Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-генетическая характеристика и мониторинг состояния здоровья детей и подростков, больных фенилкетонурией, в Свердловской обл.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Обабкова, Любовь Валерьевна :: 2006 :: Екатеринбург
Введение.
Глава 1 .Обзор литературы.
1.1. Историческая справка.
1.2. Этиология фенилкетонурии и патогенез метаболических нарушений.
1.3. Клиника фенилкетонурии I типа.
1.4. Диагностика фенилкетонурии. Неонатальный скрининг.
1.5. Лечение и реабилитация больных фенилкетонурией.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3 .Распространенность и генетическая природа ФКУ в Свердловской области.
3.1 Распространенность фенилкетонурии в Свердловской области.
3.2 Генетическая природа ФКУ. Определение региональной частоты мутации Я408\¥ в гене фенилаланингидроксилазы.
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика обследованных детей.
4.1. Анализ анамнестических данных.
4.2. Общая клиническая характеристика обследованных детей.
4.3. Характеристика тиреоидного статуса.
4.4. Особенности нервно-психического развития.
Глава 5. Организация реабилитационных мероприятий для детей с ФКУ в условиях СОЦПСиР.
5.1. Пренатальная диагностика фенилкетонурии.
5.2. Лечение больных фенилкетонурией.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Обабкова, Любовь Валерьевна, автореферат
Актуальность проблемы
Известно, что 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями. Генные болезни встречаются у 1% новорожденных[13]. Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной наследственной болезнью обмена из группы аминоацидопатий. Частота ФКУ по данным массового скрининга новорожденных в разных странах в среднем 1: 10 ООО, однако значительно варьирует в зависимости от популяции (от 1:4 500 в Ирландии до 1:80 500 в Японии). В России она составляет 1: 7 000 [60]. Относительно высокая частота ФКУ, возможность ранней диагностики и эффективного лечения заболевания стали основанием для проведения массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию в большинстве развитых стран мира, в том числе, и в России [25].
На территории Свердловской области неонатальный скрининг на ФКУ и врожденный гипотиреоз начал внедряться с 1991 года лабораторией скрининговых программ Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции (СОЦПСиР) [61,84].
Неонатальный скрининг - одна из важнейших областей профилактической медицины [66]. Его основной целью является выявление заболевания в доклинический период для раннего лечения больного ребенка, что предотвращает развитие инвалидизирующих клинических симптомов.
Подсчитано, что с проведением программы массового скрининга осуществляется выраженный экономический эффект, т.е. суммарная стоимость скрининговых тестов и лечения в несколько раз меньше затрат на содержание недиагностированных больных, являющихся инвалидами. По данным зарубежных авторов, отношение экономической выгоды от сохраненной трудоспособности к средствам, затраченным на скрининговую программу и лечение больных, составляет от 1,8 до 7,9 для ФКУ [25]. Экономическая эффективность неонатального скрининга для России, вычисленная по данным Госкомстата, составляет 3,74 при учете 90% выявления больных детей. При увеличении процента выявленных больных до 100%, эффективность возрастает до 4,33 [67].
Многочисленными наблюдениями доказано, что раннее лечение (специфическая диетотерапия) способно предотвратить поражение центральной нервной системы при фенилкетонурии. Таким образом, больной ФКУ сохраняет нормальный интеллект и способность жить и работать в современном обществе, что важно с моральной, этической и правовой точек зрения [42]. В такой ситуации актуальным становится изучение особенностей больных ФКУ, получающих диетотерапию, для обеспечения достаточного качества здоровья этой группе пациентов.
Подход к лечению больных ФКУ должен быть комплексным. Выявленные ранее особенности в состоянии здоровья больных ФКУ, которые получают адекватную диетотерапию, говорят о важности обеспечения больным ФКУ детям пищевого рациона, сбалансированного не только по основным ингредиентам и калорийности, но и минеральным элементам и другим биологически активным веществам [65].
До настоящего времени остается мало изученным вопрос о состоянии функции щитовидной железы у больных ФКУ, хотя известно, что важный аспект в патогенезе заболевания - это пониженное содержание в сыворотке крови больных тирозина, который является предшественником тиреоидных гормонов [149].
На данный момент хорошо изучена этиология ФКУ. В настоящее время выявлено около 500 различных мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ). База данных мутаций в гене ФАГ постоянно обновляется. Спектр и частота встречаемости мутаций в гене ФАГ характеризуются существенными межпопуляционными различиями [156]. Установлено, что наиболее распространенной в Европе мутацией в гене фенилаланингидроксилазы является [136].
Изучение спектра мутаций в гене ФАГ в каждом регионе является необходимым для пренатальной ДНК-диагностики ФКУ в семьях высокого риска, которая позволяет предотвратить повторное рождение детей с данным заболеванием. До настоящего времени молекулярно-генетические особенности ФКУ в данном регионе не исследовались.
Все изложенное выше и определило цель и задачи данного исследования. Цель работы - определить генетические особенности фенилкетонурии в Свердловской области, оценить влияние данного заболевания на здоровье детей и научно обосновать комплекс реабилитационных мероприятий с неонатального периода.
Задачи исследования
1. Провести анализ результатов неонатального скрининга в Свердловской области за последние 13 лет, определить региональную частоту фенилкетонурии.
2. Изучить особенности молекулярно-генетической природы фенилкетонурии в регионе — спектр и частоту наиболее распространенных мутаций в гене фенилаланингидроксилазы.
3. Оценить состояние здоровья, структуру сопутствующей патологии у детей с фенилкетонурией в динамике роста в зависимости от проводимой диетотерапии.
4. Усовершенствовать комплекс реабилитационных мероприятий для больных фенилкетонурией в условиях Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции.
Научная новизна
В ходе комплексного исследования определена частота ФКУ в Свердловской области по итогам неонатального скрининга новорожденных за 13 лет. Она составляет 1:6 445.
Вычислена частота гетерозиготного носительства мутаций в гене ФАГ среди населения Свердловской области — 2,5% (или 1:40).
Проведен анализ наиболее частых мутаций в гене ФАГ. При исследовании ДНК больных ФКУ и членов их семей установлено, что мажорной мутацией для данного региона является К408,\\^. Ее частота составила 75%. На долю остальных изученных мутаций гена фенилаланингидроксилазы (11261С», 11158(3, Я252\КГ, 165Т, 1У810гй546, 1У812пй) приходится 11,25%. В данном исследовании удалось идентифицировать 86,25% мутантных аллелей. В 29 семьях, имеющих больных ФКУ детей, проведен первый этап пренатальной диагностики (обследованы пробанд с ФКУ и оба родителя).
При исследовании гормонального профиля выявлено снижение уровня сТ4, и повышение уровня ТТГ у больных ФКУ, по сравнению с региональными нормативными данными. Выявлено, что у больных ФКУ с грубыми нарушениями диетотерапии уровень сТ4 достоверно ниже, чем в группе со строгой диетой.
Показано, что лечение больным ФКУ следует начинать не позднее 2 месяцев жизни и продолжать его длительно, и обязательно в пубертатном периоде.
Практическая значимость работы
Показана сравнительно высокая распространенность фенилкетонурии в Свердловской области.
Полученные данные о мутациях в гене ФАГ необходимы для пренатальной диагностики в семьях высокого риска, которая позволит в дальнейшем предотвратить рождение детей, больных ФКУ. При этом доказано, что ДНК-анализ следует в первую очередь проводить на наличие мутации ИДОВ^^М, что позволит ускорить диагностический процесс.
Для повышения эффективности лечения больных ФКУ разработан протокол диспансерного наблюдения за этой группой пациентов, обосновано проведение организационных мероприятий, направленных на улучшение качества оказания медицинской помощи по месту жительства, на взаимодействие с участковой педиатрической службой.
Доказана необходимость мониторирования функции щитовидной железы у больных ФКУ на фоне проводимой диетотерапии и на этапе расширения диеты, к диспансерному наблюдению за этой группой больных необходимо подключать эндокринолога.
Основные положения, выносимые на защиту
1. По данным неонатального скрининга, в Свердловской области отмечена высокая частота фенилкетонурии.
2. Мажорной мутацией в гене ФАГ у больных ФКУ в Свердловской области является К408\У. При исследовании и других наиболее частых мутаций в гене ФАГ информативность диагностической системы существенно повышается.
3. Раннее (начатое не позднее 2 месяцев жизни) и патогенетически обоснованное лечение позволяет обеспечить нормальное морфо-функциональное развитие и сохранить интеллект у больных ФКУ.
4. С учетом выявленных патогенетических и клинических особенностей фенилкетонурии разработана схема диспансерного наблюдения за детьми с данной патологией в условиях Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции.
Внедрение результатов работы
Полученные результаты внедрены в практику деятельности Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики детских болезней, детских болезней педиатрического факультета, неврологии детского возраста и неонатологии УГМА. В соавторстве изданы методические рекомендации для врачей Свердловской области: «Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией», утвержденные МЗ Свердловской области.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на итоговых научных конференциях НОМУС УГМА (Екатеринбург, 2002, 2003гг.), на VII конгрессе педиатров России (Москва, 2002), на совещании «Медицинская и реабилитационная помощь детям, страдающим фенилкетонурией, на территории Свердловской области» (Екатеринбург, 2003), на научно-практической конференции «Ранняя комплексная помощь детям с отклонениями в развитии и их семьям в Свердловской области» (Екатеринбург,
2004), на втором и третьем Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003, 2004гг.), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), на V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Москва, 2005), на научно-практической конференции «Врожденная и наследственная патология у детей Свердловской области» (Екатеринбург,
2005).
По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 114 отечественных и 84 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетическая характеристика и мониторинг состояния здоровья детей и подростков, больных фенилкетонурией, в Свердловской обл."
Выводы
1. В Свердловской области распространенность фенилкетонурии составляет 1: 6445, и является одной из наиболее высоких среди регионов России. Частота гетерозиготного носительства мутаций в гене ФАГ среди населения Свердловской области равна 2,5% (или 1:40).
2. Определен спектр наиболее частых мутаций в гене ФАГ у больных ФКУ в Свердловской области. Мажорной мутацией в данном регионе является К408\¥, она встречается с частотой в 75%. В нашем исследовании идентифицировано 86,25% мутантных аллелей.
3. Лечение больным ФКУ следует начинать не позднее 2 месяцев жизни. При условии правильного проведения диетотерапии это позволяет сохранить достаточное качество здоровья и нормальный интеллект у всех детей с ФКУ.
4. Фенилкетонурия является фактором риска развития морфо-функциональных нарушений щитовидной железы, и сопровождается, увеличением объема щитовидной железы, снижением уровня свободного тироксина и повышением уровня ТТГ, особенно у больных, не соблюдающих специфическую диетотерапию.
Доказана необходимость регулярного исследования функции щитовидной железы у больных ФКУ и коррекции выявленных нарушений.
5. У больных фенилкетонурией обоснована целесообразность длительного проведения диетотерапии лечебными смесями, обогащенными тирозином, включая период пубертатного возраста.
6. Комплекс организационных мероприятий, направленных на работу с семьями больных и на взаимодействие с участковой педиатрической службой, позволяет повысить эффективность лечения детей и подростков с ФКУ.
Практические рекомендации
1 .При пренаталыюй диагностике в семьях высокого риска по фенилкетонурии в Свердловской области ДНК-анализ следует в первую очередь проводить на наличие мутации R408W, что позволит ускорить диагностический процесс.
2. Для повышения эффективности лечения больных ФКУ необходимы тесная взаимосвязь медико-генетической и участковой педиатрической службы, и социально-педагогическое сопровождение данной группы пациентов.
3. На фоне проводимой диетотерапии и на этапе расширения диеты следует проводить регулярное исследование функции щитовидной железы у больных ФКУ. К диспансерному наблюдению детей с ФКУ необходимо подключать эндокринолога.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Обабкова, Любовь Валерьевна
1. Аллергические реакции и заболевания у детей с фенилкетонурией Текст. / С.Н. Денисова, С.Н. Вахрамеева, Т.В. Бушуева, А.В.Шилов, Н.В. Копылова // Педиатрия.- 1998.- №4.- С.38-42.
2. Анализ мутаций гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией из Башкортостана Текст. / В.Л. Ахметова, Т.В. Викторова, С.Ш.Мурзабаева, Р.В.Магжанов, Э.К. Хуснудинова // Медицинская генетика.-2003.-Т.2, №4.- С. 182-187.
3. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене ФАГ у больных ФКУ в ряде регионов России Текст. / A.A. Аничкина, Е.В. Осипова, P.A. Зинченко, С.М. Тверская, A.B. Поляков // Медицинская генетика.- 2003.-Т.2, №10.- С.403.
4. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией Текст. / A.A. Аничкина, А.П. Гаврилюк, С.М. Тверская, А.В.Поляков // Медицинская генетика.- 2003. Т.2, № 4. - С. 175 -181.
5. Анализ мутаций гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией из Республики Тыва Текст. / Э.А. Ондар, А.О. Сат, Р.Ш. Монгуш, О.Н. Одинокова // Медицинская генетика.- 2005. Т.4, № 5. - С.243.
6. Анненков Г.А. Фенилкетонурия и гиперфенилаланинемии. Клинико-генетическая классификация 14 форм Текст. / Г.А. Анненков // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1984, - Т.84, № 3. - С.351-356.
7. Байков А.Д. Ответы на вопросы Текст. / А.Д. Байков, А.П. Савицкий // ФКУ-новости.- 2005.- №6. С. 10.
8. Балаболкин М.И. Эндокринология Текст. / М.И. Балаболкин. М.: «Универсум паблишинг», 1998.- 664 с.
9. Ю.Барановская С.С. Молекулярно-генетический анализ фенилкетонурии в Санкт-Петербурге: автореф. дис. . канд.биол.наук Текст. / С.С. Барановская. СПб., 1996. - 26 с.
10. Н.Барановская С.С. Спектр мутационных повреждений гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией г.Санкт-Петербурга Текст. / С.С. Барановская, С.П. Шевцов, С.П. Максимова // Докл.АН. -1995. -Т.340. С.709-711.
11. Березов Т.Т. Биологическая химия Текст. / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М.: Медицина, 1998.- 704с.
12. Бочков Н.П. Клиническая генетика Текст.: учебник / Н.П. Бочков.-М. Медицина, 1997.- 288с.
13. Н.Герасимова Н.С. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге Текст. / Н.С. Герасимова, И.В. Стеклова, Т. Тууминен // Лабораторное дело.- 1995.-ЖЗ.- С.38-41.
14. Гланц С. Медико-биологическая статистика Текст.: пер.с англ. / Стентон Гланц. М.: Практика, 1998.- 459с.
15. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний Текст. / В.Н. Горбунова, B.C. Баранов. СПб.: «Спец. лит.», 1997. - 287с.
16. Дедов И.И. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика) Текст.: методическое пособие / И.И. Дедов, Г.А. Герасимов, Н.Ю. Свириденко. М., 2000. - 31 с.
17. Джил А. Мировые тенденции лечения гиперфенилаланинемии. От молекулярной биологии к прикладной медицине Текст. / А.Джил // Врачи мира пациентам: материалы конференции. Санкт-Петербург, сентябрь 2003.- СПб., 2003. С.19-21.
18. Евсеев В.А. Антитела к нейромедиаторам при фенилкетонурии у детей Текст. / В.А. Евсеев, Л.А.Башарова, Л.А.Ветрилэ // Вопросы охраны материнства и детства. — 1991.- №10.- С.75.
19. Егорова Т.В. Развитие наглядно образного мышления у аномальных детей Текст. / Т.В. Егорова, В.А. Лопина, Т.В. Розанова // Дефектология.-1975.-№1.- С.3-15.
20. Жуковский М.А. Детская эндокринология Текст.: руководство для врачей / М.А. Жуковский. 3 изд. - М.: Медицина, 1995. - 656с.
21. Жученко Л.А. Алгоритмы неонатального скрининга и диспансерного наблюдения детей с врожденным гипотиреозом Текст.: пособие для врачей / Л.А. Жученко, С.Г.Калиненкова. М., 2002.- 29с.
22. Иващенко Т.Э. Простой и надежный метод детекции мутации R408W 12-го экзона гена фенилаланингидроксилазы в молекулярной диагностике фенилкетонурии Текст. / Т.Э. Иващенко, Е.Г. Белова, В.С.Баранов // Генетика.-1993. Т.29, №5. - С.862-865.
23. Изучение спектра мутаций гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией в Республике Башкортостан Текст. / И.Л. Напальчикова,
24. Итоги обследования новорожденных на ФКУ в Удмурдской Республике за 10 лет (1994-2003гг.) Текст. / Е.В.Осипова // Медицинская генетика. 2005. - Т.4, №5. - С.244.
25. Итоги работы службы охраны здоровья матери и ребенка Свердловской области в 2004 году Текст. Министерство здравоохранения Свердловской области - Екатеринбург, 2005,- 50с.
26. Казаков В.И. Основы медико-генетического консультирования Текст.: Учебное пособие / В.И. Казаков, С.К. Клюева, М.В. Прозорова СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2002.- 72с.
27. Касымходжаева Т.А. Опыт массового скрининга и лечения фенилкетонурии Текст. / Т.А. Касымходжаева, М.И. Климова, В.В.Коптева // Тезисы докладов второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков. Алма-Ата, 4-6 декабря 1990г.: М., 1990.- С. 184.
28. Клинико-биохимические особенности течения фенилкетонурии у детей Текст. / К.С. Ладодо, С.Н. Денисова, Т.В. Бушуева, В.Б. Спиричев, Е.П. Рыбакова, В.И. Щелковский // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1997.-№2.-С.62-63.
29. Кобцева Н.М. Результаты неонатального скрининга на фенилкетонурию в Нижегородской области Текст. / Н.М. Кобцева, Х.Ф. Аксянова, Е.А. Сотникова// Медицинская генетика.- 2003.-Т.2, №10.- С.421.
30. Комплексное лечение фенилкетонурии с учетом коррекции нарушений обмена катехоламиновых нейромедиаторов Текст. / Е.А.Николаева, М.Б Курбатов, Л.А.Троицкая, Н.В.Бобкова// Материнство и детство. 1992.- №4-5.-С.5-7.
31. Копылова Н.В. Вкусная диета. Как жить с фенилкетонурией? Текст. / Н.В.Копылова, А.Д. Байков. Москва, 2001.- 258 с.
32. Копылова H.B. ФКУ вчера, сегодня, завтра Текст. / Н.В. Копылова, А.Д. Байков, A.A. Ходунова. М.: АЛМИ, 2004.- 59 с.
33. Костюк А.К. Неонатальный скрининг на ФКУ в Красноярском крае Текст. / А.К. Костюк, Т.Ю. Елизарьева// Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей: тезисы докладов.- М., 1998. С.115.
34. Лебедев Б.В. Фенилкетонурия у детей Текст. / Б.В. Лебедев, М.Г. Блюмина. М. Медицина, 1972. - 160с.
35. Луговская Р.К. Диспансеризация детей с фенилкетонгурией в Латвийской ССР Текст. / Р.К. Луговская, А.Э. Мартинсон, Б.В. Скрябин // Тезисы докладов Второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков. Алма-Ата, 4-6 декабря 1990г. М., 1990. - С.263.
36. Магжанов Р.В. Диагностика и лечение больных с фенилкетонурией в Республике Башкортостан Текст. / Р.В.Магжанов, Х.Г. Валеева, О.А.Середа // Медицинская генетика. 2003. -Т.2, №10. - С.426.
37. Максимова С.П. Двадцатилетний опыт лечения фенилкетонурии у детей Текст. / С.П. Максимова // Тезисы докладов Второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков. Алма-Ата, 4-6 декабря 1990г. М., 1990. - С.278-279.
38. Молекулярно-генетический анализ фенилкетонурии в Башкирии Текст. / Т.В.Викторова, С.Ш. Мурзабаева, A.C. Карунас, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова // Генетика.- 1997.- Т.ЗЗ, №7.- С.992-997.
39. Молекулярно-генетическое типирование больных с фенилкетонурией в Ростовской области Текст. / С.С. Амелина, Н.В. Кривенцова, A.B. Поляков, P.A. Зинченко // Медицинская генетика,- 2004.-Т.З, №2,- С. 139-144.
40. Мурзабаева С.Ш. Медико-генетическая помощь населению Республики Башкортостан Текст. / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика.- 2004. Т.З, №6. - С.294-296.
41. Мутации в структуре экзона 7 гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией Новосибирской области Текст. / Ф.О. Смагулова, А.Б. Масленников, И.В. Морозов, Г.П. Китайник // Генетика.- 2000.- Т. 36, №6.-С. 849-852.
42. Мутации гена РАН у больных ФКУ в Краснодарском крае / JI.B. Зинченко, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич, В.И. Голубцов // Медицинская генетика. 2003. -Т.2, №10.- С.416
43. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики Текст. / Г.Р. Мутовин. -2-е изд.- М.: Высшая школа, 2001. 234с.
44. Мхеидзе М.О. Фенилкетонурия: победы и печали Текст. / М.О. Мхеидзе // Врачи мира пациентам: материалы конференции. Санкт-Петербург, сентябрь 2003.- СПб. 2003. - С.22-23.
45. Наследственная патология человека / Под ред. Вельтищева Ю.Е., Бочкова Н.П. Т.1 М.: АМН СССР. - 1992. - 276с.
46. Николаева Е.А. Дифференциальный диагноз форм фенилкетонурии Текст. / Е.А. Николаева // ФКУ-новости.- 2005.- №6. -С.2-3.
47. Николаева Е.А. Современное состояние проблемы фенилкетонурии у детей Текст. / Е.А. Николаева //Актуальные проблемы современной педиатрии: сборник. -М., 2002.- 110с.
48. Новиков П.В. Медико-генетическая служба России: состояние и перспективы развития Текст. / П.В. Новиков // Тезисы докладов второго (четвертого) российского съезда медицинских генетиков. Курск, 17-19 мая 2000г. Часть 1.- Курск, 2000. С.73-75.
49. Новиков П.В. Состояние и перспективы медико-генетической помощи детям с наследственной патологией в Российской Федерации Текст. / П.В.Новиков, A.A. Ходунова, Б.А. Кобринский // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2001.- №3.- С.20-24.
50. Новицкая М.Г. Кабинет здорового ребенка Текст.: Учебное пособие / М.Г. Новицкая, Н.Е. Санникова, Р.Т. Бабина. Екатеринбург: СОЦМП, 2004.-128с.
51. Новые мутации 1421N и G256D в гене фенилаланингидроксилазы Текст. / A.A. Аничкина, E.J1. Дадали, Т.И. Качанова, С.М. Тверская, A.B. Поляков // Медицинская генетика. 2005. - Т.4, № 4. - с. 148.
52. Обмен витамина С при фенилкетонурии Текст. / O.A. Вржесинская,
53. Опыт организации региональной профилактики фенилкетонурии Текст. / Ф.Д. Чистик, И.В. Жильцова, П.Н. Веропотвелян, О.Н. Авксентьев,
54. Питание детей, больных фенилкетонурией Текст. / К.С. Ладодо, 33.11. Рыбакова, Т.Э. Боровик, Т.В. Бушуева, В.И. Круглик, Т.В. Киселева, JE.С. Цыганкова. М.: Нутритек, 2002.- 54 с.
55. Проблемы клинической генетики Текст./ Е.Я. Гречанина// Под ^эед. Е.Я. Гречаниной. Харьков: Квадрат, 2003.- 420с.
56. Пузырев В.П. Болезни человека на картах хромосом. Текст. / jB.IT. Пузырев, В.А. Степанов // Генетика человека и патология: сборник. ЧастЕ» -Томск, 1997.-С.23.
57. Равен Дж. Цветные прогрессивные матрицы. Текст. / Д. Равен, Д. Курт, X. Равен Дж. М.:Когито-центр, 1996.- 63с.
58. Реабилитация больных фенилкетонурией Текст. / С.П. Максимова, Т.П. Васильева, C.B. Довбня, И.А. Чистович // Тезисы докладов второго (четвертого) российского съезда медицинских генетиков. Курск, 17-19 мая 2000г. Часть 1.- Курск, 2000.- С.242-243.
59. Результаты клинической апробации новых отечественных продуктов для лечения больных фенилкетонурией Текст. / К.С. Ладодо, Е.П. Рыбакова, Т.В. Бушуева и др. // Педиатрия. 1999.- №6. - С.55.
60. Руководство по педиатрии. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ Текст. / Под ред. Бермана P.E., Вогана В.К.: пер. с англ.- М.: Медицина, 1987.- 504с.
61. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии Текст. / Под ред.Царегородцева А.Д., Таболина В.А. / Т.2. Клиническая генетика. М.:Медпрактика-М, 2002. - 232с.
62. Селиванов М.М. Программа оптимизации питания детей с фенилкетонурией Текст. / М.М. Селиванов // Врачи мира пациентам: материалы конференции. Санкт-Петербург, сентябрь 2003.- СПб. 2003. - С.23.
63. Скрябин Б.В. Определение природы мутационного повреждения в 12 экзоне фенилаланингидроксилазного гена у больных фенилкетонурией Текст. / Б.В. Скрябин, Л.А. Ковальчук, С.Е. Хальчицкий // Биоорган.химия. 1989. -Т.15, №12. - С.1690-1692.
64. ЮО.Смагулова Ф.О. Молекулярная генетика фенилкетонурии жителей Новосибирской области Текст. / Ф.О. Смагулова, И.В. Морозов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии.- 2002.-Т.38, №1.- С.32-35.
65. Смагулова Ф.О. Новые полиморфные сайты в структуре гена фенилаланингидроксилазы человека Текст. / Ф.О. Смагулова, И.В. Морозов // Генетика.- 2000. Т.36, № 12. - С.1716 -1718.
66. Смагулова Ф.О. Спектр и методы детекции мутаций в гене фенилаланингидроксилазы больных фенилкетонурией Новосибирской области Текст. / Ф.О.Смагулова, И.В. Морозов // Биоорганическая химия.- 2000.- Т.26, №11.- С.838-843.
67. Степанов С.С. Диагностика интеллекта методом рисуночного теста Текст. / С.С. Степанов. М.: ТЦ Сфера, 2004.- 96с.
68. Юб.Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины Текст.: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер М.: Медиа Сфера, 2004.- 352с.
69. Фогель Ф. Генетика человека Текст.: в 3-х т. Т.З: пер. с англ. / Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1990.- 366 с.
70. ЮБ.Фогель Ф. Генетика человека Текст.: в 3-х т. Т.2: пер. с англ./ Ф. Фогель, А.Мотульски. М.:Мир, 1990.- 378 с.
71. ПО.Чарикова Е.В. Изучение спектра точечных мутаций в гене ФАГ у больных фенилкетонурией в Москве и Московской области: автореф. дис. . канд.биол. наук Текст./ Е.В.Чарикова. — М., 1995.-24с.
72. Ш.Шарипова М.К. Итоги четырехлетнего неонатального скрининга в Узбекистане Текст. / М.К. Шарипова // Медицинская генетика.- 200.-Т.З, №2.-С.90-94.
73. Эндемический зоб рекомендации по диагностике, лечению, профилактике: Консенсус Текст. -М., 1999.- 23с.
74. ПЗ.Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований Текст. / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев СПб.: ВМедА, 2002.- 266с.
75. Н.Юрьева Э.А. Важнейшие итоги и перспективы в области клинической биохимии детского возраста Текст. / Э.А. Юрьева, A.A. Ананенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1998. №1.- С.66-69.
76. An aminoacid substitution involved in phenylketonuria is in linkage disequilibrium with DNA haplotype2 Text. / A.G. DiLella, J. Marvit, K. Brayton, S.L.C. Woo //'Nature.-1987.-№327.-P.333-336.
77. Benit P. The mutant genotype is the main determinant of the metabolic phenotype in phenylalanine hydroxylase deficiency Text. / P. Benit, F. Rey, F. Blandin-Savoja // Molec. Genet. Metab.- 1999.- №68.- P. 43-47.
78. Bickel H. Neonatal mass screening for metabolic disorders Text. / H.Bickel, C.Bachman, R.Beckers // Europ. J. Pediatr.- 1981.- Vol.137.- P.133-139.
79. Bickel H. Prophylaxis and treatment of phenylketonuria Text. / H.Bickel , W.Gruter // Dtsch. Med.Wschr. 1961. - Vol.86. - P.39.
80. Blau N. Primapterinuria. A new variant of atypical phenylketonuria Text. / N. Blau, H.Ch. Curtius, T. Küster // J. Inher.Metab. Dis.- 1989.- Vol.12, №2.- P. 335-338.
81. Bowden J. A. Possible biochemical model for phenylketonuria Text. / J. A. Bowden, C. L. McArthur//Nature.- 1972. -№4.-P. 230-235.
82. Brenton D.P., Lilburn M. Maternal phenylketonuria: a study from the United Kingdom Text. / D.P. Brenton, M. Lilburn // Europ. J. Pediat.- 1996.-№ 155 (suppl. 1).-P. 177-180.
83. Brown R.M. Localization of the human dihydropteridine reductase to band pi5.3 of chromosome 4 by the situ hybridization Text. / R.M. Brown, H.H.M. Dahl // Genomics.- 1987.- №.1.- P.67-70.
84. Caillaud C. A 3-base pair in-frame deletion of the phenylalanine hydroxylase gene results in a kinetic variant of phenylketonuria Text. / C. Caillaud, S. Lyonnet, F. Rey // J. Biol.Chem. -1991. Vol.266.- P.9351-9354.
85. Chien Y.-H. Treatment and outcome of Taiwanese patients with 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase gene mutations Text. / Y.-H. Chien, S.-C. Chiang, A. Huang // J. Inherit. Metab. Dis.- 2001.- №24.-P. 815-823.
86. Childhood phenylketonuria: intellectual and behavior problems Text. / J.F. Lozano, M. Gomez de Terreros, M. Perez, I. Gomez de Terreros // XXII International Congress of Pediatrics. Amsterdam, 1998: abstract book.- P.372.
87. Delange F. Thyroid volume and urinary iodine in European schoolchildren: standartization of values for assessment of mild iodine deficiency Text. / F. Delange, G. Benker, P. Garon // European J. Endocrin.- 1997.-V.136.-P.180-187.
88. DiLella A.G. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene Text. / A.G. DiLella, S.C. Kwok, F.D. Ledley // Biochemistry. -1986. Vol.25.-P.743-749.
89. Dwornicak B. Phenylalanine hydroxylase gene: novel missens mutation in exon 7 causing severe phenylketonuria Text. / B. Dwornicak, K. Grudda, J. Stumper // Genomics. 1991. - Vol.9. - P.193-199.
90. Eiken H.G. Relative frequency, heterogeneity and geographic clustering of PKU mutations in Norway Text. / H.G. Eiken, P.M. Knappskog, H. Boman // Europ. J. Hum. Genet.- 1996.- Vol.4.- P.205-213.
91. Eisensmith R. С. Gene therapy for phenylketonuria Text. / R. C. Eisensmith, S. L. C. Woo //Europ. J. Pediat.- 1996.-№ 155,suppl. 1 .-P. 16-19.
92. Eisensmith R.C. Multiple origins for phenylketonuria in Europe Text. / R.C. Eisensmith, Y. Okano, M. Dasovich // Am. J. Hum. Genet.- 1992.- Vol.51, №6.-P.1355-1365.
93. Gene therapy in phenylketonuria: current status and future prospects Text. / Y. Matsubara, Y. Nagasaki, H. Takano,K. Gujii // XXII International Congress of Pediatrics. Amsterdam, 1998: abstract book.- P.28.
94. Greeves L.G. Effect of genotype on changes in intelligence quotient after dietary relaxation in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia Text. / L.G. Greeves, C.C. Patterson, D.J. Carson // Arch. Dis. Child. 2000. - Vol. 82. - P. 216221.
95. GTP cyclohydrolase I deficiency electronic resourse. Режим, доступа http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/ dispomim.cgi?id = 233910
96. Gu X.F. Molekular studies and prenatal diagnosis of phenylketonuria in Chinise patients Text. / X.F. Gu, M. Zhang, XQ Liu // XXII International Congress of Pediatrics: abstract book. Amsterdam, 1998. - P.41.
97. Guldberg P. A novel missense-mutation in the phenylalanine hydroxylase gene of a homozygous Pakistani patient with non-PKU hyperphenylalaninemia Text. / P. Guldberg, H.C. Lou, K. F. Henriksen // Hum. Molek. Genet.- 1993.- Vol.2.-P.1061-1062.
98. Guldberg P. Molecular analysis of phenylketonuria in Denmark Text. / P. Guldberg, K. F. Henriksen, F. Guttler// Genomics.-1993.-Vol.l7.-P.141-146.
99. Guldberg P. Phenylalanine hydroxylase gene mutations in the United States: report from the maternal PKU collaborative study Text. / P. Guldberg, L. Levy, W. Hanley // Am. J. Hum. Genet. 1996.- Vol.59.- P.84-94.
100. Guthrie R. The introduction of newborn screening for phenylketonuria: a personal history Text. / R.Guthrie // Europ. J. Pediatr.- 1996.- Vol.155. P.4-5.
101. Guthrie R. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants Text. / R. Guthrie, A. Susi// Pediatrics.-1963.-Vol. 32.- P. 338-343.
102. Guthrie R. Blood screening for phenylketonuria Text. / R.Guthrie // JAMA. 1961.-Vol. 178.-P.863.
103. Guttler F. Molecular genetics of PKU Text. / F. Guttler; S. L. C. Woo // J. Inherit. Metab. Dis. 1986.- Vol.9 .- P.58-68.
104. Hanley W. B. Hypotyrosinemia in phenylketonuria Text. / W. B.Hanley, A. W. Lee, A. J. G. Hanley // Molec. Genet. Metab- . 2000.- Vol.69.- P. 286-294.
105. Harvey L. Neonatal screening from the spot to diagnosis fiid treatment , Text. / Harvey L., Levy // 5th Meeting of the International Society for Neonatal Screening. Boston, 2002: abstract book.- P.22-24.
106. Holtzman N.A. Effect of age at loss of dietary control on intellectual performance and behavior of children with phenylketonuria Text. / N.A. Holtzman, R.A. Kronmal, W. van Doorninck // New Eng. J. Med.- 1986.- №314.- P. 593-598.
107. Hyperphenylalaninaemia with primapterinuria electronic resourse. Режим доступа http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/ dispomim.cgi?id=264070
108. Individual blood-brain barrier phenylalanine transport in siblings with classical phenylketonuria Text. / J. Weglage, D. Wiedermann, J.Denecke, R. Feldmann // J. Inherit. Metab. Dis. 2002.- vol.25.- P. 431-436.
109. Information about the PAH mutations database electronic resourse. Режим доступа http://www.pahdb.mcgill.ca
110. Jennings I. Localization of cofactor binding sites with monoclonal anti-idiotipe antibodes: phenylalanine hydroxylase Text. / I. Jennings, B. Kemp, R. Cotton // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. - P. 5734 - 5738.
111. Jennings I. Structural interpretation of mutations in phenylalanine hydroxylase protein aids in identifying genotype-phenotype correlations in phenylketonuria Text. / I. Jennings, R. Cotton, B. Kobe // Genetics.- 2000.- -№8.-P.683-696.
112. Jervis G.A. Pheylpyruvic oligophrenia (phenylketonuria) Text. / G.A.Jervis //A. Res. Nerv. Ment. Dis. Proc. 1954. - Vol.33. - P.259.
113. Kalaydjieva L. Geographical distribution gradients of the major PKU mutation and the linked Haplotipes Text. / L. Kalaydjieva, B. Dvorniczak, V. Kucinskas//Hum. Genet.- 1991.-Vol.86.- P.1355-411-413.
114. Kaufman S. A model of human phenylalanine metabolism in normal subjects and in phenylketonuric patients Text. / S. Kaufman // Proc. Nat. Acad. Sci.-1999.- Vol.96.-P. 3160-3164.
115. Kaufman S. Enzymology of the Phenylalanine-Hydroxylase System Text. / S.Kaufman // Enzyme. 1987. - Vol.38. - P.286-295.
116. Kaufman S. Hyperphenylalaninemia due to a deficiency of biopterin Text. / S. Kaufman, S. Berlow, G.K. Summer // New Eng. J. Med.- 1978.- №299.-P. 673-679.
117. Kaufman S. Phenylketonuria due to a deficiency of dihydropteridine reductase Text. / S.Kaufman, N.A. Holtzman, S. Milstien // New Eng. J. Med.-1975,-№293.- P. 785-790.
118. Koch R. Phenylketonuria in adulthood: a collaborative study Text. / R. Koch, B. Burton, G. Hoganson // J. Inherit. Metab. Dis.- 2002.- Vol.25.-P. 333-346.
119. Lidsky A.S. Regional mapping of the phenylalanine hydroxylase gene and the phenylketonuria locus in the human genome Text. / A.S.Lidsky, M.L.Law, H.G. Morse // Proc. Nat. Acad. Sci.- 1985.- Vol.82.- P.6221-6225.
120. Meijer H. RFLP haplotyping and mutation analysis of the phenylalanine hydroxylase gene in Dutch phenylketonuria families Text. / H. Meijer, RJ. Jongbloed, M. Hekking // Hum. Genet.- 1993.- Vol.92. -№6.- P.1355-411-413.
121. Missense mutations in the N-terminal domain of human phenylalanine hydroxylase interfere with binding of regulatory phenylalanine Text. / T. Gjetting, M. Petersen, P. Guldberg, F. Guttler // Am. J. Hum. Genet.- 2001.- Vol. 68.- P. 13531360.
122. Molecular genetics of phenylketonuria Text. / A. G. DiLella, J.Marvit, F.Guttler, S. L. C. Woo. // 7th Int. Cong. Hum. Genet.: abstract book. Berlin, 1986.-P. 665-666.
123. Patridge W.M. Brain metabolism: a perspective from the blood-brain barrier Text. / W.M. Patridge // Physol.Rev.-1983.- Vol.63.- P. 1481-1535.
124. Perez В. Analysis of the phenylalanine hydroxylase gene in the Spanish population: mutation profile and association with intragenic polymorphic markers Text. / B. Perez, L. Desviat, M. Ugarte // Am. J. Hum. Genet.- 1997.- Vol.60.- P.95-102.
125. Phenylalanine hydroxylase mutation map electronic resourse. Режим доступа http://www.pahdb.mcgill.ca/?Topic=Information&Section=:MutationMap &Page =0
126. Phenylketonuria II electronic resourse. Режим доступа http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/ dispomim.cgi?id = 261630
127. Phenylketonuria electronic resourse. Режим доступа http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/ query.fcgi?CMD = search&DB = omim
128. PhenylketonuriaIII electronic resourse. Режим доступа http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/ dispomim.cgi?id =261640
129. Regional mapping of the human phenylalanine hydroxylase gene and PKU locus to 12q21-qter Text. / S. L. C. Woo, A. Lidsky, M. Law, F. T. Kao // Am. J. Hum. Genet.- 1984.-Vol.36 .-P.210.
130. Review of neuropsychological functioning in treated phenylketonuria: an information processing approach Text. / S.E. Waisbren, M.J. Brown, L.M. Sonnevill, H.L. Levy // ActaPediatr.- 1994.- №407.- P.98-103.
131. Scleroderma-like skin lesions in two patients with phenylketonuria Text. / T. Coskun, I. Ozalp, G. Kale, S. Gogus // Europ. J. Pediat.- 1990.- Vol. 150.- P. 109110.
132. Scriver C.R. The hyperphenylalaninemias Text. / C.R. Scriver, S. Kaufman, S.L.C. Woo // The methabolic Basis of Inherited Disease. 1989.-Vol.l. -P.495-546.
133. Smith I. New variant of phenylketonuria with progressive neurological illness unresponsive to phenylalanine restriction Text. / I. Smith, B.E. Clayton, O.H. Wolff//Lancet I.- 1975.- P. 1108-1 111.
134. Smooker P. M. Molecular basis of dihydropteridine reductase deficiency Text. / P. M. Smooker, R.G.H. Cotton // Hum. Mutat.- 1995.-№34.- P. 279-284.
135. Svensson E. Relation between genotype and phenotype in Swedish phenylketonuria and hyperphenylalaninemia patients Text. / E. Svensson, U. Dobeln, R.C. Eisensmith // Europ. J. Ped.- 1993.- Vol.152.- P.132-139.
136. The PAH mutation analysis consortium database: update 1996 Text. / P. Nowacki, S. Byck, L. Prevost, C.R. Scriver // Nucl.Acids Res.- 1997.-Vol.25.- P.139-142.
137. Thony B. Mutations in the GTP cyclohydrolase I and 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase genes Text. / B. Thony, N. Blau // Hum. Mutat.- 1997.-№10.-P. 11-20.
138. Traeger-Synodinos E. Preliminary mutation analysis in the phenylalanine hydroxylase gene in Greek PKU and HPA patients Text. / E. Traeger-Synodinos, M. Kalogerakou // Hum. Genet.- 1994.- Vol.94.- P.573-575.
139. Tyfild L. A. Sequence variation at the phenylalanine hydroxylase gene in the British Isles Text. / L.A. Tyfild, A. Stephenson, F. Cockburn // Am. J. Hum. Genet.- 1997.- Vol.60.-№6.- P.388-396.
140. Waisbren S. E. Outcome at age 4 years in offspring of women with maternal phenylketonuria: the maternal PKU collaborative study Text. / S.E. Waisbren, W. Hanley, H. L. Levy // J.A.M.A.- 2000.- Vol. 283.-P. 756-762.
141. Weglage J. Regression of neuropsychological deficits in early-treated phenylketonurics during adolescence Text. / J. Weglage, M. Pietsch, J. Denecke // J. Inherit. Metab. Dis.- 1999.- Vol. 22.- P. 693-705.
142. Woody R. C. Progressive intracranial calcification in dihydropteridine reductase deficiency prior to folinic acid therapy Text. / R.C.Woody, M.A. Brewster, C. Glasier//Neurology.- 1989.-Vol.39.- P.673-675.
143. Zschocke J. Phenylketonuria mutations in Germany Text. / J. Zschocke, G.F. Hoffmann // Hum. Genet.- 1999.- Vol.104.- P.390-398.
144. Список работ, опубликованных по теме диссертации^
145. Обабкова Jl.В. Неонатальный скрининг на фенилкетонурию в Свердловской области / Л.В. Обабкова, Е.Б. Николаева, Н.В. Никитина, М.Г. Сумина // Медицинская генетика.- 2003.- Т.2,№10.- С.433.
146. Обабкова Л.В. Спектр мутаций гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией в Свердловской области / Л.В. Обабкова, Н.В. Никитина, М.Г. Сумина // Медицинская генетика.- 2005.- Т.4,№5.- С.242.
147. Обабкова Л.В. Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией: методические рекомендации для врачей Свердловской области / Л.В. Обабкова, Е.Б. Николаева, Н.В. Никитина, Т.Н. Беляева // Под ред. Н.Е. Санниковой Екатеринбург, 2005.- 33с.