярск, 2009), рекомендованное УМО Министерства образования и науки РФ для системы последипломного образования врачей. Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения МУЗ «ГКБ №6 имени Н.С. Карповича» г. Красноярска, Городского Эндокринологического Центра г. Красноярска, ФГУЗ «КБ №51 ФМБА России» ЗАТО Железногорск Красноярского края. Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах поликлинической терапии и семейной медицины с курсом последипломного образования, медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ».

Положения, выносимые на защиту

1. Метод компьютерной паллестезиометрии с использованием аппарата «Вибротестер - МБН» в рамках комплексной полимодальной оценки поверхностных и глубоких видов чувствительности является информативным методом ранней диагностики ДН у больных СД 1 типа.

2. Показатели вибрационной чувствительности с дистальных отделов нижних конечностей по данным компьютерной паллестезиометрии у здоровых добровольцев превышают таковые в группе больных СД 1 типа. .

3. В исследуемой группе больных СД 1 типа распространенность ДН различной степени тяжести составляет 91%.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения неврологических заболеваний на Севере» (Якутск, 2008)* на конкурсе молодых ученых и специалистов имени Б.С. Гракова (Красноярск, 2008), на Юбилейной сибирской конференции, посвященной 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов (Красноярск, 2008), - па III Межрегиональной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии. Нейрореабилитация» (Красноярск, 2008), на Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Молодежь и наука -третье тысячелетие» (Красноярск, 2008), на Краевом форуме «Инновационные технологии - 2020» (Красноярск, 2008), на 62-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2008), на V Конференции

молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008), на Межрегиональной

научно-практической конференции молодых учёных".......«Непрерывное

экологическое образование и экологические проблемы» (Красноярск, 2009), на 73-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, посвященной 100-летию со дня рождения академика Л.В. Киренского (Красноярск, 2009), на 82-ой конференции студенческого научного общества «Мечниковские чтения - 2009» на секции эндокринологии (Санкт-Петербург, 2009), на III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009). Данная научная работа удостоена Государственной премии Красноярского края (Красноярск, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук - 6. Издано учебное пособие, рекомендованное УМО Министерства образования и науки РФ для системы последипломного образования врачей.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 48 рисунками, 8 таблицами. Библиография включает 102 отечественных и 91 иностранных источников.

Личный вклад автора

Лично автором проведен критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме. Лично автором проведено исследование соматического и неврологического статуса обследуемых, включая проведение полимодального исследования поверхностных и глубоких видов чувствительности. Лично автором проведена компьютерная паллестезиометрия на верхних и нижних конечностях у обследуемых (здоровых волонтеров и больных СД 1 типа). Проведен статистический анализ базы данных и полученных результатов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Собственные клинико-лабораторные исследования проводились на базе Межкафедральной лаборатории медицинской генетики Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития в период с 2007 по 2009 гг. в рамках внутривузовского гранта и комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина», (госрег. 0120.0 8074В0).

Все обследуемые проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся с использованием метода стратифицированной рандомизации с применением критериев включения и исключения. Для обеспечения равенства числа участников в Подгруппах и обеспечения сопоставимости полученных результатов по нескольким прогностическим признакам, предположительно влияющих на риск развития ДН, использовался способ минимизации.

Согласно цели и задачам настоящего исследования, нами обследовано 179 человек, в том числе: 128 (71%) женщин и 51 (29%) мужчин. Выделены 2 группы наблюдений:

• 1 группа (контрольная), которую составили 82/179 (45,8%) здоровых добровольца;

• 2 группа (исследуемая), которую составили 97/179 (54,2%) больных, страдающих СД 1 типа.

Здоровым добровольцам контрольной группы (82 человека) проводилась компьютерная паллестезиометрия на аппарате «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1" (Москва, РФ) для разработки нормативов вибрационной чувствительности для верхних и нижних конечностей.

У всех больных исследуемой группы (97 человек) выяснялись жалобы, данные анамнеза, сопутствующих заболеваний, проводились соматический и неврологический осмотры. У всех больных проводили клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на сахар, биохимический анализ крови на липидный спектр, исследование НЬАю на базе лаборатории МУЗ ГБ №6 им. Н.С. Карповича. Особое внимание уделялось полимодалыюму исследованию поверхностных и глубоких видов чувствительности, согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (ВОЗ, 2007). Болевую чувствительность иеследовали при помощи неврологического валика, тактильную чувствительность при помощи монофиламента, температурную -при помощи тип-терма. Всем исследуемым проводилась оценка вибрационной чувствительности градуированным камертоном С128 Гц, а также методом компьютерной паллестезиометрии на дистальных отделах верхних (указательные пальцы кисти) и нижних конечностей (медиальная лодыжка, латеральная лодыжка) с помощью аппарата «Вибротестера-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) с использованием широкого диапазона генераций частот

вибрации: 8, 16, 32, 64, 125, 250, 500 Гц, предлагаемый фирмой-производителем.

При проведении компьютерной паллестезиометрии с дистальных и проксимальных отделов нижних конечностей использовалась разработанная нами подставка «Устройство для крепления датчика к ШГарату «ВШротёстер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ)» при снятии показателей вибрационной чувствительности с нижних конечностей» (патент на полезную модель №83906 зарегистрирован в Государственном реестре полезных моделей РФ, 27.06.09 г.), что позволило нам подбирать индивидуальную высоту расположения датчика виброметра при исследовании нервов нижних конечностей в зависимости от антропометрических особенностей пациента, исключало факт утомления исследователя и испытуемого во время записи параметров, а также достичь точности и достоверности показателей.

Исследование выраженности неврологических симптомов проводилось с использованием стандартных, широко применяемых за рубежом и в РФ шкал и опросников. Для выявления и оценки тяжести депрессии и тревоги использовалась'Госпитальная Шкала тревоги и депрессии [Zigmond A.S, 1993].

Статистическая обработка результатов проводилась с применением методов статистического анализа, используемых в биологии и медицине [Гланц С., 1999]. Параметрические данные представляли в виде средних величин со средней квадратической ошибкой и 95% доверительным интервалом (ДИ). Для сравнения параметрических (количество нормально распределённых признаков) в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при t > 2, статистическими значимыми при р < 0,05. Межгрупповое сравнение значимости клинических и параклинических параметров при равном количестве наблюдений проводили с помощью парного критерия Уилкоксона, а при неравном количестве наблюдений - критерия Манна-Уитни. Для исследования взаимосвязи нормального распределения количественных признаков использовали параметрический корреляционный анализ Пирсона [Реброва О.Ю., 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Характеристика диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа

Всем больным исследуемой группы ■ проводилось комплексное неврологическое обследование и полимодальная оценка чувствительности с целью выявления ДН. При анализе базы данных показано, что диагноз ДН был ранее установлен в 43/97 (44,3%) случаях (рис. 1). В 48/97 (49,5%) случаях ДН была диагностирована нами впервые, в том числе начальные явления ДН выявлены у 9/48 (18,8%) больных СД 1 типа, легкая и средняя степени тяжести диагностированы у 17/48 (35,4%) и 17/48 (35,4%) больных соответственно, тяжелая степень - у 5/48 (10,4%) больных. Это может быть обусловлено низким уровнем диагностики и подготовки по вопросам ДН, а также недостаточно низкой настороженностью врачей первичного звена здравоохранения по раннему выявлению этого осложнения у больных СД 1 типа.

Средний возраст дебюта составил 26,86 ± 10,41 [95% ДИ: 19-36] лет. У мужчин - варьировался от 7 до 50 лет, средний возраст составил 27,1 ± 10,38 [95% ДИ: 19-34] лет. У женщин - от 14 до 50 лет, средний возраст составил 26,5 ± 10,56 [95 ДИ: 18-38] лет. Статистически значимых различий у мужчин и у женщин не найдено (р=0,8184).

» * р^О.бЮв

>А

» 6,2%

а

Диагностика диабетической ПбржНВИЧКЧИЛ tutmotrnm

Рис. 1. Диагностика диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа (N=97): 1 - диагноз ДН, установленный нами на момент проведенного исследования, 2 - диагноз ДН, установленный ранее, 3 - не выявлено ДН.

Выявлена корреляции средней силы между уровнем глюкозы крови и степенью тяжести ДН (рис. 2 а). Значимым фактором ухудшения степени тяжести ДН у больных СД 1 типа был высокий уровень гликозилированного гемоглобина (р<0,05), что согласуется с доступными литературными данными [Finch С. F., 1990, Flynn М. D., 1995].

Рис. 2. Корреляционная взаимосвязь уровня глюкозы крови (а) и гликозилированного гемоглобина (б) у больных сахарным диабетом и степени тяжести диабетической нейропатии (N=97): 1 - нет диабетической нейропатии; 2 - лёгкая степень тяжести; 3 - средняя степень тяжести; 4 - тяжелая степень; 5 - начальные явления.

Длительность СД 1 типа от момента дебюта заболевания до момента дебюта ДН варьировала от 1 мес. до 35 лет, средняя длительность составила 6,52 ± 8,106 [95% ДИ: 1-9] лет. У мужчин - от 1 месяца до 35 лет и составила 5,06 ± 7,17 [95% ДИ: 1-6] лет. У женщин - от 1 мес. до 32 лет, средняя длительность составила 8,32 ± 8,85 [95% ДИ: 2-13] лет. Статистически значимых различий у мужчин и у женщин не найдено (р=0,0620). Нами

отмечено развитие симптомов ДН до развития СД 1 типа (на стадии предиабета) у 7/97 (7,2%) больных СД 1 типа. Средняя длительность симптомов ДН на стадии предиабета варьировала от 1 до 10 лет, средняя длительность составила 4,14 ± 3,53 [95% ДИ: 1-7] лет.

Длительность симптомов ДН к моменту настоящего" Т1сследотш5ия варьировала от 1 мес. до 30 лет, средняя "длительность составила 5,01 ± 4,93 [95% ДИ: 1-6] лет. У мужчин - от 1 мес. до 30 лет, средняя длительность составила 4,08 ± 5,71 [95% ДИ: 1-6] лет. У женщин - от 1 мес. до 15 лет, средняя длительность составила 5,24 ± 3,88 [95% ДИ: 2-9] лет. Статистически значимых отличий в зависимости от пола не показано (р=0,0б20).

Интенсивность симптомов ДН по шкале Neuropathy Symptom Score (NSS) варьировала от 0 до 12 баллов, средняя оценка составила 3,83 ± 2,67 [95% ДИ: 1-6] баллов. У мужчин - варьировала от 0 до 9 баллов, средняя оценка составила 3,13 ± 2,49 [95% ДИ: 1-5] баллов. У женщин - от 0 до 12 баллов, средний показатель составил 4,68 ± 2,65 [95% ДИ: 3-6] балла.

Интенсивность симптомов ДН по шкале диабетической нейропатии варьировалась от 0 до 16 баллов, средняя оценка составила 6,05 ± 3,76 [95% ДИ: 3-8] баллов. У мужчин - варьировала от 0 до 13 баллов, средняя оценка составила 5,41 ± 3,66 [95% ДИ: 2-8] балла. У женщин - от 0 до 16 баллов, средняя оценка - 6,81 ± 3,78 [95% ДИ: 4,5-9] балла

Клиническая характеристика ДН у наблюдаемых больных по шкале Стадии диабетической нейропатии [Dyck P.J., 2000] показала, что статистически значимо преобладали больные с ДН на стадии Nib (54,9%).

Нарушения вибрационной чувствительности с дистальных отделов нижних конечностей при камертональной пробе были следующие: выраженное снижение выявлено в 15/97 (15,5%) случаях; умеренное и незначительное - в 24/97 (24,7%) и 22/97 (22,7%) случаях соответственно (рис. 3 а). Сохранённая вибрационная чувствительность была лишь у 36/97 (37,1%) больных СД 1 типа Однако, по данным компьютерной паллестезиометрии с дистальных отделов нижних конечностей (наружные и внутренние лодыжки) в 21/97 (21,6%) случае выявлены значительные нарушения вибрационной чувствительности в широкой полосе частот вибрации, умеренное и начальное снижение отмечено в 34/97 (35,1%) и 32/97 (33,0%) случаях соответственно. Нарушений вибрационной чувствительности с дистальных отделов нижних конечностей не было лишь у 10/97 (10,3%) больных (рис. 3 б).

На основании неврологического исследования полимодальной оценки поверхностных и глубоких видов чувствительности диагноз ДН с поражением дистальных отделов верхних конечностей был поставлен 36/97 (37,1%) больным СД 1 типа, в том числе - вегето-сенсорная ДН - 20/36 (20,4%) случаев, сенсорная ДН - 16/36 (16,5%) случаев. В 20/36 (20,6%) случаях тип ДН на дистальных отделах верхних конечностей был смешанным - вегето-сенсорным. Нарушений двигательных волокон на верхних конечностях у наблюдаемых больных не отмечено.

Показатели кзмертональнои лрооы с нижних конечностей

а

Показатели вибрационной чувствительности с ниасних конечностей

Рис. 3. Оценка вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона С 128 Гц нижних конечностей (а) (N=97): 1 - норма, 2 -незначительное снижение, 3 - умеренное снижение, 4 - значительное снижение; Оценка вибрационной чувствительности по данным компьютерной паллестезиометрии (б) (N=97): а) с дистальных отделов верхних конечностей; б) с дистальных отделов нижних конечностей: 1 - норма, 2 - начальное снижение, 3 - умеренное снижение, 4 - значительное снижение.

Оценив степень тяжести ДН на верхних конечностях, нами диагностированы: в 16/38 (42,1%) случаях - начальные явления ДН, в 20/38 (52,6%) - лёгкая степень тяжести ДН, а средняя степень тяжести ДН выявлена у 2/38 (5,2%) больных.

Оценка результатов комплексного исследования показала, что 53/91 (54,6%) наблюдаемых больных имели вегето-сенсорную ДН нижних конечностей. Сенсорная ДН нижних конечностей выявлена нами в 18/91 (18,6%) случаях, сенсо-моторная - в 7/91 (7,2%) случаях, а нарушения сенсорных, моторных и вегетативных волокон периферических нервов отмечены у 13/91 (13,4%) больных (рис. 4).

Рис. 4. Тип диабетической нейропатии нижних конечностей (N=97): 1 - нет нейропатии нижних конечностей; 2 -сенсорная; 3 - моторная, 4 - вегето-сенсорная; 5 - сенсо-моторная; 6 - вегето-сенсо-моторная.

Оценка ДН нижних конечностей по степени тяжести была следующей: в 11/91 (11,3%) случаях - начальные явления ДН, лёгкая степень - в 25/91 (25,8%) случаях, средняя - в 41/91 (42,3%) случае, а тяжелая степень диагностирована у 14/91 (14,4%) больных (рис. 5 а).'

^^ш^щшшшш _______..

Степень тяжести диабетической нейрюпатии '' ■ *

нижних коцечиостей Синдром диабетической стопы

а б

Рис. 5. Степень тяжести диабетической нейропатии нижних конечностей (N=97): а) 1 - нет нейропатии нижних конечностей, 2 - начальные явления ДН, 3 - лёгкая, 4 - средняя, 5 - тяжелая; б) синдром диабетической стопы у наблюдаемых больных: 1 - нет СДС, 2 - группа риска по СДС, 3 - наличие СДС.

Уплощение свода стоп отмечено у 2/97 (2,1%) больных. Формирование стопы Шарко наблюдалось у 6/97 (6,2%) больных. Трофические язвы голеней выявлены у 6/97 (6,2%) больных, трофические язвы на стопах - у 7/97 (7,2 %). В группу риска по СДС отнесены 23/97 (23,7%) больных СД 1 типа, а в 6/97 (6,2%) случаях нами впервые выявлен СДС (рис. 5 б). Ампутации пальцев стоп в анамнезе были проведены 2/97 (2,0%) больным. Эти больные, включая больных группы риска по СДС, были направлены нами к хирургу-подиатру в кабинет Диабетической Стопы.

Разработка нормативов вибрационной чувствительности для аппарата «Вибротестер-МБН»ВТ-02-1 (Москва, РФ)

Поскольку аппарат «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) ранее использовался, преимущественно, для определения нарушений вибрационной чувствительности на верхних конечностях с целью диагностики вибрационной болезни в профпатологии, то нормативы вибротестера были разработаны только для исследования вибрационной чувствительности на пальцах кистей. Нами были уточнены нормативы вибрационной чувствительности для дистальных отделов верхних конечностей для здоровых добровольцев, которые отличались от нормативов, предложенных фирмой-производителем, и составили для указательного пальца кисти:

8 Гц: -10,75 ± 6,27[95% ДИ:-14 -7,5] дБ слева и -9,44 ± 7,19[95%ДИ:-13 -6,5] дБ справа;

16 Гц: -11,71 ± 5,86[95% ДИ: -15 -8] дБ слева и -9,93 ± 6,74[95% ДИ; -14,5 -6] дБ справа;

32 Гц: -8,01 ± 6,01 [95% ДИ; -12 -4] дБ слева и -6,18 ± 6,78 [95% ДИ: -10 -4,5] дБ справа;

64 Гц: -9,88 ± 5,96 [95% ДИ: -13 -7] дБ слева и -8,65 ± 6,32 [95% ДИ: -13 -5,5] дБ справа;

125 Гц:-8,47 ± 6,26[95% ДИ: -12 -4] дБ слева и -6,58 ± 6,51 [95% ДИ: -11,5 -4,5] дБ справа;

250 Гц: -9,24 ± 7,72 [95%ДИ: -15 -5] дБ слева и -7,72 ± 8,19 [95% ДИ: -15 -6,5] дБ справа;

500 Гц: -5,38 ± 9,12 [95% ДИ: -12,5 -3] дБ слева и -5,46 ± 8,84 [95% ДИ: -12 -3] дБ справа.

Это позволило нам уточнить нормативный «коридор» (рис. 6), предложенный в руководстве пользователя и интерфейсе вибротестера фирмой изготовителем (МБН, Москва), для молодых здоровых добровольцев при исследовании вибрационной чувствительности для указательного пальца кисти.

Границы кормалыюя ниброчувсттегслыктеть «л ¡эукэх (И палец кнсгн'1

Рис. 6. Нормативы компьютерной паллестезиометрии для аппарата «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1

(Москва, РФ) при исследовании вибрационной чувствительности на указательном пальце кисти (N=82).

Нами показано, что нормативный «коридор» вибрационной чувствительности для нижних конечностей значительно отличался от такового для верхних конечностей, представленного в Руководстве пользователя данным аппаратом и разработанного нами для верхних конечностей. Впервые нами были разработаны нормативы вибрационной чувствительности для оценки показаний компьютерной паллестезиометрии с помощью аппарата «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) при исследовании вибрационной конечности на нижних конечностях, которые составили для лодыжек (рис. 7):

8 Гц: -3,15 ±7,63 [95% ДИ 16 Гц: -4,32 ±7,42 [95% ДИ 32 Гц: -0,69 ± 8,51 [95% ДИ 64 Гц: -3,27 ±7,10 [95% ДИ 128 Гц: -1,08 ± 9,69 [95% ДИ: 250 Гц: -1,34 ±8,99 [95% ДИ: 500 Гц: 7,21 ± 13,09 [95% ДИ:

-6 1] дБ слева и -5,35 ± 8,51 [95% ДИ: -10 1] дБ справа; -9 0] дБ слева и -6,38 ± 8,09 [95% ДИ: -12 0] дБ справа; -5 4] дБ слева и -2,5 ± 9,47 [95% ДИ: -9 5] дБ справа; -7 2] дБ слева и-6,06 ±9,08 [95% ДИ:-13 1] дБ справа; -7 4] дБ слева и -2,81 ± 9,83 [95% ДИ: -9 5] дБ справа; -6 4] дБ слева и -3 ± 9,68 [95% ДИ: -9 4] дБ справа; 0 17] дБ слева и 4,30 ±13,81 [95% ДИ:-3 13]дБсправа.

Рис. 7. Нормативы компьютерной паллестезиометрии для аппарата «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) при исследовании вибрационной чувствительности на лодыжках.

Статистически значимых различий показателей вибрационной чувствительности в зависимости от пола нами не найдено (р> 9,05). ■

В целом, нами отмечена высокая степень статистической значимости компьютерной паллестезиометрии на нижних конечностях в норме, что

позволило сформировать новый нормативный «коридор» для аппарата «Вкбротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) с целью его адаптации для ранней диагностики ДГЩ.

Характеристика состояния вибрационной чувствительности у больных сахарным диабетом 1 типа

Изучены показатели вибрационной чувствительности для дистальных отделов верхних конечностей у больных СД 1 типа для указательного пальца кисти:

8 Гц: -0,24 ± 11,41 [95% ДИ:-6 2] дБ слева и 0,24 ± 9,90 [95%ДИ: -7 6] дБ справа; 16 Гц: -1,86 ± 10,00[95% ДИ: -10 5] дБ слева и -0,59 ± ¡1,08 [95% ДИ: -9 5] дБ справа; 32 Гц: 3,90 ±11,02 [95% ДИ: -3 12] дБ слева и 4,76 ± 12,22 [95% ДИ: -4 10] дБ справа; 64 Гц: 1,45 ±11,87 [95% ДИ: -6 8] дБ слева и 2,41 ± 12,58 [95% ДИ: -7 6] дБ справа; 128 Гц: 4,10 ± 13,61 [95% ДИ: -6 13] дБ слева и 4,59 ± ¡3,87 [95% ДИ: -7 10] дБ справа; 250 Гц: 4,90 ± 13,46 [95%ДИ: -3 15] дБ слева и 6,24 ± 11,96 [95% ДИ: -2 13] дБ справа; 500 Гц: 7,90 ± 14,48 [95% ДИ: -3 24] дБ слева и 7,66 ± 13,30 [95% ДИ: -1 22] дБ справа.

Границы вибрационной чувствительности для дистальных отделов нижних конечностей (лодыжки) у больных СД 1 типа составили:

8 Гц: 15,84 ± 11,80 [95% ДИ: 10 24] дБ слева и 16,24 ± 10,55 [95%ДИ: 10 24] дБ справа; 16 Гц: 15,97 ±9,31 [95% ДИ: 12 24]дБслеваи 15,67 ±10,51 [95%ДИ: 9 24] дБ справа; 32 Гц: 21,50 ± 9,83 [95% ДИ: 15 30] дБ слева и 20,10 ± 12,05 [95%ДИ: 13 30] дБ справа; 64 Гц: 16,84±10,50 [95% ДИ: 10 24] дБ слсваи 17,26± 10,68 [95%ДИ: 8 26] дБ справа; 128 Гц: 21,84 ± 10Д5[95% ДИ: 15 30] дБ слева и 20,86 ± 10,92 [95%ДИ: 16 30] дБ справа; 250 Гц: 20,40 ± 6,57 [95% ДИ: 18 24] дБ слева и 19,55 ± 8,67 [95%ДИ: 18 24] дБ справа; 500 Гц: 19,71 ± 9,00 [95% ДИ: 18 24] дБ слева и 20,36 ± 8,36 [95%ДИ: 21 24] дБ справа;

На основании этого были представлены патологические «коридоры» изменений вибрационной чувствительности на верхних и нижних конечностях у больных СД 1 типа (рис. 8).

Границы виброчувствительности с верхних конечностей Границы еиброчувствительности с нижних конечностей у у пациентов с СД 1 типа пациентов с СД 1 типа

30

27

8 24

е 18

а Ъ

12

У

£ 6

С

-Э -б

ю -'Л

-Т5

-21

а б

Рис. 8. Границы изменений вибрационной чувствительности у больных с сахарным диабетом 1 типа на дистальных отделах верхних (а) и нижних конечностей (б).

Показано, что порог вибрационной чувствительности с дистальных отделов верхних конечностей значительно превышает порог вибрации на дистальных отделах нижних конечностей (р<0,001) (рис. 9 а,б):

Ярайкцы виЯрвчуьетитйикятв г верхних ж-мяшютей (фмедь бй5|х>чу»вои«даи«тй £ юкшп «вивчяюнй V

уадаиштовсСД «™!« пациентов с СД 1 типа

Рис. 9. Сравнение границ вибрационной чувствительности контрольной (помечены пунктиром) и исследуемой группы: а) с дистальных отделов верхних конечностей; б) с дистальных отделов нижних конечностей.

В целом отмечено, что показатели вибрационной чувствительности по данным компьютерной паллестезиометрии у здоровых добровольцев из контрольной группы значительно выше,„чем у больных СД 1 типа, что говорит об эффективности применения метода компьютерной паллестезиометрии в комплексе полимодального исследования чувствительности.

Обоснование усовершенствованного метода компьютерной паллестезиометрии на нижних конечностях

Ранее «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) в нейроэндокринологни не использовался, в связи с этим нами впервые обоснована, разработана и совместно с сотрудниками кафедры оборудования и технологии сварочного производства ГОУ ВПО «Сибирский федеральный университет Минобразования РФ» изготовлена промышленным способом полезная модель «Устройство для крепления датчика к аппарату «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) при снятии показателей вибрационной чувствительности с нижних конечностей» (рис. 10, 11), получен патент РФ на полезную модель №83906 от 27.06.2009г.

Рис. 10. Устройство для крепления датчика для снятия показателей вибрационной чувствительности с нижних конечностей на аппарате «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ).

Рис. 11. Полезная модель «Устройство для крепления датчика для снятия показателей вибрационной чувствительности с нижних конечностей на аппарате «Вибротестер - МБН» (ВТ-02-1, Москва, РФ)».

Разработанная нами полезная модель «Устройство для крепления датчика «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) при снятии показателей вибрационной чувствительности с нижних конечностей» позволила снимать показатели вибрационной чувствительности с нижних конечностей на аппарате «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) в положении лёжа на кушетке (рис. 12 а) и сидя на стуле (рис. 12 б), значительно снижая факт утомления врача и

пациента во время исследования, что важно при обследовании больных с разной степенью тяжести ДН. Эта модель может быть востребована не только в диабетологии, но и в неврологии, эндокринологии, профпатологии для диагностики различных форм нейропатий.

а б

Рис. 12. Исследование вибрационной чувствительности на нижних конечностях с использованием оригинальной подставки на аппарате «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ): а) в положении больного лёжа на кушетке; б) в положении сидя на стуле.

С помощью датчика, располагаемого к поверхности тела в «классических» точках камертональной пробы, мы регистрировали показатели вибрационной чувствительности в широкой полосе частот вибрации (8, 32, 64, 126, 250 и 500 Гц), что позволило повысить чувствительность прибора при ДН на 26,8% по сравнению с камертональной пробой (рис. 13 а, б).

. с йнжвхх вдвгздоепй

Рис. 13. Диагностики нарушений вибрационной чувствительности с дистальных отделов нижних конечностей по данным камертональной пробы (а), по данным компьютерной паялестезиометрии (б): 1 - норма; 2 - незначительное снижение вибрационной чувствительности; 3 - умеренное снижение вибрационной чувствительности; 4 - выраженное снижение вибрационной чувствительности.

Использование мобильного персонального компьютера (ноутбука) для проведения компьютерной паллестезиометрии с помощью аппарата «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ) позволяет проводить исследование вибрационной чувствительности как у постели больного в круглосуточных стационарах неврологического и эндокринологического профиля, так и на уровне амбулаторно-поликлинического звена

здравоохранения, включая программу выездных лечебно-диагностических бригад в труднодоступные населенные пункты края.

Таким образом, важным аспектом в ранней диагностике ДН является исследования нарушений вибрационной чувствительность, как маркера раннего поражения нервных волокон, а метод компьютерной паллестезиоме¥рии ~ к комплексе с полимодальной оценкой чувствительности является высокоинформативным для ранней диагностики ДН (в 49,5% случаев, р < 0,01) и уточнения топики, стадии, степени тяжести ДН в развернутых стадиях развития этого осложнения СД (44,3% случаев, р < 0,001). Внедрение полимодального метода исследования чувствительности на клинических базах КрасГМУ позволило оптимизировать лечебно-диагностическую помощь больным СД в Красноярске.

ВЫВОДЫ

1. В исследуемой группе больных СД 1 типа распространенность ДН различной степени тяжести составила 91%: начальные явления ДН у 11% больных, легкая степень тяжести ДН у 25% больных СД 1 типа, средняя и тяжелая степени тяжести - у 42% и 14% больных соответственно. Средний возраст дебюта ДН составил 26 лет.

2. В 54% случаев у больных СД 1 типа доминировала вегето-сенсорная ДН. Сенсорная ДН выявлена в 18% случаев, сенсо-моторная ДН - в 7% случаев. Вегето-сенсо-моторный тип ДН выявлен у 13% больных СД 1 типа.

3. Выявлена корреляция средней силы между уровнем гликозилированного гемоглобина, уровнем гликемии и тяжестью ДН.

4. Разработаны нормативы вибрационной чувствительности по данным компьютерной паллестезиометрии для отечественного вибротестера.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо активизировать мероприятия по ранней диагностике ДН у больных СД 1 типа, что позволит снизить частоту СДС и ампутации нижних конечностей.

2. При планировании мероприятий по диагностике ДН особое внимание следует уделять комплексному полимодальному исследованию поверхностных и глубоких видов чувствительности в сочетании с компьютерной паллестезиометрией на аппарате «Вибротестер МБН» ВТ-02-1.

3. Важным аспектом в ранней диагностике ДН, является исследование вибрационной чувствительности с использованием аппарата «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 (Москва, РФ).

4. При постановке диагноза ДН у больных СД 1 типа, с целью уточнения стадии и степени тяжести ДН необходимо шире использовать современные классификации и шкалы ДН.

5. Разработанное учебное пособие «Методы диагностики диабетической нейропатии» позволило повысить качество подготовки врачей первичного звена здравоохранения (неврологов, эндокринологов,' врачей общей практики)

по проблеме диагностики и профилактики ДН у больных СД на циклах

последипломного образования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дарсавелидзе, О. К. Возможности диагностики наследственной рецидивирующей компрессионно-ишемической политопической нейропатии / О. К. Дарсавелидзе, И. А. Киселев, Г. А. Киричкова // Матер, юбилейной сибирской конференции, посвященной 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов. - Красноярск, 2008. - С. 21-29.

2. Киричкова, Г. А. Диабетическая полинейропатия / Г. А. Киричкова, Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова // Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения неврологических заболеваний на Севере: матер, межрегион, науч.- практ. конф. - Якутск, 2008. - С. 91-93.

3. Киричкова, Г. А. Диагностика нарушений поверхностных и глубоких видов чувствительности при диабетической полинейропатии / Г. А. Киричкова, О. Б. Курумчина // Актуальные вопросы неврологии. Нейро-реабилитация: матер. III межрегион, конф. - Красноярск, 2008. - С. 222-229.

4. Киричкова, Г. А. Усовершенствованный метод исследования вибрационной чувствительности на нижних конечностях при полинейропатиях различного генеза с применением оригинальной подставки / Г. А. Киричкова, М. М. Петрова, О. Б. Курумчина // Матер. Форума Инновационные технологии -2020.-Красноярск, 2008. - С. 150-151.

5. Классификация диабетической нейропатии / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова и др. // Вестн. НГУ. -2008. - Т. 6,№3.-С. 138-144.

6. Курумчина, О. Б. Анализ выполнения методических рекомендаций Министерства Здравоохранения и социального развития на примере

. сахарного диабета ./ О. Б. Курумчина, Г. А. Киричкова // Молодой организатор здравоохранения: сб. науч. ст. студентов и молодых ученых, посвящ. памяти В. К. Сологуба.-Красноярск, 2008. - С. 172-177.

7. Курумчина, О. Б. Применение компьютерной паллестезиометрии при ранней диагностике микроваскулярный осложнений сахарного диабета / О. Б. Курумчина, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова Н Матер. Форума Инновационные технологии - 2020. - Красноярск, 2008. - С. 123-125.

8. Методы исследования вибрационной чувствительности у больных диабетической полинейропатией / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова и др. // Функциональная диагностика. - 2008. —№3. - С. 36-63.

9. Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления / Н. А. Шнайдер, Г, А. Киричкова, О. К. Дарсавелидзе и др. // Украинский международный журнал. - 2008. - №2. - С. 98-103.

10. Петрова, М. М. Диабетическая нейропатия: дефиниция, эпидемиология / М. М. Петрова, Н. А. Шнайдер, Г. А. Киричкова // Сибирское мед. обозрение. -2008.-№6(54).-С. 97-102.

11. Петрова, М- М. Классификация сахарного диабета / М. М. Петрова, О. Б. Курумчина, Г. А. Киричкова // Вестн. клин, больницы № 51. - 2008. - Т. 3, №1. - С. 12-17.

12. Распространенность сахарного диабета в мире: мета-анализ / М. М. Петрова, Н. А. Шнайдер, Г. А. Киричкова и др. // Сб. матер. Всероссийской научн. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие». - Красноярск, 2008. - С. 260-367.

13. Традиционные и современные классификации сахарного диабета-/-М-.-М-. Петрова, Н. А. Шнайдер, Г. А. Киричкова и др. // Веста. НГУ. - 2008. - Т. 6, №3.-С. 138-144.

14. Усовершенствованный метод исследования вибрационной чувствительности на нижних конечностях при диабетической полинейропатии / Г. А. Киричкова, Н. А. Шнайдер. М. М. Петрова и др. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: матер. Всерос. науч,-практ. конф. молодых ученых и специалистов. - М., 2008. - С. 124.

15. Шнайдер, Н. А. Диабетическая невропатия / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова // Международный неврологический журн. - 2008. - Т. 3,

, №3,-С. 115-119.

16. Шнайдер, Н. А. Диабетическая нейропатия: дефиниция, классификация, факторы риска / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова // Вестн. НГУ. - 2008. - Т. 6, №1. - С. 67-72.

17. Генетические аспекты сахарного диабета / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова и др.//Вестн. НГУ.-2009.-Т. 7, №1.-С. 129-135.

18. Инновационный метод нарушений вибрационной чувствительности у больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова и др. II Вестн. новых медицинских технологий. Тематический выпуск: Избранные технологии диагностики и . лечения. -2009. - №1.- С. 335.

19. Киричкова, Г. А. Диагностика нейропатической боли у больных с диабетический полинейропатией / Г. А. Киричкова // Матер. III Сибирского конгресса «Человек и лекарство» - Красноярск, 2009. - Т. 1.-С. 141-145.

20.Киричкова, Г. А. . Оптимизация ранней диагностики диабетической цолинейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / Г. А. Киричкова // Матер. III Сибирского конгресса «Человек и лекарство» - Красноярск, 2009. -Т. 1.-С. 135-141.

21. Киричкова, Г. А. Осложненная форма диабетической нейропатии у больной с сахарным диабетом 1.типа / Г. А. Киричкова // Вестн. клин, больницы №51. - 2009. - Т. 3, №5.-С. 54-57.

.22. Метод компьютерной паллестезиометрии.- новый метод в диагностике различных: форм нейропатии / Г. А. Киричкова, Е. В. Глущенко, Е. А. Кантимирова и др. // Вестн. новых медицинских технологий. Приложение. -Тула, 2009. - Т. 16, №2. - С. 94-95.

23. Методы диагностики диабетической полинейропатии / Н, А. Шнайдер, М.

. М. Петрова, Г. А. Киричкова и др. - Красноярск: ЛИТЕРА-принт, 2009. -184 с.

24. Новый метод ранней диагностики диабетической полинейропатии / Г. А. Киричкова, Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова и др. // Вестн. Российской военно-медицинской академии. Приложение. - Тула, 2009. - Т. 1, №25. - С. 395.

25. Профилактика и реабилитация поражений нижних конечностей при диабетической полинейропатии / Г. А. Киричкова, Д. В. Терсков, Н. А. Шнайдер и др. // Матер. III Сибирского конгресса «Человек и лекарство» -Красноярск, 2009. - Т. 1. - С. 25-28.

26. Современные инструментальные методы диагностики полинейропатии / Е. А. Кантимирова, Г. А. Киричкова, М. А. Устинович и др. // Сб. научн. трудов конф. молодых учёных и специалистов, посвященный имени академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2009». -Красноярск, 2009. - С. 99-102.

27. Современный метод ранней диагностики диабетической невропатии / Г. А. Киричкова, О. К. Дарсавелидзе, И. А. Киселев и др. // Сб. научн. трудов конф. молодых ученых и специалистов, посвященный имени академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2009». -Красноярск, 2009. - С. 105-111.

28. Функциональная диагностика нарушений температурной чувствительности и терморегуляции при полинейропатиях / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова, Г. А. Киричкова и др. // Функциональная диагностика. - 2009. - №1. - С. 73-78.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ

Всемирная организация здравоохранения диабетическая нейропатия диабетическая полинейропатия доверительный интервал сахарный диабет синдром диабетической стопы гликозилированный гемоглобин

Neuropathy Symptom Score (опросник Балл Невропатических Симптомов)

ВОЗ

ДН

дпн

ди

сд

СДС.

HbAic

NSS

Отпечатано:

Северное шоссе 47 ООО ПКФ «ФЛАТ» Зак.56 Тир. 100