Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-гемодинамическая эффективность дитоксина у беременных с пороками сердца и его влияние на плод при длительной дигитализации

ПО U Li

- I MÄR 1993

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

МУРТАЗАЕВ МУХАММЕД ЯХЪЯЕВИЧ

УДК 618.2, 612.171.7:618 3:615.22:615.03

ЕЖК!4!СО«ГЕ^Ой^АМИЧЕСНАП ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДХТОИСША V ££>ЕМЕ*ШЫХ С ПОРОКАМИ СЕРДЦА И ЕГО ВЛЙЕКИЕ НА ПЛОД ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ДИГИТАЛИЗЛЦИИ -

14. 00. 01.—Акушерство п гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на concizaima ученой сггпе.'Ш

ка;:дпдста медицина;;!;; наук

Москва 1992

N 1

Работа выполнена в Московском медицинской академии им.

И. М. Сеченова

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор А. Д. МАКАЦАРИЯ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И. Б. МЛНУХИН

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гииекологин • • • Минздрава Российской Федерации

на заседг.п:п Сгтепппг . . ....... лри

Московской ¡медицинской академии им. К, М. Сеченова (Б, ПирогозК екая ул., д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской академик (Зубовский бульвар, 37).

доктор медицинских наук, профессор II. П. ИВАНОВ

Защита состоится

час.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Специализированного Сосгха, доктор медицинских наук, профессор

А. М. ШУЛУТКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема "Порога сердца и беременность" одна из наиболее актуальных в современном акушерстве. Благодаря расширению показаний к сохранении беременности при некоторых формах пороков сердца, развитию кардаохярургяя, фармакотерапии л внедрению в кардпоакзаерснз® практик? новнх методов родоразрешения, в последнее вреда увеличилось число бергиевшх л рожениц с пороками сердца (В.Х.Васяденко м соавт., 1983; ¿.В.Еандяа, 19Э1; Ее1гя1 %, 1978). '

Однако беременность я роды у геяшя с некоторыми формами пороков сердца по-превненл представляют большой риск для казня матери я плода, причем этот риск увеличивается по мере нарастания сердечной недостаточности (В.Н.Серов я соавт., 1285).

В этой, связи особое значение приобретает компетентное ведение и леченде беременна* о приобретенными порокам сердца. Основная роль в патогенетическом лечения беременных с пороками сердца отводится сердечным гликозидам (О.М.Ешсеев, 1983; Л.В.Вэялна, 1988).

Однако существуют определенные трздаостл в практической применении препаратов дагагалиса в период беременности, связанные с отсутствием четких даншзх'о их дозировании, о злияняи на организм плода п сократительную деятельность матки. Увеличение дозы сердечного гликозида с цельп достижения максимального гемоданамлче-ского эффекта без учета чувствительности организма беременной кокет привести к глакозадней интоксикация, оказать неблагоприятное влияние на организм беременной и на плед. В то не время, назначение малых доз из-за боязни гликозядной интоксикации не дает похчо-го дигимлясного эффекта для устранения сердечной недостаточности.

В доступной литературе мы не ветре к? ля работ, посвященных

комплексаомэ иззчешш кяанико-гемоданамдческой эффективноста дв-гокеана, способам контроля адекватности проведенной терапия, изз-чешю некоторых параметров фармакоданаыики и влаяняя его на плод я сократительную способность матка з беременных с приобретенными пороками сердца, особенно в условиях длительного применения преп; para.

Это обуславливает авдальность проведенного исследования. ,

Цель и ■ задачи доследования. Целью исследования явилось повы шенде эффективности лечения беременных с пороками сердца препара ми дигиталиса, (дагокояном), с минимальным побочный действием на плод а сократительную способность матка. Проведением длительной адекватной терапия дагокояном, способствовать относительно благе приятном? исходз беременности я родов у яенщнн с пороками ссрдцг

Б связи с эмм были поставлены следующие задачи:

J. Изучить эффективность дагоксана по данным клинических, электрояардаографическах а гемодянашческих исследований, одред лдгь его содернаяле в крова беременных с порокаш сердца.

2. Изучать концентрацию дагокспна в венозной крова матери взаимосвязи с клиническим и гемодааамическим эффектами препарат Определить среднетерапевмчесгда, токсическою я неэффективные к центращш л доза дагокспна по срокам беременности « стадиям нед статочаоста кровообращения.

3. йзэчдть концентрацию дагокспна в биологических средах а терн а плода ( венозная кровь матери, щповакная кровв плода, с лоплодные вода, ретропладентарная кровь, материнское молоко) да выяснении фарманодннамики препарата в период беременности.

4. Изучать влияние дагокспна на сердечную деятельность ши и на сократятельнзю способность матки при однократной введении длительном применении препарата.

5. Иззчять дохода беременности а родов, а также состояние но->ровденных при'длительно« применении дагоксина з беременных с пожат сердца.

. Научная новизна работы. Впервые, проведено комплексное азэче-1е терапевтической эффективности дагокына пзтем сопоставления шнического, электрокардиографического, гамодивамлческого эффек-эв препарата я определеняя его концентраций в.крова больных поро-ама сердца в период'беременности. Впервые л'сследованы некоторый араметры фармакодинашка дигоксина а влияние, его на сердечнзто. зятельнос ь пдэда и сократительную способность матка пра длатель-эм применений препарата з беременных с породами сердца.

Показано, что наиболее адекватный контроль терапевтической £фектавностя дагоксина достигается путем комплексного лзученая лзническах, электрокардиографических, гемодинамяческих показатеей, а такие определением содержания препарата в венозной крова ольвых. ■

Впервые установлено, что толерантность беременных к дагок-инз сздественно не отличается от больных с пороками сердца зна временности. - -

Установлено, что долокательные изменения основных показате-:ей центральной гемодинамика (МОС, УОС, СИ, УН, СПС, Рс), несио-рл на более раннее насыщенна организма дагоксдяом д подогатель-:на изменения на ЭКГ, происходят в конце 3-ей недела терапии да— •оксином.

Выявлено, что профилактическое назначение дагоксина в яе-)ольшх дозах беременным с пороком сердца при отсутствия ссрдеч-. ¡ой недостаточности споообстззет повыпганаю толерантноста л фаза-геской кагрззке а улзчтегшю функционального состояния сердачао-зосздиетой систеш.

Выяснено, что дагохсин, обладая хорошей всасываемостью в ; лудочно-кишечном тракте беременной и достаточно высоким трансш центарным переходом, не оказывает отрицательного влияния, на су дечвую деятельность плода и сократительную способность шиа к; прд однократном введений препарата, так и при длительном его щ менении.

Практическая значимость. Показана практическая значимость контроля в динамикепозволяющая определить, наряду с дрогши г-начес.камя показателями, уровень'проводимой дагяталазацид и нале чяе глакозидной янтссдкацяя.

Показана практическая значимость определения основных пока теле2 центральной гемодинамика. ( ЫОС, УОС, СИ, Ш, ШС, Рс), ос бенно у больных в начальных стадиях сердечной недостаточности.

* Результаты доследования центральной гемодинамики прд .вело-зргометр^чесной (ВЭИ) нагрузке полазала, что профилактическое п мененае дагоксина в Ш триместре беременности ■ способствует более адекватному увеличении ударного выброса, повышению толерантное? к физической нагрузке перед родами по сравнена» с теш больными которым это? препарат не назначался.

Показана практическая значимость индивидуального контроля концентрации дагоксина в крова для оценки уровня дата тали зашш . определения толерантное та больных к дагонелну в период беременности. Полученные данные по средним показателям терапевтической дозы и концентраций дагоксина в крови позволяет на более рациональной основе проводить лечение днгоксяном.

Уточнение фармакокянетачеокаг параметров (всасываемость в веяздеяно-мшечнои тракте, гранешаценгарный переход, распре дел! нде в биологических: средах) дагоксияа у больных ревматическими пороками, с^рдаа в период беременноегл даст возможность своевре-

ешю и правильно осуществлять переход с внутривенной насыщаю-=3 дози препарата на поддерживающую дозу внутрь, а также прово-пть дательную терапию дягодсяяом с учетом влияния этого препа-ата на" сердечную деятельность плода .я сократительную способно-ть матки.

Показано отсутствие отрицательного влияния дигоксина в гера-евтических дозах на сердечную деятельность плода и сократятель-ую способность магм как при однократном введении препарата, так при длательном его применении.

Положения, ваносамзе на защиту:

I... Для' оценки терапевтической эффективности дигоксина у беременных с .пороками сердца необходимо комплексное .изучений клики-есклх, электрокардиографических данных, исследование показателей ;ентральной гемодинамика, а такге олределедие содержания гликози-;а в крови.

2. Толерантность берецпн::ых к дагсксзну по данным среднете-»апевтзческях доз я концентраций дигоксина существенно не отличатся от больных с пороками, сердца вне беременности. По мере увеличили тяхести недостаточности кровообращения, отмечается достозер-юе .увеличение показателей доз и концентраций дигоксина в крови.

3. Полога тельные, изменения показателей центральной гемода натки, несмотря на полной насыщение организма беременной (8+1 день), :линические и Некоторые электрокардяографпческяе проявления эффективности дигоксняа.. наступает к концу 3 недела беременности.

4. Дпгоксдн обладает хорошей всасываемостью в аелудочно-ка-[ечном тракте (?6'£) и достаточно высокой степенью перехода от ма-гери к плоду (индекс проницаемости 35,3%). Однако, несмотря на до-¡таточпо гнеонай трансплацентарннй переход дигоксина в терапевга-геекпх дозах, не оказывает отрицательного влияния ка сердечную

деятельность плода а на сократительную способность матки, как однократном_ введении препарата, гак и цри длительном его приме нии матерью.

Внедрение результатов работы в практику. Результата иссле вания а Ьсяовныё рекомендации, вытекающие из ник, используются практической работе отделения патологии беременных спецдалази] ного кардиологического родильного дома при клиш!ческой болвшп .'.''37 г.Москвы, а гакке з огделеяли патологии беременных родилы дома &Z г.Самарканда.

'■ Апробация работы состоялась на расширенной конференции кг vpn акушерства и гинекология санитарно-гигиенического факульте: 5Ш им. И.М.Сеченова и врачей 67 родильного дома 3 июня 1992 i Публикации. До теме диссертации .опубликовано 5 научных .р£ бот, полный перечень'которых представлен в конце автореферата, Структура и объем диссертация. Диссертация изложена на I' страницах машнописного текста и.состоит из введения, 4 глав, водов, практических рекомендаций и указателя литературы, вклю* щего 129 отечественных к 95 инострандых^авторов. Работа яллюб! рована 9 рясушшш и 21 таблицей.

СОДЕРЖАНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ■ Материал и методы исследования. Под наблюдением находллос 153 беременных с приобретенными пороками сердца, из них 23 бе; нарушения кровообращения и 130 с недостаточностью кровообрадо 1-П Б спадай до классификации Н.Д.Стражеско-В.Х.Василенко.

В зависимости от стадии недостаточности кровообращения ос следованные женщины-были распределены на четыре группы ¿.таблица I ).

Из таблицы ...видно, что подавляющее большинство беременных бнло лра сроке;.-1нг32.недела -70 (45,8$), т.е. в периоде наибов

. Таблица I

Распределение больных по срокам беременности, я стадиям недостаточности кровообращения

достаточность кровообращения! Срока беременности 'Всего

! (недели) .. __!

I до 15 ! 16-32 ? 33-40 ,

■ НК0 . - ■ 14 ' 9 1 23

■ HKj 8 13, 15 36

ШПА 17 35 . 28 78

^ПБ 5 8 3 16.

Всего ■ ' 30 70 53 . 153 '

раненной гемодияамдческой нагрзчки. По выраженности недоста-чноота кровообращения' наибольшее число больных составило с не-статочностъю кровообращения ПА стадии - 78 (50,9/5).

Следует отметить, что при распределения больных, по срокам бе-менностя зчатнваяись срокя формирования плаценты как дополна-льного крзга кровообращения, а также начало, становление я спад перкякетического типа кровообращения. Определение активности рез-тлческого процесса проводилось по классифакацна А.И.Нестеровой 964, 1973).

Для оценки фз нкшонального состояния сердечно-cocjдзетой сд-■емн, уточнения формы порока сердца, а такке"для сравнения резэль-тов дигиталасной тсрапяя нарядз с клиначескшля применялась я ан-'рзменталыше метода исследования: рентгенография, электрзфено-рдиографая, тетраполярнал реографая. Электрокардиографические следования проводилась на 4-кааальном аппарата "Ыиагограф-ЗЗ"' рш Blema со скоростьр двлженля ленты на 25-50 мм/сек, ■

Для выяснения действия дпгоксяна на сердечнзю деятельность, эда и сократительную способность матки проведено электрофоне-

кардиографическое (ФЭКГ) И гистеграфическое исследование. ФЭКГ п. да проводилось у 43 беременных с'помощью отечественного восьмяка-нального полареографа ЭПМ-1. Сократительную способность матки определяла с помощью отечественного мстерограйа ДУ-1.

Радаонмадунологическпй метод определения концентрации, дагоксина проводили в сыворотке венозной крови беременной и роаенац,' г г.мтсне в некоторых биологических средах (пуповинная крозь плода, околоплодные вода, ретроплацентарная кровь, материнское молоко). Исследование, осуществлялось с использованием Digoxin (I25j ) Eediblmmunoassay Test Systen фярмы"С11Щса1 Asaaya, Inc. (США] Все исследования проводились в динамике до и в процессе леч< нля дигонсвном, Долученнне показатели обработаны методом вариант ной статистики с использованием критериев Стъюдента.

'Результаты. яссдедования- и. их .обоу.кдение. Возраст женщин кол< бался от 17 до 43 лет а в среднем составил 26+1,4 лет. 49,0$ бере пенных были в возрасте до 25 лет. Повторно беременные составила 53,6*. У более чем половины -67,8$ беременных - рода были первые, Цра изучения особенностей возникновения я развития кардиаЛь-ной патологии выявлена прямая зависимость давности заболевания я степени тягести порока сердца. Из' обследованных больных с приобре генными пороками сердца 43,быля с длительным ревматическим анамнезом (более 10 лег). .Активность ревматического процесса выя! лена у 17 (11,1/0 беременных. - '

При распределения обследованных больных по форме -порока сер,! ца обнаружено, что преобладала беременные, с митральными пороками сердца -52,2$,. Недостаточность кровообращения П£ стадии дцагности ровано у 12,3/2 беременных, недостаточность кровообращения Пд стадий - 3 50,9% л недостаточность кровообращения I стадии - у 23,5% болышги Только у 15% беременных порок сердца протекал без явле-

зий недостаточности кровообращения.

Следзет также отметать, что з 35 (23,5,») больных беременность была осложнена -.токсикозом I и П половины беременности.

Учитывая повышенную чувствительность беременных к сердечным гланозидам и для более лучшего контроля адекватности проводимой терапия, а также,-отсутствие необходимости введения больших доз . зердечднх глакозвдов за относительно короткое время, что может оказать отрицательное влияние на организм беременной я на плод, наш выбран медленный, темп насыщения. Насыщающая доза дигоксина нодбиралас:. индивидуально. При этом помимо толерантности организма учитывалась форма порока сердца, активность ревматического процесса,, стадия недостаточности кровообращения, а такта сроки беременности. В среднем на 8+1 день применения препарата наступало насыщение организма беременной, когда количество выводимого дз организма дигоксина равнялось принятому внутрь. С этого момента переходили на. поддерживающую терапию.-При адекватно подобранной дозе препарата первоначальная же доза оставалась и в периоде поддерживающей терапия. г.

Из клинических проявлений лечебной эффективности дигоксина особое внимание уделялось изменении частоты сердечных сокращений (ЧСС). При изучении ЧСС в динамике больные были распределены в за- . еислмостн от ЧСС: •

а) больные с нормальным синусовым ритмсяд -79 (51,625) (ЧСС менее 85 уд. в I мин.); .

б) больные с синусовой тахикардией (ЧСС 85 я более в' I мин.) -74 (48,4$). Из них у 13 выявлена экстрасистолия. .

Результаты исследования показала, что при концентрации-ди-гочсина 1,14+0,29 иг/мл на насыщения ( на 8 день леченая) у больных с нормальным синусовым ритмом и с исходной ЧСС 80+4,5, сш- '

женде ЧСС в абсолют« числах равнялось 6 уд. в I мин., что составило 7,5% от исходной. Различия статистически недостоверны (Р>0,05). На поддерживающей терапии ( на 15 день лечения) конце грация, дагоксина была 1,17+0,31 нг/мл, что практически не отлича лось от показателя концентрация препарата на насыщении. В то -¿се время, сшжеше ЧСС в абсолютные числах разнялось 10 уд. в I мин что составило 12,5% от исходной. Различия статистически достовер пи (Р<0,05)..

У больных о синусовой тахикардией и с исходной ЧСС 99+5,5, концентрация дагоксина на насыщении была 1,38+0,33 нг/ыл, а снижение ЧСС в абсолютных числах равнялось 15 -уд. в I мин., что составляет 15,2^. В периоде поддергивающей терапии' концентрация ди гоксяна была' 1,36+0,35 нг/мл, что практически не отличалось от п казатеяя концентрация дагокслна на насыщения, тогда как сниаение ЧСС в абсолютных числах равнялось. 20 уд. в I шн., что составляв 20? от исходной.

Таким образом, з больных приобретенными пороками сердца в период беременности' снижение ЧСС на 8-й дадь дагдталдзации не б№ ло максимальным, несмотря на полное насыщение организма препаратом в указанный период. Только на 15-й день в периоде пдддеркива' ющей терапии отмечалось -максимальное сндкение ЧСС как в абсолютных числах, так и в процентном отноиения; ЧСС у больных с нормал; ёш синусовнм ритмом снижалось на 12,от исходной и у'больных ( синусовой тахикардией'на 20% от исходной (Р<0,05). Следует отметить, что велачяна уреаендя ЧСС была в прямой зависимости от исходных ее показателей. • ■•■<

Результаты наших исследований гакке показывают на отсутствие взаамосвязл ыевду &рев.ендем ЧСС а конденграцяей дагоксина з кром у беременных о приобретенными пороками сердца.

При провесам диглтализацяи наблюдались характерные изменения некоторых параметров ЭКГ у большинства обследуемых нами больных: достоверное зрежекяе ритма сердца, т.е. удлинение интервала Е-Е на 0,08 сек., а также удлинение а-т проводимости. Удлинение интервала РЗ выявлено з 93 (64,Ш из 153 обследованных наш женщин. Дигоксян в терапевтических дозах способствовал укорочению электрической систолы ( интервала О^-Т) з обследованных- нами больных. Разность мечщу фактической и долено" электрической систолой до дагаталпзация составила +2 миллисекунды (+0,02"), а на насыщении она составила +1 миллисекунду (0,01") и на поддервдвавдей терапии -I миллисекунду (-0,01"). Различая статистически достоверны (Р<0,05). ' '

В процессе лечения дагокслном наблюдалось статистически достоверное зменьшение зубца "Т" - у всех беременных в отведениях (Тд, Т4. Т5. Т6), прячем оно было максимальным в периоде насыщения. В доследующем, в периоде поддерживающих доз, зубец "Т" лабо не изменялся, либо несколько увеличивался в тех же отведениях.

Снянаняе' сегмента• э -Т на 1-2 мм в левых грудных отведениях наблюдалось у 99 (64,7$) из 153 обследзегшх нами беременных, прячем он в одинаковой степени выраженности оставался и в периоде насыщения а на поддерживающей терапия.

Однако, следует отметить, что изменения на ЭКГ, присзвде "дигитоласномэ" эффекту дитоксина, наблюдались как прд'тараиевта-ческпх, так я при токсических концентрациях препарата.

Более того, в 2 (15,4^) случаях из 13 больных с явными признаками гликозидяой лятокоанацая ЭКГ признака "дягаталисного? эффекте отсутствовали..

Таким образом, наши данные показйхаат отсутствие четкой взаимосвязи между клиническим эффектом дагоксина а шракеьаостм)'

• -12-

электрокардасщзафячеекгх взыенеяан. Еоскожькз возшкатае 1?зм*г-нения на ЭКГ под влиянием дцгикоака не ваегда дгляится п?азя?ло характеризующим степень, терапевтического гакеиеокого лейсг вия препарата, го j баре&евнах с- щфохаш еерда- нгебхедям дина мнческий анализ SKF.

Анализярзя иолзтанные данные ЭКГ л <ЕКГ 3; беременных с игральным стенозом,, мн обращала oooóae шюжзъ т изменения зубца "Р", его а&шхатздз а дродалЕительнаагь, езуэажамгзе состояние

О

полостей левого и гаревого предсердии с нелью Йакя. <йта -я о пользована классификация Baedeker (7864)» Q' дополнениями, вне сенякш В.ИЛакодкншгм (1973), которая п^гдиалагает 4 атеденд изменений: I, IT, 1С, IJ сгепёнд (табл.2). - J '

Геблдца 2

Распределение беременных с мигралькш стенозом по сте- . пени языенеаяя зубца "Р"'з дакаапке.но 'Baedeb»* '-(1264)

'число больных . • ! Степень изменений !Всего

Ti m ш !' г/ •» .

Число больных до леченая II 27" 15 4 т "57

Число больных в процессе

лечения 23 22 8 4 57

Из таблицы 2 видно, что в начале исследования, то есть на исходных ЭКГ беременных, не получавших дигоказн, изменения зубца "р" у большинства больных были отнесены к П (27 больных) в Ш (15 больных) степеням. S процессе лечения Х2 больных- со П-ай степенью я 7 больных- с Ш-ей степенью изменения ззбца "Р" на ЭКГ перешла на менее выракенные степени изменения по .классификации Baedeker (1964). '

Влияние дагоксина на центральную гемодинамику изучено у 44 бвреыенннх с приобретенными пороками сердца и недостаточно-

Ж» кровообращения 25 ст.). Все исследования проводились в сроке 14-28 недель, го есть во П триместре беременности - з пе-

ри&д, «¡»'опаокча д.'-я пледа. ' '

Д^шш-й гаиадапйккш представлены а таблице 3.

° - Таблица 3

Изменения показателей центральной гемодинамики у беременных с приобретенными пороками сердца в процессе •лечения дагоксином (М+ш)

Показателя

I

П

Ш

ЧСС уд/мдн. МОС Л/ива» УОС шсД*аа» ■Сй ir

83+5 4,45+0,48 54,19+2,03 2, £0+0,32 32,27+1^9

78+4

•4,84+0,41 СРх_2>0,5) 60,61+4,66.

Pl-S^'13 '

2,83+0.29

- 35,44+3,И 'Pl_2>0.2)

72+3 (Pj_3<0,05) 5,64+0,44 (Pz_3 <0,05) 77,41+2,8 (?I_3<0,05) 3,24+0,31

(PI-3<°'05) 44,68+2,4

(Pl_3<0.05)

0ПС-- •

Работа- левого яелздочка '

• г/?1,49+12,rf 1514,97+13,25 Ш2,63+11,43

" ' (?i_3<0,05)

5,63+0,59 6,21+1,05 7,01+0,37

C?I_2>O.I) (Pw<cp;05) . I - исходное состояние; П - через 8-10 дназ дягатаяивацая; Ш - на 20-2Ü день периода поддержававдей тэрашзп.

Как видно аз таблицы 3, гемоданакическне показатели на 8 день дигпгалнзации практически на отличаются от дсходнаг. Не наблвдзется достоверного снаженая ЧСС от негодной ( енягеняе'..

ТСС на 5 уд. б I шн.). На том ке зровне остаются и показателя сердечного выброса и работы сердца. В то ке время, в эти сроки концентрация дигоксина в крови беременных была стабильной (1,3 0,11 иг/мл), т.е.'период полного насыщения организма дагокслно когда количество выводимого яз организма гликозида равнялось п нягому внутрь.

Между тем, при электрокардиографическом исследовании у бо шинства больных были отмечены положительные изменения на ЭКГ, рактерше для "дигягалисного" эффекта. Клинически с этого моме устанавливался период поддерживавшей терапии. Дозировка дигокс составила 0,25-0,5 мг в сутки. Улучшение гемоданашчеокях пока телей отчетливо отмечается спустя 20 дней лечения дигокслном, чем свидетельствует достоверное снвкение ЧСС от исходной кок'в абсолютных цифрах, так и в процентном отковении ( то есть на I уд. в I мин., или на 13,3^ от исходной). Достоверное урекеняе пульса в подавляющем большинстве случаев появлялось одновремен но с улучшением показателей центральной гемодинамики. .Минутный объем сердца увеличивался на 24,5^. удар„чый на 38,5$.

Таким образом, результаты исследований показали, что гемо динамический эффект з беременных в процессе лечеяп; дигоксином проявляется отчетливо, при поддерживающей терапии, что ва^но в клинической практике для подготовки к родам беременных ^ порок ми сердца и признаками недостаточности кровообращения.

Езученч взаимосвязь мевду принятой дозой я концентрацией дагоксяна в крож у 130 беременных с пороками сердца и недоста точяосгью кровообращения НК2 - НКдБ стадии на поддерживающей терший. При этом установлено: при суточной дозе препарата 0,2 мг концентрация дигоксина в кров.? составила 1,02+0,37 нг/мл; п.

■СЭ50ЧНОЙ дозе 0,375 мг - 1,21+0,39 нг/мл; при дозе 0,50 мг -

1,38+0,42 яг/мл; при дозе 0,625 иг - 1,74^0,47 нг/мл; и при сеточкой дозе 0,75 мг -2,42+0,46 нг/мл. Как видно из дпфровкх показателей, по мере увеличения суточной дозы дигоксниа отмечается увеличение концентрации препарата в крони оерзменннх. Различия в средних показателях концентрации дигоксяна статистически достоверны пс всем сравниваемым группам (Р<С,05-0,-С01). Лишь ду группами больных, получающих 0,375 д 0,50 мг дитоксина в сутки статистически достоверных различий не установлено.

Средние показателя терапевтических доз п концентрация дяго-ксина в крови (М+£) у 130 беременных с порскана сердца и недостаточностью кровообращения в ззвясш/.осг; ст стадии недостаточности кровообращения на поддеряазскщеЛ терапии представлены в табл.4.

. Таблица 4

Показатели дозы я концентрация дягоксянз в крова ка

поддергивавшей теряпяи в зависимости от стадия недостаточности кровообращения

Недостаточность ! Число I Доза дагоксина ! Концентрация кровообращения ^ больных ^ (мг г сутки) ^дягоксинн (яг/мл)

I стадия 36 0,43+0,025 1,10+0,С9

П А счадаг, 78 0,46+0,020 1,21+0,07

П Б стадия' 16 0,48+0,023 1,53+0,12

Из таблицы 4 видно, что с пр'огресснровашем тя&еста недостаточности кровообращения необходимая доза препарата и его . концентрация в крова возрастает. Однако различия статистически достоверны только для групп больных с недостаточностью дрово- ■ обращения I и П Б стадии.

У 23 беременных с пороками сердца л без кедостгточвостя

- 16 -

кровообращения, получавших дигоксин.с профилактической целью, средняя терапевтическая доза препарата была 0,38.±0,018 мг, а концентрация дигоксина в крови при этом равнялась 0,75+0,10 ЯгДи. .

Еши изучены taKse показатели терапевтических доз и концентрации датсина в Еровл Ш+3) у 130 беременных в зависимости от орока беременности. При распределении беременных по срокам учитывались срока формирования плаценты, а также начало, становление, нарастание и спад гаперкинетического типа кровообращения (табл.5)» 23 больных без недостаточности кровообращения в таблицу не включена.

Таблица 5

Показателя дозы а концентраций дягохсана в кровд на цоддзршваюией терапии в завЕсваосга от срока бере-. меьности

Сроки беременности Рйсл.0 "^Доёа дагоксина ! Концентрация в неделях больных (иг в адк-щ) ■ ! дигоксина (кг/мл) .

..,.., т.,..-,............... ■„■■-.-■ , - '

0-15 • т' С-ДС&О.ОВ 1,0^0,09

15-32 . 55 . . 1,40+0,13

33-40 . Ш ■ 0,44+6,023 ' 1,18+0,11 "

•Как видно из таблицы 5, необходимая суточная доза дигоксина практически не отличается независимо от срока беременности,_ Од-. Ьеко, при сроке 16-32 недели отмечается тенденция к увеличению Ескаезтеля концентрации дигоксина (Р^.0,05). Относительно высокий показатель концентрации дагоксийа в сроке беременности 16- . 32 надели связан, с одной стороны,'с приемом более' высоких' доз препарата, с другой, с прогрессироваянек сердечной недостаточно--стд в присоединением токсикоза П половины беременности, которые

з сочетания могла способствовать более гурааглаом? снаезаав ао~ чечпой фильтрации. А дигоксин, гак указывает Bo&erty {IS*/5), в оеаовдоч .элиминируется почкаш. По-вадамокз, ппеет иеого гзкг.а я особенность'объема распределена я дагскоям m ¡врзпя борзшш'о-ста, который требует дальнейшего подробного пзушяя.

Гликозядаая иктоксикацм яра лзчанкя дагоксяном кабдэдэлзсь . у ГЗ из 153 оболедуешх намя больных, что составило 8,4$. Клинически "ока выражалась ямюоадй» ¿шовой, анорексаей, головкам бо-ляня, бодяки в области озрдда и аллергячеокяма ироявзшззяямз^*

На ЭКГ появлялась гиракзнные увеличения интервала FQ - от 20" до 22", • К-Я - от 0,08 секунд л более -,( т.е. урекеяле ЧСС до« ходило до 46 уд. в I щн.), У 2 бодьвык зарегистрировалась эк-страсястолия. ' , '

Суточная доза длгокслнгк-у.,.больных с тлякозядной лагоксякэ-дчей соатШ-Ш 0,52+0,029 ш? внутрь, у больных адекватной дагя-. - о? 0,40+0,013 до-'0,48+0,033 мг (Р<0,05).

Пок^'ватзль концентрация дагоксияа лря длгаталиснрй янтгася--■кацзя составил 2;/oS+0,79 яг/мл, что достоверно вниз (Р <0,001) среднегерапезтяческо^ (1,25+0,30 нг/мл).

Подводя итог изучения кдявяко-гемодян8£а>«скоЗ асйезтязно-отя дагоксава У беременных с приобретенными пороками сердца, следует отметить, что для проведения дагдталазавда им на более рада овальной основе необходим комплексный подход (клинический, электрокардиографический, газодинамический я определение содергз-дяя гдакозада в кро'вд) к оценке адекватности проводимой'кардаалэ-аой царапая.

"Заслуживает особого внимания Bonpoi $армгн ода нага кл дяг сколка у беременных, а также его влияние на матку я плод не только при одномоментном введения, но и в процессе длительного при-

_ - 18 -менения.

При изучении'некоторых, параметров Сарлакодашакакя дагоксина радиоию.',унологпч^ски?.,> методом,- 'нами определена всасываемость его в келудочао-кишечном тракте, чю составило у обследуемых нами беременных 7Ъ%. Эти да&ше, аа кал взгляд, позволят более точно в количественном отпосенли осу шее геля гь переход от, внутривенной ка-сы.цакцей на подйфашаюадю Дозу дагоксина ..Показатели концентрация "дагоксина в кроЕа матери,.в пуповип-. ас.-': ::рсЕД'плода, з околоплодных годах а в ретроплацентарной крови ( е нгДш) приводятся в таблице 6.

Таблица 6

Число ! Венозная !Цуповинная Околоплодные !Регроилац. наблюдений ' '.кровь матери кровь плода воды ! кровь _I___!_J___1_

42 ' 1,23+0,07 1,06+0,05 0,58+0,04 1,43+0,08

Достоверность Р Рг_г <0,05 Р-^д <0,001 Р^-СО.Об

Как видно из таблицы 6, индекс проницаемости дагоксина ( отношение содержания препарата в крови плода к его концентрации в крова матера, варпхенкое г, процентах) составил 86,9$.■ Относительно высокий индекс проницаемости дигокся.ча в наших исследованиях, по-видимому, связан с длительным применением препарата, в протя-воплошшоть данник Т.II.Грановской (1982, 1984гг. -54,4$), которая проводила исследования при' однократном введении препарата.

Содержание дагоксина в околоплодных водах низкое -0,58±0,04 агД'д, что составило 47,22 по отношению к венозной кроЕа матери, В то же время, относительно низкое содержание дагоксина в околоплодных водах подтверждает тот факт, что переход дагоксина к плоду осуцествляется преимущественно трансплацентаряш путем, а не пзраплацентариым.

В то-же время, показатель концентрации дпгоксина в ретро-плацентарной крова относительно высок - 1,43+0,08 нг/мл - и на I3,9¡£ превышает, данный показатель в венозной крови матеря, что можно объяснить теоной связью плацентарной ткана со стенкой матки,' которая содержит наибольшей количество препарата.

Исследование концентраций'длгокслна в регроплацентаряон кровя проводилось намд впервые. Исследование концентрация дягоксяяа в грудном молоке показало, что индекс диффузия в материнском молоке соответствует 76,4$. Относительно высокий индекс дя£фузяи препарата в нашем доследования по сравнении1 с данными других авторов { cke-w р.с.,. 1978), по-видимому, связан с длительным приемом дигоксина. Наша данные об особенностях Фармакодонамики дагон-сяна з беременных могут иметь не только теоритическиГз, но и практический интерес в изучения распределения лекарственных веществ в системе-мать г. плацента - плод-. '

Для выяснения возможного влияния дагоксяна на сердечную деятельность плода проводилась абдоминальная злектро-Фоцокардпогра-&ая у 43 беременных -s срока 37-40 недель до д в процессе применения препарата.

Результаты доследований показала, что ЧСС, высоты келудочко-вого комплекса, продолжительность желудочкового, комплекса, Механической систолы через'5 мин. - в момент начала действия, л через 2 часа на высоте максимального действия. препарата - существенно не отличалась от исходных показателей.

Для выяснения возможности, влияния су тарного действия да-гокспра на плод т провели дз5чеяие сердечной деятельности плода на 8, 15, 21 днд лрцменедия препарата, то есть ва насыщения а на поддарнаващей тераша. '■'_..

Результаты дсследованаГг показала, что несмотря ва эставо-

вившуюся ;лнценграг5Ш дагоксана (1,27±0,49 нг/мл) в данные срока лечения существенных изменений основных параметров желудочкового комплекса на ЭКГ плода, кроме некоторого увеличения его амплитуды до 41,7+6,8 мкВ (исх. -20,5+1,3), зависящего от соответствующего срока беременности ( т.е. через I, 2, 3 недели с момента начала ' лечения ) выявить не удалось.

Отсутствие .характерного "дигигалисного". эффекта действия ди-гоксдна на сердечную деятельность плода, несмотря на высокий индекс перехода препарата к плоду, по-видимому, объясняется морфо- . функциональными особенностями' миокарда плода. . •

. Результаты наших'исследований подгвервдают известное мнение кардиологов Б Л.Вотчала, 1ЛЛ.Слуцкого (1973) и др. о.том, что эти препараты в основном оказывают кардаотоначеское действие на поврежденный' миокард. Здоровая не мышца Сердца плода является интак-гноё по отношению к сердечным гдакозядам. . ■

В литературе имеется сообщение о влияния сердечных глакозл-дов на сократи тельную способность ттки, 'Так, Иеатег ¿.в. в Рсагзоп ¿г.р. (1973), отмечают прямое действие-дигиталиса на 'мышцу мака при длительном его применении, благодаря чему роды происходили на 2-3,недели раньше предполагаемого срока.

В связи с этим, на!АЯ изучена сократительная деятельность маткй у 42 беременных до и в процессе лечения дигокспном.. При этом установлено, что исходные показатели гкстерограмм составляли:' эффективность сократительной деятельности матки Е = 1,0+ 0,33 усл. ед. Через один час ( время максимального действия препарат) после внутривенного введения да г оке и. на 0,02Ъ% -I мл, составляло В = 0,94+0,28 5сл. ед. На 6 день применения дигокс.ина •' Е.= 1,12+0,24 усл. ед., на 15 день - Е = 1,23+0,31 усл. ед. Как • видно из приведенных цяфр, шжазателш эффективности сократигель-

ной деятельности ыагки (S) через один час после Блутрнвенного введения дигоисина на 8 и 15 дни применения препарата в дозе 0,375 мг внутрь существенно не отличались от нсходной.

Таким образом,, проведение гистерографаческого исследования свидетельствует о том/ что длгоксян не оказывает влияния на со-' крамтельную деятельность мапги как при кратковременном введения его, так и в процессе длительного применения, что является весьма вакным для назначения этого препарата я при явлениях угрозы прерывания беременности.

с

Результаты наших исследований несколько отличаются от результатов исследования Wearer j.в.и Pearson J.P. (1973), которые утвервдают наличие прямого действия дигиталиса на мвометрий, что в конечном итоге приводит к сокращению временя наступления родов. Такое расхождение в результатах исследования, по-видимому, объясняется разным подходом к выяснению этого вопроса. Так, для его" решения to использовали клинический и инструментчлтлые метода исследования (гястерографию), в то время как указанные1 аЕторн применяли метод обобщения клинических наблюдений.

Следует отметить гот факт,- что в результате проведенной

длительной терашш с включением в контроль определения концентра»

ции дагснсянэ в крови больных, произошла положительные яак£йеная в сердечно-сосудистой системеНормали задал ЧСС, исчезновение экстрасистолий, пояснительные изменения на-ЗКГ, улучшение показателей центральной гемодинамики привели к тому, что часть обследуемых больных"з процессе лечения были отнесены аз.более- вырЗЕея-ных стадий КК к менее выраженным (табл.7).

Из таблицы 7 видно, что из 36 беременных с ffij | 9 больных порок сердца стал компенсированным. Из 78 беременных с ЕК^-13 ? из 16 больных с ЕКщ I больная переила на кянее вырэзекшге ста-

Таблица 7

Распределение беременных но тяжести недостаточноста кровообращения до в в процессе лечения

Недостаточность ! Число беременных кровообращения в начале лечения

I Число беременных в процессе лечения

нк0

ЕК1

ШПА ®ПБ

23 36 78 16

23 + 9 =. 32 36-9 + 13 —-40 78 -13 +1 =-66 16 - I = 15

дай недостаточности кровообращения.

Гакам образом, в процессе лечения 5 23 (15,0350 из общего числа наблюдаемых больных о НК перед родами констатирована менее Еыраяенная стадая сердечной недостаточности, что определило относительно благоприятный исход беременности и родов.

ВЫВОДЫ

I» Длительная адекватная дигиталисна;! терапия беременных с драобретенныма пороками сердца способствзет злзчшенив показателей гемодинамики: происходят положительные изменения на ЭКГ, аор-ыалчззется число сердечных сокращений, з величава ется. № нотный объем сердца на 24,5$, здарный на 38,5$. В результате отмечается переход часта больных (15,03$) с приобретенный пороками сердца аз более выраженных стадий недостаточноста'кровообращения к ме-аее-шрагенным, что способствзет более благоприятному течению беременности я родов.-

2. Дна. оценка терапевтической эффективности дигоксина з беременных с пороками сердца необходимо комплексное изучение клинических, электрокардиографических дааяых, исследованае показателей центральной гекоданаиики, а такке определение содержания

гликозада в крова.

'3. Насыщение организма беременной дигоксином наступает в среднем на 8-е сутки применения препарата, но существенные изменения основных, параметров центральной гемодинамики отмечаются лишь в конце 3-й недели терапии ( минутный объем сердца увеличи-» вается на ~2А,Ь%, ударный на 38,52).

4. Толерантность беременных к дигоксину по данным средне-терапевтических доз и концентраций дагоксива в крови существенно не отличается от;больных, с пороками сердца вне беременности. По мере увеличения тяжести недостаточности кровообращения, отмечается достоверное увеличение показателей .доз и концентраций дагоксана в крови. '

5. Средне терапевтические дозы дпгоксява у беременных с пороками сердца существенно не зависят от срока беременности. Однако, средне терапевтические показатели концентрации дигоксина в кровй

в группе беременных со сроком 16-32 недели выше, чем в груше беременных со сроком 0-15 недель и 33-40 недель.

6. Дигоксин обладает хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, которая составляет 16%, и достаточно высокой степенью перехода от матера & плоду ( индекс проницаемости 86,9^),

»

Его отличает низкая способность проникать в амяиотическую К1йко-сть (индекс диффузии 47,2?). Ереперат такта относительно свободно проходит е грудное молоко (индекс диффузии 78,5#), не оказывав при этом отрицательного влияния на организм новорожденного,

7. Несмотря на достаточно высокий трансплацентарный переход дигоксина в терапевтических дозах, он не оказывает отрицательного влияния на сердечную деятельность плода и на сожратательнзв способность матки, как при однократном введении препарата, так з *ря длительном его применении матерью.

-24-

ПШТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Насыщающая доза дигоксияа определяется с учетом толерантности организма конкретной больной к препарату, с последующим строгим контролем адекватности проводимой терапии ( клиническое улучшение, снижение ЧСС, характерные изменения на ЭКГ, улучшение показателей центральной гемодинамики), с включением в контроль определения содержания дигоксине в крови. !

2. Индивидуальный контроль концентрации дагоксана в крови Тельник рагдояшунолсгичесням методом в динамике .необходим для определения уровня дагпталязапкй, адекватности поддерева идей терапия, для подтве радения глпкозлдной интоксикация, а также для определения некоторых параметров оарыакодинамики дигоксяна-( всасываемость из ^елудочно-кппечнодо тракта, трансплацентарннй переход и т.д.) в период беременности.

3. Несмотря на насыщение организма дигоксином '( в среднем на 8 день лечения) и полокительнйе изменения основных параметров ЭКГ у беременных с пороками сердца, существенные изменения основных показателей гемодинамики (МОС, УОС,, Щ, УИ,.ОПС, Рс) происходят в конце 3-ей недели терапии' дигоксином, что следует иметь з виду при подготовке -беременных к предстоящи родам.

4. Толерантность организма беременных к дягоксину существенно не отличается от больных с "пороками сердца вне беременное пи Поэтому дагоксин в период беременности мокно назначать в общепринятых терапевтических дозировках с учетом зкетракзрдазльных факторов в момент назначения препарата.

5. Дагоксин обладает достаточно высокой всасываемостью в нелудочно-кишечком тракте (76/:) больных с пороками сердца в ;пе-рлод беременности. В связи с этим дигяталазацию с успехом можно провести и путем примепьия препарата внутрь, а пои внутривен-

кой да га тали задай своевременно и правнльн_ осуществлять переход с • внутривенной насыщающей дозы препарата на поддер'хявавщую дозу внутрь.

6. Дигоксин не оказывает отрицательного влияния на сердечную деятельность плода и сократительную способность матки как при однократном введений, так я при длительном применении. В связи с этим, назначение препарата в общепринятых терапевтических дозах больным с пороками сердца а иедостаточностью кровообращения в период беременности является вполне целесообразным и безопасным.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШ? ДИССЕРТАЦИИ

1.'Сердечные глпкозиды'и их применение у беременных с сердечной недостаточностью. //МРЕ X раздел. 1982, I. -С.1-5 (соавт. П.А.Глухова).

2. Значение определения концентрации дагоксана в крови у беременных с пороками сердце, -//сб. Тез, докл. У съезда ак?перов-

' гинекологов РСССР, 1982. -С. 161 (соавт. .Т.В.Бакнаа, П.А.Глухо-ва,. Л.М.Смирнова)/.

3. Применение сердечных гликозпдов в лечения беременных с порока-,'ма- сердца п влияние ах на ма.тку и плод. //Вопросы охр/мат.

и детства, 1984. -II. -0.59-62 (соавт. П..4,Тлуховз). , '_

4. Некоторые параметры фарыакокянетпкн дигоксина у беременных с поролалш сердца и зла яяле его на сердечную деятельность плода и сократительную способность.матка. //Вопроси охр. мат. н

' 'детства, 1967. -»?7. -С.61-64.

5. Критерии терапевтической эффективности дагокспаа у беременных •,с порокаг,'Л сердца. //Кёдицинскпй -журнал Узбека с тана, 1990.

-.'Я. С.34-36 (соэгт. Т.К.Еевченко).