Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Динамика неврологических проявлений у больных фенилкетонурией в процессе лечения

На правах рукописи

2 в ^ев 20?2

Цыпина Лариса Григорьевна

Динамика неврологических проявлений у больных

ФЕНИЛКЕТОНУРИЕЙ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2002

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Р.В.Магжанов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Кравцов, кандидат медицинских наук В.А.Бронников

Ведущая организация:

Самарский государственный медицинский университет

диссертационного совета Д 208.067.01 при Пермской государственной медицинской академии (гЛермь, ул.Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственно медицинской академии (г.Пермь, ул.Коммунистическая, 26)

/2.0Л,

Защита состоится

2002 года в

час. на заседают

Автореферат разослан

2002г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

профессор

Л.Е. Леоно;

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

В России стабильно растет число детей инвалидов, за последние 10 лет их соличество увеличилось в 4 раза (Баранов A.A., Щеплягина Л.А., 2000; Володин H.H. и др., ¡000). По печальной статистике первое место в дегской инвалидности занимают болезни шрвной системы и органов чувств. В связи с возрастающей ролью наследственной татологш в структуре заболеваемости и инвалидности неонатальному скринингу и лечению таследственных болезней обмена веществ отводится первостепенная роль (Зелинская i.H,,200t). На умственную отсталость генетической природы приходится около 45% всех ¡лучаеа отставания ли геллехтуальнош развития, хотя в антенатальном периоде могут быть зыявлены около 70 наследственных болезней обмена веществ (Краснопольская К.Д., 1999; Кулешов Н.П., Мутовия Г.Р., 2000).

Изучение данной патологии имеет важное значение по следующим причинам: 1-ааслсдгавеиные дефекты обмена веществ наблюдаются большей частью в раннем детском возрасте и резко понижают жизнеспособность ребенка; 2- благодаря современным достижениям генетики и биохимии стало возможным выясишь молекулярные дефекты и патогенез значительного числа наследственных заболеваний обмена веществ, рано поставить диагноз и предотвратить физическую и психическую инвалидность; 3 - имеется возможность решить некоторые вопросы профилактики этих заболеваний с помощью медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики (Баранов A.A., 2000; Маслова 0.и.,2000; Барашпев Ю.И., 2001; Waisbren S., 1997).

Наиболее ярким представителем наследственной патологии обмена веществ является фенилкетоыурия. Несмотря на достаточное количество работ по изучению фенилкетонурии (Корнейчук В.А., 1979; Барановская С.С., 1999; Francois В., 1994; Eisensmith R., Okano Т., 1996; Koch R., 1997) мног ие вопросы остаются спорными. Недостаточно разработана тактика медикаментозного лечения детей с фенилкетонурией, мало изучена зависимость клинических проявлений от характера мутационного дефекта, скромно отражена динамика клинических проявлений и социальной адаптации в процессе лечения.

Изучение частоты, территориального и этнического распределения фенилкетонурии в Башкортостане (Магжаноп Р.В.,199б, Мурзабаева С.Ш,1997), внедрение массового скрининга новорожденных, молекулярно-генетическо! о тестирования стимулирует исследование особенностей распространения всех фенотипических форм нарушения обмена фенилаланина, их клинических вариантов в популяции больных фенилкетонурией в Башкортостане. Проведение кяинияо-генетического обследования детей с фенилкетонурией

в условиях психоневрологического стационара имеет важное значение для рациональной организации ранней диагностики, эффективного лечения, социальной адаптации данной группы больных (Шниткова Е.В.,1996; Краснопольская К.Д., 1999). Кроме того, эте позволяет планировать объем медицинской помощи и, соответственно, необходимые затрата (Ware J., 1992; Weglage J., 1996). Предупреждение социального риска при фенилкегонурив дает обеспечение «инженерии среды», т.е. таких рекомендаций по образу жизни, питанию, профессиональной ориентации, которые позволят свести к минимуму вероятность переходг состояний риска в явную клиническую патологию.

Цель научного исследования

Основной целью данной работы является изучение клинико-неврологическю проявлений феншпеетонурии в популяции Башкортостана и их динамики на фоне лечения,; также разработка рекомендаций по улучшению социальной адаптации больных.

Задачи исследования

1 - изучить перинатальный период у детей с ФКУ;

2 - исследовать неврологические проявления, течение эпилептического синдрома, степени нарушения интеллекта и динамику их на фоне лечения;

3 - проаналилизировать данные параклинического обследования при ФКУ у детей;

4 - сопоставить клинико - неврологические симптомы с характером мояекулярно-генетичеекго дефекта;

5 - разработать рекомендации для практического здравоохранения с целы предупреждения инвалидности, улучшения обучаемости и социальной адаптации детей ФКУ.

Научная новизна

Впервые изучены особенности неврологического статуса у детей с ФКУ в популяци Башкортостана, особенности течения эпилептических проявлений, зависимом неврологических симптомов от молекулярво-генетического дефекта, впервые больным ФКУ проведено полное клиническое обследование в условиях психоневрологическш стационара с применением топографической электроэнцефалографии и компьютерно томографии головного мозга.

Установлена динамика психоневрологических нарушений на фоне медакаментозжн и медико-педагогического воздействия, показало, что применение ноотрогиых препарате всйроггрофнчЕСЖого действия способствует улучшению интеллектуальной, познавательнс деятельности, облегчает социальную адаптацию и обучаемость ребенка с ФКУ.

Установлена эффективность применения копггума у детей с ФКУ в возрасте до 5 ле

лазеропунктуры по методикам классической рефлексотерапия, особенно при синдроме повышенной нерано-рефлекторной возбудимости, эмоциональных расстройствах и задержке речевого развития.

Разработаны принципы дифференцированного подхода к нейрореабилитации больных ФКУ в зависимости от тяжести клинических проянлений и возраста больного.

Практическая значимость работы

Подученные данные о ранних клинических признаках фенилкетонурии, течении психоневрологического синдрома и изменении его в процессе лечения могут быть псиодьзовапы практическими врачами с целью определения индивиду ального клинического и социального прогноза ребенка с ФКУ, что в свою очередь позволит снизить уровень психоневрологической инвалидности у больного фенилкетонурией. Результаты исследования могут быть использованы педагогами и воспитателями детских дошкольных учреждений с целью дифференцированного подхода к ребенку с ФКУ, разработки индивидуальной программы школьной я социальной адаптации. Разработанные лечебно-профилактические мероприятия позволят повысить эффективность помощи больным ФКУ, решить некоторые вопросы семейной реабилитации, улучшить социальную адаптацию и качество жизни детей с фенилкетонурией.

Положении выносимые на защиту

1.Клинико-неврологические проявления у детей с ФКУ имеют ряд особенностей. Типично наличие психоневрологического дефицита разной степени выраженности. У бадышшетиа больных нглтляюгея симшомы повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, эмоционально-волевых нарушений, задержки развития, эпилептические пароксизмы.

2.Першштальный период более чем у половины больных ФКУ имеет осложненное течение; характер перинатального неблагополучия не отличается от такового у детей группы сравнения, но в последующем усугубляет течение основного заболевания.

3.Для прогнозирования развития ребенка, степени психоневрологических нарушений, а также для предупреждения риска повторного рождения в семье больного ФКУ необходимо применение .молекулярно-гснегичсского исследования с идентификацией мутациоппого дефекта.

4.Лечебно-реабилитацаонные мероприятия, проводимые наблюдаемым больным, позволили добиться значительного клинического улучшения в течении заболевания. В

реабилитационный комплекс следует включать альтернативные методы воздействия, выбор

которых определяется структурой и степенью выраженности психоневрологического дефекта.

Внедрения

Результаты работы внедрены в практику работы детского центра психоневрологии и эпилептологии при РКБ №2 г.Уфы, в практику центра медико-генетического консультирования при Республиканской клинической больнице г.Уфы, используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре неврологии БГМУ.

Структура диссертации

Диссертация напечатана на 147 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель состоит из 137 отечественных и 116 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 20 таблицами и 21 рисунком.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на Республиканской научно-практической конференции « Семья и ребенок» (г.Уфа, 2001), на УШ Всероссийском съезде неврологов в качестве сателлитного доклада (г.Казапь, 2001), на заседании Республиканского общества неврологов (Уфа, 2000,2001), на совместном заседании кафедр неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики, психиатрии с курсом

наркологии ИПО (Уфа, 2001). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, методические рекомендации для родителей.

Содержание работы Материал и методы исследования

Диссертационная работа основана на анализе обследования 58 детей с ФКУ в возрасте от 4-х месяцев до 15 лет. Среди обследованных были 36 мальчиков и 22 девочки. Клинические данные включают результаты исследования неврологического, психологического, соматического состояния больных фенилкетонурией. При изучении особенностей течения ФКУ у детей, основное внимание обращалось на психомоторное, исихоречевое развитие ребенка, наличие эпилептических проявлений, течение перинатального периода и выявление ранних признаков заболевания. При иейрофункциональном обследовании использовались: регистрация биоэлектрической активности мозга, ЭЭГ-картирование, методы нейровизуализации в виде

б

:йросоно1рафии, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, олекулярно-генетичесхие исследования были выполнены в отделе генома человека нститута биохимии и генетики Уфимского намного центра РАН (рук.-д.б.л., проф. .К.Хуснугдянова). Психолого-дефектологическое обследование проводилось психологом, ■фектологом, логопедом, психотерапевтом с применением шкалы гиперакгивности Abicofif модифицированной методики Векслера для исследования интеллекта у детей.

Для сопоставления клинических и параклинических данных в том же объеме била эследована группа сравнения в возрасте больных от 3-х месяцев до 14 лег с диагнозами: ■юциональное расстройство с синдромом дефицита внимания и поведенческих нарушений -I детей, симдхоматческая эпилепсия - 12 детей, умственная отсталосш — 11 больных. У :ех обследованных больных изучался анамнез жизни и развития заболевания, аследственный анамнез. Анализ неврологического статуса предполагал индромологичесжий подход с выделением синдромов: задержки развития, повышенной ертяо-рефлехторной возбудимости, симптоматической эпилепсии, двигательных асстройств и последующим катамнестическим контролем больных. В оценке еврологических проявлений у отдельного больного использовалась двухбальная система, иределягощая наличие симптома — 1, отсутствие его — 0.

Вольные с ФК'У по тяжести заболевания были разделены на 3 группы: 1 группа -ез признаков интеллектуального дефицита - 22(37,9%) ребенка, 2 ipynim - с задержкой сихоречевого развития - 9(15,5%) детей, 3 группа - с нарушением интеллекта, |.шгофренией различной степени тяжести - 27 (46,6%) детей.

Полученные результаты статистически обработаны общепринятыми методиками с «пользованием сопряженных таблиц и на персональном компьюгере с применением пакета лрикладных программ Statistics for Windows. При статистической оценке данных зриешировались на урояеш. значений рахчичий р<0,05, принятого для большинства медико-Зиологичесхнх исследований (Стеной Гланд, 1999).

Результаты исследований и их обсуждение

Стационарное обследование детей с ФКУ в условиях дегского центра гапшпепролотцп и эпилептологии РБ проводится впервые. Анализ клинического материала збнаружил ряд особенностей в течении заболевания у эгой группы больных. При изучении перинатального периода выявилось, что патология беременности, родов, гипоксия в родах и эбщее неонатальное неблагополучие в периоде новорожденное™ чаще наблюдаются среди Зольных группы сравнения, чем у детей с ФКУ (табл. 1).

Таблица 1

Патология перинатального периода у больных фенилкетонурией и группы сравнения

Патология перинатального периода Больные ФКУ (п=58) Группа сравнения (п=35)

абс. % абс. %

Патология беременности 27 46,6* 23, 65,7*

Патология родов 19 32,8 13 37,5

Гипоксия в родах 18 31,0 16 45,7

Признаки повреждения нервной системы в периоде новорожденности 35 60,3* 29 82,8*

Исход в энцефалопатию 31 53,4 15 42,9

Примечание: * р<0,05.

В последующем по степени перинатального риска в возрасте до 1 года преобладали больные с ФКУ —53,4%, по сравнению с группой сравнения - 42,9%, что является косвенным признаком, что мозг больных ФКУ более чувствителен к гипоксии. Кап отмечают Ю.И.Барашнев (2000), И.А.Скворцов (2000) неблагоприятные анте-интранатальные условия оказывают патогенное влияние на нервную систему и могут бьгп дополнительной причиной усугубления неврологической симптоматики. Диагно: яерииагадьяого поражения нервной системы часто ставился раньше диагноза основной: заболевания и у 22,4% детей явилось одной из причин поздней диагностик! фенилкетонури и.

В клиническом течении ФКУ значимую роль играют сроки диагностик! заболевания. Поздняя диагностика имела место у 27(46,6%) детей (табл.2).

Таблица 2

Распределение больных ФКУ по срокам установления диагноза.

Сроки диагностики Клинические группы Всего (п=58)

1 группа (п=22) 2 группа (п=9) 3 группа (п=27) абс. %

В роддоме 8 4 1 13 22,4

До 3-х месяцев 13 2 3 18 31,1

До 6-месяцев 1 2 2 5 8,6

До 12 месяцев - - 8 8 13,8

Старше 1 года - 1 13 14 24,1

Признаки неврологического неблагополучия у больных ФКУ проявлялись с 1,5-2 месяцев жизни и совпадали с другими изменениями фенотипа: гипопигментацией кожи и глаз, экзематозными проявлениями. Среди обследованных больных можно выделить наиболее часто и рано встречающиеся проявления заболевания, которые в первые месяцы жизни присутствовали у 79,3% детей с ФКУ, независимо от тяжести клинического течения в последующем (рис.1).

синдром гипервозбудимости

□ задержка развития

9 гипопигментация

□ синдром нарушения сна

□ вздрагивание Одерматопатия

0.00% 20.00% 40,00% 60.00% 80,00%

□ судорожный синдром

Рис.1 Ранние клинические признаки фенилкетонури в выборке обследованных

больных.

Ранние клинические признаки заболевания в виде повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, нарушения сна у больных фенилкетонурией отмечались значительно чаще и имели диагностическую достоверность (р<0,05), по отношению к больным группы сравнения.

Разнообразная неврологическая симптоматика на период наблюдения была обнаружена у 42(72,4%) больных. Клинически неврологические нарушения проявлялись сухожильной гиперрефлексией у 35(60,3%) детей, мышечной гипотонией - у 31(53,4%), дизмоторикой - у 32(55,2%); полученные данные совпадают с результатами исследования А.В.Казанцевой (1990), Г.П.Райлян (1992). Признаки повышенной нервно-рефлекторной возбудимости присутствовали - у 46(79,3%) больных, из них - у 8(13,8%) детей в возрасте

до 3 лет, по типу общей гипервозбудимости, а у больных ФКУ старшего возраста в виде нарушения эмоционально-поведенческой сферы у - 38(65,5%). Патология речи: общее недоразвитие речи, дизартрия, дислалия имелись - у 37(63,8%) больных ФКУ, интеллектуально-мнестические нарушения - у 31(53,4%) больного ФКУ, что согласуется с наблюдениями Е.А.Николаевой (1990), С.С.Барановской (1996). Клянико-неврологические отклонения соответствовали тяжести течения фенилкетонурии (табл.3).

Таблица 3

Неврологические проявления при различном течении фенилкетонурии

Клинические признаки Клинические группы Всего (п=58)

1 группа(п=22) 2 группа (п-9) 3 группа (п=27)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Синдром гипервозбудимости 17 77,2 8 88,9 21 81,2 46 79,3

Гиперрефлексия 12 54,5 5 . 55,6 18 66,7 35 60,3

Мышечная гипотония 9 40,9 6 66,7 16 59,7 31 53,4

Вегетативная дисфункция 16 72,7 5 55,6 13 48,1 34 58,6

Дизмоторика 4 18,2 5 55,6 23 85,2 32 55,2

Судорожный синдром - - 1 11,1 17 63,0 18 31,1

Малые аномалии развития 3 13,6 4 44,4 17 63,0 24 41,4

Нарушение темпов развития 4 18,2 9 100 27 100 40 68,9

Нарушение социальной адаптации 2 9,1 4 44,4 20 74,1 26 44,8

Нарушение эмоций 8 36,4 5 55,6 25 92,6 38 65,5

Обнаруженные психоневрологические отклонения можно представить тремя основными мшнгомохомплексами: 1 - дисфункции двигательной системы в виде общей дизмоторики, гипотонии, гинеррефлексии, 2 — повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (синдром гипервозбудимости), 3 — нарушения интеллекта и речи.

Синдром дисфункции двигательной системы в виде сочетания гиперрефлексии, мышечной ншоювия, дизмоторики наблюдался у 32(55,1%) больных. В различных клинических группах встречался примерно с одинаковой частотой и отличался стабильностью клинических проявлений.

Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости явился одним из наиболее ярких у 46(79,3%) детей первого года жизни и выражался двигательным беспокойством, нарушением сна, вздрагиваниями, судорожными проявлениями. У 82,6% (38 яз 46 детей)

шный синдром послужил главным поводом обращения за медицинской помощью. С эзрастом и - на фоне _ лечения признака нарушения функциональной активности меныпались, так у детей 6 лет они отмечались в 46,6% случаев, в возрасте 9 лег — у 31 % эльных. У 36(62,1%) детей с ФКУ явления гипервозбудимости в возрасте 6-7 лег зансформировались в синдром дефицита внимания и эмоционально-волевых нарушений, йндром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости у 22(37,9%) детей с ФКУ очетался с нарушением сна, а у 16(27,6%) - с судорожными проявлениями. В группе равнения признаки гипервозбудимости так же занимали одно из первых мест и яредедялись, соответственно, у 18(51,4%) и 2!(60%) больных. Аналогичные наблюдения писывают Бушуева Т.В.(1993), КасатиковаЕ.В.(2001),ЧУке М.(1997).

Отставание в психоневрологическом развитии выявлено у 36(62,1%) детей с ФКУ: у 7(46,6%) в виде сформированного олигофренического синдрома различной степени тяжести [ у 9(15,5%) больных в виде задержки развития, интеллектуальные нарушения имелись у 1(55,2%) детей. Частота интеллектуальных нарушений у леченных больных с ФКУ по ганным С.П.Максимовой (1974), Т.В.Бушусвой (1993), А.Д.Байкова (1996) колеблется от 55,7% до 69,5% случаев. У больных ФКУ с задержкой развитая степень интеллектуальных »тклонений прогнозировать было сложно в связи с тем, что 6(66,7%) детей находились в юзрасгс до 2-х лег и отставание в развитии обусловливалось задержкой становления функций. Олигофренический синдром в степени дебильности у 16(27,6%) детей с ФКУ сарактеризовался неустойчивостью внимания, слабостью интересов, недостаточной троизвольностью и целенаправленностью деятельности. Больные легко запоминали жесты, лгшнации, отличались склонностью х механическому повторению слов и действий окружающих, социально были малоприспособлены, имели низкий уровень адаптации. Эпилептические проявления отмечались у 9(56,2%) больных этой группы. Психоневрологические нарушения у 11(19%) больных с олигофренией в степени амбецальпости и идиотии проявлялись немотивированными реакциями, инактивносгью мышления, у 8(72,7%) наблюдались эпилептические припадки. Адаптированные речевые навыки па уровне бытового языка и адекватная бытовая адаптация имелись только у 4 больных, 7 детей нуждались в посторонней помощи. У детей с олигофрепическим синдромом наблюдался отказ от социального контакта и при попытке стимуляции возникали реакции протеста, раздражительности. У 24 (41,4%) детей обнаружен своеобразный аутический синдром в виде некоторой отграниченности от окружающего мира, трудности контакта со сверстниками, монотонного характера игры. У 37(63,8%) были выражены поведенческие нарушения со снижением критической оценки своего поведения у детей 1 труппы и отсутствием згой оценки у больных 3 группы с олигофрепическим синдромом.

Особого внимания заслуживает анализ эпилептических пароксизмов при фенилкетонурии. Среди обследованных больных эпилептические припадки отмечались у 23(39,7%) детей, но у 5 из них припадок зарегистрирован однократно по типу эпилептической реакции на экзогенное воздействие. У 18(31%) больных эпилептические приступы сохранялись на протяжении некоторого периода жизни. При анализе доступной литературы мы не встретили данных о среднем возрасте манифестации припадков, устойчивости и продолжительности их у детей с ФКУ, что послужила поводом для проведения такого исследования (табл.4).

Таблица 4

Возраст проявления и течение эпилептических припадков у больных ФКУ.

Возраст в годах Клинические группы Всего (п=58)

1группа(п=22) 2 группа (п=9) 3 группа (п=27)

Средний возраст начала припадков 0,4 0,9±0,8 0,6 ± 0,4

Средний возраст окончания припадков 2,5 3,4±2,5 3,4±2,б

Продолжительность припадков 2,9 2,5 ±2,1 2,8 ±1,9

Число больных с приступами 1 17 18

Дебют эпилептических проявлений у большего числа больных ФКУ пришелся на ранний возраст (рис.2), что свойственно эпилептическим проявлениям у детей

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

дети до 1 гада дети с 1 года до 3 лет дети старше 3 лет

Рис.2. Возраст дебюта эпилептических проявлений у больных ФКУ.

У С 56,50%

34,70%

/

8 00%

г '" ' • *

Следует отметить, что эпилептические пароксизмы в обследованной выборке больных ФКУ имели доброкачественное течение^со средней частотой 2,5±1,5 припадка в год, и в возрасте старше 6 лет исчезали даже без применения антиконвульсантной терапии. Клиническая характеристика припадков проводилась согласно Международной классификация эпилептических припадков (1981). Среди обследованных больных преобладали генерализованные формы припадков—у 12 из 18 (66,7%) детей и частота эпилептических проявлений коррелировала со степенью интеллектуального дефицша (р<0.001) и нарушением диетотерапии.

Нейрофункщгоналыгое обследование проведено 50 (86,2%) больным. Визуальный анализ стандартной ЭЭГ выявил отклонения в 88% случаев. Общемозговых изменений биоэлектрической активности мозга определялись у 60% больных и с преобладанием на этом фоне диффузной медленно-волновой активности у 34,2% детей с ФКУ. Эпилептические паттерны в межприступный период зарегистрированы у 13,2% больных. Компьютерная топографическая электроэнцефалография у 10(90,1%) из 11 обследованных больных определила более выраженные изменения: сглаженность зональных различий, дизршмии, наличие острых волн, локализацию эпилешических напернов. При обследовании методом нейровизуализации 25(43,1%) детей с ФКУ патологические изменения определялись у 17(68%) больных и характеризовались наличием очажков измененной плотности с расширением или сужением желудочков головного мозга - у 12 больных, арахноидальных кист — у 3, и кист прозрачной перегородки - у 2 детей. Происхождение этих кист можно рассматривать как проявление малых аномалий развития, однако у 4 детей, с выявленными кистами отмечалось неблагополучие перинатального периода и не исключается, что возникновение кист связано с исходами этого неблагополучия. У 4 больных КГ- изменения соо1ветс1Вовали расширению суоарахноидальных пространств. Клинически эта изменения сочетались с нарушением шпелжстуалыюго развития. В мировой практике расширение субарахноидальных пространств оценивается как атрофический процесс соответствующих отделов мозга (Никулин Л.Л.1995). При обследовании мегодом магнитно-резонансной томографии обнаруженные изменения структуры головного мозга соответствовали явлениям дисмиелинизации.

Молекулярно-генетический анализ проведен в 45 (77,6%) семьях, имеющих детей с ФКУ, с обследованием 49 (84,5%) больных. В 39 (79,6%)семьях развитие ФКУ связано с наличием мутации R408W а гомозиготном или компаундном состоянии. Установлено, что аллель, несущий мутацию 1?408\У, встречается у ФКУ пробандов в Башкортостане с частотой 0,53 (Ахметова В.Л.,2001), что соответствует частоте данной мутации в

европейских популяциях (ЕшепышЛ Ы., 1996, КосЬ Я., 1997). Кроме того, мутация Я408№, по данным Бусшбоп е! аЬ (1992), приводит к жесткому метаболическому фенотипу и развитию более тяжелых клинических форм ФКУ. Выявленные мутации 11261(2, И252АУ и Р281Ь у пациентов с ФКУ в Башкортостане встречаются с частотой 9,8%, 2,7% и 2,8% соответственно (Ахметова ВЛ.,2001). Мутация 1*261(3 является самой распространенной после мутации К408\У в вызывает значительное снижение активности ФАГ (на 70%) (ТубеЫ й а1.1991); мутации R252W и Р281Ь приводят к нулевой активности фермента ФАГ (Ка1ауфе\'а е1 аЬ 1990; АЬасНе ег аЬ 1993). По результату анализа аллеля ГМОвЧМгена ФАГ больные распределились на группы: 1 группа — 10 больных ФКУ, имеющих мутационные повреждения в гомозиготном состоянии Н408№/К408\У, 2 группа - 29 больных, у которых мутационный аллель R408Wнaxoдилcя в компаундном состоянии с другими мутациями, 3 группа - 10 больных, имеющих различные мутационные повреждения в компаундном состоянии, включая неидентифицироваяные (табл.5).

Таблица 5

Клиническое течение фенилкетонурии и вариант мутации у обследованных больных

Клиническое течение Вариант мутации Всего больны) ФКУ (п=58)

Л408У/ 11408Ат261С! 11408\УЖ252\У К408\У/Р2811, Я408\гас Ю61\У/ R2J2W К!6К}/Х Р28117Х XIX

Без дефицита интеллекта (п=22) 4 2 8 1 2 17

Задержка развития (п=9) 1 3 1 3 1 9

Олигофреническ синдром (п=27) 5 4 11 1 2 23

Число обследован. 10(20,4%) 9(18,4%) 20(40,8%) 5(10,2%) 5(10,2%) 49(100°/

Анализ тяжести клинических проявлений ФКУ в зависимости от варианта генотипа показал, что мутация КДОв'Л' гена ФАГ в данной выборке больных в 1,8 раза чаще обуславливает более тяжелое течение заболевания у больных, имеющих эту мутацию (р<0,05) и в 3,6 раза чаще по сравнению с другими мутационными повреждениями (р<0,001). Мутация 11261(3 выявлена в компаунд-гетерозиготе с мутацией Я408\У у 7 детей (Н408ЭДЖ261(}), в одиночных случаях с мутацией И252\У (К261С>Ж252№) и с неидентифицированной мутацией (ШбКЗ/Х). Клинические проявления ФКУ при наличии

данной мутации у 7 детей носили более тяжелый характер с выраженной задержкой

развития, олигофреническим синдромом и эпилептическими пароксизмами. Мутация К252\У---------------

выявлена в трех случаях: в компаундном состоянии с мутацией 1?408\У (К252\У/Я408\\Г) - у 1 больного и мутацией и мутацией 1*261 <3 (1?252\*/,Т?261(2) - у 2 больных. Клиническое течение и лих случаях было относительно благоприятным: у 2 детей без признаков интеллектуального дефицита и у 1 ребенка с нсгрубой задержкой развития. Третий тип мутационного повреждения Р28П определился у 3 пациентов ФКУ в компаунд-гетерозиготе с мутацией 1*408\У (R408W/P281L) - в одном случае и с яеиденгифицированной мутацией (Р2811_УХ) - в двух других. Клиническое течение заболевания у больных, имеющих мутацию Р2811. проявлялось различно: от бессимптомного течения до олигофренического синдрома в степени имбецильности.

Обследование больных ФКУ на наличие связи между часто юй эпилептических проявлений и вариантом мутации в данной выборке больных различий не выявило- Однако, клиническое проявление, продолжительность течения и кратность повторения припадков были более выражены у больных, имеющих генотип 1£408\У в гетерозиготном или компаундном состоянии (рис.3).

О стойкие припадки □ редкие припадки ''

Рис.3. Клиническое течение эпилептических проявлений при различном генотипе больных ФКУ.

Лечение больных фенилкегонурией велось по принципу сочетания диетической, медикаментозной терапии, физиотерапевтического воздействия и медико-педагогической коррекции с учетом тяжести клинического синдрома и возраста ребенка. У 17(77,2%) больных 1 I ругшы (без признаков нарушения интеллекта) лечение было направлено на коррекцию эмоциональных нарушений, астено-невротических проявлений, вегетативной дисфункции. У 9 больных 2 группы (с задержкой развития ) лечение назначалось с акцентом на применение ноотропных препаратов в 100% случаев, поскольку 6 больных данной группы были в возрасте до 2 лет и степень задержки у них прогнозировать было сложно. У

27 больных 3 группы (с олигофреническим синдромом) основной задачей проводимого лечения являлась коррекция интеллектуального дефицита, купирование двигательной расторможенности, выработка программы развития и закрепления навыков самообслуживания, улучшение социальной адаптации. Ноотропы, нейронротекторы применялись у всех больных этой группы (100%), антиконвульсанты у 25,8% детей. В лечении больных феннлкегонурией нами впервые использован когитум (Marion Roussel, Franse), содержащий в качестве действующего начала ацетиламиносукциновую кислоту, которая является биоспецефическим соединением ЦНС и обладает выраженными ноотропными свойствами. Препарат использовался у 7 детей с задержкой развития и у 17 с олп офрсннчосхнм синдромом в степени дебильности. На фоне лечения наблюдалось улучшение речевых навыков, обучаемости, памяти, адекватность эмоций. Из дополнительных методов лечения высокую эффективность выявило применение физиотерапевтического воздействия у 41(70,7%) пациента ФКУ, лазеропунктуры у 26 (44,8%), ысдпсо-педагошческвх методов у 37(63,8%). При применении лаеронунктуры у больных ФКУ наибольший эффект достигался в лечении эмоционально-поведенческих нарушений, синдрома гипервозбудимости и задержки речевого развития. IIa фоне комплекса лечебно-реайияигацтлгаого воздействия наблюдалось улучшение неврологических проявлений, поведенческих расстройств. Динамику в неврологическом статусе до и после лечения можно оценить по среднему числу выявленных неврологических симптомов у одного больного ( наличие симптома - 1балл, отсутствие -0 ), рис.4 .

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

с

е-

>ч

е-

■ - - - - . - ,

7 1

1

47 1

4,6

3,4 1 >;

!

12.1

h ;

IL.--,- 1

О до лечения □ после лечения

Рис.4. Динамика неврологических проявлений на фоне лечения ( среднее число выявленных симптомов у отдельного больного)

Особенно заметное улучшение наблюдалось в поведенческой деятельности ребенка

в виде уменьшения признаков гиперактивности, улучшения игровых навыков и адаптации (.рис.5)

ад ОСУ, , 70 004 I 6000% » ' ТО ЯП 40 ООЧ -33,00% -

2000% I

1000% г

72 /Г<%

I —

~7\-/д—

- - * .....

I' щм^ -Щи' :'Жк-—

I ;-'}. ■ ■ Ч - -г-*- ,1 1 'Л - ЛА1 > - ■ .......

М."

1а«. 1

I:

С/.д / . »Л пи гряхт явность

ам.см яч'чл се'.г**

посту ЛО»

вауу1Шнии

поело печения до лечения

К до лечения после лечения

Рис.5. Динамика поведенческой деятельности у больных ФКУ на фоне лечения.

У детей с ФКУ без нарушения интеллекта на фоне лечения исчезли признаки астенического синдрома, уменьшились проявления ве1е!а1ивной дисфункции. У доюй с задержкой развития отмечалось улучшение моторно-осязательного восприятия, нормализация сна, скачкообразное улучшение речевых функций. У больных с олигофреническим синдромом наблюдаюсь возрастание возможности обучения, закрепление ноня1ий желательною и неже.'шельншо поведения, навыков самообслуживания. Следует отметить, что положительная динамика в поведенческой деятельности наблюдалась уже при первом курсе лечения и выраженное, стойкое улучшение после третьего курса лечения (р<0,05).

Средняя продолжительность счационарного лечения у больных ФКУ составила ¡6,5+2,5 дня, кратность нов горения лечения зависела от тяжести клинических проявлений.

Эффект от проводимого лечения со значительным улучшением психоневрологического статуса наблюдался у 44 (75,9%) больных (рис.6).

10,30%

75,9% - значительное улучшение 13,8% - незначительное улучшение 10,3%- без эффекта

Рис. 6. Эффективность комплексного лечения детей с ФКУ,

Катамнсстическое обследование 45 (77, 6%) детей с ФКУ показало устойчивость клинической ремиссии от проводимой терапии. Наблюдение в динамике также показало, что при олигофреническом синдроме в степени дебильности и имбецильности у больных ФКУ цовсдрнчссшс реакции и поступки более осмыслены, постепенное расширение обьема сведений об окружающем свидетельствует о способности этих больных воспринимать новое, у них легче вырабатывался стереотип адекватного поведения по сравнению с больными с умственной отсталостью другой этиологии. В семьях больных ФКУ велась активная псаховдррехционнаа работа, способствующая решению некоторых социальных проблем.

Таким образом, больным фенилкетонурией показано кроме общепринятой диетотерапии проведение комплексных лечебно-реабилитационных мероприятий с широким использованием ноотропных препаратов, медико-педагогической коррекции на всех этапах рхзшпиз ребенка, «по позволяет снизить риск инвалидности. Анализ динамики клинико-нейропсихологических показателей в процессе лечения указывает на возможности их изменения в положительную сторону, чем обосновывается необходимость применения рациональной терапии.

Выводы.

1. Высокая частота встречаемости фенилкетонурии в популяция Республики Башкортостан (1:10707) указывает на необходимость ранней диагностики и своевременного лечении данной группы больных.

2. Неблагополучие в перинатальном периоде гипоксически-ишемического характера

наблюдалось у 53,4% больных ФКУ. У 22,4% детей перинатальные повреждения явились

одним из факторов поздней диагностики фенилкетонурии.

3. Психоневрологические нарушения у больных фенилкетонурией выражались синдромами двигательной диспраксии, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, нарушением интеллекта и речи. Отмечено преобладанием у дегей раннею возраста (до 3 лет) синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, а у больных старше 3-х лет - синдрома дефицита внимания и пшерактивности. Интеллектуально-мнестичсские нарушения проявлялись зрудностью установления контакта, торнидиосгыо мышления, низким уровнем интересов и побуждений.

4. Эпилептический синдром при фенилкетонурии чаще наблюдается у больных с пгагтопся^алопгагским .дефицитом, ни рушением диетотерапии, но тем не менее, отличался относительно «мягким» течением с нечастыми припадками, положительной динамикой на фоне антиконвульсантной терапии и исчезновением у большинства больных в возрасте старше 6 лет.

5. Нейрофункционалыюе обследование выявило изменения биоэлектрической активности мозга у 86,4% больных диффузного характера, с более тонкой диагностикой патологических изменений при ЭЭГ-картировании. Нейровизуализация при проведении компьютерной томо!рафни у дегей с ф^'гилкетонурией в 64% случаях обнаружены нимспепия структуры мозга н виде очажюов измененной плотности, кист, атрофических процессов, магнитно-резонансная диагностика выявила морфоструктурпые изменения по типу дисмиелинизации.

6. Психоневрологический дефицит у больных фенилкетонурией, имеющих мутацию И408\У гепа ФАГ, более выражен по сравнению с больными, у которых мутационный дефект не был идентифицирован.

7. Комплексная терапия больных фенилкетонурией с использованием медикаментозных, физиотерапевтических, медико-педагогической методов способствует коррекция психоневрологических нарушений с улучшением интеллектуальных и адаптационных возможностей.

Рекомендации дли практического здравоохранения.

Основной задачей лечения ботлых фешшеегонурией является улучшение качества жизни, для чего необходимо подбирать комплексные дифференцированные лечебно-ргабидигационные программы с акцешом на когнитивну ю и поведенческую сосгашшощие, семейную психотерапию и практическую психологическую поддержку пациентов в повседневной жизни.

1. Для каждого ребенка, больного фенилкетонурией, необходимо разработать

индивидуальную развивающую программу с учетом его физических и психических возможностей. Больным фенилкетонурией наряду с ранней диетотерапией следует проводить комплексное лечение, направленное на восстановление нарушенных функций (интеллектуальных, речевых, поведенческих), с включением методов физиотерапевтического и психодого- дефектологического воздействия.

2. Прогноз развития ребенка с фенилкетонурией следует определять на основе углубленного медицинского обследования, корректно оценивать динамику продвижения ребенка, его социальные возможности.

3. В отягощенных но фенилкетонурии семьях необходимо применять профилактические мероприятия с использованием пренатальной диагностики фенилкетонурии для предупреждения риска повторного рождения больного ребенка.

Для проведения успешной реабилитации больных фенилкетонурией необходимо внедрение в практическом здравоохранении следующих основных положений: В неонатальном периоде:

■ ранняя верификация диагноза;

" ранняя диагностика отклоняющего развития ребенка;

■ правильное кормление с максимально ранннм началом даетотерапии.

Ввозрастеот 1годадо 10-12 лет: * диагностика уровня развития ребенка (2 -4 раза в год) с применением

психоневрологических и нейрофизиологических диагностических алгоритмов; " коррекция отставания в развитии и отклонений в поведении на различных этапах заболевания;

■ профилактика отклонений в состоянии соматического здоровья;

1 использование в терапии фенилкетонурии системного подхода к лечению с учетом

индивидуальной фармакодинамики; « мсдтто-дедапдпгаеское воздействие на развитие обучаемости и социальной адаптации;

■ социально-психологическая помощь семье с решением проблемы диетотерапии и интеграции ребенка в различные детские коллективы.

Список печатных работ

1. Цыпина Л.Г. Применение физиотерапевтических методов лечения при фенилкетонурии у детей / Л.Г.Цышша, С.Ш.Мурзабаева, Р.В. Магжаотв Р.В. и др. // Актуальные вопросы курортологии и физиотерапии. Материалы межрегионарной научно-пракпгассгой конференции, посвященной 75-летию курорта Красноусольск.- Уфа, 1999,-

С.218.

2. Цыпина Л.Г. Лечебное применение йодо-бромной минеральной воды западной Сибири и изготовленного на ее основе препарата "По-кур" у детей с различными 5аболеваниями нервной системы, включая фенилкетонурию / Л.Г.Цыпина, С.ШМурзабаева, Р.В. Магжанов и др. //Актуальные вопросы курортологии и физиотерапии. Материалы иежрегаонарной научно-практической конференции, посвященной 75-летию курорта Красноусольск.- Уфа, 1999,- С. 219.

3. Цыпина Л.Г. Обзор клинических форм фешикетонурии у детей / Л.Г.Цышша, С.Ш.Мурзабаева, Р.В. Магжанов и др. // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии гетстого я подросткового возраста. Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию нейрохирургии РБ.-Уфа, 2000.- С. 173-174.

4. Цыпина Л.Г. Сравнительный анализ электроэнцефалограммы у детей с фенилкетонурией по данным Республиканского детского психоневрологического центра / Л.Г. Цьшина, А.Г.Сувороп, Р.В.Магжанов Л Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии детского и подросткового возраста Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию нейрохирургии РБ. Уфа, 2000,- С. 172.

5. Цыпина Л.Г., Магжанов Р.В. Медикаментозная терапия интеллектуального дефекта

при фешикетонурии //Актуальные вопросы повышения квалификации врачей и

провизоров. Новые технологии в медицине. Материалы конференции. Уфа, 2001 .-С.257.

6. Цыпина Л.Г. Клинико-генеаяогические результаты обследования детей при фенилкетонурии / Л.Г.Цыпина, С.Ш. Мурзабаеча, Р.В.Магжанов // VIII Всероссийский сьезд неврологов. Материалы съезда— Казань, 2001.-С.347.

7. Методические рекомендации для родителей "Не такой как все ( что такое

фенилкетонурия)",

Список сокращений

РБ - Республика Башкортостан

КТ - компьютерная томография

ФАГ - фенилаланингидроксилаза

ФКУ — фенилкетонурия

ЭЭГ — электроэнцефалография