Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-генеалогическая и патофизиологическая характеристика наследственных моторно-сенсорных невропатий



'О «.к ^

С

На правах рукописи

РОМАНОВА Татьяна Валентиновна

КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКАЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ МОТОРНО-СЕНСОРНЫХ НЕВРОПАТИЙ

Специальность 14. 00. 13. — нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново — 1997

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Скупченко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.И.Краснощекова

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Спирин

Ведущее учреждение — Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, г. Санкт—Петербург.

Защита диссертации состоится " 16 " Олг/иги^ 1997 г. на заседании диссертационного совета Д. 084. 33. 01. при Ивановской государственной медицинской академии по адресу: 153^62, г. Иваново, пр. Ф.Энгельса, 8

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Ивановской государственной медицинской академии

Автореферат разослан " 14 " — 1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.С. Философова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наследственные невропатии отличаются широким распространением в популяциях и прогрессирующим течением, приводящим к двигательным расстройствам и ограничению трудоспособности. До настоящего времени многие аспекты патогенеза, ранней диагностики и профилактики наследственных невропатий остаются мало изученными. В связи с этим, проблема многостороннего исследования клиники, генетики и патофизиологии данного заболевания приобретает особое медицинское и социальное значение.

Со времени первых описаний известны значительный клинический полиморфизм и патофизиологическая гетерогенность наблюдений, объединенных в рамках невральной амиот— рофии Шарко—Мари—Тусс (Давиденков С.Н., 1927; Шаругина Р.Н., 1964; Сущева Г.П., Вяткина С.Я., 1972; Лобзин B.C., Сайкова A.A., 1984; Rossi et al., 1985; Lupski J.R., Garcia CA, 1992). Применение электрофизиологических и гистологических методов исследования позволило выделить несколько различных типов наследственных невропатий. По предложению Dyck, Lambert (1968) моторно—сенсорные невропатии были подразделены на два основных типа — демиелинизирующий или гипертрофический тип, получивший впоследствии наименование наследственной моторно—сенсорной невропатии типа I (НМСН I), и аксональный тип наследственной моторно—сенсорной невропатии (НМСН II). При НМСН I типа биопсия обнаруживает признаки сегментарной демиелинизации и ремиелинизации по типу "луковичных головок", а электромиографическое исследование выявляет значительное снижение скорости проведения импульсов (СПИ) по периферическим нервам. При НМСН II типа биопсия выявляет аксонную дегенерацию, СПИ значительно не снижается.

В настоящее время ведется активное клинико — электрофизиологическое, генеалогическое и морфологическое изучение различных типов моторно — сенсорных невропатий (Аносов H.H., Сайкова АА, 1982; Лобзин B.C., Сайкова A.A., Косачев В.Д., 1986; Садеков P.A., 1992; Dyck P.J., 1984; Chance P.F., Relly H., 1994; Harding АН., 1995). Однако, среди довольно значительного числа отечественных и зарубежных публикаций, посвященных этим вопросам, мало представлены комплексные работы, затрагивающие различные аспекты проблемы, в частности, взаимосвязь моторных и вегетативных изменений при

наследственных моторно — сенсорных невропатиях. Предложенная фазотонная нейродинамическая концепция моторно — вегетативной регуляции (Скупченко В.В., 1985—1995) побуждает расширить сферу исследований особенностей моторно — вегетативной регуляции при наследственных невропатиях.

Наиболее актуальной проблемой исследования НМСН в настоящее время является углубленное исследование клинико — генеалогических, электромиографических и вегетативно— нейродинамических характеристик различных клинических форм заболевания. Определение критериев диагностики отдельных типов моторно — сенсорных невропатий является необходимым аспектом проведения проспективной молекулярной диагностики, адекватных форм профилактики и лечения данной патологии.

Цель научного исследования. Выявить клинико -генеалогические особенности наследственных моторно — сенсорных невропатий с учетом динамики патофизиологических процессов для разработки дополнительных диагностических критериев отдельных клинических форм заболевания и повышения эффективности медико—генетического консультирования семей.

Основные задачи:

1. Провести исследование клинических и генеалогических особенностей различных клинических форм наследственных моторно—сенсорных невропатий с привлечением данных долгосрочного генетического регистра Самарской области.

2. Уточнить уровень и степень поражения периферического отдела нервной системы, и определить динамику патофизиологических процессов при различных типах НМСН с помощью суммарной, локальной и стимуляционной электромиографии.

3. Разработать электромиографические критерии диагностики рудиментарных форм заболевания и гетерозиготного носите — льства.

4. Выявить общие тенденции и особенности вегетативной дисрегуляции при различных клинических формах НМСН с использованием оценки вегетативного тонуса, вариационной кар — диоинтервалографии и исследования вызванного кожного симпатического потенциала.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Сопоставление клинических данных, генеалогических ха—

рактеристик и результатов электрофизиологических исследований позволяют разделить группу больных наследственной моторно — сенсорной невропатией, выявленных в Самарской области, на три клинические формы: аугосомно—доминантная НМСН I типа, аутосомно—доминантная НМСН II типа, аугосомно — рецессивная НМСН II типа.

2. Электромиографические показатели, определяемые уже на ранних стадиях заболевания, позволяют более четко выделять конкретную клиническую форму НМСН и выявлять среди кровных родственников пробандов лиц с рудиментарными формами- болезни и гетерозиготных носителей заболевания.

3. На основе клинико—лабораторных и электрофизиоло — гических исследований НМСН выявлены особенности нейро — вегетативной дисрегуляции на различных стадиях заболевания, что способствует осуществлению более дифференцированного подхода к диагностике и подбору коррегирующих воздействий.

Научная новизна исследования. На основе проведенного комплексного исследования наследственных моторно — сенсорных невропатий Самарской области выделены три клинические формы, отличающиеся клинико — генеалогическими, популяционно — генетическими особенностями и электромиог— рафическими характеристиками. Проведенное в работе расширенное электромиографнческое исследование позволило определить особенности патофизиологических процессов при отдельных клинико — генеалогических вариантах НМСН, прояснить их динамику, выделить более точные критерии диагностики рудиментарных форм заболевания и гетерозиготного носительства. Показано, что вегетативные нарушения при наследственных моторно — сенсорных невропатиях носят системный характер и могут являться дополнительными диагностическими критериями.

Практическая значимость исследования. Разработаны аппробированы и внедрены, дифференциально—диагностические критерии различных клинических форм наследственных моторно—сенсорных невропатий.

Обоснована высокая диагностическая эффективность электромиографических методов исследования при наследственных невропатиях, показана целесообразность использования таких электромиографических показателей, как резидуальная латентность, скорость проведения импульсов на различных

участках периферических нервов, амплитуда и длительность М — ответов.

Выявлено, что учет характера моторно—вегетативной дисрегуляции на разных стадиях заболевания позволяет более точно проводить диагностику и эффективно осуществлять профилактические и лечебные мероприятия у больных данной группы.

Данное исследование расширяет регистр нейрогередита— рных заболеваний Самарской области, способствуя выявлению ранних форм патологии и внедрению современных форм диагностики (ДНК—тестирования).

Внедрение в практику. Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Самарского Государственного медицинского университета. Результаты исследований внедрены в работу медико—генетического центра и неврологических отделений Областной клинической больницы им. М.И. Калинина. Основные положения работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами лечебного и педиатрического факультетов Самарского государственного медицинского университета.

Результаты исследования доложены и получили положительную оценку на I Всероссийском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994), научно — практических конференциях Самарской области (1995, 1996), заседании Самарской Ассоциации неврологов и нейрохирургов (1996). По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 186 страницах текста, состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 206 наименований работ, в том числе 117 отечественных и 89 иностранных,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования

В период с 1989 по 1995 год комплексно обследовано 155 больных наследственными моторно—сенсорными невропатиями и их кровные родственники.

Клинически болезнь проявилась у 131 человека, рудиментарные формы заболевания выявлены у 24 человек. К семейным случаям отнесено 120 наблюдений (79%), 32 наблюдения (21%) — к

спорадическим. Среди наблюдаемых пациентов было 45% женщин и 55% мужчин. Возраст больных к моменту обследования колебался от 6 до 76 лет.

Выявлено три клинические формы заболевания: наследственная моторно —сенсорная невропатия I типа (НМСН I типа) с аутосомно—доминантным наследованием отмечена в 54,8% наблюдений, моторно — сенсорная невропатия II типа (НМСН II ти — па) с аутосомно—доминантным наследованием — в 34,9%, моторно—сенсорная невропатия II типа с аутосомно—рецессивным типом наследования — в 10,3%.

В работе использовался комплекс клинических, генеалогических, лабораторных и электрофизиологических методов исследования.

На каждого больного при первом осмотре заводилась медико-генетическая карта, где фиксировался неврологический статус, отмечалась динамика двигательных, чувствительных, вегетативных нарушений.

Генеалогическое обследование семей, в которых наблюдались больные с НМСН, включало изучение родословной по горизонтали и по вертикали. При сборе информации выяснялись данные о кровных родственниках по линии матери и отца на протяжении 3 — 4 поколений. Для определения типа наследования проводился анализ родословных, учитывалась передача патологического состояния в поколениях, соотношение больных и здоровых сибсов, степень кровного родства родителей, пенет— рантность гена. Анализ количественных отношений проявления заболевания у родственников пробанда выполнен методом братьев—сестер Вайнберга.

Электромиографическое исследование проводилось на венгерском четырехканальном электромиографе "Медикор — 440" и английском электромиографе "Мес1е1ес БарЫге 4МЕ" со стандартными наборами электродов. Обследование включало суммарную и локальную электромиографию, определение скорости проведения по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов, определение моносинаптического спинального рефлекса (Н—рефлекса), исследование вызванного кожного симпатического потенциала (ВКСП).

При обследовании состояния вегетативной нервной системы определялся исходный вегетативный тонус при помощи комбинированной таблицы, разработанной А.М.Вейном и соавт., дополнительно использовался анализ реовазограмм конечностей, данные тепловидения, проводилось психологическое исследование тестом цветового выбора Люшера для оценки коэффициента вегетативного тонуса Шипоши.

Количественная оценка вегетативной кардиоваскулярной иннервации проводилась при помощи кардиоинтервалографии по методу, предложенному Р.М.Баевским и соавт. Оценивалось состояние адаптационно—компенсаторных возможностей организма по уровню функционирования симпатического звена вегетативной нервной системы и центрального контура регуляции ритма сердца.

Состояние постганглионарных симпатических волокон определялось по характеру изменений вызванного кожного симпатического потенциала. Оценивался латентный период возникновения начального отклонения ВКСП и амплитуда потенциала от пика до пика.

При статистической обработке полученных результатов для определения достоверности различий использовался критерий Стьюдента (Т).

Результаты исследований и их обсуждение

В долгосрочном генетическом регистре Самарской области среди всех больных наследственными нервно—мышечными заболеваниями пациенты с наследственной моторно—сенсорной невропатией составляют 37 %.

Комплексное клинико—генеалогическое и электрофизиоло— гическое обследование показало гетерогенность данной патологии. Было выделено три клинические формы заболевания: аутосомно — доминантная моторно—сенсорная невропатия демиелинизиру— ющего типа (НМСН I типа), аутосомно—доминантная моторно — сенсорная невропатия аксонального типа (НМСН II типа) и рецессивная моторно—сенсорная невропатия II типа.

Аутосомно—доминантная моторно—сенсорная невропатия I типа —самая распространенная клиническая форма наследственных невропатий в Самарской области. Частота ее распространения — 8,3 на 100 ООО населения. Средний возраст начала заболевания — 16,9±1,8 лет. Первыми проявлениями болезни являются: слабость в дистальных отделах ног, быстрая утомляемость при ходьбе, изменение походки, боли в ногах. Атро— фический процесс, начинаясь с перонеальной группы мышц, постепенно распространяется на все мышцы ди стальных отделов ног; слабость и атрофия мышц дистальных отделов рук присоединяется через 5 — 20 лет. Проксимальные отделы конечностей практически не вовлекаются в атрофический процесс. Данная клиническая форма характеризуется средней степенью прог— рессирования. Атипичных форм — не более 15%. Чувствительные нарушения встречаются в 71,4% случаев. Выраженные двигательные нарушения с утратой трудоспособности и затруднением самообслуживания составляют 11,4% всех наблюдений.

НМСН I типа отличается выраженным внутрисемейным полиморфизмом. Отмечена варьирующая экспрессивность патологического гена, когда наряду с выраженной клинической картиной заболевания в одних и тех же семьях выявляются лица с синдромом Русси—Леви и рудиментарными формами болезни. Рудиментарные формы патологии при демиелинизирующем типе невропатии чаще всего встречаются у лиц женского пола.

Электромиографическое исследование выявило неври — тический тип нарушений. Спонтанная активность покоя обнаружена в 23,5% случаев и регистрировалась только у пациентов с длительным течением заболевания. При исследовании электро-генеза максимального произвольного сокращения с дистальных мышц рук и ног отмечалось разрежение и синхронизация записи до 2Б типа по классификации Юсевич. При локальном электромиографическом обследовании выявлялся денервационно— реиннервационный процесс с тенденцией к увеличению длительности потенциалов действия двигательных единиц и появлением потенциалов денервации. После десяти лет течения болезни де — нервация начинала преобладать над возможностями реиннер— вации (длительность ПД ДЕ уменьшалась). Самые значительные изменения обнаруживались при стимуляционной миографии. Скорость проведения по двигательным волокнам нервов ног в развернутую стадию болезни снижалась на 40 — 60% ниже возрастной нормы. Возрастала резидуальная латентность проведения по нервам ног и рук в 1,5—2,0. Отмечено значительное различие скорости проведения по длиннику нерва, в результате чего существенно возрастал проксимально— дистальный коэффициент (для срединного нерва — до 210%, для большеберцового нерва — до 170%). Амплитуда М — ответов снижалась в 2 — 3 раза, длительность его увеличивалась на 18 — 34%, число фаз М — ответа увеличивалось до 3—5. Повышался порог возникновения Н — рефлекса, у 33% обследованных Н—рефлекс получен не был.

Была обследована группа пациентов с начальными проявлениями болезни и группа родственников пробандов с рудиментарными формами заболевания. В этих группах выявлены четкие изменения злектрогенеза мышц: так при стимуляционном обследовании скорость проведения по двигательным волокнам нервов ног снижалась у больных с начальными проявлениями болезни на 16—30%, у обследованных с рудиментарными формами — на 15—25%. Амплитуда М —ответов снижалась на 15 — 20%, длительность его увеличивалась на 12—15%. Повышался порог возникновения Н—рефлекса, снижалась его амплитуда, Н — рефлекс не вызывался у 12% обследованных с начальными проявлениями и у 40% с рудиментарными формами болезни.

Проведенное обследование вегетативного отдела нервной системы позволило составить вегетативно—нейродинамическую характеристику данной группы больных. Исследования последних десяти лет показали, что вегетативные сдвиги, которые облигатно наблюдаются у больных с гередитарными невропатиями, оказывают существенное влияние на течение заболевания и должны учитываться в оценке состояния больных и подборе корригирующих воздействий (Гехт Б.М., Игнатова Е.Ф., 1989; Санадзе РА., 1992; Knezevic W., Bajadas S., 1985; Dowell L, Williams S., 1986).

Вегетативно — нейродинамические изменения y данной группы больных носят системный характер. При исследовании в развернутой клинической стадии болезни был выявлен ряд существенных изменений: снижение кровенаполнения сосудов конечностей и повышение периферического сопротивления при реовазографическом исследовании; при тепловизионном исследовании — снижение инфракрасного излучения над стопами и кистями, вплоть до "ампутационного" типа нарушений.

Оценка исходного вегетативного тонуса и вариационная кардиоинтервалография выявили тенденцию повышения уровня функционирования симпатического звена ВНС и центрального контура регуляции кардиоваскулярной иннервации в первые десять лет заболевания, а в последующем — ослабление данной тенденции, что может быть признаком истощения механизмов адаптации.

Проведенное исследование вызванного кожного симпа — тического потенциала дало возможность подтвердить вовлечение в патологический процесс постганглионарных симпатических волокон. Ряд показателей в группе обследованных больных, таких как латенция ВКСП ладони и амплитуда ВКСП стопы, имеет статистически достоверные от-личия от контрольной группы (t = 2,3 ; t = 2,7).

Аутосомно—доминантная моторно — сенсорная невропатия аксонального типа распространена в Самарской области с частотой 3,3 на 100 ООО населения. Средний возраст начала заболевания составил 17,9±1,6 лет. Среди первых признаков болезни наиболее часто встречались жалобы на быструю утомляемость при ходьбе, изменение походки и слабость в дистальных отделах ног. Вовлечение в атрофический процесс проксимальных мышц конечностей выявлено в 24,4% случаев. Чувствительные нарушения отмечены у 42,2% обследованных пациентов. Асимметрия клинических проявлений болезни выявлена в 17,7% случаев; особенно четко — в первые десять лет заболевания. Трудоспособность была нарушена в 24% случаев.

Внутрисемейный полиморфизм при этой клинической

форме был выражен менее значительно. В данной группе больных отмечено утяжеление протекания болезни при материнской передаче гена (эффект импритинга).

Электромиографическое исследование выявило доминирование "невритического" типа нарушений, наряду с которым отмечались признаки дисфункции мотонейронов спинного мозга. Спонтанная активность покоя выявлена в 66,7% случаев. При то — нических реакциях и после действия спонтанная активность в мышцах дистальных отделов ног была зарегистрирована практически во всех случаях. При исследовании электрогенеза максимального произвольного сокращения с дистальных мышц ног в 37,7% выявлено разрежение и синхронизация записи до II А,Б типа, а в 15,5% — до II А типа по классификации Юсевич. Скорость проведения по двигательным волокнам малоберцового и большеберцового нервов снижалась на 40—49% ниже возрастной нормы. Возрастала резидуальная латентность в 2,5—3 раза, проксимально— дистальный коэффициент увеличивался до 180% для срединного нерва, до 157% для большеберцового нерва. Амплитуда М—ответа снижалась в 3—5 раз, а длительность его возрастала на 31—58%. Необходимо отметить, что изменения параметров М — ответа выявлялись уже на ранних этапах заболевания. Значительно снижалось число двигательных единиц. Повышался порог возникновения Н—рефлекса, у 26,6% обследованных больных Н—рефлекс получен не был.

При обследовании пациентов с начальными проявлениями болезни спонтанная активность покоя регистрировалась в 37% случаев, а у родственников пробандов с рудиментарными формами заболевания — в 67%. СПИ у пациентов с начальными проявлениями была ниже нормы на 10—17% в одной трети случаев, при рудиментарных формах болезни — снижалась на 20—30%. Амплитуда М—ответа была ниже нормы на 30—50%, на 25 — 30% увеличивалась его длительность. Н— рефлекс в группе больных с начальными проявлениями заболевания был зарегистрирован у всех пациентов, но повышался порог его возникновения; у пациентов с рудиментарными формами заболевания Н— рефлекс в 44% обследований отсутствовал.

Исследование состояния вегетативной нервной системы выявило те же изменения, что при демиелинизирующем типе невропатии, однако необходимо отметить, что постганглионарные симпатические волокна при аксональной невропатии вовлекались в патологический процесс более значительно. Определено статистически достоверное снижение амплитуды и латенции ВКСП со стопы и латенции ВКСП с ладони. Эти изменения заметны уже на ранней стадии заболевания, у 31% обследованных ВКСП по —

лучен не был.

Аксональный тип моторно — сенсорной невропатии в нашем наблюдении обнаруживал определенную гетерогенность, что подтверждалось выявлением иного типа наследования.

Аутосомно—рецессивная моторно—сенсорная невропатия аксонального типа — самая редкая клиническая форма наследственных невропатий в Самарской области. Частота ее распространения в области — 1,0 на 100 ООО населения. Средний возраст начала заболевания составил 6,1 ¿0.7 лет. Среди первых признаков заболевания у всех пациентов отмечалось изменение походки. При манифестации болезни в первые пять лет жизни, родители отмечали отставание детей в физическом развитии. У половины обследованных в начале заболевания отмечалась асимметрия проявлений болезни. В атрофический процесс вовлекались не только дистальные мышцы конечностей, но и проксимальные мышцы, а также мышцы торса. Развивались контрактуры суставов стоп и кистей, ретракция ахилловых сухожилий. У всех больных в пальцах рук выявлялся тремор. Чувствительные нарушения были выявлены в 30% случаев. Нередко отмечались черты диспластического телосложения, что, вероятно, связано с ранним началом заболевания, приводящим к онтогенетическим нарушениям процесса роста мышц и костей. В детском и пубертатном периоде заболевание быстро прогрессировало, но нередко к 20 годам наступала стабилизация состояния: Все пациенты были инвалидами детства при сохранившейся способности к самостоятельному передвижению; некоторые из них работали, выполняя канцелярские виды труда.

При электромиографическом обследовании у пациентов с развер1гутой клинической картиной болезни спонтанная активность покоя была выявлена с дистальных мышц конечностей в 87,5%, у двух обследованных СА регистрировалась и с проксимальных мышц ног. При исследовании электрогенеза максимального произвольного мышечного сокращения разрежение и синхронизация записи до 2 А,Б типа отмечалась в 50% случаев, до 2 А типа — в 19%. У трех обследованных пациентов с дистальных мышц ног регистрировалось биоэлектрическое молчание". Таким образом, изменения суммарной ЭМГ при рецессивном форме аксональной невропатии носили более "нейрональный" характер. При стимуляционной электромиографии изменения основных показателей напоминали характеристики доминантной формы аксональной невропатии, но были значительнее выражены. Имелись также и электромиографические признаки демиелини— зации. Следует отметить, что степень прогрессирования заболевания в детском и пубертатном возрасте была высокой, а бо —

льшинство пациентов обследовались через 10—12 лет после начала заболевания.

Проведенное обследование вегетативной нервной системы выявило вегетативно — нейродинамическую дисфункцию как на сегментарном уровне (изменения ВКСП), так и в центральном контуре регуляции (изменения показателей КИГ).

Сравнение клинической картины трех форм моторно — сенсорных невропатий позволило выявить следующие различия.

Распределение обследованных больных по полу: при де— миелинизирующем типе моторно—сенсорной невропатии 55,2% мужчин, 44,8% женщин, при доминантной форме аксональной невропатии — 35,2% мужчин, 64,8% женщин, при рецессивной форме аксональной невропатии — ;75% мужчин, 25% женщин.

При доминантной форме аксональной невропатии обнаруживалось значительное преобладание больных женского пола. Возможно, здесь имеет место преимущественное поражение женского пола. Представляется целесообразным уточнение в дальнейшем, по мере накопления материала, типа наследования при данной форме патологии (не исключено доминантное X— сцепленное или митохондриальное наследование).

В первых двух группах больных при обследовании семей прослеживалась прямая передача заболевания от родителей к детям, в некоторых семьях — на протяжении 3 — 4 поколений. Сегрегационный анализ методом семейств Вайнберга показал отношение числа больных сибсов пробанда ко всем сибсам, примерно равное 0,5, что соответствует гипотезе доминантного наследования. В третьей группе больные дети рождались от фенотипически здоровых родителей, в некоторых семьях наблюдались повторные случаи заболевания. У ряда обследованных родительских пар были обнаружены легкие отклонения элек— трогенеза мышц по типу дисфункции двигательных невронов и невротические нарушения, что было расценено как признаки гетерозиготного носительства рецессивного гена. Отношение ко — личества больных мужчин к женщинам в этой группе составило 3:1, в связи с чем, нельзя исключить в отдельных семьях сцепленное с полом наследование.

Распространенность доминантных форм демиелинизиру— ющей и аксональной невропатий в Самарской области в прошлом имела пучковый характер. Недавняя география НМСН свидетельствует об эффекте родоначальника, а разнообразный этнический состав больных позволяет сделать вывод о широком распространении гена в популяциях.

Возраст начала заболевания при доминантных формах I и II типа не имеет существенных различий (16,1,8 и 17,9± 1,6 лет

соответственно), но значительно отличается при рецессивной форме аксональной невропатии (6,1+0,7 лет). Можно отметить, что разброс показателей возраста начала заболевания внутри групп значительнее выражен у женщин, что, возможно, объясняется таким медико — социальным фактором, как прохождение юношами в 16 и 18 лет обследования медицинской комиссии РВК.

Структура жалоб в начальном периоде болезни при всех трех клинических формах была весьма сходной, однако в связи с ранним началом при рецессивной форме II типа родители больных отмечали их отставание в физическом развитии от сверстников. В развернутую клиническую стадию проявления заболевания имели ряд отличий: при демиелинизирующем типе невропатии проксимальные группы мышц практически никогда не вовлекались в атрофический процесс, тогда как при доминантной форме аксональной невропатии эти группы мышц атрофировались в 24,4% случаев, а при рецессивной форме — во всех случаях, и эти больные имели черты диспластического телосложения. Асимметрия проявлений при НМСН I типа выявлена в 12% случаев, при доминантной форме НМСН II — в 17,7%, а при рецессивной форме — в 50%. Чувствительные нарушения чаще всего встречались при демиелинизирующем типе (71,4%); при аксональном типе — в 42,2% при доминантной форме и в 30% — при рецессивной. Чувствительные нарушения при аксональной невропатии встречаются реже и возникают в более поздние сроки после начала заболевания, что можно объяснить вторичным нарушением аф— ферентации при выраженных нарушениях моторики.

Степень прогрессирования при демиелинизирующем типе, была самая низкая, так, нарушения трудоспособности отмечены лишь в 11,4%. Нарушения быстрее прогрессировали при доминантной форме НМСН аксонального типа, что приводило к нарушению трудоспособности в 24% случаев. Рецессивная форма аксонального типа отличалась быстрым прогрессированием в детском возрасте и пубертатном периоде, практически все больные были инвалидами детства. При этом к 20—25 годам течение данной формы заболевания нередко стабилизировалось и некоторые больные могли работать, выполняя канцелярские виды труда. Следует отметить, что полиморфизм проявлений был наиболее присущ демиелинизирующему типу патологии, при котором в одних и тех же семьях выявлялись больные с грубыми двигательными нарушениями и рудиментарными формами расстройств. В 25 семьях наряду с типичными клиническими проявлениями наблюдался синдром Русси—Леви (около 20% случаев). При аксональном типе невропатии проявления заболевания носили более однородный характер. При доминантных формах

демиелинизирутощей и аксональной невропатий наиболее тяжелое протекание заболевания отмечалось у мужчин при материнской передаче гена.

Таким образом, клинические характеристики, позволяющие различать доминантную и рецессивную формы, включают: возраст начала заболевания, степень вовлечения в процесс проксимальных групп мышц конечностей и мышц торса, асимметрию проявлений заболевания, преобладание двигательной дисфункции над чувствительными нарушениями.

Электромиографическая картина позволяет более четко дифференцировать указанные клинические формы заболевания.

Спонтанная активность покоя выявлена у пациентов с развернутой клинической картиной при НМСН I типа в 23,с>% случаев, при доминантной форме НМСН II типа в 66,7%, а при рецессивной форме — в 87,5%. В тонических реакциях и после действия СА выявлена в 42.3%, 100^, и 100% случаев соответственно. Амплитуда записи максима. \ьного произвольного сокращения снижалась на 40—60% при I типе моторно — сенсорной невропатии, на 30 — 40% при II типе. Биоэлектрическое молчание с дистальных мышц ног выявлено у 6,7% обследованных с демие — линизирующей невропатией, у 6,8% — при доминантной форме аксональной невропатии и у 7% обследованных — при рецессивной форме аксональной невропатии. Разрежение и синхрони — защи записи произвольного мышечного сокращения были значительно более выражены при аксональном типе патологии (2 А тип по классификации Юсевич встречался в 15,5% и 19% соответственно).

Скорость проведения по чувствительным волокнам срединного нерва снижалась при демпелинизирующем типе на 34%, при доминантной форме аксоналького типа — на 23%, при рецессивной форме — на 26,8%; по двигательным волокнам этого нерва на 52%, 21%, 40% соответственно. Статистически достоверные различия были выявлены при сравнении афферентных и эфферентных скоростей проведения по срединному нерву между аутосомно—доминантными формами демиелинизирующего и аксонального типов. Моторно — сенсорный коэффициент срединного нерва был равен 88%, 83% и 82% соответственно. Скорость проведения по двигательным волокнам большеберцового нерва снижалась при I типе патологии на 59%, при доминантной форме II типа — на 49%, при рецессивной форме — на 51 %,' по двигательным волокнам малоберцового нерва — на 61%, 44%, 48% соответственно. Статистически достоверные различия скорости проведения по двигательным волокнам большеберцового и малоберцового нервов выявлены при сравнении доминантных форм

демиелинизирующей и аксональной невропатии и при сравнении проведения по малоберцовому нерву для НМСН I типа и рецес — сивной формой НМСН II типа. Кранио — каудальный (срединно — малоберцовый) коэффициент был равен 172%, 124% и 125% соответственно. При исследовании проведения по длиннику срединного и большеберцового нерва выявлены следующие закономерности: резидуальная латентность достоверно больше увеличивалась при аксонопатии, проксимально—дистальный коэффициент значительнее увеличивался при демиелинизирующем типе — 214% по срединному нерву, 170% по болынеберцовому нерву ( при аксональном типе 180% и 157% соответственно). Длительность М—ответов значительно увеличивалась при аксонопатии (на 50—60%), амплитуда М —ответов при аксональном типе снижалась в среднем на в 1,6 раза (при демиелинизирующем - на 20-30%).

При всех клинических формах повышался порог возникновения Н —рефлекса, снижалась амплитуда максимального Н— рефлекса (при демиелинизирующем типе невропатии на 75%, при аксональном — на 50%). Следует отметить, что угасание Н — рефлекса в течение заболевания происходило при аксональном типе патологии несколько медленнее.

Таким образом, выявлено значительно большее отличие от нормы кранио — каудального и проксимально—дистального коэффициентов при демиелинизирующем типе невропатии. Можно предположить, что полученные результаты свидетельствуют о преимущественном поражении миелина дистальных сегментов периферических нервов; в частности, малоберцового нерва, как филогенетически самого молодого (связанного с возникновением прямохождения). Была отмечена ещё одна закономерность: значительное увеличение резидуальной латентности уже на ранних этапах аксонопатии, когда СПИ по периферическим нервам конечностей зачастую оставалась в пределах нормы. В нашем наблюдении показатели резидуальной латентности статистически достоверно отличались при I и II типе НМСН (t=2,3). Представляется возможным использование определения РА в качестве дифференциально—диагностического критерия различных типов невропатии. Увеличение резидуальной латентности связано с нарушением проведения возбуждения по терминалям аксонов двигательных клеток спинного мозга. При этом на первый план выступает нарушение электрогенеза аксонов, следовательно, более выраженные нарушения наблюдаются при первичной аксонопатии. Наряду с этим при II типе наследственной невропатии отчетливо выступают признаки дисфункции двигательных клеток передних рогов спинного мозга.

При анализе динамики электромиографических изменений в ходе заболевания было отмечено, что к концу второго десятилетия болезни электромиографическая картина аксональной и демиелинизирующей моторно — сенсорной невропатии становится весьма сходной: у пациентов с аксональным типом патологии происходит резкое снижение скорости проведения импульсов по периферическим нервам, а у больных демиелинизирующей невропатией существенно меняются параметры М—ответа и увеличивается резидуальная латентность. Можно предположить, что первичная аксонопатия со временем начинает сопровождаться вторичной демиелинизацией, а первичная демиелинизация приводит к постепенной дегенерации аксонов. У пациентов с длительным течением болезни определить клиническую форму заболевания по данным электромиографии бывает весьма затруднительно. С этой целью целесообразно осматривать родственников пробанда с начальными проявлениями болезни и рудиментарными формами патологии, когда электромиографические показатели при различных типах НМСН имеют достоверные различия.

В этих группах обследованных были выявлены достаточно четкие электромиографические особенности. Так у пациентов с начальными проявлениями и рудиментарными формами НМСН I типа на первый план выступали такие изменения, как снижение скорости проведения импульсов по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов (в среднем на 15—30%), повышался проксимальнодистальный коэффициент, повышался порог возникновения Н—рефлекса, снижалось отношение амплитуды максимального Н—рефлекса и максимального М —ответа (в среднем до 30%). При НМСН II типа выявлялось незначительное снижение СПИ у одной трети обследованных (в среднем на 10 — 15%), но более значительно изменялись такие показатели как резидуальная латентность, которая возрастала в 1,5—2 раза; снижалась амплитуда максимального М — ответа (на 30—50%) и увеличивалась ею длительность (на 25 — 30%); параметры Н—рефлекса менялись в меньшей степени (в среднем отношение максимального Н—рефлекса к максимальному М—ответу составило 54%). При накожном исследовании и игольчатой миографии выявлялась спонтанная активность покоя у одной трети обследованных, а в тонических реакциях и после действия — у 86% обследованных.

Учитывая, что НМСН I типа в большинстве случаев связана с патологией в 17—хромосоме, а НМСН II типа — в 1 — хромосоме, дифференциально диагностический алгоритм различия типов данной патологии имеет существенное значение для

проспективного медико — генетического консультирования с проведением молекулярных методов анализа.

При аутосомно—рецессивной форме аксональной невропатии обследовались родители пробанда. В ряде случаев были выявлены отклонения от нормы комплекса электромиогра— фических показателей у обоих родителей. Изменения носили следующий характер: при накожном исследовании выявлялась спонтанная активность в виде фасцикуляций в тонусе и после действия, при исследовании элетрогенеза максимального произвольного сокращения выявлялось уменьшение амплитуды записи (в среднем на 20 — 25%) с разрежением и синхронизацией до 2 Б,В типа по классификации Юсевич; СПИ по срединному нерву оставалась в пределах нормы, а по нервам ног снижалась на 15 — 18%, амплитуда М—ответов мышц ног была ниже нормы на 25 — 30%, длительность М—ответов увеличивалась на 30—35%, в 1,5 — 1,7 раза возрастала резидуальная латентность, одновременно регистрировалось повышение порога возникновения Н — рефлекса. В одной обследованной семье у родителей с подобными изменениями электрогенеза нервов и мышц было двое детей с фенотипически проявившейся моторно — сенсорной невропатией. Безусловно, электрогенез нервов и мышц у лиц пожилого возраста имеет ряд особенностей, связанных с онтогенетическими изменениями в пределах периферического двигательного неврона (корешковый синдром, проявления остеохондроза). Однако, у обследованных нами родительских пар изменения электромио— графических показателей выходили за рамки средневозрастных и были единообразны. К тому же, около половины обследованных были в возрасте до 45 лет. В связи с этим, выявленные элек— тромиографические изменения, вероятно, следует рассматривать как признаки гетерозиготного носительства патологического гена.

Проведенное обследование состояния вегетативной нервной системы показало значительную вегетативно —

нейродинамическую дисфункцию в развернутую клиническую стадию заболевания при всех клинических формах наследственных моторно — сенсорных невропатий. Изменения регистрировались как на сегментарном уровне, так и в центральном контуре регуляции. Необходимо отметить, что моторные и вегетативные нарушения развивались параллельно и представляли собой единый процесс, связанный с системным нейродина— мическим дисбалансом. При реовазографическом исследовании выявлялась тенденция к снижению кровенаполнения сосудов конечностей за счет снижения тонуса крупных и средних сосудов и повышения периферического сопротивления. При тепловизи — онном обследовании отмечалось снижение инфракрасного из —

лучения над пальцами стоп и кистей, вп.\оть до "ампутационного" типа нарушений. Исследование исходного вегетативного тонуса показало относительно высокий уровень функционирования симпатического звена ВНС, особенно в первые десять лет заболевания. Аналогичное заключение можно сделать по данным вариационной кардиоинтервалографии, которая выявила на ранних этапах заболевания вовлечение в регуляцию сердечного ритма центрального контура вегетативной регуляции (ИН более 200) с активизацией симпатического звена (амплитуда Мо около 50%,4х 0,1). Данные изменения могут рассматриваться как адаптационно—компенсаторная реакция ВНС на прогрессирующее заболевание с последующим истощением механизмов адаптации. Изменения носили однонаправленный характер при всех клинических формах.

Параметры вызванного кожного симпатического потенциала, полученные у обследованных пациентов с аксональной и демиелинизирующей моторно — сенсорной невропатией достоверно отличались от таковых у здоровых обследованных, причем эти изменения появлялись уже на самых ранних этапах заболевания. Следовательно, полученные данные могут служить дополнительными диагностическими критериями при выявлении данной патологии. Наиболее выраженные изменения латенции возникновения и амплитуды ВКСП выявлялись у пациентов с аксональным типом невропатии, при длительном течении болезни у этой группы больных ВКСП не регистрировался. Постгангли — онарные симпатические волокна имеют минимальную степень миелинизации. Следовательно, первичный аксональный дефект ведет к более значительному нарушению параметров возникновения ВКСП.

Проведенное исследование позволило дать четкую клини — ко — генеалогическую и патофизиологическую характеристику трех клинических форм наследственной моторно—сенсорной невропатии, выявленных в Самарской области, что существенно способствует проведению эффективного медико—генетического консультирования.

Полученные при электромиографическом обследовании данные, характеризующие аксональный и демиелинизирующий типы невропатии, легли в основу разработки методических рекомендаций для врачей—генетиков, клиницистов и нейрофизиологов, направленных на совершенствование диагностики данной патологии.

Своевременное уточнение типа наследственной невропатии способствует более адекватному подбору терапевтических мероприятий, в одних случаях направленых на активизацию про —

цессов ремиелинизации, в других — на улучшение метаболизма нервных клеток.

Выявленная вегетативно — нейродинамическая дисфункция, свидетельствующая о напряжении адаптационных (эрготропных) механизмов, возникающем в первые годы заболевания, позволяет рекомендовать ряд практических шагов, направленных на компенсацию данных изменений, с целью замедления степени про — грессирования заболевания и стабилизации процесса, что может быть достигнуто путем усиления трофотропных влияний.

Таким образом, полученные в исследовании данные могут быть использованы в целях совершенствования диагностики и дифференцированной терапии наследственных невропатий.

Выводы

1. Наследственные моторно — сенсорные невропатии составляют 37% всех наследственных нервно — мышечных заболеваний, включенных в долгосрочный генетический регистр Самарской области. Проведенное комплексное исследование позволило разделить гетерогенную группу больных наследственной моторно — сенсорной невропатией на три клинические формы: моторно — сенсорную невропатию I типа с аутосомно—доминантным наследованием, моторно — сенсорную невропатию II типа с аутосом — но—доминантным наследованием и аутосомно — рецессивную моторно —сенсорную невропатию II типа.

2. Различные клинические формы НМСН имеют ряд элек — тромиографических особенностей, позволяющих проводить дифференциальную диагностику. Для демиелинизирующего типа (НМСН I типа) характерно раннее значительное снижение скорости проведения импульсов по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов, повышение проксимально — дистального коэффициента, повышение порога возникновения Н —рефлекса и быстрое его угасание. Комплекс электромиогра— фических изменений при данной форме заболевания связан с сегментарной демиелинизацией периферических нервов и, в первую очередь, — перонеалы^ых нервов, как филогенетически более молодых. В наших наблюдениях НМСН I типа характеризовалась аутосомно —доминантным наследованием.

3. Для аксонального типа (НМСН II типа) характерно раннее изменение таких показателей, как резидуальная латентность, амплитуда и длительность М —ответов мышц конечностей и

появление спонтанной активности при накожном и внутримышечном исследовании электрогенеза мышц конечностей. Эти изменения свидетельствуют о поражении аксонов и двигательных клеток спинного мозга. НМСН II типа по нашим наблюдениям наследовалась как аутосомно—доминантно, так и аутосомно — рецессивно.

4. Электромиографическая картина демиелинизирующего и аксонального типов невропатии становится сходной к концу второго десятилетня течения заболевания, так как первичная демиелинизация приводит ко вторичной дегенерации аксонов, а аксонопатия ведет ко вторичной демиелинизации. В связи с этим, достоверная электромиографическая диагностика различных типов НМСН возможна только на начальных этапах болезни.

5. При обследовании родителей пробандов с рецессивной формой аксональной моторно—сенсорной невропатии были выявлены следующие электромиографические особенности: спонтанная активность покоя с дистальных мышц конечностей в тонусе и после действия, разрежение и синхронизация записи произвольного мышечного сокращения, снижение амплитуды и увеличение длительности М—ответов ди стальных мышц ног, возрастание резидуальной латентности проведения по нервам ног, повышение порога возникновения Н—рефлекса, которые можно расценивать как признаки гетерозиготного носительства патологического гена.

6. Генеалогическое исследование обнаружило выраженный внутрисемейный полиморфизм при доминантных формах невропатии I и II типов. Варьирующая экспрессивность гена проявилась наличием в одних и тех же семьях лиц с классической картиной заболевания, синдромом Русси—Леви и рудиментарными формами болезни. При демиелинизирующем типе патологии рудиментарные формы чаще всего встречались у лиц женского пола. При аксональном типе более тяжелое течение заболевания отмечено при материнской передаче гена (эффект импритинга).

7. Выявленные тенденции развития патофизиологических процессов, включающие особенности вегетативной дисрегуляции на различных стадиях заболевания, позволяют более дифференцированно подходить к подбору корригирующих воздействий в отношении данной группы больных.

Практические рекомендации

1. Выделенный комплекс клинико—электрофизиологических характеристик позволяет проводить дифференциальную диагностику отдельных клинико—генеалогических вариантов наследственных невропатий, что имеет существенное значение в практике медико—генетического консультирования и для внедрения современных методов диагностики.

2. Полученные в результате проведенного исследования элек— тромиографические критерии начальных и рудиментарных форм заболевания позволяют проводить раннюю диагностику данной патологии, формировать группы риска, своевременно начинать регулярное лечение, что может способствовать повышению эффективности профилактики данного заболевания, улучшению социально—трудовой адаптации пораженных лиц, решению экспертных медицинских вопросов.

3. Уточнение характера патофизиологических процессов при наследственных невропатиях способствует определению адекватной направленности лечебных мероприятий в отношении данной группы больных. В одних случаях следует направлять усилия на активизацию процессов ремиелинизации, в других — на улучшение клеточного метаболизма нервной ткани.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. К вопросу о неоднородности невральных амиотрофий. //Молодые ученые и специалисты — производству: Сборник тезисов докладов Областной научно—практической конференции. - Куйбышев, ноябрь 1990. - С. 108.

2. Клинико — электромиографическая характеристика мотор — но—вегетативных нарушений при наследственных моторно — сенсорных полиневропатиях. //Нейромоторные дискинезии: Сборник научных работ под ред. дмн Л.Н.Нестерова и дмн В.В.Скупченко. - Самара, 1992. - С. 139-141.

3. Особенности нейровегетативной регуляции у больных наследственными полиневропатиями. //Новые технологии в неврологии и нейрохирургии: Сборник тезисов докладов I Самарской конференции неврологов и нейрохирургов. — Самара, 1992. — Кн. 2. - С. 139- 141.

4. Популяционно—генетическая и клинико—патофизиологическая характеристика наследственных невропатий Самарской области. //Современные проблемы неврологии: Сборник научных трудов под ред. Н.Г.Дубовской. — Днепропетровск, 1994. — С. 85—86. (соавт.: В.В. Скупченко).

5. Наследственные невропатии Самарской области. //Тезисы докладов Первого(третьего) Российского съезда медицинских генетиков. — Москва, 1994. С. 127 — 128. (соавт.: В.В. Скупченко).

6. Популяционно—генетическая и вегетативно—трофическая характеристика наследственных моторно—сенсорных невропатий Самарской области. //Экология и здоровье человека: Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. — Самара, 1994. - С. 142-143.

7. Особенности нейровегетативной регуляции у больных с поздним началом гередитарных полиневропатий. //Геронтология и гериатрия: Материалы научной конференции сотрудников Самарского госпиталя ветеранов войн. — Самара, 1994. — С. 53— 55.

8. Клинико—патофизиологическая характеристика наследственных моторно—сенсорных невропатий Самарской области. //Юбилейный сборник статей второй Самарской конференции невропатологов и нейрохирургов. — Самара, 1995. — Ч. III. — С. 107-110.

9. Э.Наследсгвенные болезни нервной системы в Самарской области. //Тезисы докладов VII Всероссийского съезда неврологов. — Нижний Новгород, 1995. — №336. (соавт.: С.Я. Вяткина, Н.П.Новикова, Л.М. Старых).